Funktionelle MRT des Gehirns im Ruhezustand; Resting state functional MRI of the brain;

Entdeckung des Default-mode-Netzwerkes

Die Tatsache, dass der sog. Ruhezustand („resting state“) des Gehirns einen zeitlich und räumlich differenziellen Zustand dar-stellt, der auch bildgebend mittels funk-tioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) untersuchbar ist, wurde fast ein Jahrzehnt lang nicht erkannt. Nach der Entdeckung des BOLD („blood oxygen le-vel-dependent“) -Effekts 1990 durch Oga-wa [27] wurden nachfolgend überwie-

gend Aufgaben („task“) -induzierte Ak-tivierungsstudien verwendet, um aufga-benspezifische Hirnareale zu identifizie-ren. Um parametrische statistische Ver-fahren einsetzen zu können, wurde dabei die Hintergrundaktivität durch Filterung normalisiert und die Hirnaktivität durch Subtraktion (Task minus Ruhe oder Kon-trollbedingung) ermittelt. Der gegentei-lige Kontrast (Ruhe minus Task) wur-de als umgekehrte Subtraktion oder De-aktivierung bezeichnet und oft nur ver-wendet, um den Beitrag der Kontrollbe-dingung in Bezug auf eine Aktivierungen zu erklären (. Abb. 1, . Infobox 1). Im-plizit wurde somit vereinfacht angenom-men, dass durch Anwendung kontrollier-ter sensorischer oder kognitiver Stimu-li und motorischer Aufgaben eine Akti-vierung in bestimmten Hirnregionen er-zeugt werden kann („pure insertion prin-ciple“), die statistisch sicher von zufallsbe-dingten Hintergrundaktivitäten zu tren-nen ist, und das Gehirn somit im Wesent-lichen als ein Reaktionssystem zur Bewäl-

tigung verschiedenster externer Anfor-derungen fungiert und zumindest für al-le Kortexregionen ein gleichmäßiger Ru-hezustand oder eine „Baseline“ existiert.

Allerdings ergaben sich schon bald Hinweise, dass es aufgabenbezogen zu umschriebenen Deaktivierungen von Kortexregionen kommen kann. So fan-den Shulman et al. [36] 1997 bei einer umfangreichen Metaanalyse von 9 posit-ronenemissionstomographischen (PET-)Untersuchungen mit u. a. visueller Rei-zung bei Verwendung der umgekehr-ten Subtraktion umschriebene Abnah-men des regionalen zerebralen Blutflusses (rCBF) im Vergleich zu Kontrollaufgaben. Diese Regionen umfassten u. a. den post-erioren zingulären Kortex (PCC) mit Prä-kuneus (PrC), den linken und rechten in-ferioren Parietalkortex (IPL), den dorsola-teralen und dorsoventralen frontalen Kor-tex sowie den inferioren temporalen Gy-rus (. Abb. 2).

In einer ähnlichen fMRT-Metaanaly-se fanden Binder et al. [4] 1999 bei pho-

W. Grodd1 · C.F. Beckmann2

1 Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, Universitätsklinikum Aachen, Aachen2 Donders Institute, Centre for Cognitive Neuroimaging, Radboud University Nijmegen, Nijmegen

Funktionelle MRT des Gehirns im Ruhezustand

Leitthema

Tab. 1  Regionen und Arealangaben für die kortikalen Kernregionen, die mit dem Default-mode-Netzwerk des Menschen assoziiert sind. (Nach [7])

Region Abkürzungen Brodmann-Areala

Ventromedialer präefrontaler Kortex

vMPFC 24, 10 m/10 r/10 p, 32ac

Posteriores Zingulum/Präku-neus/retosplenialer Kortex

PCC/PrC/Rsp 29/30, 23/31

Inferiorer Parietallappen IPL 39, 40

Lateraler temporaler Kortex LTC 21

Dorsomedialer präefrontaler Kortex

dMPFC 24, 32ac, 10p, 9

Hippokampusformation HF+ Hippocampus proper, EC, PHaDie Brodmann-Areale sollten als Annäherungen betrachtet werden, weil die Gebiete und die Aktivierungs-muster unsichere Grenzen haben und daher als Schätzung anzusehen sind. So ist der LTC des Menschen nur schlecht charakterisiert. HF+ umfasst den entorhinalen Kortex (EC) und den umliegenden Kortex (z. B. parahip-pokampaler Kortex; PH).

AbkürzungenaMPFC anterior-mediale präfrontale 

Kortex

dMPFC dorsomediales präfrontaler Kortex

BOLD blood oxygen level-dependent

DMN Default-mode-Netzwerk

dMPFC dorsomediales präfrontales Subsystem

fMRT funktionelle Magnetresonanzto-mographie

H+ Hippokampusformation

ICA independent component analy-sis (unabhängige Komponenten-analyse)

IPL inferiorer Parietalkortex

MAOA Aktivität der Monoaminoxidase A

MPFC medialer präfrontaler Kortex

MTL mediotemporales Subsystem

PCC + PrC retrosplenialer Kortex

PCC posteriorer zingulärer Kortex

PHC parahippokampaler Kortex

PrC Präkuneus

rCBF regionaler zerebraler Blutfluss

RSN resting state network

SCA seed based correlation analysis

TID task induced deactivations

Nervenarzt 2014 DOI 10.1007/s00115-014-4013-y© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

