FV 2-2015 ovitek - sfd.si · ljajo tudi stigma in diskriminacija obolelih v družbi. Oboleli za shizofrenijo se veči-noma dobro odzivajo na vedenjsko kognitivno terapijo ob farmakoterapiji,

FARMACEVTSKIVESTNIK št. 2

Farm Vestn 2015; 66: 125–229; UDK 615 CODEN FMVTA, SLO ISSN 0014-8229

STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE I PHARMACEUTICAL JOURNAL OF SLOVENIAIzdaja: SLOVENSKO FARMACEVTSKO DRUŠTVO, Dunajska 184 A, SI - 1000 Ljubljana

maj 2015, letnik 66

OSREDNJA TEMA:OKSIDATIVNI STRES

ZDRAVLJENJE PSIHOZTABU MOŠKE TEME

FV 2-2015 ovitek.qxp 5/8/15 7:55 AM Page 1

ali

ali

nekaterih konkretnih primerih Knjiga na

nekaterih konkretnih primerih

-

-ponekaterih konkretnih primerih


STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE ǀ PHARMACEUTICAL JOURNAL OF SLOVENIA

FARMACEVTSKI VESTNIKšt. 2 ǀ maj 2015 ǀ letnik 66

ODGOVORNI UREDNIK:Borut Štrukelj

GOSTUJOČI UREDNIŠKI ODBOR:Tomaž VovkMarko Anderluh

GLAVNA UREDNICA:Petra Slanc Može

UREDNIŠKI ODBOR:Tomaž BratkovičMitja KosJanja MarcAndrijana TivadarMatjaž TušTomaž Vovk

IZDAJATELJSKI SVET:Cvetka Bačar BolePolonca FialaJanez IlašMitja KosNina PiskSonja RupretFranc Vrečer

NASLOV UREDNIŠTVA /ADDRESS OF THE EDITORIAL OFFICE:Slovensko farmacevtsko društvo,Dunajska 184a, 1000 LjubljanaT.: +386 (01) 569 26 01Transakcijski račun pri Novi LB d.d. Ljubljana:02010-0016686585.

Izhaja petkrat letno.Letna naročnina je 70 EUR.Za tuje naročnike 100 US$.

Tiska: COLLEGIUM GRAPHICUMNaklada: 3.500 izvodov

Farmacevtski vestnik (Pharmaceutical Journalof Slovenia) is published 5 times a year by theSlovenian Pharmaceutical Society, Subscriptionrate in inland 70 EUR other countries US$ 100.

Farmacevtski vestnik is regulary abstracted in:BIOLOGICAL ABSTRACTS, CHEMICALABSTRACTS, PHARMACEUTICAL ABSTRACTS,MEDICAL & AROMATIC PLANTS ABSTRACTSAND INBASE / Excerpta Medica

Farmacevtski vestnik sofinancira Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije iz sredstev državnega proračuna iz naslova razpisa za sofinanciranjedomačih znanstvenih periodičnih publikacij.

UVODNIK

Tematika majske številke Farmacevtskega vestnika je še posebej barvita. V prvem

sklopu bomo svoje znanje obogatili s področja »Oksidativnega stresa in antioksi-

dantov«. Tema je posvečena izidu nove strokovno-znanstvene knjige s področja

radikalov in drugih reaktivnih snoveh. Knjiga je plod dela zasl. prof. dr. Slavka Pe-

čarja in doc. dr. Janeza Mravljaka, Slovensko farmacevtsko društvo pa je njen za-

ložnik. Prispevki tega sklopa obravnavajo radikale in oksidativen stres, praktično

uporabo antioksidantov pri telesni aktivnosti ter antioksidante in zdravstvene trdi-

tve. S tovrstnimi prispevki želimo strokovni javnosti predstaviti uporabne informa-

cije, ki v poplavi prehranskih dopolnil z antioksidanti omogočajo kritičen pogled

farmacevta na njihovo uporabo in postrežejo z jasnimi navodili strokovnjakov o

smotrnosti njihove uporabe. Sledijo članki o zdravljenju psihoz, med katerimi sta

podrobno obravnavani shizofrenija in bipolarna motnja. Po podatkih Svetovne

zdravstvene organizacije je trenutno po svetu več kot 21 milijonov obolelih za

shizofrenijo. Gre za težko psihično bolezen, ki jo poleg simptomov bolezni sprem-

ljajo tudi stigma in diskriminacija obolelih v družbi. Oboleli za shizofrenijo se veči-

noma dobro odzivajo na vedenjsko kognitivno terapijo ob farmakoterapiji, zato

nedvomno lahko trdimo, da je shizofrenija ozdravljiva. Bipolarna motnja je še bolj

pogosta, saj po podatkih ameriškega Nacionalnega instituta za mentalno zdravje

prizadane 2,6 % odrasle populacije v Združenih državah Amerike. V prispevkih je

predstavljena etiologija, epidemiologija, klinična slika in zdravljenje obeh bolezni.

Z izborom teme želimo aktivno prispevati k destigmatizaciji obolelih, poleg tega

pa smo temo razširili še na specifične populacije. Zato posebej obravnavamo du-

ševne motnje v nosečnosti in po porodu, hiperkinetični sindrom, psihotične mot-

nje v adolescenci in njihovo povezavo z uživanjem prepovedanih drog. Osrednjo

temo zaključimo s kliničnim primerom zamenjave oz. ukinitve psihofarmakov ter

prispevkom, ki obravnava odvisnost od zdravil.

Verjamemo, da boste z zanimanjem prebrali tudi zadnji sklop prispevkov, ki smo

jih združili pod imenom »Tabu moške teme«. Prispevki obravnavajo bolezni pro-

state in urinske inkontinence, erekcijsko motnjo ter prezgodnji izliv. Tematika do-

polnjuje lanskoletno 5. številko Farmacevtskega vestnika, kjer je bila podrobneje

obravnavana benigna hiperplazija prostate, poleg tega pa vključuje celovit pogled

na zdravljenje zares tabuizirane bolezni, kot je erekcijska motnja.

Vsem članom Slovenskega farmacevtskega društva želimo prijetno izobraževanje

ob branju prispevkov.

Prof. dr. Borut Štrukelj

Izr. prof. dr. Tomaž Vovk

Izr. prof. dr. Marko Anderluh

FV 2-2015 notranjost.qxp 5/8/15 7:56 AM Page 125

127

133

139

145

152

164

171

177

185

190

196

202

209

215

218

VSEBINA / CONTENT

Janez MravljakRadikali in oksidativni stres / Free radicals and oxidative stress

Nada Kozjek RotovnikPraktična uporaba antioksidantov pri telesni aktivnosti / Practical use of antioxidants in physical activity

Matjaž Tuš Antioksidanti in zdravstvene trditve / Antioxidants and health claims

Blanka Kores Plesničar Shizofrenija – patofiziologija, etiologija, epidemiologija / Schizophrenia – pathophysiology, etiology, epidemiology

Cvetka Bačar BoleFarmakoterapija shizofrenije / Pharmacotherapy of schizophrenia

Dragan Terzič Bipolarne afektivne motnje danes / Bipolar affective disorders today

Danila HriberšekFarmakoterapija psihičnih motenj v nosečnosti in po porodu / Psychiatric disorders in pregnancy, postpartum and psychopharmacotherapy

Matej Štuhec Hiperkinetični sindrom: Od epidemiologije do zdravljenja z zdravili / Hyperkinetic Syndrome: From Epidemiology toPharmacotherapy

Hojka Gregorič Kumperščak Psihotične motnje v adolescenci in njihova povezava z uživanjem prepovedanih drog / Psychotic disorders in adolescence and association with use of psychoactive substances

Ana Banović, Cvetka Bačar Bole, Vanja Božič Zamenjava / ukinjanje terapije s psihofarmaki

Stanislav Pišek Odvisnost od zdravil / Drug dependence

Klemen Jagodič Bolezni prostate in urinska inkontinenca / Prostate diseases and urine incontinence

Aleš ObrezaZdravila za zdravljenje bolezni prostate in mehurja / Drugs for treating diseases of prostate and bladder

Bojan Štrus Erekcijska motnja in prezgodnji izliv / Erectile disfunction and premature ejaculation

Polonca Ferk Zdravljenje erektilne disfunkcije in prezgodnje ejakulacije / Treatment of erectile dysfunction and premature ejaculation

PREGLEDNI TEMATSKI ZNANSTVENI ČLANKI – REVIEW SCIENTIFIC ARTICLES


lobe za redukcijo CO2, elektrone in protone pa pridobijo izvode (oksidacija). Kisik se nato porablja v procesih celi-čnega dihanja, ko se reducira nazaj v vodo. Reaktivnost ki-sika izvira iz elektronske konfiguracije molekule O2. Ta imav dveh ρ*2p protiveznih orbitalah dva nesparjena elektronaz enako usmerjenima spinoma, zato je biradikal. Molekulakisika s takšno razporeditvijo elektronov je v osnovnem tri-pletnem stanju, ki ima v tem primeru najnižjo energijo. 3O2

je za večino neradikalskih spojin slabo reaktivna molekula,saj lahko zaradi enako usmerjenih spinov obeh nesparjenihelektronov v oksidacijskih procesih sprejme manjkajočaelektrona le postopoma, ne more pa sprejeti elektronskegapara. Hitro lahko reagira le z radikali ali ioni prehodnih ele-mentov, ki lahko ponudijo en elektron. Če pa pride doobrata enega od spinov v molekuli O2, nastane singletnikisik (1O2), ki ni radikal, a je bistveno bolj reaktiven. Ozon(O3) je še en kisikov alotrop, ki pa je tudi reaktivnejši od ki-sika. Iz tripletnega kisika nastanejo vse ostale reaktivne ki-

1UVOD

Radikali so atomi, ioni ali nevtralne spojine, ki imajo vsaj ennesparjen elektron v zunanji (valenčni) orbitali. Število ne-sparjenih elektronov je v molekuli radikala lahko sodo aliliho, pri čemer je pri sodem številu elektronov vsak nespar-jen elektron v svoji molekulski π-protivezni obritali. Molekulas takšno razporeditvijo elektonov je v tripletnem stanju. Pri-mer takšnega radikala je tripletni kisik (3O2), ki je v našemozračju. Prisotnost nesparjenega elektrona podeli matičnistrukturi posebne kemične in fizikalne lastnosti. Radikali sozaradi nesparjenega elektrona paramagnetne snovi, ki obi-čajno zelo hitro reagirajo s snovmi v svoji okolici, ker težijok stanju, kjer so vsi elektroni v parih (1).

Kisik je nujno potreben za življenje vseh aerobnih organiz-mov, saj je končni prejemnik elektronov (je oksidant) in pro-tonov v oksidacijskih procesih, s katerimi celica pridobivaenergijo, hkrati pa je tudi vir težav, povezanih z radikali indrugimi reaktivnimi zvrstmi. Molekularni kisik v atmosferi jebiogenega izvora. Neprestano nastaja iz vode v procesihfotosinteze, kjer rastline izkoriščajo energijo sončne svet-

127 farm vestn 2015; 66

RADIKALI INOKSIDATIVNISTRESFREE RADICALS ANDOXIDATIVE STRESS

AVTOR / AUTHOR:

doc. dr. Janez Mravljak, mag. farm.

Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana

NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE:

E-mail: [email protected]

POVZETEKPrekomerna tvorba reaktivnih zvrsti, ki presegazmožnost antioksidativne obrambe, izzove oksida-tivni stres, ki vodi v oksidativne poškodbe biomole-kul v celicah. Ravnovesje med tvorbo reaktivnihzvrsti in antioksidativno obrambo je v fizioloških raz-merah pomaknjeno rahlo na stran oksidativnih pro-cesov. Oksidativni stres je koristen in škodljiv zaorganizem, odvisno od obsega in trajanja. Stanjeoksidativnega stresa v organizmu je težko merljivo.

KLJUČNE BESEDE: reaktivne zvrsti, antioksidanti, oksidativni stres

ABSTRACTExcessive formation of reactive species, which ex-ceed the ability of antioxidant defense, provoke oxi-dative stress that leads to oxidative damage ofbiomolecules in cells. The balance between the for-mation of reactive species and antioxidative defen-ses in physiological conditions is slightly shifted tothe side of oxidative processes. Oxidative stress isbeneficial and detrimental to the organism, depen-ding on the extent and duration. The state of oxi-dative stress in the body is difficult to establish.

KEY WORDS: reactive species, antioxidants, oxidative stress

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


sikove zvrsti (ROS, slika 1), ki so lahko radikali (npr. super-oksidni anion (O2

•‒), hidroperoksilni radikal (HOO•), hidrok-silni radikal (HO•) ali pa ne-radikali (npr. vodikov peroksid(H2O2), peroksinitrit (ONOO‒)). Poleg kisikovih se v organ-izmu pojavljajo še dušikove (RNS), ogljikove, žveplove inhalogenske reaktivne zvrsti (1, 2).

Slika 1: Medsebojna povezanost nekaterih predstavnikov ROS (1).Figure 1: The interrelation of some representatives of ROS (1).

2POZITIVNA VLOGAREAKTIVNIH ZVRSTI

Reaktivne zvrsti v organizmu ne povzročajo samo škode(oksidirajo biomolekule), ampak so jih celice tekom evolu-cije vključile v svojo biokemijo, kjer opravljajo številne ne-pogrešljive naloge, kot je npr. redoks signaliziranje.Nekatere reaktivne zvrsti so pomembne signalne molekule(zlasti •NO), druge so to le v nizkih koncentracijah (npr.H2O2), ki modulirajo razmnoževanje celic, apoptozo, in ek-spresijo genov preko aktivacije prepisovalnih dejavnikov(npr. NF-κB). ROS so lahko signalni intermediati za neka-tere citokine (npr. TNFα in IL-1).

Reaktivne zvrsti so pomemben del obrambe imunskega si-stema pred patogeni (virusi, bakterije, glivice), ki so vdrli vtelo. Aktivirani fagociti tako namenoma tvorijo večje količineO2

•‒, HOCl in H2O2, oksidativni stres pa je neizogibenspremljevalec vnetnega procesa. Zmerne količine O2

•‒ inH2O2, ki izhajajo iz mitohondrijev, imajo pomembno vlogo priceli vrsti celičnih signalnih procesov (mitohondrijska hor-

meza). Lahko aktivirajo signalne poti, ki celici omogočijo pre-živetje in povečajo njeno odpornost v primeru bolezni, ali paob večjih koncentracijah sprožijo apoptozo celice (1, 3).

3OKSIDATIVNI STRES

Pojem oksidativni stres je leta 1985 prvi uvedel HelmutSies. Definira ga kot »motnjo v ravnovesju med prooksi-danti in antioksidanti v korist prvih, kar vodi v možne po-škodbe« (4). Oksidativni stres je torej presežek reaktivnihzvrsti, kar je posledica neravnovesja med njihovo tvorbo inodstranjevanjem, za kar skrbi antioksidativna zaščita (slika2). Ravnovesje lahko poruši povečana tvorba reaktivnihzvrsti in/ali zmanjšana fiziološka aktivnost antioksidativnezaščite. Oksidativni stres povzroča oksidativne poškodbebiomolekul (3).

Slika 2: Oksidativni stres je porušeno dinamično ravnovesje medtvorbo reaktivnih zvrsti in antioksidativno zaščito. Precejšen porastspontanih oksidacij vodi v oksidativne poškodbe celic.Figure 2: Oxidative stress is the disruption of the dynamic balancebetween the formation of reactive species and antioxidativeprotection. The substantial growth of spontaneous oxidations leadsto oxidative damage of cells.

Vse oblike življenja vzdržujejo v celicah reducirajočenotranje okolje, ki ga vzdržujejo številni encimi ob stalnemtrošenju metabolne energije. Zaradi motenj v temnormalnem redoks stanju lahko pride do prekomerneganastanka reaktivnih zvrsti, ki povzročijo toksične učinke.Znaten oksidativen stres vodi v smrt celice. Stopnjaoksidativnega stresa, ki ga celica občuti, je odvisna odtvorbe reaktivnih zvrsti na eni strani in zmožnostiobrambnega sistema na drugi strani, ki neprestanoodstranjuje te reaktivne zvrsti. V fizioloških razmerah jeravnovesje med prooksidanti in antioksidanti nagnjenorahlo na stran prooksidantov, kar omogoča blagoksidativni stres (Slika 3) (5).

128

RA

DIK

ALI

IN O

KS

IDAT

IVN

I STR

ES

farm vestn 2015; 66


Slika 3: Fiziološko ravnovesje med tvorbo reaktivnih zvrsti inantioksidativno obrambo prepreči kopičenje oksidativnih poškodb inzagotovi dovolj reaktivnih zvrsti za signaliziranje (5).Figure 3: Physiological balance between the formation of reactivespecies and antioxidative defense to prevents the accumulation ofoxidative damage and enables sufficient amount of reactive speciesfor signaling (5).

Vzroke za povečan oksidativni stres lahko najdemo nastrani povečane tvorbe reaktivnih zvrsti ali na strani zmanj-šane antioksidativne zaščite. Lahko izvira iz okolja (npr. io-nizirajoča sevanja, kajenje, onesnaženo okolje, …) ali pa jeprisoten v organizmu (vnetje, transport kisika s hemoglo-binom, metabolizem, puščanje elektronov iz dihalne verigev mitohondrijih itd.). Zmanjšana antioksidativna zaščita jelahko posledica zmanjšanega vnosa, biološke uporabnostiali endogene sinteze antioksidantov.

Znaten oksidativni stres ob nezadostni antioksidativniobrambi pusti dolgotrajne posledice. V zgodnjem obdobjuneravnovesja oksidativni stres ne kaže simptomov, oziromanima tipične klinične slike, ki bi opozorila na njegovo pri-sotnost v organizmu (6). Oksidativnega stresa na začetkusploh ne diagnosticiramo, dokler ne nastane nepopravljivaškoda in se ne pokažejo simptomi kronične bolezni. Da bipreprečili razvoj bolezni, ki so povezane z radikali in odložiliprezgodnje staranje, je potrebno prepoznati oksidativnistres in popraviti oksidativno neravnovesje. Predvsem paje potrebno odpraviti vzroke za oksidativni stres.

Količina poškodovanih biomolekul je v celici odvisna od hi-trosti in obsega oksidativnih poškodb na eni in hitrosti po-pravljalnih mehanizmov na drugi strani. Možne oksidativnepoškodbe omejuje antioksidativna zaščita, ki pa ima ome-jeno kapaciteto. V fizioloških razmerah je ravnovesje na-gnjeno rahlo na stran oksidativnih poškodb (Slika 3), karpomeni, da je stalno prisotna majhna količina reaktivnihzvrsti, ki pobegnejo antioksidativni zaščiti in povzročajo ok-sidativne poškodbe. Tako so v celici stalno prisotne dolo-čene količine oksidiranih proteinov in nukleinskih kislin kotposledica delovanja reaktivnih zvrsti. Mehanizmi, ki ščitijocelice pred oksidativnim stresom (antioksidativna mreža,popravljalni mehanizmi), so energijsko potratni, če se akti-virajo po vseh predelih celice za daljši čas. Popolna prepre-čitev oksidativnih poškodb bi od organizma zahtevalapreveč energije. Zmanjšana zmožnost za popravilo poško-dovanih biomolekul se tako odrazi v pospešenem staranjuorganizma (poškodovane biomolekule se kopičijo), kar po-sledično še dodatno okrni proizvodnjo energije v celicah (5).

Po drugi strani pa povišan nivo reaktivnih zvrsti povečaučinkovitost obrambnih in popravljalnih mehanizmov, sajse preko redoks signaliziranja zviša raven izražanja enci-mov antioksidantov in encimov za popravilo DNA (3, 5).Tako ne preseneča ugotovitev, da je najboljša strategija zaokrepitev nivoja antioksidativne obrambe prav sam oksi-dativni stres. To se sklada z ugotovitvami, da je spodbudi-tev porasta koncentracije endogenih antioksidantov znekaterimi prooksidanti bolj učinkovita, kot pa uživanje do-datnih antioksidantov v obliki prehranskih dopolnil (7).Mnogi dejavniki, ki pripomorejo k zdravemu življenjskemuslogu, zmerno povečajo nastanek reaktivnih zvrsti, vključnoz redno telesno vadbo, zmernim uživanjem etanola in ne-nasičenih maščobnih kislin.

4VLOGAANTIOKSIDANTOV

Biološki antioksidant je vsaka snov, ki upočasni, preprečiali odstrani možnost oksidativne poškodbe tarčne mole-kule (3). Antioksidanti odstranjujejo reaktivne zvrsti, ali papreprečijo njihovo nastajanje in tako zmanjšajo oksidativnistres, kar pa glede na razvoj in potek bolezni ni vedno za-želeno (npr. pri raku z obsevanjem povzročimo nastanekreaktivnih snovi in s tem lokalizirani oksidativni stres). An-tioksidanti namreč ne ločijo med reaktivnimi zvrstmi, ki

129 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

AntioksidantiReaktivne zvrsti

ALI STE VEDELI?• Radikali in ostale reaktivne zvrsti v organizmu ne

povzročajo samo škode, ampak imajo tudi pomem-bno koristno vlogo. So hkrati »dobri« in »zli«.

• Tudi v fizioloških razmerah je stalno prisotna majhnakoličina reaktivnih zvrsti, ki pobegnejo antioksidativnizaščiti in povzročajo oksidativne poškodbe biomo-lekul.

• Prekomeren vnos antioksidantov lahko vodi v anti-oksidativni stres.


imajo koristno fiziološko vlogo in tistimi, ki povzročajo ok-sidativne poškodbe na biomolekulah. Obsežnejše zmanj-šanje nivoja reaktivnih zvrsti vpliva na učinkovitostimunskega sistema, ki se bori s patogenimi mikroorgan-izmi, ali pa zavira nujno potrebne obrambne mehanizme(npr. vnetni proces), ki skrbijo za odstranjevanje poškodo-vanih celic vključno z rakavimi celicami. Velika količina do-ločenih antioksidantov lahko učinkuje prooksidativno inpoveča oksidativni stres. Kakšen bo učinek antioksidanta,je odvisno predvsem od odmerka in stanja v telesu, zatone velja, da »je bolje več«. Za uravnoteženo prehrano bo-gato z zelenjavo in sadjem velja, da vsebuje varne količineantioksidantov, medtem ko prehranska dopolnila z visokimiodmerki antioksidantov lahko porušijo fiziološko ravnovesjemed tvorbo in odstranjevanjem reaktivnih zvrsti (5).

5ANTIOKSIDATIVNISTRES

Prekomeren vnos antioksidantov s prehranskimi dopolnililahko vodi v »antioksidativni stres« (5, 8). S tem izrazomoznačujemo negativne učinke antioksidantov. Tako oksi-dativni kot antioksidativni stres sta škodljiva za organizem,saj pospešita staranje in lahko povzročita nastanek raka.Narašča namreč število kliničnih preizkušanj (enega alikombinacije antioksidantov), s katerimi niso uspeli potrditizaščitnih učinkov antioksidantov v obliki prehranskih do-polnil. V nekaterih primerih so celo ugotovili, da antioksi-dantna terapija nima učinka ali celo poveča smrtnost (9,10). Rezultati kliničnih preizkušanj antioksidantov eksoge-nega izvora so pogosto problematični in nasprotujoči. Pre-komerno povečanje koncentracije enega antioksidanta

pogosto povzroči zmanjšanje koncentracije drugih antiok-sidantov preko kompenzatornih mehanizmov, tako daostane celokupna kapaciteta antioksidantov nespreme-njena. Vnos večje količine enega samega antioksidanta vtelo lahko spremeni zapleten sistem telesu lastne (endo-gene) antioksidativne zaščite celic ali pa vpliva na potiapoptoze v celici. Veliki odmerki eksogenih antioksidantovlahko zavrejo sintezo endogenih antioksidantov, tako daostane celokupni antioksidativni potencial celice nespre-menjen. Raziskovalci domnevajo, da je večina ljudi spos-obna vzdrževati »nastavljeno vrednost« oksidativnegastresa tudi, če zaužijejo večje količine antioksidantov vobliki prehranskih dopolnil. Zaradi tega ne pride do dodat-nega zmanjšanja oksidativnega stresa (11, 12).

Antioksidativna obramba mora zmanjšati količino najboljškodljivih reaktivnih zvrsti, a hkrati zagotoviti dovolj reaktiv-nih snovi za njihove pozitivne učinke (npr. redoks signalizi-ranje). Celice običajno dobro prenašajo takšen blagoksidativen stres, ki lahko spodbudi popravljalne mehan-izme in ostale zaščitne sisteme v celici.

Že dolgo je znano, da kompleksne mešanice antioksidan-tov v zaužitem sadju in zelenjavi zmanjšajo verjetnost zanekatera rakava obolenja in pripomorejo k dobremuzdravju kardiovaskularnega sistema pri posameznikih, kiuživajo več tovrstne hrane. Celo pri starostnikih povezujejouživanje sadja in zelenjave z izboljšanim antioksidativnimstatusom v primerjavi z osebami, ki uživajo hrano brezsadja in zelenjave (13). Nasprotno pa s kliničnimi presku-šanji, kjer so posamezniki prejemali višje odmerke antiok-sidantov, koristnega učinka niso uspeli potrditi (9, 13).Nekatere nedavno opravljene študije (z vitamini C, E in A),ki so spremljale smrtnost, so pokazale, da antioksidanti ni-majo vpliva, ali celo povečajo smrtnost (kot npr. v študiji zvisokimi odmerki β-karotena pri kadilcih) (9, 10). Uporabaprehranskih dopolnil z antioksidanti ne sme in ne more bitinadomestilo za redno uživanje uravnotežene prehrane bo-gate s sadjem in zelenjavo (13).

Prehranska dopolnila z antioksidanti so koristna in učinkovitapri zmanjševanju oksidativnega stresa le v primeru, če je za-četni oksidativni stres pri posamezniku povišan oziroma jenad »nastavljeno vrednostjo«, na katero ga želijo uravnatimehanizmi homeostaze (11, 12). Tak posameznik to pogo-sto občuti kot splošno utrujenost oziroma pomanjkanjeenergije, saj so homeostazni mehanizmi energijsko potratni.Antioksidanti v obliki prehranskih dopolnil lahko v tem pri-meru pomagajo organizmu popraviti povišan oksidativni

130

RA

DIK

ALI

IN O

KS

IDAT

IVN

I STR

ES

farm vestn 2015; 66

Antioksidanti

Reaktivne zvrsti

Slika 4: Huda motnja v ravnovesju med antioksidativno obrambo inreaktivnimi zvrstmi vodi v stanje antioksidativnega stresa, kjer jemoteno celično signaliziranje in redoks regulacija (5).Figure 4: Severe disruption in the balance between antioxidativedefense and reactive species leads to a state of antioxidative stresswith disrupted cell signaling and redox regulation (5).


stres, ki ga ne uspejo uravnati endogeni mehanizmi, posa-meznik pa to lahko občuti kot »vrnitev življenjske energije«.

Problematično je tudi odmerjanje eksogenih antioksidantov.Pojavljajo se trditve, da so priporočeni dnevni odmerki(RDA) vitaminov C in E prenizki, da bi preprečili oksidativnistres. Po drugi strani pa veliko ljudi nekontrolirano uživa ve-like količine prehranskih dopolnil z antioksidanti, kar lahkoprivede do pro-oksidativnih učinkov ali do »antioksidativ-nega stresa« (5). Zato je potrebno določiti stopnjo oksida-tivnega stresa pri posamezniku, še preden mu svetujemoprehranska dopolnila z antioksidanti (13). Žal pa referenčnevrednosti, ki bi opredelile oksidativni stres pri posameznikuše niso določene, merjenje oksidativnega stresa pa ostajaizziv.

6MERJENJEOKSIDATIVNEGA STRESA

Mnogo lažje kot stanje oksidativnega stresa je v organizmuugotoviti antioksidativni status. Zaščita celice pred nežele-nimi oksidacijami temelji predvsem na encimih-antioksi-dantih, kot so superoksidna dismutaza (SOD), katalaza inglutation peroksidaza, medtem ko so v plazmi pomemb-nejši neencimski antioksidanti. Ker se antioksidanti, ki od-stranjujejo radikale, porabljajo v reakcijah z reaktivnimizvrstmi, lahko posredno uporabimo antioksidativni statusza oceno aktivnosti reaktivnih zvrsti. Eden od možnih pri-stopov je določanje posameznih antioksidantov (npr. α-to-koferola, askorbata, koencima Q10) v krvi, plazmi ali tkivnihhomogenatih. Takšen pristop pa ima številne pomanjkljivo-sti: je časovno potraten, drag in tehnično zahteven; nezazna nujno sinergističnih učinkov med antioksidanti; z njimne zajamemo vpliva še nepoznanih antioksidantov. Drugpristop je določanje celokupne antioksidativne kapaciteteali aktivnosti ob izpostavitvi vzorca nadzorovanim pogojemoksidativnega stresa. V slednjem primeru določamo hitrostoksidacije ali pa čas, ki je potreben, da poteče oksidacija.Določitev antioksidativnega (redukcijskega) potenciala žalne zadošča, ker vsi antioksidanti ne učinkujejo kot redu-centi, ampak se razlikujejo v mehanizmu delovanja: lahkoodstranjujejo radikale in druge reaktivne zvrsti (neposrednireducenti), preprečijo njihov nastanek (npr. kelatorji kovin-skih ionov), vplivajo na signalne poti ali pa popravljajo ok-sidativne poškodbe. Pri celokupnem antioksidativnemstatusu so tudi velike razlike med posamezniki (3, 5).

Za razliko od celokupnega antioksidativnega statusa pastatusa oksidativnega stresa še ne poznamo. Na voljo ni-mamo niti referenčnih vrednosti za optimalen nivo antioksi-dantov v telesnih tekočinah ali, še bolje, v celicah. Številniradikali so zaradi velike reaktivnosti tako kratkoživi, da je nji-hova difuzijska pot zanemarljivo kratka, ali pa ne prehajajoceličnih membran zaradi naboja (npr. superoksidni anion).Zato ne prehajajo v kri iz prizadetega območja ali organa.Ker ni neposredne povezave med kazalniki (markerji) oksi-dativnega stresa v krvni plazmi in njihovimi koncentracijamiznotraj celic, lahko pripeljejo meritve njihovih koncentracij vtelesnih tekočinah do napačnih zaključkov (5).