1Der Nervenarzt 2014  | 

netischer und semantischer Verarbei-tung ebenfalls Task-bezogener Deakti-vierungen („task induced deactivations“, TID). In ihrer Erklärung griffen sie auf die Annahme der Psychiaterin Andrea-sen zurück [1], die 1995 in einer PET-Stu-die den Ruhezustand als einen höchst ak-tiven Zustand bezeichnet hatte, bei dem es zu freien Assoziationen, autobiogra-phischen Erinnerungen, Tagträumen, kreativen Überlegungen und Planungen kommt, und den sie deshalb als „random episodic silent thinking“ (REST) benannt hatte. Daher postulierten sie, dass es zwei verschiedene Funktionsweisen des Ge-hirns gibt: einen perzeptuellen und einen konzeptionellen Zustand. Die perzeptuel-len Funktionen sind im Wesentlichen mit der Verarbeitung externer sensorischer Informationen und der Kontrolle der Auf-merksamkeit befasst, während konzeptu-elle Funktionen sich mit der inneren In-formationsverarbeitung des Gehirns be-schäftigen; dazu zählen die Speicherung ins Langzeitgedächtnis sowie der Abruf von Gedächtnisinhalten, internen Reprä-sentationen und Planungen. Demnach findet die konzeptionelle Verarbeitung während des Ruhezustandes statt, und eine Störung der internen Verarbeitung durch externe Stimuli mit dem Zwang zu perzeptueller Verarbeitung unterbricht diese Prozesse und führt in den beteilig-ten Hirngebieten zu einer Deaktivierung.

Im Anschluss an die ersten Untersu-chungen von Shulman begann die Grup-pe um Marcus Raichle ab 2000 [30, 31, 32] mittels PET den rCBF sowie den regio-nalen Glukose- und Sauerstoffverbrauch des Gehirns während des Ruhezustan-des genauer zu untersuchen. Dabei stell-te sich heraus, dass im Ruhezustand der Blutfluss und die Sauerstoffextraktions-rate dieser Regionen unverändert blieben und sich nicht signifikant von anderen Regionen unterschieden. Daraus wurde geschlossen, dass in diesen Regionen eine Task-bezogene Deaktivierung auftritt, weil die Ressourcen temporär auf andere Hirnregionen umverteilt werden müssen, um die gestellte Aufgabe zu erfüllen. Da-her wurde dieses Ruhenetzwerk („resting state network“, RSN) von Raichle [31] als Default-mode-Netzwerk (DMN) bezeich-net. Diese Benennung stellte zugleich klar, dass das DMN ein eigenes System ist, wel-

Abb. 1 9 Bestimmung funk-tioneller fMRT-Aktivierun-gen. a Die Aufgabe ist mit einer höheren BOLD-Ant-wort assoziiert als die Kon-trolle (Zunahme der Akti-vität). b Die Aufgabe führt zur einer geringeren Abnah-me als die Kontrollbedin-gung bezogen auf die Ru-he (Zunahme der Aktivität). c Die Aufgabe weist einen geringeren Anstieg gegen-über der Ruhe als die Kont-rollbedingung auf (Abnah-me der Aktivität). d Die Auf-gabe zeigt eine stärkere Ab-nahme von der Ruhe als die Kontrollbedingung (Abnah-me der Aktivität). e Kont-rollbedingung und Aufgabe führen zu Veränderungen in der Hirnaktivität in ent-gegengesetzte Richtungen. (Mod. nach [22], mit freund-licher Genehmigung von Nature Publishing Group). BOLD blood oxygen level-dependent

Infobox 1  Bestimmung funktioneller fMRT-Aktivierungen

Es gibt jeweils zwei Möglichkeiten mit denen die Zu- und Abnahme von Aktivierungen in der funktionellen Bildgebung ermittelt werden kann. Beide Möglichkeiten hängen zum einen bei einer gegebenen Aufgabe (Task) von der Richtung der Veränderung der regionalen Hirnaktivität relativ zur Ruhe- und Kontrollbedingung und zum anderen von der Art und Weise ab, wie die beiden Auf-gaben (Task und Kontrolle) miteinander verglichen werden.

So kommt es z. B zu einer Zunahme der Aktivierung, wenn die Aufgabe mit einer höheren BOLD-Antwort assoziiert ist als die Kontrollbedingung. Dies kann wiederum unter zwei Bedingungen vorkommen: Wenn die Aufgabe eine höhere Zunahme als die Kontrollbedingung im Vergleich zur Ruhe aufweist oder wenn die Aufgabe eine geringere Abnahme als die Kontrollbedingung bezo-gen auf die Ruhe aufweist. In beiden Fällen wird der Unterschied zwischen der gegebenen Aufgabe und der Kontrollbedingung als eine Zunahme der Aktivität (roter Balken in . Abb. 1a, b,) ermittelt werden.

Eine Abnahme wird dagegen beobachtet, wenn die Aufgabe gegenüber der Ruhe mit weniger Ak-tivierung als in der Kontrollbedingung verbunden ist. Auch dies kann auch unter zwei Umständen entstehen: In dem einen Fall weist die Aufgabe einen geringeren Anstieg gegenüber der Ruhe als die Kontrollbedingung auf. Im zweiten Fall zeigt die Aufgabe eine stärkere Abnahme von der Ruhe als die Kontrollbedingung. In beiden Fällen und wird der Unterschied zwischen der Kontrolle und der gegebenen Aufgabe als ein Rückgang der Aktivität (roter Balken in . Abb. 1c, d) zu interpre-tieren sein. Der Wechsel von Aufgabe und Kontrolle in Beispiel . Abb. 1a wird oft als „umgekehrte Subtraktion“ bezeichnet und führt offensichtlich zu einer Abnahme. Die umgekehrte Subtraktion kann verwendet werden, wenn der Beitrag der Kontrollbedingung hervorgehoben werden soll oder um eine Task-induzierte Deaktivierungen (TID) zu detektieren.