Praktično je nemogoče določiti vse reaktivne zvrsti v celiciali celičnem organelu (npr. mitohondriju), prav tako ne mo-remo določiti celotne antioksidativne zaščite in popravilacelic in organov, saj je organizem živ sistem, ki se prilagajaspremembam. Vsaka določitev oksidativnega stresa je lepribližna ocena trenutnega stanja, ki se lahko hitro spre-meni (6). Povečan oksidativni stres lahko izvira iz povečanetvorbe reaktivnih snovi ali zmanjšane antioksidativneobrambe. Poškodbe biomolekul so lahko posledica pove-čane tvorbe reaktivnih zvrsti, zmanjšane antioksidativneobrambe in/ali sprememb v popravilu poškodovanih bio-molekul. Ker nobeden od kazalnikov (biomarkerjev) nemore napovedati razvoja bolezni kot posledice dolgotraj-nega oksidativnega stresa, je potrebno uporabiti večmetod za kvalitativno in kvantitativno določanje oksidativ-nega stresa, saj ima vsaka metoda svoje prednosti in sla-bosti. Z različnimi metodami lahko neposredno določamoposamezne reaktivne zvrsti ali pa posredno merimo razli-čne produkte oksidacije, ki so bolj ali manj specifični za po-samezno reaktivno zvrst. Najpogostejše metode, s katerimilahko ocenimo t.i. prooksidantni status so: • elektronska paramagnetna resonanca (EPR) z uporabo

spinskih pasti za lovljenje zelo reaktivnih in kratkoživih ra-dikalov,

• določanje malondialdehida in drugih reaktivnih elektrofilovkot sekundarnih produktov oksidacije lipidov (npr. s po-močjo tiobarbturne kisline),

• določanje hidroperoksidov s pomočjo Fentonove reakcijein kromogena (d-ROMs test),

• določanje vsebnosti lipidnih peroksidov in izoprostanovkot produktov lipidne peroksidacije,

• določanje 8-hidroksideoksigvanozina kot kazalnika oksida-cije nukleinskih kislin v urinu in drugih telesnih tekočinah,

• kemiluminiscenca za spremljanje sproščanja radikalov izcelic npr. iz nevtrofilcev (z uporabo luminola, luciferina alicypridina luciferinskega analoga).

131 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


7SKLEP

Zdrav organizem, ki je v dobri kondiciji, je sposoben omejitiškodljive učinke reaktivnih zvrsti. Mreža medsebojno po-vezanih encimskih in neencimskih antioksidantov predsta-vlja naravni obrambni sistem, ki upočasni, prepreči alipopravi oksidativne poškodbe biomolekul. V primeru ok-sidativnega stresa je potrebno prepoznati in odpravitivzroke, ki so privedli do neravnovesja. Dodaten vnos an-tioksidantov je uspešen le, če selektivno okrepi obrambnisistem, ne da bi pri tem porušil delovanje antioksidativnemreže ali preprečil fiziološke funkcije reaktivnih zvrsti.

8LITERATURA

1. Pečar S, Mravljak J. Šumi življenja ali radikali in druge reaktivnesnovi v telesu. Slovensko farmacevtsko društvo, Ljubljana,2015.

2. Kreft S, Pečar S. Vloga radikalov pri obolenjih. Farm Vestn1998; 49: 469–481.

3. Halliwell B, Gutteridge J. M. C. Free radicals in biology andmedicine. 4th ed., Oxford University Press, Oxford; New York,2007.

4. Sies H. Oxidative Stress II. Oxidants and Antioxidants.Academic Press, London, 1991.

5. Poljšak B, Šuput D, Milisav I. Achieving the Balance betweenROS and Antioxidants: When to Use the Synthetic Antioxidants.Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2013, 2013, 1-11.

6. Osredkar J. Oksidativni stres. Zdrav Vestn 2012, 81: 393-406.7. Halliwell B. “Free radicals and antioxidants—quo vadis?” Trends

in Pharmacological Sciences 2011; 32: 125–130.8. Dundar Y in Aslan R. “Antioxidative stress,” Eastern Journal of

Medicine 2000; 5: 45–47.9. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud L, et al. Mortality in

Randomized Trials of Antioxidant Supplements for Primary andSecondary Prevention: Systematic Review and Meta-analysis.JAMA 2007; 297: 842-857.

10. Moyer M W. The Myth of Antioxidants. Sci Am 2013; 308: 62-67.

11. Cutler R G, Mattson M P. “Measuring oxidative stress andinterpreting its relevance in humans,” In: Oxidative Stress andAging, Cutler R G, Rodriguez H, Eds., World Scientific, NewJersey, NJ, USA, 2003.

12. Cutler R G. “Genetic stability, dysdifferentiation, and longevitydeterminant genes,” In: Critical Reviews of Oxidative Stress andDamage, Cutler R G, Rodriguez H, Eds.,World Scientific, NewJersey, NJ, USA, 2003.

13. Cornelli U. Antioxidant use in nutraceuticals. Clin Dermatol2009; 27: 175-194.

132

RA

DIK

ALI

IN O

KS

IDAT

IVN

I STR

ES

farm vestn 2015; 66


1UVOD

Oksidacija (izguba elektronov) in redukcija (pridobitev elek-tronov) sta splošno prisotna procesa v biokemičnih reak-cijah. Čeprav je kisik bistvenega pomena za življenje, priceličnem dihanju nastajajo spojine v obliki reaktivnih kisi-kovih spojin (ROS, reactive oxygen species), ki lahko po-škodujejo celične membrane in druge sestavne dele celicin tkiv. Reaktanti pa lahko izvirajo tudi iz dušikove molekulein celo skupino molekul bolj pravilno imenujemo RONS

133 farm vestn 2015; 66

PRAKTIČNAUPORABAANTIOKSIDANTOVPRI TELESNIAKTIVNOSTIPRACTICAL USE OFANTIOXIDANTS INPHYSICAL ACTIVITY

AVTOR / AUTHOR:

dr. Nada Kozjek Rotovnik, dr. med., spec.

Enota za klinično prehrano, Onkološki inštitut Ljubljana



POVZETEKTelesna aktivnost sproži prehoden oksidativni stres,ki predstavlja fiziološki prilagoditveni dražljaj nanjo.Mediatorji oksidativnega telesa so kratkodelujočiROS, ki nastanejo v mitohondrijih in citosolu celice.Antioksidanti so molekule, ki zmanjšajo oksidativnistres z nevtralizacijo ROS in tako preprečujejo po-škodbe celic in tkiv. Športniki v praksi pogosto upo-rabljajo dodaten prehranski vnos antioksidantov znamenom, da bi zavarovali zdravje in preprečili po-škodbe mišičnih in drugih tkiv z ROS. Raziskovalnipodatki zadnjih let pa kažejo, da zunanje dodajanjeantioksidantov sicer zniža oksidativni stres pri tele-sni aktivnosti, vendar nima zaščitnega vpliva predmišičnimi poškodbami in prav tako ni dokazanegapozitivnega vpliva na telesno zmogljivost. Zdi se, daje uravnotežena prehrana, ki vsebuje zadosti sadjain zelenjave, najboljši vir prehranskih antioksidantovpri telesni aktivnosti.

KLJUČNE BESEDE: oksidativni stres, antioksidanti, telesna aktivnost

ABSTRACTPhysical activity triggers transient oxidative stress,which is a physiological stimulus for adaptation. Themediators of oxidative stress are short acting ROS,generated in mitochondria and cytosol of the cell.Antioxidants are molecules that reduce oxidativestress by neutralization of ROS, and so prevent thedamage of cells and tissues. In practice, athletesoften use additional dietary intake of antioxidants inorder to protect health and prevent damage to themuscle and other tissues by ROS. Recent researchdata show that external additional intake of antioxi-dants may reduce oxidative stress in physical acti-vity, but the protective effect against muscledamage and positive impact on physical perfor-mance are not proven. It seems that a balanced dietincluding a variety of fruits and vegetables is thebest nutritional approach to maintain optimal antio-xidant status.

KEY WORDS: oxidative stress, antioxidants, physical activity

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


(reactive oxygen and nitrogen species). Vendar zaradi obi-čajne uporabe kratice ROS, v nadaljevanju teksta upora-bljam to kratico (1,2).

Velik in/ali pretiran nastanek ROS vpliva na redoks stanjebiološkega sistema in povzroča neravnovesje, ki ga ime-nujemo »oksidativni stres.« Antioksidanti so molekule, kizmanjšajo oksidativni stres z nevtralizacijo ROS, in takopreprečujejo poškodbe celic. Človeški organizem je razvilkompleksne antioksidativne endogene sisteme, ki jih se-stavljajo endogeni encimatski antioksidanti in ne-encimat-ski antioksidanti ter prehranski antioksidanti (Tabela 1).Ključni encimatski antioksidanti so: superoksidna dismu-taza, katalaza, superoksidna dismutaza in glutationska re-duktaza. Predstavniki skupine endogenih antioksidantovso: glutation, sečna kislina, koencim Q10, dopolnjujemo jihz vnosom prehranskih antioksidantov, kot so vitamin C, vi-tamin E in beta-karotenom. Zato se zdi razumljivo, da epi-demiološke raziskave kažejo, da je prehrana, v katero sovključena živila, ki naravno vsebujejo več antioksidantov,povezana z boljšim zdravjem (3,4). Ker pa je tudi redna te-lesna vadba povezana z boljšim zdravjem in se pri presno-vni procesih med telesno aktivnostjo tvori 10-15-krat večreaktivnih kisikovih in dušikovih spojin (ROS, reactive oxy-gen species) kot v mirovanju, lokalno v delujočih mišicahpa še bistveno več, bi pričakovali ugoden vpliv prehran-skega dodajanja antioksidantov ob povečani telesni aktiv-nosti (5,6,7).

Zato je na prvi pogled zelo privlačna hipoteza, da s pove-čanim prehranskim vnosom antoksidantov še izboljšamozdravstvene učinke telesne vadbe in hkrati dodatno zašči-timo telo pred povečanim oksidativni stresom. V praksi bitako telesne antioksidativne sisteme podprli z dodatnimvnosom snovi, ki imajo neposredni ali posredni antioksida-tivni učinek. Zato se v ta namen zelo pogosto uporabljadodaten prehranski vnos vitaminov v obliki prehranskih do-polnih ter dodaten vnos nekaterih drugih hranil, ki naj biimela antioksidativen učinek (8). Najpogosteje uporabljanavitaminska dopolnila so vitamin C, vitamin E, beta-karotenin snovi, kot so koencim Q10, selen ipd.

Kljub izjemno razširjeni uporabi prehranskih dopolnil z an-tioksidativnim učinkom imamo zanjo malo trdnih znanstve-nih podatkov o koristi za zdravje in/ali adaptaciji na vadboter izboljšanje telesne zmogljivosti. Še več. Nekatere snovi,kot so vitamini, so si skozi leta raziskav najrazličnejših prakspridobili celo zdravstveno vprašljivo razmerje koristi/tvega-nja in se njhovo dodajanje prehrani ne priporoča, kadar ne

obstaja posebna zdravstvena indikacija ali je v prehrani pri-sotno njihovo pomanjkanje.

Namen sestavka je tako pregled sodobnih ugotovitevznanstvene literature o pomenu nastajanja ROS in vlogi an-tioksidantov pri telesni aktivnosti.

2NASTANEK ROS PRI TELESNI AKTIVNOSTI

ROS se tvorijo pri energijskih presnovnih procesih, ki sprem-ljajo kontrakcijo skeletnih mišic (8). Ker so ROS molekule skratko razpolovno dobo, je njihov največji učinek lokalno vmišici, kjer nastanejo. V literaturi uporabljajo tudi pojem»kompartment« (ang. compartmentalized) učinka ROS, kipoudarja dejstvo, da je učinek ROS omejen predvsem nadelujočo celico (9). V mišični celici ROS nastanejo v mito-hondrijih in citosolu celice. Dolga leta je veljalo klasično ra-zumevanje, da so glavni generatorji ROS mitohondriji in daje njihov nastanek povezan s presnovnimi energijskimi zah-tevami (9). To pomeni, da bi se pri dolgotrajnem naporu tvo-rilo relativno več ROS in bi bil oksidativni stres večji.Raziskave v zadnjih letih pa so pokazale, da je količina na-stalih ROS odvisna predvsem od intenzivnosti napora (10).

Nastanek ROS v citosolu katalizirajo encimi kot je ksantin-ska oksidaza (XO, ang. xantine oxidase), NAD(P)H oksi-daza in sintaza dušikovega oksida (NOS, ang. nitric oxidesynthase) (6,7). NAD(P)H oksidaza in drugi na membranevezani encimi so tudi mesta ekstracelularne tvorbe ROS inz njimi povezanih tkivnih poškodb. Druga ektracelularnamesta nastanka ROS predstavlja avtooksidacija katehola-minov z monoaminsko oksidazo in sproščanje ROS iz fa-gocitov, ki se rekrutirajo na mesta vnetja med in po telesniaktivnosti (9).

Pri razumevanju fiziologije nastanka ROS med telesno aktiv-nostjo ter ustreznih mehanizmih, s katerimi se prepreči pre-tirana poškodba tkiv zaradi njihovega nastanka, je potrebnopoudariti nekaj specifičnih značilnosti, ki veljajo za to po-dročje biologije redoks reakcij in vivo. Gre namreč za časo-vno izjemno kratkotrajne procese, ki imajo zelo kratekrazpolovni čas, približno pol milisekunde. Ker je hitrost, skatero ROS nastajajo in izginevajo kratka, so za njihovoidentifikacijo in tako oceno njihovega nastanka in s tem po-vezanega učinka v živih celicah potrebne izredno zahtevne

134

PR

AK

TIČ

NA

UP

OR

AB

A A

NTI

OK

SID

AN

TOV

PR

I TE

LES

NI A

KTI

VN

OS

T

farm vestn 2015; 66


analizne tehnike in znanstveniki pogosto merijo njihoveučinke s takoimenovanimi indirektnimi metodami »kemičnihprstnih odtisov« v biološkem sistemu. Kratek razpolovni časvečine ROS pomeni tudi, da nastanejo in izginejo v delujočicelici (kompartment učinek), kar še dodatno otežuje ocenonjihovih učinkov. Vodikov peroksid in NO sta praktično gle-dano edini izjemi, ki zaradi lipidotopnosti in manjše reaktiv-nosti v primerjavi z nekaterimi ROS lahko difundirata iz celicin njuno pristnost lahko zaznamo tudi izven mesta na-stanka.

3OKSIDATIVNI STRES INANTIOKSIDANTI PRI TELESNIAKTIVNOSTI

Ko razpravljamo o vlogi antioksidantov pri oksidativnemustresu, ki spremlja telesno aktivnost, je potrebno opredelititudi mesto in vlogo telesnega antioksidativnega sistema.Ta neposredno vpliva na oksidativni stres, ki nastane pri te-lesni aktivnosti.