Schließlich kann es unter Umständen, in denen die Kontrollbedingung und die Aufgabe zu Verän-derungen in der Hirnaktivität in entgegengesetzte Richtungen in Bezug auf die Ruhe führen, dazu kommen, dass als Ergebnis eine nicht wahrnehmbare Veränderung oder eine Fehleinschätzung der Aktivierungen resultiert (. Abb. 1e). Daher kann bei fehlender Anwendung einer echten (passi-ven) Ruhebedingung das Abschätzen der BOLD-Veränderungen bei Auftreten solcher konfundie-render Faktoren schwierig werden.

2 |  Der Nervenarzt 2014

Leitthema

ches wie andere neurofunktionelle Syste-me (z. B. motorisches oder visuelles Sys-tem) separat betrachtet werden kann.

Physiologische Eigenschaften der RSNs

Aufgrund ihrer hämodynamischen Cha-rakteristik liegen die intrinsischen Fluk-tuationen der RSNs im BOLD-Signal ver-stärkt in einem niedrigen Frequenzbe-reich von 0,01–0,1 Hz [5]. Sie sind somit niedriger als die durch physiologische Schwankungen der Atmung (0,1–0,5 Hz) oder des Herzschlags (0,06–1,2 Hz) her-vorgerufenen Signalveränderungen. Da die hochfrequenteren physiologischen Si-gnale jedoch im Regelfall bei einer Wie-derholungsrate von ca. 2 s in einer BOLD-Messung nicht hinreichend kritisch abge-tastet werden, ist nicht sichergestellt, dass sich solche unterschiedlichen Fluktua-tionen durch einfache Filterung im Fre-quenzbereich eindeutig und vollständig trennen lassen. Die BOLD-Fluktuatio-nen der RSNs können auch durch Per-fusionsbildgebung mithilfe des Arteri-al-spin-labeling-Verfahrens erfasst wer-den. Dabei zeigte sich, dass der rCBF im PCC, Thalamus, superioren temporalen Gyrus und medialen präfrontalen Kor-tex (MPFC) gegenüber anderen Hirn-regionen erhöht ist und dass die rCBF-Fluktuationen ebenfalls hohe Korrelatio-nen zwischen den verschiedenen Kompo-nenten des DMN aufweisen [40]. Darü-ber hinaus konnte durch die gleichzeitige Messung von fMRT-Aktivierung und in-trakortikalen elektrophysiologischen Ab-leitungen nachgewiesen werden, dass die BOLD-Fluktuationen mit der langsamen zeitlichen Änderung der lokalen neuro-nalen Aktivität korrelieren [35], sodass sie als Folge neuronaler Kopplungen von mono- und polysynaptischen Verbindun-gen angesehen werden können.

Eine detaillierte Untersuchung ver-schiedener Kortexregionen mittels saat-punktbasierter Korrelationsanalyse (SCA) ergab [18], dass im Gehirn in Ruhe nicht nur das DMN, sondern auch andere RSNs nachweisbar sind, deren Regionen unter-einander ähnliche Signalverläufe als über-geordnetes Muster aufwiesen (. Abb. 3). Dazu gehören das sensomotorische, visu-elle, auditorische System sowie das kogni-

tive Kontrollsystem u. a. m. [5, 7, 11, 18, 22, 24, 32]. Diese verhalten sich im Hinblick auf ihre zeitliche Dynamik in den BOLD-Messungen überwiegend antikorrelativ zum DMN; so zeigt z. B. das kognitive Kontrollnetzwerk regelhaft eine verstärk-te Aktivierung frontaler und parietaler Kortexregionen, deren Signalfluktuatio-nen typischerweise einen gegenläufigen Verlauf zum DMN aufweisen (. Abb. 2). Von Beckmann et al. [3] wurde 2005 erst-mals die probabilistische Independent-component-Analyse (ICA) zur Erfassung von RSNs vorgeschlagen. Die ICA ermög-

licht, modellfrei, d. h. ohne das Setzen von Saatregionen, voxelweise Komponenten mit ähnlichem Signalverlauf zu erfassen (. Abb. 4). Mit der ICA-Methode konn-ten stabile RSNs gefunden und sehr spe-zifisch einzelne Funktionssysteme vonei-nander abgrenzt werden [9]. Daher eig-net sich diese Methode insbesondere für klinische Studien, um Veränderungen in einzelnen Systemen hypothesenfrei zu de-tektieren (. Infobox 2). Darüber hinaus können mittels Korrelationsanalyse und ICA nicht nur kortikale, sondern auch subkortikale und zerebelläre Komponen-

Zusammenfassung · Summary

Nervenarzt 2014 · [jvn]:[afp]–[alp]   DOI 10.1007/s00115-014-4013-y© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

W. Grodd · C.F. BeckmannFunktionelle MRT des Gehirns im Ruhezustand

ZusammenfassungDer Artikel gibt eine Einführung in Untersu-chungen des Gehirns mithilfe funktioneller Magnetresonanztomographie, die während des Ruhezustandes („resting state“) durchge-führt werden können (rsfMRT). Diese Unter-suchungen beruhen darauf, dass im „ruhen-den“ Gehirn immer ein bestimmtes Maß an Hintergrundaktivität herrscht. Diese sponta-nen rsfMRT-Aktivitäten sind durch Fluktuatio-nen des BOLD („blood oxygenation level-de-pendent“) -Signals (hauptsächlich in nieder-frequenten Bereich <0,1 Hz) gekennzeichnet, die mit der lokalen neuronalen Aktivität kor-relieren und als Folge neuronaler Kopplun-gen mono- und polysynaptischer Verbindun-gen angesehen werden können. Zu den ers-ten ausführlich beschriebenen Netzwerken gehört das sog. „Ruhe“- oder Default-mode-Netzwerk (DMN). Es umfasst den medialen 

präfrontalen Kortex (MPC), den posterioren zingulären Kortex (PCC) und Präkuneus (PrC) sowie Teile des medialen Temporallappens und des lateralen und inferioren Parietallap-pens. Darüber hinaus ist eine Reihe weiterer Resting-state-Netzwerke (RSNs), wie z. B. ein motorisches, somatosensorisches, visuelles, auditorisches, kognitives System u. a. m., be-schrieben worden, die z. T. über langstrecki-ge Verbindungen vom Großhirnkortex zu Di-enzephalon, Hirnstamm und Kleinhirn ver-fügen.

SchlüsselwörterRuhezustand · Funktionelle Magnetresonanztomographie · Default-mode-Netzwerk · Saatbasierter Korrelationsanalyse · Independent-component-Analyse

Resting state functional MRI of the brain

SummaryThe article presents an introduction to stud-ies of the brain using functional magnetic resonance imaging during rest (rsfMRI). These studies are based on the fact that the rest-ing brain exhibits a certain level of constant background activity. These spontaneous rs-fMRT activities are characterized by fluctua-tions of the blood oxygenation level-depen-dent (BOLD) signal (typically in the low fre-quency part of the power spectrum <0.1 Hz), which correlate with the local neuronal ac-tivity and can be seen as a result of neuronal coupling of monosynaptic and polysynaptic connections. The first network, described in detail is the so-called default mode network (DMN). This includes the medial prefrontal 

cortex (MPC), the posterior cingulate cortex (PCC), the precuneus (PrC), parts of the medi-al temporal lobe and the lateral inferior pari-etal lobe. In addition, a number of other rest-ing state networks (RSNs), such as a motor, somatosensory, visual, auditory and cogni-tive system has been described, which partly process long-term connections from the ce-rebral cortex to the diencephalon, brain stem and cerebellum.

KeywordsResting state · Functional magnetic resonance imaging · Default mode network · Seed based correlation analysis · Independent component analysis


ten einzelner RSNs erfasst werden [23, 25, 26, 29, 39], da viele RSNs über langstre-ckige Verbindungen vom Großhirnkortex zu Dienzephalon, Hirnstamm und Klein-hirn verfügen.

Komponenten des DMN

Alle Analysen zeigen, dass das DMN ein stabiles Netzwerk darstellt. Anhand von Konnektivitätsprofilen können laut An-drews-Hanna et al. [2] elf mediale und la-terale kortikale Komponenten unterschie-den werden. Hierbei fungieren der PCC

mit PrC und der anterior-mediale prä-frontale Kortex (aMPFC) als zwei Haupt-knotenpunkte („hubs“), die mit allen Re-gionen stark verbunden sind. Die übrigen Regionen bilden dagegen zwei distinkte Subsysteme. Hierbei umfasst das dorso-mediale präfrontale (dMPFC) Subsystem den dorsalen präfrontalen Kortex, den temporoparietalen Übergang, den latera-len temporalen Kortex und den Tempo-ralpol (. Abb. 5). Das zweite mediotem-porales (MTL)Subsystem umfasst den ven-tralen MPFC, den IPL, den retrosplenia-len Kortex (PCC plus PrC), den parahip-pokampalen Kortex (PHC) und die Hip-pokampusformation (H+; . Tab. 1). Das MTL-Subsystem wird vorzugsweise ak-tiviert, wenn Personen über episodische Ereignisse in ihrer Zukunft nachdenken. Dabei stimmt das MTL-Aktivierungs-muster mit einer Reihe von fMRT-Studi-en überein, welche einen Abruf vergange-ner und/oder die Imagination zukünftiger Ereignisse erfordern [33]. Im Gegensatz dazu scheint das dMPFC-Subsystem vor allem aktiviert zu werden, wenn die Ver-suchspersonen über ihren eigenen men-talen Status oder über den anderer Perso-nen nachdenken und wenn affektive In-formationen auf die eigene Person bezo-gen werden. Konsistent mit der integra-tiven Rolle der zentralen Knotenpunkte weisen der aMPFC und PCC funktionelle Eigenschaften beider Subsysteme als Zei-chen selbstbezogener Aktivität unabhän-gig vom zeitlichen Kontext auf.