Oksidativni stres v mišični celici nastane zaradi neravnove-sja med nastankom ROS in njihovim odstranjevanjem. Re-doks ravnovesje med oksidanti in antioksidanti jepredstavljeno v sliki 1(12).

Ob tem velja poudariti da produkcija ROS ni samo škod-ljiva, temveč je nasprotno v fizioloških pogojih pravzapravkoristna. V celici, tkivih in tudi celotnem organizmu pripo-more k vzpostavitvitvi presnovnih adaptacij, ki jih telesna

aktivnost zahteva. Klasičen primer presnovne adaptacijeje, da procesi, ki so povezani z oksidativnim stresom, zvi-šajo stopnjo transporta glukoze do vseh celic v organizmu,ki so vključene v telesno aktivnost (11,12). Verjetno gre zamehanizem evolucije, ki poveča možnosti za trenutno pre-živetje. Večji dotok glukoze potrebujejo tudi živčne in imun-ske celice ter ni omejen samo na delujoče mišične celice,kje poteka glavnina energijskih procesov.

Tako kot je produkcija ROS omejena na celico, imajo tudiantioksidanti v veliki meri »kompartment učinek« v sami ce-lici. Antioksidativni sistem na splošno delimo v encimskoin ne-encimsko komponento ter jih še dodatno označimoglede na mesto delovanja: vodno ali lipidno fazo celice. Ce-lična mreža porazdelitve antioksidantov ustreza glavnimmestom njihove tvorbe in je prikazana v tabeli 1 (12).

Z eksogenim vnosom antioksidantov vplivamo predvsemna sistem ne-encimskih antioksidantov.

4REDOKS SISTEMIN TELESNA AKTIVNOST

Raziskave fizioloških odzivov na tvorbo ROS in vloga an-tioksidativnega sistema pri telesni aktivnosti odpirajo vednonove poglede na fiziološko vlogo oksidativnega stresa pritelesni aktivnosti. Predvsem pa daleč presegajo relativnopoenostavljeno razmišljanje o »zaščitni« vlogi jemanja an-tioksidantiv pri telesni aktivnosti. Sofisticirane raziskavedanes vključujejo tehnike molekuarne biologije in nakazu-jejo neposredno povezavo med fiziologijo napora, tvorboROS in adaptacijo na telesni napor na genskem nivoju.Danes vemo, da so mnoge osnovne adaptacije na telesninapor neposredno povezane s stresnim stimulusom zaradi

135 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

Slika 1: Redoks bilanca med oksidativnim in redukcijskim stresom.Odnos med oksidanti in antioksidanti določa redoks bilanco. Figure 1: The redox balance between oxidative and reductivestress.The relationship between oxidants and anti-oxidantsdetermines redox balance.

ALI STE VEDELI?• Kisik je bistvenega pomena za življenje, a pri celi-

čnem dihanju nastajajo spojine v obliki reaktivnih ki-sikovih spojin (ROS, reactive oxygen species), kilahko poškodujejo celične membrane in druge se-stavne dele celic in tkiv. Danes ugotavljajo, da je de-janski delež kisika, ki se pretvori v proste radikaleokoli 0,15% skupne porabe kisika, kaj je bistvenomanj kot so predvidevali nedavno ( 2–5%).


nastanka ROS. Te molekule torej predstavljajo biološki si-gnal, ki telesu omogoča ustrezni odziv na presnovne zah-teve zaradi povečane telesne aktivnosti in nekritičnododatno poseganje v sistem oksidativnega stresa verjetnoneposredno zmanjša sposobnost organizma na ustreznoprilagoditev presnovnim zahtevam telesne aktivnosti inadaptacijskemu odzivu nanjo. V praksi to lahko opredelimokot neposredno in verjetno negativno poseganje v učinektelesne vadbe.

Reid je v konceptualnem modelu redoks bilance, ki je po-nazorjen v sliki 1, prikazal vpliv ravnovesja med tvorbo ROSin stanjem antioksidativnega sistema v celici (7). Kadar jeta preobremenjen, se tvorba mišične sile zmanjša in miši-čna moč je manjša. Ob tem ta preobremenitev vodi v na-

stanek fizioloških adaptacij na napor in omogoča, da mi-šico pripravimo za prenašanje večjih obremenitev. Kadarpa je antioksidativna zaščita pretirana, to lahko prav takozmanjša tvorbo mišične sile, ker so presnovne prilagoditvena napor manjše in hkrati zmanjša možnost prilagoditvejena telesni napor in tako pripomore k manjšemu učinkuvadbe.

136

PR

AK

TIČ

NA

UP

OR

AB

A A

NTI

OK

SID

AN

TOV

PR

I TE

LES

NI A

KTI

VN

OS

T

farm vestn 2015; 66

Slika 2: Konceptualni model vpliva redoks bilance na mišično silo(povzeto po 7)Figure 2: Conceptual model of redox balance and muscle forceproduction (adapted from 7)

Antioksidant OblikaE, endogenaP, prehranska

TipV, vodna fazaL, lipidna faza

LokacijaC, celičnaE, ekstracelularnaM, mitohondrijska

Encimski antioksidantiSuperoksidna dismutaza E V C,E,MGlutationska peroksidaza E V C,MKatalaza E V C,MNe-encimski antioksidantiGlutation E V CVitamin E D L C,EVitamin C D V C,EKarotenoidi D L C,ESečna kislina E V C,EFlavonoidi D V,L C,E,MUbikinoni D,E L C,MΑ-lipoična kislina E V C,E

Preglednica 1: Celični in izvencelični antioksidantiTable 1: Cellular and extracellular antioxidants

ALI STE VEDELI?• Fiziološki procesi, pri katerih nastajo ROS med tele-

sno aktivnostjo so izjemno kratki in večinoma lokalnoomejeni.

• Povečana tvorba ROS je nujni fiziološki stimulus, kiomogoča mišici in drugim telesnim sistemom, da seprilagodijo na telesno aktivnost. Molekule ROS sopotrebne za vazodilatacijo in optimalno kontrakcijomišic.


5JE DODAJANJEANTIOKSIDANTOV PRITELESNEM NAPORUSMISELNO?

Novejša spoznanja o vplivu redoks bilance na nastanek mi-šične sile postavlja dolgoletne prakse uporabe antioksidan-tov pri telesni aktivnosti v popolnoma novo luč. Signali, kijih dobivamo iz znanstvenih raziskav, sporočajo, da so ni-hanja redoks sistema v skeletni mišici nujni fiziološki stimu-lus, ki omogoča mišici in drugim telesnim sistemom, da seprilagodijo na telesno aktivnost. Zdi se, da je kratek in po-večan promet ROS pravzaprav prehoden in nima patolo-škega pomena za organizem. Še več, predstavlja osnovnoizhodišče za koristne prilagoditve na telesni napor (11, 12).Podobno vlogo imajo tudi drugi dražljaji, ki so posledica te-lesne aktivnosti in izvirajo iz zmerne hipertermije, regulacijeprometa kalcija in kontrole bioenergetskih procesov.

Glede na novejša spoznanja o vlogi ROS pri telesnem na-poru in poglobljenemu razumevanju presnove pri telesniaktivnosti se v zadnjih letih pogosto zastavlja vprašanje alije dodajanje antioksidantov pri telesnem naporu smiselno.To je tudi vprašanje, ki sta si ga zastavila tudi Peternelj inCoombs v preglednem članku leta 2011 (13). V podatkovnibazi PubMed sta pregledala 150 člankov in iskala pove-zavo med uživanjem antioksidantov in njihovim vplivom naoksidativni stres, poškodbo mišic in telesno zmogljivostjo.Ugotovila sta, da gre večinoma za majhne raziskave. Po-datki teh raziskav večinoma kažejo, da zunanje dodajanjeantioksidantov sicer zniža oksidativni stres pri telesni aktiv-nosti, vendar nima zaščitnega vpliva pred mišičnimi po-škodbami in prav tako nista uspela prikazati pozitivnegavpliva na telesno zmogljivost. Bolj podrobno sta pregledala23 raziskav, v katerih raziskovalni podatki kažejo, da lahko

obremenitev celic z zunanjimi antioksidanti zmanjša adap-tacijo na telesno vadbo. Avtorja zaključita, da smo še dalečod priporočil za eksogeni vnos antioksidantov pri telesnemnaporu in priporočata, da naj telesno aktivni ljudje zaužijejoprimerno količino antioksidantov z vsakodnevno uravnote-ženo prehrano. Podobna so tudi priporočila za dodatenvnos antioksidantov Avstralskega inštituta za šport (14,15).Športnikom predlagajo uživanje uravnotežene prehrane zzadostno količino antioksidantov iz normalnih živil. Pripo-ročajo uživanje vsa 2-3 kosov sadja in vključitev zelenjave(kuhane ali surove) v 4-5 obrokov.

Ob razpravi o dodatnem vnosu antioksidantov in njihovihučinkih na zdravje in telesno zmogljivost ob telesni vadbise moramo zavedati, da pozitiven učinek telesne vadbe nineposreden odziv nanjo, temveč je posledica presnovnihadaptacij na telesno vadbo, katere mediatorji so tudi ROS.Zato je pomembno tudi redno »odmerjanje« telesne vadbe.Hud napor pri netreniranih osebah pa je lahko hud oksida-tivni in tudi presnovni stres in hitro preseže antioksidativnokapaciteto posameznika ter pripomore k zdravstveni škodi.V tej situaciji je smiselno razmisliti o dodajanju antioksidan-tov k prehrani.

Zato je še bolj pomembno, da tudi pri vnosu eksogenih an-tioksidantov uporabljamo osnovna načela športne kliničneprehrane. Prehranski vnos in morebitno uporabo prehran-skih dopolnil je potrebno načrtovati glede na oceno pre-hranskega vnosa, zdravstveno in treninško stanjeposameznika ter okoliščine, v katerih telesna aktivnost po-teka.

6SKLEP

Adaptacijski odziv na telesno aktivnost je ključen za vzdrže-vanje fiziološke homeostaze in zdravja športnika. Pprostiradikali, ki se tvorijo pri aerobnih bioenergetskih reakcijahv mitohondrijih in citosolu, predstavljajo signalne molekule,ki spodbujajo adaptacijske mehanizme, kot so biogenezamitohondrijev, povečano aktivnost endogenega antioksi-dativnega sistema, občutljivost na insulin in povečan vnosglukoze v skeletne mišice. Razumevanje teh procesov innekonsistentni rezultati predkliničnih in kliničnih raziskav odopolnilnem vnosu antioksidantov pri telesni aktivnosti,svarijo pred njihovim nekritičnim vnosom.

137 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

ALI STE VEDELI?• Fiziološki nivo ROS je potreben za aktivacijo popra-

vljalnih mehanizmov v DNA in vzdrževanje genomskestabilnosti v zarodnih celicah. ROS so vpleteni v bio-sintezo drugih molekul, imunski odziv celic in tudi de-toksifikacijo zdravil.

• Morebitno uporabo antioksidativnih dopolnil je po-trebno načrtovati glede na oceno prehranskegavnosa, zdravstveno in treninško stanje posameznikater okoliščine, v katerih telesna aktivnost poteka.


7LITERATURA

1. Kohen R, Nyska A. Oxidation of biological systems: oxidativestress phenomena, antioxidants, redox reactions, and methodsfor their quantification. Toxicol Pathol 2002; 30 (6): 620-50.

2. Jacob C, Winyard PG, editor. Redox signaling and regulationinbiology and medicine. Weinheim: Wiley-VCH, 2009.

3. Cook NC, Samman S (1996) Review: Flavonoids—chemistry,metabolism, cardioprotective effects, and dietarysources. J Nutr Biochem 7: 66–76.

4. Crowe FL, Roddam AW, Key TJ, et al. Fruit and vegetableintake and mortality from ischaemic heart disease: results fromthe European Prospective Investigation into Cancer andNutrition (EPIC)-Heart Study. European Heart Journal.2011;32:1235–1243.

5. Blair SN, Kampert JB, Kohl HW, 3rd, Barlow CE, Macera CA,Paffenbarger RS, Jr., and Gibbons LW. Influences ofcardiorespiratory fitness and other precursors on cardiovasculardisease and all-cause mortality in men and women. JAMA 276:205–210, 1996.

6. Davies KJ, Quintanilha AT, Brooks GA, and Packer L. Freeradicals and tissue damage produced by exercise. BiochemBiophys Res Commun 107: 1198–1205, 1982.

7. Reid MB. Invited review: redox modulation of skeletal musclecontraction: what we know and what we don’t. J Appl Physiol2001; 90 (2): 724-31

8. Chun OK, Floegel A, Chung SJ, et al. Estimation of antioxidantintakes from diet and supplements in U.S. adults. Journal ofNutrition. 2010;140(2): 317–324.

9. Halliwell B, Gutteridge JC. The definition and measurement ofantioxidants in biological systems. Free Radic Biol Med1995;18:125–6.

10. Quindry JC, Stone WL, King J, Broeder CE.The effects of acuteexercise on neutrophils and plasma oxidative stress. Med SciSports Exerc. 2003; 35: 1139-45.

11. Sandstrom ME, Zhang SJ, Bruton J, Silva JP, ReidMB,Westerblad H, and Katz A. Role of reactive oxygen speciesin contraction-mediated glucose transport in mouse skeletalmuscle. 2006; J Physiol 575: 251–262.

12. Quindry J, Kavazis AN, Powers SK. Exercise induced oxidativestress: are supplemental antioxidants warranted? In: MaughanR, eds. Sports Nutrition. Willey Blackwell; 2014, p. 263-76.

13. Peternelj TT, Coombs J. Antioxidant Supplementation duringExercise Training: Beneficial or Detrimental? Sports Med.2011;41:1043-69.

14. Dostopno na: http://www.ausport.gov.au/sportscoachmag/nutrition2/antioxidants_in_sport_current_thinking

15. Watson, TA, Callister, R, Taylor, RD, Sibbritt, DW, MacDonald-Wicks, LK, Garg, ML 2005. Antioxidant restriction and oxidativestress in short-duration exhaustive So what does the sciencesay about antioxidants and exercise? Med Sci Sports Exerc.2005; 37:63-67.

138

PR

AK

TIČ

NA

UP

OR

AB

A A

NTI

OK

SID

AN

TOV

PR

I TE

LES

NI A

KTI

VN

OS

T

farm vestn 2015; 66


1UVOD

Antioksidant je vsaka snov, ki že v zelo nizki koncentracijizmanjša oksidacijo drugih snovi v celici največkrat tako, daprepreči nastajanje radikalov (1). Antioksidanti tako upo-časnijo ali preprečijo oksidativne poškodbe tarčnih molekulkot so nukleinske kisline, lipidi in proteini. Vloga antioksi-dantov pri zaščiti celic pred oksidativnim stresom, ki je po-sledica porušenja ravnotežja med prooksidativnimi inantioksidativnimi procesi v celici, je pogosto predstavljenana način, da pri potrošniku ustvari vtis, da imajo živila alidrugi izdelki, ki jih vsebujejo, večjo dodano vrednost zanaše zdravje, počutje ali videz kot je to upravičeno priča-kovati, ali da celo preprečujejo ali zdravijo različne bolezni.

Antioksidante vnašamo v telo s prehrano, lahko pa tudi zzdravili in v manjši meri z drugimi izdelki, kot so na primerkozmetični proizvodi. Vir antioksidantov, ki jih s prehranovnašamo v telo, so nepredelana ali predelana živila, ki vse-bujejo naravno prisotne antioksidante, pogosto pa tudi pre-

139 farm vestn 2015; 66

ANTIOKSIDANTIIN ZDRAVSTVENETRDITVEANTIOXIDANTS AND HEALTH CLAIMS

AVTOR / AUTHOR:

Matjaž Tuš, mag. farm.

Lekarne Maribor, Služba za raziskave in razvoj,Minařikova ulica 6, 2000 Maribor



POVZETEKŽivila, kamor sodijo tudi prehranska dopolnila in drugeposebne skupine živil, so lahko označena, predstavljenaali oglaševana na način, ki pri uporabniku ustvari vtis alidomnevo, da ima živilo posebne lastnosti. Vsako spo-ročilo ali predstavitev v kakršni koli obliki, s katero se na-vaja, domneva ali namiguje, da obstaja povezava medkategorijo živil, živilom ali eno od njegovih sestavin na enistrani in zdravjem na drugi strani, je zdravstvena trditev.Uporaba zdravstvenih trditev mora biti skladna z Uredbo(ES) št. 1924/2006, ki usklajuje določbe zakonov ali dru-gih predpisov v državah članicah, ki se nanašajo na pre-hranske in zdravstvene trditve. Navedena uredbadoloča, da so na živilih prepovedane vse zdravstvenetrditve, razen tistih, ki jih je Evropska komisija odobrila inuvrstila na seznam dovoljenih trditev. Trenutno je na temseznamu samo osem zdravstvenih trditev, ki se nepo-sredno nanašajo na zaščitno vlogo nekaterih antioksi-dantov pred oksidativnimi poškodbami celic oziromatarčnih molekul.

KLJUČNE BESEDE: zdravstvene trditve, živila, antioksidanti

POVZETEKFoods, which includes food supplements and otherspecial categories of foods may be labelled, adver-tised or presented in such a way that the user pre-sumes or gets the impression that a food hasparticular characteristics. Any message or represen-tation, in any form, which states, suggests or impliesthat a relationship exists between a food category, afood or one of its constituents and health is a healthclaim. The use of health claims should be in accor-dance with Regulation (EC) No 1924/2006, whichharmonises the provisions laid down by law, regula-tion or administrative action in Member States whichrelate to nutrition and health claims. Pursuant to thisregulation health claims made on foods are prohib-ited unless they are authorised by the EuropeanCommission and included in a list of permittedclaims. Currently, this list contains only eight healthclaims that are directly related to the protective roleof certain antioxidants against oxidative damage tocells or target molecules.

KLJUČNE BESEDE: health claims, foods, antioxidants

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


delana živila, ki so jim bile snovi z antioksidativnim delova-njem dodane. To so lahko običajna živila ali posebne kate-gorije živil, kot so na primer prehranska dopolnila ali živilaza posebne zdravstvene namene. Prehranska dopolnila soizdelki, ki so po sestavi in obliki zelo podobni zdravilom.Kot koncentriran vir določenih snovi so v enakih ali pod-obnih »farmacevtskih« oblikah, ki omogočajo ustrezno od-merjanje oziroma jemanje. Številna med njimi so tako kotzdravila na voljo v lekarnah. Tudi opozorili na ovojnini »Shra-njevati nedosegljivo otrokom!« in »Priporočene dnevne ko-ličine oziroma odmerka se ne sme prekoračiti.«, ki jih naobičajnih živilih, ki niso koncentriran vir snovi s hranilnim alifiziološkim učinkom, ne najdemo, spominjata na tiste, ki jihpoznamo s škatlic zdravil. Nemalokrat vsebujejo tudi po-polnoma enake ali podobne snovi kot zdravila. Že slednjeje za številne uporabnike dovolj dober dokaz, da gre zaenakovredne izdelke. Ljudje pogosto povezujejo zdravilnelastnosti oziroma učinkovitost in namen nekega izdelkasamo s prisotnostjo določene snovi v izdelku, ne pa z dru-gimi lastnostmi, ki v primeru zdravila zagotavljajo njegovoučinkovitost, kakovost in varnost. Podobno velja tudi zaprehransko nepopolna živila za posebne zdravstvene na-mene, ki so enako kot zdravila ali prehranska dopolnila vobliki kapsul, tablet, praškov ali v drugih farmacevtskih obli-kah. Zaradi pojavnih oblik ter načina označevanja ali pred-stavitve lahko tudi tovrstna živila pri uporabnikih vzbudijovtis, da gre za izdelke, ki zdravijo, preprečujejo ali ozdravijobolezen, in ki izpolnjujejo enake zahteve glede kakovosti,varnosti in učinkovitosti kot zdravila. Tudi ostala živila sopogosto označena ali oglaševana na način, da se pri upo-rabniku ustvari vtis ali domneva, da ima živilo posebne last-nosti.

Da je na trgu vedno več živil, ki so označena in oglaševanas prehranskimi in zdravstvenimi trditvami in da bi bilo trebadoločiti splošna načela, uporabna za vse trditve na živilihin potrošnikom omogočiti ozaveščeno izbiro, hkrati pa za-gotoviti enake konkurenčne pogoje za prehrambeno indu-strijo, je nekaj uvodnih ugotovitev v preambuli Uredbe (ES)št. 1924/2006. Z Uredbo (ES) št. 1924/2006 je Evropskaunija uskladila določbe zakonov ali drugih predpisov vdržavah članicah o prehranskih in zdravstvenih trditvah intako sprejela skupen predpis, ki bi naj zagotavljal učinkovitodelovanje notranjega trga ob istočasnem zagotavljanju vi-soke ravni varstva potrošnikov (2).

2OPREDELITEV IN UPORABAZDRAVSTVENIH INPREHRANSKIH TRDITEV

Po Uredbi (ES) št. 1924/2006 je trditev vsako sporočilo alipredstavitev, ki ni obvezna v okviru evropske ali nacionalnezakonodaje, vključno s slikovno predstavitvijo, grafičnopredstavitvijo ali predstavitvijo s simboli v kakršni koli obliki,s katero se navaja, domneva ali namiguje, da ima živilo po-sebne lastnosti. Trditev, ki navaja, domneva ali namiguje,da obstaja povezava med kategorijo živil, živilom ali eno odnjegovih sestavin na eni strani in zdravjem na drugi strani,je zdravstvena trditev. Prehranska trditev pa pomeni vsakotrditev, ki navaja, domneva ali namiguje, da ima živilo po-sebne ugodne prehranske lastnosti zaradi energije (kalori-čne vrednosti), ki jo zagotavlja, jo zagotavlja na znižani alipovišani stopnji, ali je ne zagotavlja in/ali hranil ali drugihsnovi, ki jih vsebuje, vsebuje v znižanih ali povečanih dele-žih, ali ne vsebuje. Primeri dovoljenih prehranskih trditev sonavedbe »brez sladkorjev«, »nizka vsebnost maščob«, »virvitamina C«, »vir maščobnih kislin omega-3« ali »zmanjšanaenergijska vrednost«. Te in druge dovoljene prehransketrditve iz Priloge k Uredbi (ES) 1924/2006 sme nosilec ži-vilske dejavnosti uporabiti le, če so izpolnjeni pogoji, ki ve-ljajo zanje. Na primer, trditev brez sladkorja je dopustnasamo, če izdelek ne vsebuje več kot 0,5 g sladkorjev na100 g ali na 100 ml (2).

Uredba (ES) št. 1924/2006 se uporablja za prehranske inzdravstvene trditve pri komercialnem obveščanju, in siceroznačevanju, predstavljanju ali oglaševanju vseh živil, na-menjenih končnemu potrošniku, zato je pomembno, datrditve niso napačne, dvoumne ali zavajajoče. Pri potroš-niku ne smejo povzročati dvomov glede varnosti ali pre-hranske primernosti drugih živil. Trditev tudi ne smespodbujati ali opravičevati pretiranega uživanja živil, nami-govati, da uravnotežena in raznolika prehrana ne more za-gotoviti ustreznih količin hranil ali se nanašati naspremembe telesnih funkcij, ki bi lahko uporabnika prestra-šile. Poleg splošnih načel, veljavnih za vse trditve, morajoza uporabo prehranskih in zdravstvenih trditev biti izpolnjenitudi drugi, splošni in posebni pogoji (2).

Uredba (ES) št. 1924/2006 velja tudi za živila, ki so name-njena restavracijam, bolnišnicam, šolam, menzam ter pod-obnim obratom javne prehrane, ne uporablja pa se zatrditve pri nekomercialnem obveščanju, kot na primer zaprehranske smernice ali nasvete organov javnega zdrav-

140

AN

TIO

KS

IDA

NT

I IN

ZD

RA

VS

TV

EN

E T

RD

ITV

E

farm vestn 2015; 66


stva ali za nekomercialna sporočila ter informacije v tiskanihmedijih in v znanstvenih publikacijah (2).

3DELITEV ZDRAVSTVENIHTRDITEV

Zdravstvene trditve delimo na t.i. funkcionalne trditve (angl.function claims) in na tiste, ki se nanašajo na zmanjšanjetveganja za nastanek bolezni ali na razvoj in zdravje otrok.Prve so opredeljene v 13. členu, slednje pa v 14. členuUredbe (ES) št. 1924/2006 (2, 3).

3.1 ZDRAVSTVENE TRDITVE PO ČLENU 13 – FUNKCIONALNE TRDITVE

Funkcionalne trditve se nanašajo na vlogo hranila ali drugesnovi pri rasti, razvoju in telesnih funkcijah. Sem spadajotudi trditve, ki opisujejo ali se sklicujejo na psihične in ve-denjske funkcije ter trditve v zvezi s hujšanjem, nadzoro-vanjem teže, zmanjšanjem občutka lakote ali povečanjemobčutka sitosti ter zmanjšanjem razpoložljive energijskevrednosti iz prehrane (2, 3, 4).

3.1.1 Zdravstvene trditve po 1. odstavku člena 13

Zdravstvene trditve po 1. odstavku člena 13, v angleščiniimenovane tudi »general function claims« (4), so funkcio-nalne trditve, ki izhajajo iz nacionalnih seznamov zdravstve-nih trditev na živilih, ki so jih države članice skupaj s pogoji,ki veljajo zanje, in z navedbo virov ustreznih znanstvenihutemeljitev, posredovale v odobritev Evropski komisiji. Vskladu s posebnim postopkom, ki je veljal za te trditve, bimorala Komisija po posvetovanju z Evropsko agencijo zavarnost hrane (EFSA, v nadaljevanju Agencija) najpoznejedo 31. januarja 2010 sprejeti seznam dovoljenih zdravstve-nih trditev iz 1. odstavka člena 13. Do 31. januarja 2008,ko se je iztekel rok za oddajo nacionalnih seznamov, je Ev-ropska komisija prejela sezname z več kot 44000 zdrav-stvenimi trditvami. Pregled nacionalnih seznamov jepokazal, da je treba zaradi veliko podvajanja seznamezdružiti v konsolidirani seznam. Komisija je konsolidiran se-znam z več kot 4600 trditvami po delih posredovala Agen-ciji, ki je med oktobrom 2009 in julijem 2011 z objavo 341mnenj končala svojo znanstveno oceno o 2758 trditvah skonsolidiranega seznama (3, 4, 5). Za številne trditve je na

podlagi predloženih podatkov zaključila, da je med kate-gorijo živila, živilom ali njegovo sestavino in učinkom iz trdi-tve vzročno-posledična povezava, zato je Evropskakomisija, skoraj dve leti in pol po roku, sprejela Uredbo (EU)št. 432/2012 (5), s katero je objavila seznam prvih zdrav-stvenih trditev iz 1. odstavka člena 13. Seznam iz Uredbe(EU) št. 432/2012, ki se je pričela uporabljati 14. decembra2012, je sprva vključeval 222 zdravstvenih trditev, ki selahko navedejo na živilih, skupaj s pogoji njihove uporabe.Kasneje je Komisija seznam dopolnila še s sedmimi trdit-vami (5, 6, 7). Na seznamu je največ zdravstvenih trditev vzvezi z vlogo vitaminov in mineralov. Tako je na primer kar18 trditev, ki govorijo o vlogi cinka: »cink ima vlogo pri ko-gnitivnih funkcijah«, »cink ima vlogo pri plodnosti in ra-zmnoževanju«, »cink prispeva k ohranjanju zdravih las« inpodobno. Na seznamu je še cela vrsta hranilnih snovi inživil ali kategorij živil kot so orehi, nenasičene maščobnekisline, hitozan, laktuloza, meso in ribe, pektini, rastlinskisteroli in rastlinski stanoli, vlaknine iz pšeničnih otrobov,žvečilni gumi brez sladkorja in celo voda.

Glavnino trditev, za katere pa postopek še vedno ni zaklju-čen, predstavljajo trditve, ki so bile predložene v oceno in senanašajo na vplive rastlin ali rastlinskih snovi. Države članicein zainteresirane strani so namreč izrazile zaskrbljenost zaradirazlike pri upoštevanju dokazov, ki izhajajo bodisi iz »tradicio-nalne uporabe« v skladu z Uredbo (ES) št. 1924/2006 v zveziz zdravstvenimi trditvami bodisi iz uporabe tradicionalnihzdravil rastlinskega izvora v skladu z Direktivo 2001/83/ES

141 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

ALI STE VEDELI?• Če je za neko snov odobrena zdravstvena trditev, še

ne pomeni, da se snov sme uporabljati v živilih ali dase izdelek, ki jo vsebuje, razvršča med živila.

• Zdravstvena trditev je odobrena in velja za hranilo,snov, živilo ali kategorijo živil in ne za posamezen iz-delek, ki to vsebuje. Tako na primer trditve, da imabaker vlogo pri zaščiti celic pred oksidativnim stre-som, ni dovoljeno uporabiti na način, da bi za izde-lek, ki vsebuje baker, navajali, da ima takšno vlogo.

• Evropska komisija vodi register Evropske unije vzvezi s prehranskimi in zdravstvenimi trditvami na ži-vilih. Register, ki je dostopen na spletnem naslovuhttp://ec.europa.eu/nuhclaims/, poleg dovoljenihtrditev in pogojev za njihovo uporabo vključuje tudiseznam zavrnjenih zdravstvenih trditev in razloge zanjihovo zavrnitev.


Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 ozakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini.Komisija meni, da so ti pomisleki pomembni in zahtevajo na-daljnji razmislek in posvetovanje (5, 6).

Zdravstvene trditve, ki jih Agencija še ni ocenila ali Komisijaše ni dokončno obravnavala, so objavljene na spletni straniKomisije in se izjemoma lahko še naprej uporabljajo na od-govornost nosilcev živilske dejavnosti pod pogojem, da soskladne z Uredbo (ES) št. 1924/2006 in veljavnimi nacio-nalnimi predpisi (5, 6, 8).