Entwicklung der RSNs und des DMN

Da rsfMRT-Untersuchungen wenig Ko-operation von Probanden oder Patienten erfordern, kann die Untersuchung auch gut bei Kindern und Säuglingen angewen-det werden, um die frühe Entwicklung des menschlichen Gehirns und insbesondere die Reifung kortikaler und subkortikaler Netzwerke zu erfassen. So wurden eini-ge RSN-Untersuchungen bei Früh- und Neugeborenen durchgeführt [16, 17, 20, 37] und festgestellt, dass zum Zeitpunkt der Geburt zumindest 5 verschiedene RSNs nachweisbar sind, welche die senso-motorischen, parietalen, temporalen und frontalen Kortizes, das Zerebellum und die Basalganglien umfassen (. Abb. 6).

Abb. 2 8 fMRT-Signalfluktuationen. a Der fMRT-Signalverlauf aus 2 Regionen (gelber und orangefarbe-ner Pfeil) des Default-mode-Netzwerkes zeigt eine weitgehende Übereinstimmung des BOLD-Signals im parietalen und frontalen Kortex (unten). (Nach [31], mit freundlicher Genehmigung von Elsevier). b fMRT-Signalverlauf aus dem posterioren parietalen Kortex (Startregion PPC) des Default-mode-Netz-werkes (rot bis gelb) und des Aufmerksamkeitsnetzwerkes (Startregion IPS; hellblau bis dunkelblau). Es zeigt sich, dass sich das Ruhenetzwerk (gelbe und orange Linien) gegenläufig zum Aufmerksamkeits-netzwerk (blaue Linie) verhält. (Nach [18], Copyright 2005, National Academy of Sciences, USA). BOLD blood oxygen level-dependent, IPS intraparietaler Sulkus, MPFC medialer präfrontaler Kortex, PCC posteriorer zingulärer Kortex


Leitthema

Dabei zeigte sich auch, dass bei termin-gerechter Geburt das DMN nur in seinen anterior-medialen und posterior-media-len Anteilen nachweisbar ist, sodass auch von einem ‚‚Proto-default-mode“-Netz-werk gesprochen wird [20].

Darüber hinaus fand sich beim Ver-gleich von Frühgeborenen zu Terminge-borenen ein Defizit in der Entwicklung thalamokortikaler Verbindungen [37]. Fair et al. [17] haben die altersabhängige Entwicklung des DMN in Gruppen von Kindern, Adoleszenten und Erwachsenen im Alter von 7 bis 9 Jahren, 10 bis 15 Jah-ren und 19 bis 31 Jahren untersucht. Da-bei fanden sie, dass bis in das frühe Schul-alter die einzelnen Regionen des DMN

nur schwach miteinander vernetzt sind und dass die anterior-posterioren Ver-bindungen zwischen den beiden Haupt-knoten des DMN erst im frühen Erwach-senenalter (21 bis 31 Jahre) voll ausgereift sind (. Abb. 7).

Neurobiologie des DMN

Die antikorrelativen Eigenschaften des DMN im Vergleich zu den Task-indu-zierten Aufgaben und die rsfMRT-Un-tersuchungen von Kindern und nichthu-manen Primaten werfen Fragen nach den speziellen Funktionen des DMN und sei-nem Verhältnis zum Bewusstsein auf. Si-cher erscheint, dass es sich um ein evolu-

tionär entwickeltes System handelt, wel-ches sich der bewussten Kontrolle ent-zieht, und dass viele ihm zugedachten Funktionen (z. B. autobiographisches Ge-dächtnis, Abruf von Gedächtnisinhalten, Antizipation zukünftiger Ereignisse u. a.) nicht nur spezifisch humane Eigenschaf-ten sein dürften. So werden für die neuro-biologische Funktion des DMN zwei An-nahmen diskutiert:F  die Überwachung der externen Um-

welt (Wächter- oder Sentinel-Hypo-these) und

F  die interne Repräsentationshypothese [7].

Abb. 3 8 Saatpunktbasierte Korrelationsanalyse. Aus den BOLD-Signalfluktuationen lassen sich mittels saatpunktbasier-ter Korrelationsanalyse einzelne Kortexareale mit einer räumlichen Kohärenz extrahieren, die verschiedenen Funktionssyste-men zugeordnet werden können. a fMRT-Daten einer Einzelperson über einen Zeitraum von 5 min (jede Reihe hat eine Dau-er von 1 min mit Einzelbildern von je 2,3 s). Die verschiedenen Kohärenzmuster wurden durch das Setzen von Saatregionen in die Kortexareale einzelner Systeme ermittelt. b Beispiel des Zeitverlaufs des sensomotorischen Systems (Saatpunkt im Sul-cus centralis). Diese Zeitserie wird dann als Regressor für die Suche nach korrelierenden Bildpunkten im restlichen Gehirn be-nutzt. c Als Resultat ergibt sich ein spezifisches Bild der räumlichen Kohärenz für das sensomotorische System. d Dieses Vor-gehen kann für die verschiedensten Bildpunkte des ganzen Gehirn wiederholt werden und so z. B. sieben verschiedene Netz-werke des Gehirns erfassen. (Aus [32], mit freundlicher Genehmigung von Mary Anne Liebert, Inc. Publishers). BOLD blood oxygen level-dependent


Bei der Wächter- oder Sentinel-Hypothe-se beschränkt sich die Rolle des DMN im Wesentlichen auf die Unterstützung der explorativen Überwachung der externen Welt, wenn keine selektive Aufmerksam-keit erforderlich ist. Demnach sind Task-Anforderungen Ausnahmezustände, bei denen eine selektive Aufmerksamkeit be-nötigt wird, um spezifisch auf konkrete, vorhersehbare Ereignisse zu reagieren; dies geht jedoch auf Kosten der Gesamt-überwachung der Umwelt. Daher kann das DMN besonders mittels TID gut er-fasst werden. Eine Variation dieser Idee ist, dass das externe Monitoring eher pas-siv ist: So kann das DMN auf einen Zu-

stand der äußeren Umgebung aufmerk-sam machen, aber deren aktive Explora-tion selbst nicht unterstützen.