3.1.2 Zdravstvene trditve po 5. odstavku člena 13

Zdravstvene trditve po 5. odstavku 13. člena, v angleščiniimenovane tudi »new function claims« (9), so funkcionalnetrditve, ki so utemeljene na novo ugotovljenih znanstvenihdokazih in/ali vključujejo zahtevo za zakonsko zaščito po-datkov (2, 9). Nosilec živilske dejavnosti, ki namerava upo-rabiti zdravstveno trditev, ki ni vključena v seznamdovoljenih funkcionalnih zdravstvenih trditev, vzpostavljenz Uredbo (EU) št. 432/2012, lahko zaprosi za vključitev trdi-tve z vlogo, ki jo predloži pristojnemu nacionalnemu organudržave članice (pri nas je to Ministrstvo za kmetijstvo, goz-darstvo in prehrano) (10). Pristojni organ veljavno vlogo po-sreduje Agenciji, ki o tem takoj obvesti druge državečlanice in Komisijo ter pripravi mnenje o zadevni zdrav-stveni trditvi. Komisija ob upoštevanju mnenja Agencijeodloči o odobritvi zdravstvene trditve (2, 11).

Zaradi spodbujanja inovacij se zdravstvene trditve, ki te-meljijo na novo ugotovljenih znanstvenih dokazih in/alivključujejo zahtevo za zakonsko zaščito podatkov, odobrijopo hitrem postopku. Za zdravstvene trditve, ki so bile od-obrene na podlagi pravno zaščitenih podatkov, velja pet-letno obdobje, ko je njihova uporaba omejena v koristvlagatelja. To pa ne preprečuje drugim vlagateljem, da za-prosijo za odobritev uporabe iste trditve, če vloga ne temeljina podatkih in študijah, za katere je bila odobrena zakon-ska zaščita podatkov (2, 12).

3.2 ZDRAVSTVENE TRDITVE PO ČLENU 14

Zdravstvene trditve po členu 14 Uredbe (ES) št. 1924/2006so trditve, ki se nanašajo na zmanjšanje tveganja za nasta-nek bolezni (trditve po členu 14(1)(a)) in trditve, ki se nana-šajo na razvoj in zdravje otrok (trditve po členu 14(1)(b)) (2,3).

Trditev, ki se nanaša na zmanjšanje tveganja za nastanekbolezni, je kakršna koli zdravstvena trditev, ki navaja, dom-neva ali namiguje, da uživanje kategorije živil, živila ali enegaod njegovih sestavnih delov znatno zmanjšuje dejavnik tve-ganja za razvoj bolezni (2). Primer takšne trditve je »Beta-glukani iz ječmena dokazano znižujejo holesterol v krvi.Povišan holesterol je dejavnik tveganja za razvoj koronarnebolezni srca.« (13). Ker pa je prehrana samo eden od večdejavnikov, ki vplivajo na pojav določenih bolezni, je vse to-vrstne trditve treba uporabljati skupaj z navedbo, da za bo-lezen, na katero se trditev nanaša, obstaja več dejavnikovtveganja in da ima lahko sprememba enega teh dejavnikovugoden učinek, kar pa ni nujno (2).

4ZNANSTVENA OCENAZDRAVSTVENIH TRDITEV INVLOGA EVROPSKE AGENCIJEZA VARNOST HRANE

Uredba (ES) št. 1924/2006 določa, da so zdravstvene trditvena živilih prepovedane, razen če jih je Evropska komisija vskladu z navedeno uredbo odobrila in uvrstila na seznamdovoljenih trditev. Evropska komisija lahko odobri samozdravstvene trditve, za katere je Evropska agencija za var-nost hrane podala pozitivno znanstveno oceno. Pri presojiSvet za dietetične izdelke, prehrano in alergije (Panel on Die-tetic Products, Nutrition and Allergies, NDA), ki deluje znotrajAgencije in je pristojen za dajanje tovrstnih znanstvenihmnenj, ocenjuje, ali je živilo oziroma sestavina živila dovoljdobro opredeljena in karakterizirana, ali je zatrjevani učinekustrezno opredeljen in ali gre za koristen fiziološki učinek (alinavedeni učinek dobrodejno vpliva na zdravje ljudi) ter ali jepredlagana trditev utemeljena z ustreznimi študijami na lju-deh. Če je izid presoje katerega koli izmed teh treh ključnihvprašanj negativen, potem ni mogoče zaključiti, da je medkategorijo živila, živilom ali njegovo sestavino in učinkom iztrditve ugotovljena vzročno-posledična povezava. Študije naživalih ali podatki, pridobljeni s poskusi ex vivo ali in vitro načloveških ali živalskih bioloških vzorcih, lahko služijo kot pod-porni dokazi, na primer v zvezi z mehanizmi delovanja, zaradikaterih bi živilo lahko imelo zatrjevani učinek, vendar so zautemeljitev ključni podatki, pridobljeni z raziskavami na lju-deh. Pri tem je zelo pomembno, da so skupine, vključene vštudije, reprezentativne glede na ciljno populacijo, kateri jetrditev namenjena. Ciljna populacija je splošna (zdrava) po-pulacija ali kakšna njena podskupina, kot so nosečnice, sta-rejši in telesno aktivni, zato pri študijah, opravljenih na

142

AN

TIO

KS

IDA

NT

I IN

ZD

RA

VS

TV

EN

E T

RD

ITV

E

farm vestn 2015; 66


bolnikih, NDA presoja od primera do primera, ali je upravi-čeno rezultate ekstrapolirati na ciljno populacijo. Močnejšedokaze kot opazovalne študije praviloma zagotavljajo ustre-zno načrtovane in izvedene intervencijske študije, zlasti ran-domizirane kontrolne študije. Če NDA presodi, da podatkiiz ustreznih študij potrjujejo, da med uživanjem živila in na-vedenim učinkom pri ljudeh obstaja vzročno-posledična po-vezava, potem predlagano zdravstveno trditev presoja tudiv luči ustreznosti predlaganih pogojev ali omejitev rabe inustreznosti ubeseditve. Pomembno vprašanje, ki ga NDAupošteva pri znanstveni oceni je tudi, ali se količina živila invzorec uživanja, ki sta potrebna za navedeni učinek, dose-žeta v okviru uravnotežene prehrane (2, 5, 14, 15, 16).

Pozitivna znanstvena ocena je torej nujni, ne pa zadostnipogoj za odobritev zdravstvene trditve. Evropska komisijalahko zadrži odobritev tudi pri pozitivni znanstveni oceniAgencije, če trditev ne izpolnjuje drugih splošnih in poseb-nih zahtev Uredbe (ES) št. 1924/2006. Tako je na primerEvropska komisija zavrnila trditev o vplivu maščob na nor-malno absorpcijo vitaminov, topnih v maščobi, za katero jeAgencija ugotovila, da je vzročno-posledična povezavautemeljena. Uporaba takšne trditve bi pomenila nasprotu-joče si in dvoumno sporočilo, saj bi spodbujala k uživanjumaščob. To pa je v nasprotju s splošno sprejetimi prehran-skimi in zdravstvenimi načeli, po katerih bi morali potrošnikizmanjšati vnos maščob (5).

5ANTIOKSIDANTI – ZAVRNJENEIN ODOBRENE ZDRAVSTVENETRDITVE

Evropska agencija za varnost hrane je obravnavala več kot200 zdravstvenih trditev v zvezi z vlogo antioksidantov inoksidativnim stresom. Večina med njimi je bilo trditev po 1.odstavku 13. člena. Razen osmih, je vse trditve zavrnila(17). Razlogi za zavrnitev so bili različni. Trditve v zvezi zzaščito celic pred prezgodnjim staranjem, kot je na primer»vključitev antioksidantov v prehrano lahko pomaga pri za-ščiti kože pred učinki staranja«, je zavrnila, ker so zatrjevaniučinki (»prezgodnje staranje kože«, »zdravo staranje«, »ce-lično staranje«, »z oksidacijo sproženo staranje« in pod-obno) preveč splošni, predlagatelji pa niso podali ustrezneopredelitve teh učinkov v povezavi z antioksidativnimi last-nostmi živil. EFSA je negativno ocenila tudi vse predlaganetrditve, če se je zatrjevani učinek nanašal na preprečevanjebolezni (»protirakavo delovanje«) ali če so temeljile zgolj na

antioksidativnih lastnostih živil oziroma vsebnosti antioksi-dantov. Učinek nekega živila ali njegove sestavine na zdra-vje ni moč neposredno in enoznačno povezati samo znjegovo sposobnostjo lovljenja radikalov oziroma redukcijev in vitro pogojih (16, 18). Iz tega razloga je tudi ameriškoministrstvo za kmetijstvo (United States Department ofAgriculture, USDA) leta 2012 s svoje spletne strani umak-nilo podatkovno zbirko ORAC (Oxygen Radical Absor-bance Capacity) vrednosti za posamezna živila (USDAORAC Database for Selected Foods), ki je proizvajalcembolj kot ne služila kot učinkovito trženjsko orodje za boljšoprodajo njihovih živil ali prehranskih dopolnil, uporabnikepa navajala k zmotnim odločitvam glede izbora živil (19).

Za trditve v zvezi z antioksidativnim statusom je bilo predlo-ženih več študij na ljudeh, po večini takšnih, kjer so z razli-čnimi kemijskimi metodami (TRAP, TEAC, FRAP, ORAC,FOX) merili spremembe celokupne antioksidativne kapaciteplazme. Ker pa po mnenju NDA sama sprememba celo-kupne antioksidativne kapacite plazme še ne zagotavlja ko-ristnega fiziološkega učinka, trditve niso bile odobrene. Je paNDA za koristen fiziološki učinek prepoznala zaščito celic ozi-roma nukleinskih kislin, lipidov in proteinov pred oksidativnimipoškodbami, ob predpostavki, da je takšna oksidativna spre-memba tarčne molekule potencialno škodljiva. Za utemeljitevtrditve glede zaščite molekul pred oksidativnimi spremem-bami je treba v študijah na ljudeh spremljati vsaj en ustrezenoznačevalec oksidativne spremembe tarčne molekule. V pri-meru lipidov je to na primer fosfatidilholin hidroperoksid(PCOOH), izmerjen v tkivih ali krvi s tekočinsko kromatografijovisoke zmogljivosti, ali oksidirani LDL delci v krvi, določeni sspecifičnimi imunološkimi metodami. Manj specifični ozna-čevalci (na primer malondialdehid (MDA), s tiobarbiturno ki-slino reagirajoče snovi (TBARS)) so zaželeni, vendar le kotpodporni dokaz oksidativnih poškodb. Temu in ostalim kri-terijem je ustrezala samo utemeljitev za trditev »Polifenoli voljčnem olju prispevajo k zaščiti lipidov v krvi pred oksidativ-nim stresom.«, ki se lahko uporablja le za oljčno olje, ki vse-buje vsaj 5 mg hidroksitirosola in njegovih derivatov (npr.kompleks oleuropeina in tirosol) na 20 g oljčnega olja. Za na-vedbo trditve je potrošnike treba obvestiti, da se koristni uči-nek doseže z dnevnim vnosom 20 g oljčnega olja (5, 16, 18).

Poleg zgornje trditve je trenutno odobrenih samo še 7zdravstvenih trditev, ki se neposredno nanašajo na za-ščitno vlogo antioksidantov pred oksidativnimi poškod-bami. Evropska komisija je na podlagi pozitivne znanstveneocene za baker, cink, mangan, selen, vitamin C, vitamin Ein riboflavin odobrila uporabo trditve »… ima vlogo pri za-

143 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


ščiti celic pred oksidativnim stresom«. Trditev se sme upo-rabiti le, če živilo vsebuje naveden vitamin oziroma mikroe-lement vsaj v količini, da so izpolnjeni pogoji za uporaboprehranske trditve »vir vitaminov in/ali mineralov«. To po-meni, da ga izdelek mora vsebovati vsaj v količini, kiustreza 15 % (7,5 % pri pijačah) priporočenega dnevnegavnosa na 100 g ali 100 ml oziroma na porcijo, če pakiranjevsebuje samo eno porcijo (5, 17, 20).

6SKLEP

Kljub temu, da je eden o ciljev Uredbe (ES) št. 1924/2006,da so zdravstvene trditve resnične, jasne in za potrošnikauporabne, se postavlja vprašanje, ali lahko povprečni po-trošnik množico posameznih sporočil o določenem hraniluoziroma živilu ustrezno dojame in postavi v kontekst ostalihinformacij, ki so pomembne za pravilen izbor živil. Poleg tegapa zakonodaja sama po sebi ne zagotavlja, da se potrošnikine bi srečali z nepoštenimi in nezakonitimi poslovnimi prak-sami nekaterih nosilcev živilske dejavnosti, ki z neutemelje-nimi in zavajajočimi sporočili o koristnosti njihovih izdelkovpovzročajo dodatno zmedo pri potrošnikih, ostale deležnikepa postavljajo v neenakopraven položaj.

7LITERATURA

1. Perdih A, Pečar S. Katalitični antioksidanti kot nove zdravilneučinkovine. Farm Vestn 2006; 57: 24–29.

2. Uredba (ES) št. 1924/2006 Evropskega parlamenta in Sveta z dne20. decembra 2006 o prehranskih in zdravstvenih trditvah na živilih(UL L št. 404 z dne 30. 12. 2006, str. 9), s spremembami inpopravki.

3. European Commission. Health Claims.http://ec.europa.eu/food/food/labellingnutrition/claims/health_claims_en.htm. Dostopano: 25. 3. 2015.

4. European Food Safety Authority (EFSA).“General function” healthclaims under Article 13. http://www.efsa.europa.eu/en/topics/topic/article13.htm. Dostopano: 25. 3. 2015.

5. Uredba Komisije (EU) št. 432/2012 z dne 16. maja 2012 o seznamudovoljenih zdravstvenih trditev na živilih, razen trditev, ki se nanašajona zmanjšanje tveganja za nastanek bolezni ter na razvoj in zdravjeotrok (UL L št. 136 z dne 25. 5. 2012, str. 1), s spremembami inpopravki.

6. Uredba Komisije (EU) št. 536/2013 z dne 11. junija 2013 ospremembi Uredbe (EU) št. 432/2012 o seznamu dovoljenihzdravstvenih trditev na živilih, razen trditev, ki se nanašajo nazmanjšanje tveganja za nastanek bolezni ter na razvoj in zdravje otrok(UL L št. 160 z dne 12. 6. 2013, str. 4).

7. Uredba Komisije (EU) št. 1018/2013 z dne 23. oktobra 2013 ospremembi Uredbe (EU) št. 432/2012 o seznamu dovoljenihzdravstvenih trditev na živilih, razen trditev, ki se nanašajo nazmanjšanje tveganja za nastanek bolezni ter na razvoj in zdravje otrok(UL L št. 282 z dne 24. 10. 2013, str. 43).

8. Uprava Republika Slovenije za varno hrano, veterinarstvo in varstvorastlin. Prehranske in zdravstvene trditve.http://www.uvhvvr.gov.si/si/delovna_podrocja/zivila/prehranske_in_zdravstvene_trditve/. Dostopano: 25. 3. 2015.

9. European Food Safety Authority (EFSA). »New function” healthclaims under Article 13.5.http://www.efsa.europa.eu/en/topics/topic/article13-5.htm.Dostopano: 25. 3. 2015.

10. Uredba o izvajanju Uredbe (ES) Evropskega parlamenta in Sveta oprehranskih in zdravstvenih trditvah na živilih (Uradni list RS, št.80/2007, 38/2010).

11. Uredba Komisije (ES) št. 1168/2009 z dne 30. novembra 2009 ozavrnitvi odobritve zdravstvene trditve na živilih, razen tistih, ki senanašajo na zmanjšanje tveganja za nastanek bolezni ter na razvoj inzdravje otrok (UL L št. 314 z dne 1. 12. 2009, str. 32).

12. Uredba Komisije (EU) št. 851/2013 z dne 3. septembra 2013 oodobritvi nekaterih zdravstvenih trditev na živilih, razen tistih, ki senanašajo na zmanjšanje tveganja za nastanek bolezni ter na razvoj inzdravje otrok, in o spremembi Uredbe (EU) št. 432/2012 (UL L št.235 z dne 4. 9. 2013, str. 3).

13. Uredba Komisije (EU) št. 1048/2012 z dne 8. novembra 2012 oodobritvi zdravstvene trditve na živilih, ki se nanaša na zmanjšanjetveganja za nastanek bolezni (UL L št. 310 z dne 9. 11. 2012, str. 38).

14. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA).General guidance for stakeholders on the evaluation of Article 13.1,13.5 and 14 health claims. EFSA Journal 2011;9(4):2135 [24 pp.].doi:10.2903/j.efsa.2011.2135; Dostopno na:www.efsa.europa.eu/efsajournal.

15. Uredba Komisije (ES) št. 353/2008 z dne 18. aprila 2008 o določitviizvedbenih pravil za vloge za odobritev zdravstvenih trditev, kakor jepredvideno v členu 15 Uredbe (ES) št. 1924/2006 Evropskegaparlamenta in Sveta (UL L št. 109 z dne 19. 4. 2008, str. 11), sspremembo.

16. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA);Guidance on the scientific requirements for health claims related toantioxidants, oxidative damage and cardiovascular health. EFSAJournal 2011;9(12):2474. [13 pp.]. doi:10.2903/j.efsa.2011.2474.Dostopno na: www.efsa.europa.eu/efsajournal.

17. European Commission. EU Register of nutrition and health claims.http://ec.europa.eu/nuhclaims/. Dostopano: 20. 4. 2015.

18. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA).Scientific Opinion on the substantiation of health claims related tovarious food(s)/food constituent(s) and protection of cells frompremature ageing (ID 1668, 1917, 2515, …EFSA Journal2010;8(10):1752. [34 pp.]. doi:10.2903/j.efsa.2010.1752. Dostopnona: www.efsa.europa.eu/efsajournal.htm

19. United States Department of Agriculture.http://www.ars.usda.gov/News/docs.htm?docid=15866.Dostopano: 20. 4. 2015.

20. Uredba (EU) št. 1169/2011 Evropskega parlamenta in Sveta z dne25. oktobra 2011 o zagotavljanju informacij o živilih potrošnikom,spremembah uredb (ES) št. 1924/2006 in (ES) št. 1925/2006Evropskega parlamenta in Sveta ter razveljavitvi Direktive Komisije87/250/EGS, Direktive Sveta 90/496/EGS, Direktive Komisije1999/10/ES, Direktive 2000/13/ES Evropskega parlamenta in Sveta,direktiv Komisije 2002/67/ES in 2008/5/ES in Uredbe Komisije (ES)št. 608/2004 (UL L št. 304 z dne 22. 11. 2011, str. 18), sspremembami.

144

AN

TIO

KS

IDA

NT

I IN

ZD

RA

VS

TV

EN

E T

RD

ITV

E

farm vestn 2015; 66


2KLINIČNA SLIKA

Shizofrenijo opredeljujeta temeljna in značilna izkrivljenostmišljenja in zaznavanje z neustreznim ali ohlapnim afektom(1). Jasna zavest in inteligentnost sta običajno ohranjeni,čeprav se v poteku motnje lahko pojavijo kognitivni pri-manjkljaji. Spremenjene so številne osnovne funkcije, ki da-jejo človeku občutek individualnosti, edinstvenosti inusmerjenosti vase (1).

Shizofrenija se v svojem poteku torej lahko kaže skozi ra-zlične klinične slike. Simptomi prve polne epizode psihoti-čne motnje lahko pričnejo postopno (včasih prodromalna

1UVOD

Shizofrenija je kronična, kompleksna duševna motnja, zakatero so značilni obsežen spekter simptomov, izrazita fe-notipska variabilnost in genetska heterogenost. Kliničnikoncept shizofrenije kot širok spekter sindromov z značil-nim časovnim potekom je dobro podprt z epidemiološkimipodatki, medtem ko sta patofiziologija in etiologija razdro-bljeni. Verjetno bodo raziskave endofenotipov, ki bodo pre-segle klasične diagnostične meje, lažje razložile teprobleme.

145 farm vestn 2015; 66

SHIZOFRENIJA –PATOFIZIOLOGIJA,ETIOLOGIJA,EPIDEMIOLOGIJASCHIZOPHRENIA –PATHOPHYSIOLOGY, ETIOLOGY, EPIDEMIOLOGY

AVTOR / AUTHOR:

red. prof. dr. Blanka Kores Plesničar, dr. med., spec. psihiatrije, višja svetnica

Univerzitetna psihiatrična klinika Ljubljana,Studenec 48, 1260 Ljubljana Polje



POVZETEKShizofrenija sodi med najhujše duševne motnje, sajpomembno in dolgotrajno vpliva na človekovo du-ševnost, njegovo sprejemanje sebe in okolice,okrne njegovo vsakodnevno funkcioniranje in pov-zroča posamezniku pomembno oškodovanost.Zanjo sta značilni fenotipska in genotipska hetero-genost, ki v zadnjih letih postajata vse bolj prepo-znavni, vendar še vedno ne toliko, da bi omogočalibolj uspešne terapevtske pristope.

KLJUČNE BESEDE: shizofrenija, simptomi, etiopatogeneza,epidemiologija

POVZETEKSchizophrenia is one of the most severe mental di-sorders. In the long run, it may extensively affectone’s mentality, self-image, and perception of theenvironment. It impairs everyday functioning andmay cause significant disablement. It is characteri-sed by phenotypic and genotypic heterogeneitythat is becoming increasingly recognisable. Howe-ver, the knowledge is still insufficient to be success-fully applied in the improvement of therapeuticapproaches.

KLJUČNE BESEDE: schizophrenia, symptoms, etiopathogenesis,epidemiology

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


faza traja več let) ali pa izbruhnejo v kratkem času. Dia-gnozo shizofrenije po Mednarodni klasifikaciji bolezni-10(MKB-10) lahko postavimo po enem ali več mesecih pri-sotnosti zahtevanih simptomov (2).

V grobem ločimo t. i. pozitivne in negativne simptome shi-zofrenije (3). Pozitivno v tem primeru pomeni, da je priosebi prisotno »nekaj več« kot pri zdravem posamezniku(potenciranje normalno prisotnih funkcij), predvsem v oblikiblodenj (največkrat nanašalne in preganjalne) ali halucinacij(najpogosteje slušnih kot glasovi), negativno pa označuje»nekaj manj« kot pri zdravem posamezniku (zmanjšanje aliizguba normalno prisotnih funkcij), kamor prištevamo po-manjkanje volje (hipobulija ali abulija – izguba ali zmanjša-nje v cilj usmerjenih aktivnosti) in energije, zastrt afekt teralogijo (upad oz. zmanjšanje spontanega govora ali težnjepo govoru, ki je postal prazen, reven in osiromašen) in mo-torične motnje (3). Pri shizofreniji se lahko pojavljajo tudikognitivni simptomi, kot so moten delovni spomin ter mot-nje učenja, pozornosti, zbranosti, načrtovanja in izvršilnihfunkcij (4). Prisotni so lahko še razpoloženjski simptomi,kot so izguba motivacije, socialni umik, pomanjkanje em-patije in znižano razpoloženje (večinoma sekundarno) terdezorganizacijski simptomi, kot je spremenjeno vedenjein govor (vse od otročjega vedenja do hude agitacije). Pravtako sta pogosti odsotnost uvida v bolezen (bolnik je pre-pričan, da je zdrav) in povišana stopnja samomorilnosti (1,3, 4).

Zgodnji nastop shizofrenije in njen kronični potek posamez-niku večinoma onemogočata dobro vsakodnevno funkcio-niranje in pomembno okrnita kakovost življenja. Večinaduševnega upada se zgodi zgodaj v poteku shizofrenije.Končni izhod je direktno povezan s funkcionalno sposob-nostjo pred samim nastopom psihoze, je pa tudi obratnosorazmeren s trajanjem nezdravljene psihoze.

3ETIOPATOGENEZASHIZOFRENIJE

V etiologiji shizofrenije ne najdemo enega samega vzroka,podobna nejasnost pa je prisotna tudi v njeni patofiziologiji. Shizofrenija je kompleksna duševna motnja s številnimispecifičnimi podtipi in z izrazito heterogenostjo. Neznanabiološka osnova shizofrenije nas vodi v tri glavne hipoteze(1, 5, 6):

• nevrorazvojno• nevrodegenerativno• kombinirano

Nevrorazvojna hipoteza temelji na predpostavki, da shizo-frenija izhaja iz motenj v zgodnjem razvoju možganov, sepravi že v prenatalnem obdobju. Nevrodegenerativna hi-poteza navaja, da do nastopa simptomov shizofrenije pri-vedejo nevrodegenerativni procesi z napredujočo izgubonevronskih funkcij. Nobena od njiju ni dokončno potrjena,zato številni raziskovalci podpirajo kombinirano hipotezo,po kateri je shizofrenija nevrodegenerativni proces, ki senacepi na nevrorazvojne abnormnosti. To pomeni posa-meznika v stresno-občutljivostnem razponu, v katerem de-luje tudi preplet genetskih in okoljskih dejavnikov, ki seplastijo drug na drugega, vse dokler ni presežen prag, nadkaterim se izrazi psihoza.

Za natančno potrditev hipoteze o etiologiji shizofrenije ševedno primanjkuje znanih in potrjenih temeljev.

3.1 NEVROTRANSMITERSKESPREMEMBE

Duševne motnje niso posledica disfunkcionalnosti enegasamega nevrotransmiterskega sistema, temveč oškodova-nosti celotne celične nevronske mreže. Abnormnosti v ne-vrotransmisiji služijo kot osnova teorij o patofiziologijishizofrenije. Številni dokazi usmerjajo pozornost v vlogomotene regulacije dopaminskega, serotoninskega, gluta-matnega, gabaergičnega in holinergičnega sistema, kar jepomemben odmik od enostavne, 40 let stare dopaminskehipoteze shizofrenije, ki predpostavlja, da je osnova shizo-frenije okvarjena aktivnost dopaminskega sistema (7, 8).

Hiperdopaminergična aktivnost je prisotna v mezolimbi-čnem sistemu (povezava med ventralnim tegmentalnimdelom možganskega debla in limbičnim sistemom) in imapomembno vlogo v nastopu pozitivnih simptomov shizo-frenije (blodnje, halucinacije). Hipodopaminergična aktiv-nost v mezokortikalnem sistemu (poteka iz ventralnegatemporalnega dela možganskega debla v predel prefron-talne skorje in v limbični sistem) lahko sodeluje pri negativniin kognitivni simptomatiki shizofrenije (pomanjkanje volje,energije, čustvene odzivnosti, motivacije). Nizka dopamin-ska aktivnost v nigrostriatni poti (iz substance nigre v stria-tum) verjetno prizadene ekstrapiramidni sistem in povzročamotorične simptome (parkinsonizem in druge motnje giba-nja, kot so nenadni zgibki, okulogirna kriza, tortikolis).

146

SH

IZO

FR

EN

IJA

– P

AT

OF

IZIO

LOG

IJA

, ET

IOLO

GIJ

A, E

PID

EM

IOLO

GIJ

A

farm vestn 2015; 66


Feniciklidin in ketamin, ki sta nekompetitivna NMDA/gluta-matna receptorska antagonista, lahko povzročata shizo-freniji podobne simptome (9). Iz tega izhaja hipoteza oglutamatni disfunkciji v shizofreniji, po kateri so receptorjiNMDA neaktivni v normalni regulaciji mezokortikalnih ne-vronov (9). Spremenjeni receptorji NMDA v shizofreniji so vinterakciji s številnimi za shizofrenijo občutljivimi geni, karlahko vodi v NMDA receptorsko disfunkcijo v času mo-žganskega razvoja (10). Nekateri menijo, da je shizofrenijamorda celo hipoglutamatna motnja (11). Receptorji NMDAverjetno posredujejo tudi normalno ekscitatorno nevrotran-smisijo in nevrodegenerativno ekscitotoksičnost. Ekscito-toksičnost je lahko končna pot pri številnih nevroloških inpsihiatričnih motnjah, za katere je značilen nevrodegene-rativni potek. Ekscitotoksični mehanizem na nek način »po-divja«, ko določeni patološki procesi spodbudijo izjemnoglutamatno dejavnost. Posledica je nevarno odprtje kalci-jevih kanalov in povečan dotok kalcija v celico, kar jo lahkozastrupi preko aktivacije znotrajceličnih encimov, ki tvorijopotencialno nevarne radikale (5). Številni radikali v končnifazi ubijejo celico. Ekscitotoksičnost naj bi imela vlogo prishizofreniji, Alzheimerjevi bolezni in tudi pri možganski kapi(12, 13).

Funkcionalne spremembe v serotoninskem sistemu (pre-in postsinaptične) lahko vplivajo na številne nevrotransmi-terske sisteme, saj serotonin sodeluje pri številnih vedenj-skih in somatskih funkcijah, ki so v shizofreniji spremenjene:spomin, zaznavanje, pozornost, razpoloženje, agresija,spolni nagon, tek, spanje, endokrine funkcije, raven ener-gije in občutljivost za bolečino (14). Farmakološka manipu-lacija serotoninskega sistema lahko zmanjša pozitivne innegativne simptome, simptome dezorganizacije in kogni-tivne simptome ali pa prispeva k njihovemu izbruhu. Zdra-vila kot so atipični antipsihotiki blokirajo dopaminske inserotoninske receptorje in so učinkoviti v zdravljenju pozi-tivnih in negativnih simptomov shizofrenije ob zmanjšanipojavnosti ekstrapiramidnih simptomov.

Gamaaminomaslena kislina (GABA) je zaviralni živčni pre-našalec, ki modulira sproščanje serotonina, noradrenalinain dopamina v nigrostriatni poti ter verjetno tudi v mezolim-bičnih predelih preko negativne povratne zanke. Bolniki sshizofrenijo imajo morda znižano aktivnost gamaaminoma-slene kisline, kar lahko izboljšamo z uporabo benzodiaze-pinov (14).

Hipotetično naj bi bila okvara presinaptične noradrenergi-čne inhibicije alfa2 v osrednjem živčevju povezana s po-

slabšanjem psihoze, motena postsinaptična aktivacija vprefrontalni skorji pa s kognitivnimi motnjami. Čeprav de-javnost acetilholintransferaze pri bolnikih s shizofrenijo nipomembno zmanjšana v primerjavi z zdravimi odraslimiosebami, verjetno tudi to prispeva k oškodovanosti kogni-tivnih funkcij teh bolnikov (14).