Alternativ nimmt die Repräsentations-hypothese an, dass das DMN den Auf-bau einer internen Repräsentation der Welt vornimmt, die von der Außenwelt weitgehend abgetrennt ist. Hierbei kons-truieren die dorsomedialen Anteile ein-schließlich H+ und PHC und benachbar-ter sensorischer, motorischer und tempo-ral gelegener Areale den Aufbau dynami-scher mentaler Simulationen aus persönli-chen Erfahrungen und Erinnerungen und unterstützten so das selbstreflektierende Denken und Urteilen. Daher gehören der

MPFC und die H+ während des episodi-schen Erinnerns immer zu den robust ak-tivierten Regionen. Die Evidenz für eine solche Rolle des DMN kommt von Unter-suchungen mit kognitiven Aufgaben, bei denen Teile oder das gesamte DMN kon-sistent aktiviert werden; dazu gehören z. B. autobiographische Erinnerungen, moralische Entscheidungen, Antizipation zukünftiger Ereignisse und die Übernah-me der Perspektiven anderer.

Veränderungen der RSNs

In einer Reihe von Studien wurden Ver-änderungen des DMN und anderer RSNs

Abb. 4 8 Probabilistische ICA-Analyse von RSNs. Geschätzte RSNs einer probabilistischen ICA (Mittelwerte aus 10 rsfMRT-Datensätzen). Darstellung von 10 verschiedenen RSN-Komponenten in koronaren, sagittalen und axialen Bildern des Stan-dardgehirns (MNI152) mit Angabe der prozentualen BOLD-Signaländerung. (Nach [13], Copyright 2006 National Academy of Sciences, USA) BOLD blood oxygen level-dependent, DMN default mode network, ICA independent component analysis, RSN resting state network


Leitthema

Abb. 6 8 Entwicklung der RSNs bei Neugeborenen. Vergleich von ICA-basierten Ruhenetzwerken in Neugeborenen mit unterschiedlicher Gestation (frühgeborene Kinder im Vergleich zu termingerecht entbundenen Neugeborenen). Gezeigt wer-den 5 verschiedene Ruhenetzwerke, welche sich robust durch die ICA abbilden und vergleichen lassen. Dabei wurden u. a. folgende RSNs detektiert: somatosensorisch (A), motorisch (B), Zerebellum (C), Hirnstamm und Thalamus (D) und DMN (E). (Nach [16], mit freundlicher Genehmigung von National Academy of Sciences, USA) DMN default mode network, ICA inde-pendent component analysis RSN resting state network, SSW Schwangerschaftswoche

Abb. 5 8 Kortikale Komponenten des Default-mode-Netzwerkes. a Bei einer Gruppe von 28 Erwachsenen wurden elf Regio-nen des DMN bestimmt und die funktionelle Konnektivität zwischen den einzelnen Regionen ausgewertet und auf die latera-le und mediale Oberfläche der linken Hemisphäre überlagert. Die beiden Regionen mit der höchsten Beziehungsstärke sind der anteriore mediale präfrontale Kortex (aMPFC) und posteriore zinguläre Kortex (PCC), welche die zwei zentralen Knoten des DMN (gelb) bilden. b Ergebnis der hierarchischen Clusteranalyse zur Erfassung der Verbindungen zwischen den Knoten-punkten. Dabei finden sich zwei kortikale Subsysteme: Das erste (blau) wird als dorsal-mediales präfrontales Subsystem be-zeichnet und umfasst den dorsalen medialen präfrontalen Kortex (dMPFC), den temporoparietalen Übergang (TPJ), den late-ralen temporalen Kortex (LTC) und den Temporalpol (TempP). Das zweite Subsystem (grün) wird als mediotemporales Subsys-tem (MLT) bezeichnet und umfasst den ventralen MPFC (vMPFC), den posterior-inferioren Parietallappen (Pipl), den retrosple-nialen Kortex (RSP), den parahippokampalen Kortex (PHC) und den Hippokampus (HF+). (Aus [2], mit freundlicher Genehmi-gung von Elsevier)


Abb. 7 8 Entwicklung des Default-mode-Netzwerkes. a Konnektivitätskarten für eine Saatregion (blauer Kreis und Pfeil) im MPFC. Qualitativ zeigt die rsfMRT-Karte bei Erwachsenen die typischen Konnektivitätsmuster des DMN, dagegen weicht die Konnektivität bei Kindern deutlich davon ab. So fehlen die Konnektivität mit dem posterioren Zingulum und den late-ralen Regionen des parietalen Kortex (blauer Kreise). b Die graphische Visualisierung der funktionellen Konnektivität zeigt links, dass die Regionen des DMN bei Kindern im Alter von 7 bis 9 Jahren nur sehr spärlich verbunden sind, während sie bei Erwachsenen im Alter von 21 bis 31 Jahren stark miteinander verbunden sind (es sind nur Verbindungen mit r>0,15 links), wobei die Linienbreite der Stärke der Konnektivität entspricht. Die statistisch signifikanten Unterschiede in der funktionel-len Konnektivität zwischen Kindern und Erwachsenen sind rechts dargestellt. Die blauen Linien zeigen die signifikant höhere funktionelle Konnektivität (r) bei Erwachsenen gegenüber Kindern. Die Verbindung (zwischen den superioren frontalen Re-gionen) war dagegen signifikant höher bei Kindern als bei Erwachsenen (rote Linie). (Nach [17], Copyright 2008 National Aca-demy of Sciences, USA). DMN default mode network, MPFC medialer präfrontaler Kortex


Leitthema

untersucht. So führt Schlafentzug zu einer Abnahme der intrinsischen Konnektivi-tät mit Dissoziation in ein anteriores und ein posteriores Subsystem des DMN [14]. Dabei kommt es vor allem zu einer Ab-nahme der thalamokortikalen Konnekti-vität, die insbesondere die Verbindungen zum Gyrus frontalis superior, temporalis medius und parahippocampalis betrifft [34]. Veränderungen des DMN während des Schlafs wurden auch mittels kombi-nierter rsfMRT und Elektrenzephalogra-phie untersucht [9, 28]. Hierbei fand sich eine verminderte Kopplung im DMN zwi-schen MFPC und PCC während der Tief-schlafphase. Allerdings kam es während

der REM („rapid eye movement“) -Pha-sen zu einer Restitution der Kopplung unter Einbeziehung des dorsalen Auf-merksamkeits- und frontalen Augenmo-torsystem. Ähnlich wird bei intravenöser Sedierung durch das kurzwirksame Ben-zodiazepin Midazolam mit anterograder Amnesie und Bewusstseinstrübung eine reduzierte funktionelle Konnektivität des PCC beschrieben [21]. Dagegen scheint Hypnose zu einer verbesserten Konnekti-vität besonders zwischen PrC, Gyrus an-gularis und dorsolateralem präfrontalem Kortex zu führen, während Verbindun-gen zu den parahippokampalen Struk-turen sich eher vermindern [15]. Daher

wird dem PrC eine zentrale Rolle bei der Steuerung des Bewusstseinszustands zu-geschrieben und vermutet, dass die hyp-notische Lähmung zu einer modifizierten Selbstwahrnehmung führt, die eine post-hypnotische Amnesie bewirkt.

Im Unterschied zur Sedierung kommt es bei der intravenösen Narkose mit Pro-pofol zum Verlust des Bewusstseins mit einer Verminderung der kortikokorti-kalen und thalamokortikalen Konnek-tivität aller frontoparietalen Netzwer-ke (einschließlich des DMN und kogni-tiven Kontrollsystems), sodass die Wech-selwirkungen zwischen visuellem und au-ditivem Netzwerk verschwinden [6]. Da-her wird angenommen, dass die Propofol-induzierte Bewusstlosigkeit zu einem Zu-sammenbruch der zeitlichen Architektur der Netzwerke führt und eine Kommuni-kation zwischen sensorischen und Netz-werken höherer Ordnung nicht mehr möglich ist (. Abb. 8).

Der PrC ist auch an der Umschaltung zwischen Task-induzierter Aktivität und dem DMN beteiligt [38]. So wurden die Aktivitätsunterschiede im DMN bei ge-öffneten Augen (EO) im Vergleich zu ge-schlossenen Augen (EC) untersucht; bei-des Bedingungen, die zurzeit als Ruhezu-standsbedingung verwendet werden. So konnten Zou et al. [41] zeigen, dass der Thalamus im Ruhezustand eine negati-ve Korrelation mit dem visuellen Kor-tex aufweist, die sich bei EO bei dem Ver-gleich zu EC vermindert. Veränderungen des DMN und anderer RSNs wurden auch nach Verabreichung von dopaminmodu-lierenden Substanzen (Haloperidol und L-Dopa) gefunden [12]. Hierbei erhöhte sich die Konnektivität der kortikostriatalen Netzwerke nach L-Dopa und erniedrigte sich nach Haloperidol. In ähnlicher Wei-se wurden eine Abnahme der Durchblu-tung des Thalamus und eine verminder-te Kopplung zwischen MPFC und PCC nach Gabe von Amphetamin nachgewie-sen, die mit einer Stimmungsaufhellung einherging [8]. Darüber hinaus scheinen die RSNs auch genetisch bedingte Varia-tionen aufzuweisen. So fanden Clemens et al. [10] bei Probanden mit einer genetisch bedingt erniedrigten Aktivität der Mono-aminoxidase A (MAOA-L) eine verstärkte Aktivität des DMN und des Zerebellums

Abb. 8 8 Resting-state-Netzwerk bei Propofol-Narkose. Links:Darstellung der Netzwerkkonnektivi-tät im normalen Wachzustand a des DMN, b des exekutiven Kontrollnetzwerkes rechts, c des exeku-tiven Kontrollnetzwerkes links und d des Antikorrelationsmusters der lateralen frontoparietalen Kor-tizes gegenüber dem DMN. Rechts: Darstellung der Netzwerkkonnektivität wahrend tiefer Sedierung mit klinischer Bewusstlosigkeit des e DMN, f des exekutiven Kontrollnetzwerkes rechts, g des exekuti-ven Kontrollnetzwerk links und h des Antikorrelationsmusters der lateralen frontoparietalen Kortizes gegenüber dem DMN. Beachte: Während der Propofol-induzierten Bewusstlosigkeit bleibt die Netz-werkkonnektivität teilweise erhalten. Gezeigt werden die Ergebnisse mit einem Schwellenwert korri-giert p<0,05 auf gemittelten strukturellen T1-Bildern. Farbskalierung mit T-Werten der Gruppenanaly-se (SPM 5) mit Angabe der Schnittebenen nach MNI-Koordinaten. (Aus [6], mit freundlicher Genehmi-gung von Wolters und Kluwer Health)


im Vergleich zu Probanden mit erhöhter Aktivität (MAOA-H).

In den letzten Jahren haben rsfMRT-Untersuchungen aufgrund ihrer ein-fachen Durchführbarkeit, insbesonde-re der geringen kognitiven Anforderun-gen an Probanden, einen rasanten Auf-schwung genommen und auch den Weg in die Klinik gefunden [19], sodass gegen-wärtig über 3000 wissenschaftliche Pu-blikationen zu diesem Thema erschie-nen sind und geradezu täglich neue Be-richte die vielfältige Anwendbarkeit der rsfMRT sowohl im Bereich der kogniti-ven als auch der klinischen Neurowissen-schaften untermauern

Fazit für die Praxis

F  Insgesamt haben die rsfMT-Unter-suchungen unser Verständnis über grundlegende Hirnfunktionen sehr erweitert und schnell den Weg in die Klinik gefunden. Doch obwohl die rsfMRT ein vielversprechendes Ver-fahren zur Erfassung intrinsischer 

funktioneller Konnektivität darstellt, ist es eine indirekte Methode, welche lediglich die zeitlichen Fluktuationen der regionalen Blutversorgung zwi-schen verschiedenen Hirnregionen auswertet.

F  Die RSN-Auswertung kann mit frei verfügbaren Programmen durchge-führt werden (. Infobox 2). Für die Vorverarbeitung (räumliches und anatomisches Alignment, globale Trendeliminierung etc.) eignen sich Standardpakete zur fMRT-Datenana-lyse, wie z. B. die FMRIB Software Lib-rary FSL, AFNI oder aber Statistical Pa-rametric Mapping SPM, welches auf MatLab basiert. Auch kommerzielle Pakete wie z. B. BrainVoyager lassen sich verwenden.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. W. GroddKlinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psy-chosomatik, Universitätsklinikum AachenPauwelsstr. 30, 52074 [email protected] 

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt.  W. Grodd und C. F. Beckmann geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersu-chungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethikkommission, im Einklang mit natio-nalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsin-ki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.

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Infobox 2  Software zur Datenanalyse und weitere Ressourcen

F  FSL – FMRIB Software Library (Oxford Centre for Functional Magnetic Resonance Imaging of the Brain (FMRIB), Nuffield, Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, UK.): freies Softwarepaket (für akademische Zwecke) zur Analyse funktioneller und struktureller MR Daten (inkl. fMRT, DTI etc.), beinhaltet ICA, SCA – http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/

F  SPM – Statistical Parametric Mapping (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, University College London, UK): freies Softwarepaket (basierend auf MATLAB, The MathWorks, Inc.) zur Analyse funktioneller und struktureller Daten – http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/

F  AFNI – Analysis of Functional NeuroImages (National Institute of Mental Health, Bethesda, USA): freies Softwarepaket (für akademische Zwecke) zur Analyse funktioneller und struktureller MR Daten – afni.nimh.nih.gov/afni

F  BrainVoyager (Brain Innovation, NL): kommerzielles Softwarepaket für Bilddatenanalyse, be-inhaltet ICA – http://www.brainvoyager.com

F  NITRC – Neuroimaging Informatics Tools and Resources Clearinghouse: Repositorium für Tools und Ressourcen der Neurobildgebung – nitrc.org

F  GIFT – Group ICA Toolbox (Medical Image Analysis Lab, University of New Mexico, USA): freie MATLAB Toolbox, implementiert ICA und Gruppen-ICA – mialab.mrn.org

F  Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit (State Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning, Beijing Normal University, PRC): MATLAB Toolbox für die ALFF/fALFF und ReHo Metho-den – http://www.restfmri.net/

F  Anatomy Toolbox (Institut für Neurowissenschaften und Medizin, Forschungszentrum Jülich, DE): Zytoarchitektonische Karten, erhältlich als SPM MATLAB Toolbox, in FSL bereits vorhanden – http://www.fz-juelich.de/SharedDocs/Downloads/INM/INM-1/DE/Toolbox/Toolbox_18.html

F  Human Connectome Project – NIH-Projekt zur Charakterisierung von funktionellen und struk-turellen Verbindungen in Hirn, stellt rsfMRT Daten, Tools und MR Sequenzen zur Verfügung – http://www.humanconnectome.org

F  FMRIB fMRT Ressourcen, inkl. RSN-Karten, errechnet per ICA von rsfMRT-Daten, aber auch über einer Metaanalyse der Brainmap-Datenbank – http://www.fmrib.ox.ac.uk/analysis/research

F  Brainmap (Research Imaging Institute, University of Texas Health Science Centre, San Antonio, USA): Datenbank der Koordinaten publizierter fMRT- und MRT-Experimente – http://brainmap.org


Leitthema

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Funktionelle MRT des Gehirns im Ruhezustand; Resting state functional MRI of the brain;