Sproščanje serotonina, noradrenalina in dopamina v nigro-striatni in verjetno v mezolimbični poti preko negativne po-vratne zanke ima še neprepoznano vlogo v patogenezishizofrenije, podobno pa velja tudi za spremembe v nevro-peptidnih, endokanabinoidnih in muskarinskih receptorjih.

3.2 NEVROPATOLOŠKE SPREMEMBESlikovne preiskave možganov ugotavljajo razlike med ose-bami s shizofrenijo in tistimi brez nje. Pri obolelih s shizo-frenijo se lahko izrazi povečanje lateralnega in tretjegaventrikla ter zmanjšanje kortikalnega volumna. Zmanjšanjevolumna kortikalne sive substance je lahko prisotno že vnajzgodnejši stopnji bolezni. Poleg tega je lahko prisotnazmanjšana možganska simetrija predvsem v frontalnem,temporalnem in okcipitalnem lobusu. Raziskave so poka-zale tudi zmanjšanje limbičnega sistema (amigdalna te-lesca, hipokampus in parahipokampalni girus) teranatomske abnormnosti prefrontalnega korteksa in tala-musa (14). Strukturne spremembe možganov so lahko pri-sotne že v prvi epizodi shizofrenije (1). Raziskave so boljusmerjene v različne možganske povezave kot pa v loka-lizacijo posameznih možganskih predelov. Študije z MRI sopokazale anatomske abnormnosti v mreženju kortikalnih inlimbičnih struktur ter progresivne strukturalne spremembesive in bele substance (15).

3.3 VNETNE IN IMUNSKE FUNKCIJEPodatki iz raziskav usmerjajo pozornost na motene funkcijeimunskega sistema v shizofreniji (16). Prekomerna aktiva-cija imunskega sistema (npr. prenatalne infekcije ali post-natalni stres) lahko povzroča prekomerno izraznostcitokinov in posledične spremembe možganskih strukturin funkcij. Vnetje bi bilo lahko povezano tako s patofiziolo-gijo shizofrenije kot z mezolimbičnimi spremembami, ki jihopažamo pri bolnikih s shizofrenijo (17).

Študije pri bolnikih s shizofrenijo, ki še niso prejemali an-tipsihotikov, nakazujejo, da sta sladkorna bolezen in me-tabolni sindrom povezana s samim stanjem shizofrenije,kar je dobro znano že iz časa pred antipsihotično ero (17,18). Pri kroničnih bolnikih s shizofrenijo so opazovali pove-

147 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


čano aktivacijo monocitno/makrofagnega sistema s pove-čanimi plazemskimi vrednostmi kenokinov, citokinov, tu-morskega nekroznega faktorja, adipokinov in leptina (19).Vloga omenjenih spoznanj v samem zdravljenju shizofrenijeostaja neopredeljena.

3.4 OKSIDATIVNI STRESOksidativni stres je pogost pri duševnih motnjah. Vse večpodatkov kaže, da se v shizofreniji pojavljajo oksidativnepoškodbe, ki kot skupen patogenetski proces prispevajok napredujočemu in slabemu izidu shizofrenije (20). Večinaštudij, med njimi tudi obsežna slovenska študija Boškovi-čeve in sodelavcev, potrjuje, da so oksidativni stres in ok-sidativne poškodbe lahko prisotni v shizofreniji tako pritistih, ki so prvič zdravljeni, kot v zgodnjih ter kasnih stanjihshizofrenije (21, 22). Različna antioksidativna kapacitetaposameznikov kot posledica različnih genetskih profilov,lahko potencialno poveča pacientovo občutljivost za oksi-dativne poškodbe. V slovenski populaciji je bil oksidativenstres pomembno povezan tudi z neželenimi ekstrapiramid-nimi učinki, kot sta akatizija in tardivna diskinezija, ter sslabšim vsakodnevnim funkcioniranjem (22).

3.5 PERIFERNI BIOLOŠKIOZNAČEVALCI

Raziskovanje bioloških označevalcev (značilnosti, ki so ob-jektivno merljive in ocenjene kot indikatorji normalnih bio-loških procesov, patogenih procesov ali farmakološkihodgovorov na terapevtske posege) ima v shizofreniji velik,a še nepojasnjen pomen (23). Še vedno obstajajo številnetežave v raziskovanju, kot je npr. sorazmerna nedoslednost

v sami diagnostiki, kar vodi do tega, da ustreznih biološkihoznačevalcev v shizofreniji še vedno ne poznamo dovoljdobro. Nove študije bioloških označevalcev so usmerjenev mikro RNA (miRNA), ki lahko vpliva na stotine genov (24).Vse več je podatkov, da ima lahko miRNA pomembnovlogo v uravnavanju genske ekspresije v osrednjem živ-čevju in je spremenjena v razvoju, izraznosti in terapevt-skem odgovoru duševnih motenj (24). Zanesljivih rezultatovo vlogi miRNA v shizofreniji sicer še ni, nedvomno pa je toobetavno raziskovalno področje.

3.6 GENETIKA SHIZOFRENIJESkozi biologijo želimo prepoznati bazične procese, kot sogensko determinirani fenotipi, učinki interakcij med geni inokoljem v času možganskega razvoja ter biopsihosocialnivplivi v času možganskega dozorevanja. Vzpostavitev aliprepoznava osi fenotip-genotip-endofenotip duševnih mo-tenj bo pomembno vplivala na prehod opisa »motnja« vopis »bolezen«. Gene in okolje je potrebno proučevati sku-paj, predvsem v skladu z naslednjimi modeli: učinek predi-sponirajočih genov in dejavnikov okolja je aditiven inlinearno poveča tveganje za bolezen; geni modulirajo ob-čutljivost možganov za vplive okolja; zaradi vpliva na dolo-čene osebnostne značilnosti in z njimi povezano vedenjelahko geni vplivajo na verjetnost izpostavljenosti posamez-nikov stresnemu okolju (1).

Številni dokazi potrjujejo vlogo genskih dejavnikov pri na-stanku shizofrenije, saj je že dolgo znano, da shizofrenijapogosteje nastopa pri bioloških sorodnikih obolelih. Tve-ganje se poveča s številom obolelih v družini. Sorojenci bol-nikov s shizofrenijo imajo od 8 do 10 % možnosti za razvojshizofrenije, otroci enega obolelega starša in dizigotnidvojčki imajo 12 % možnosti, otroci dveh obolelih staršev40 % in monozigotni dvojčki 47 % možnosti za razvoj shi-zofrenije (1, 14).

Genske asociacijske raziskave ocenjujejo povezavo medspecifičnimi genskimi variantami in tveganjem za razvoj shi-zofrenije. Asociacijske študije celotnega genoma (GWAS)so usmerjene na pozicijske in funkcionalne gene pri shizo-freniji: gen za nevregulin (1-NRG 1), ki ima številne vloge vrazvoju možganov, sinaptične plastičnosti in glutamatnemsignaliziranju; gen za disbidin (DTNBP1), ki sodeluje prisproščanju glutamata; DISCI 1 (»disrupted-in-schizophre-nia genes«) s številnimi vlogami v razvoju, celičnem funk-cioniranju in sinaptičnem signaliziranju; gen zakatehol-o-metil transferazo (COMT), ki uravnava dopamin-

148

SH

IZO

FR

EN

IJA

– P

AT

OF

IZIO

LOG

IJA

, ET

IOLO

GIJ

A, E

PID

EM

IOLO

GIJ

A

farm vestn 2015; 66

ALI STE VEDELI?Shizofrenija je duševna motnja, ki:• V glavnem prizadene mlade ljudi med 16. in 25.

letom starosti.• Vzroki zanjo so hipotetično številni, vendar nobeden

zanesljiv.• Povzroča spremenjeno percepcijo, mišljenje, kogni-

cijo in čustvovanje, s slabim uvidom v bolezen in zoškodovanim vsakodnevnim funkcioniranjem.

• V Sloveniji je okoli 20000 oseb, obolelih za shizofre-nijo.

• Shizofrenija je bolezen in ni nekaj namišljenega.• Zdravljenje pomaga.• Zgodnja diagnoza in ustrezno zdravljenje lahko iz-

boljšata prognozo bolezni.


sko funkcijo v frontalni skorji; gen za dopaminske recep-torje D2 in D3 in drugi (1).

Rezultati nekaterih kliničnih študij podpirajo ločitev med shi-zofrenijo in bipolarno motnjo razpoloženja, druge raziskavepa nakazujejo korelacijo med njima in med drugimi dušev-nimi motnjami. Raziskovalci, združeni v Psychiatric Geno-mic Consortium, so v celoviti in do sedaj največji tovrstnigenomski raziskavi podrobno analizirali enojne polimorfizme(genomic-wide-single polymorphism) za pet duševnih mo-tenj: motnje avtističnega spektra, motnjo zmanjšane pozor-nosti in hiperkinetičnega sindroma (Attention DeficitHyperkinetic Disorder – ADHD), bipolarno motnjo razpolo-ženja, hudo depresivno motnjo in shizofrenijo pri 33.332bolnikih in 27.888 zdravih kontrolah (25). Raziskava je po-kazala, da so specifični enojni polimorfizmi (single-nucleo-tid-polymorphisms – SNPs) pomembno povezani tako zduševnimi motnjami, ki se začnejo v otroštvu, kot s tistimi,ki se pojavijo v odrasli dobi. Regija 3p21 ima več kot 30genov, vendar raziskovalci niso mogli prepoznati vzročnegalokusa. Pogostejši SNPs so bili na 4 lokusnih regijah kro-mosomov 3p21 in 10q24 ter na regiji za kalcijeve kanalčke.Specifična poligenska analiza je pokazala pomembno pre-krivanje med shizofrenijo, bipolarno motnjo razpoloženja inhudo depresivno motnjo ter tudi med vsemi petimi dušev-nimi motnjami (25). Morda se molekularno genetsko tvega-nje deli med duševnimi motnjami, nastalimi v otroštvu, inmotnjami, nastalimi v odrasli dobi, ob čemer je poudarjenaspecifična biološka pot – dejavnik v patogenezi duševnihmotenj in možna terapevtska tarča pri duševnih motnjah najbi bilo tudi napetostno signaliziranje kalcijevih kanalčkov(25). Povezave naj ne bi obstajale samo med genskimi lo-kusi, ki se izražajo v možganih, temveč tudi med tistimi, kise izražajo v tkivih in so povezani z imunostjo (25).

Nova genetska spoznanja nas v skladu s populacijskimigenetskimi teorijami in genetskimi epidemiološkimi napo-vedmi usmerjajo v razmišljanje, da imamo številne moleku-larne genetske podatke, verjetno več tisoč genov, kipomenijo tveganje za shizofrenijo v populaciji in da genet-ska občutljivost zajema obsežen spekter rizičnih alelov (26).Ker ne obstaja temeljno in strukturirano razumevanje pa-tofiziologije, k duševnim motnjam pristopamo večinomadeskriptivno in sindromsko. Nova genetska spoznanjamočno spreminjajo tudi etiološko bazo trenutnih diagno-stičnih pristopov (26).

Epigenetski model shizofrenije naj bi bil rezultat epigeneti-čnih dogodkov v verigi, ki se začne z epigenetsko spre-

membo v času gametogeneze ali embriogeneze. Ti do-godki naj bi povečali tveganje za shizofrenijo, vendar nedovolj za povzročitev bolezni. Na stopnjo napačne epige-netske regulacije lahko vplivajo zunanji dejavniki, hormoniin druga tveganja, pri čemer prag bolezni preseže le deloseb, nagnjenih k shizofreniji (14).

3.7 DEJAVNIKI OKOLJAGeni imajo bolj verjetnostni kot deterministični učinek v raz-voju shizofrenije, dejavniki okolja pa so verjetno nujnejši, dase pri številnih, vendar ne tudi pri vseh, motnja izrazi oz.odrazi (1, 14). Med dejavnike okolja sodijo:• Pred- in obporodni zapleti, kamor prištevamo tudi letni

čas rojstva, saj se po nekaterih podatkih shizofrenija po-gosteje pojavlja pri tistih, ki so rojeni v zimskih in zgodnjihpomladnih mesecih; možna razlaga je respiratorna viru-sna infekcija matere v jesenskih in zgodnjih zimskih me-secih, pa tudi slaba prehrana matere.

• Obporodne poškodbe, ki vključujejo težave v nosečnosti,nizko porodno težo in hipoksične poškodbe.

• Dejavnik tveganja je tudi hipotonija v otroštvu oz. v zgod-njih razvojnih fazah.

• Upočasnjen motorični razvoj, težave v pozornosti in pro-cesiranju informacij v neonatalnem obdobju, medosebniproblemi (npr. težave v zgodnji socializaciji, šolski pro-blemi, socialna anksioznost, osamljenost in tendence ksamotnosti) in druge razvojne težave.

• Družine z visokim emocionalnim indeksom (neprestanoin intenzivno izražanje čustev, npr. stalne kritične pri-pombe, sovražnost, prekomerna vključenost in nadzor)lahko predstavljajo okolje, v katerem je za občutljive po-sameznike ali tiste s shizofrenijo večje tveganje za pono-vitev epizode shizofrenije, vendar podobno kot pri drugihdejavnik tveganja tudi tukaj težko ločimo med vzrokomin posledico.

• Pomembni so tudi drugi socialni in kulturološki dejavnikiter stres; življenjski dogodki so lahko stresni ne glede nato, ali so prijetni ali ne, saj so bolniki s shizofrenijo za streszelo občutljivi. Psihiatrični bolniki v primerjavi z drugimisicer nimajo več pomembnih življenjskih dogodkov, vtednih pred sprejemom v bolnišnico v primerjavi z zdra-vimi, pa jih imajo. Poslabšanje bolezni je lahko posledicapomembnih življenjskih dogodkov, lahko pa so ti posle-dica prodromalne faze bolezni.

• Zloraba psihoaktivnih substanc je med bolniki s shizofre-nijo bistveno večja kot med tistimi, ki je nimajo, saj je pre-valenca te komorbidnosti med 20 in 60 % (27). Zlorabaalkohola pomembno poveča število hospitalizacij, med-

149 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


tem ko intenzivna uporaba kanabisa poveča tveganje zashizofrenijo za 6-krat v primerjavi z osebami, ki kanabisane uživajo (27). Te zlorabe so povezane tudi s slabšim izi-dom bolezni.

• Pri bolnikih s shizofrenijo moramo poleg bioloških upo-števati tudi psihološke in psihosocialne dejavnike. Psi-hoanalitični modeli navajajo, da imajo psihotični simptomiposeben simbolni pomen za bolnika, npr. halucinacije inblodnje so regresivne oz. so bolnikov poskus, da siustvari novo resničnost, ali pa so izraz skritih impulzov instrahov.

4EPIDEMIOLOGIJA

Življenjska pogostost (prevalenca) shizofrenije je med 0,5in 1 % (1). Podatki o tem, ali se pogostost razlikuje medposameznimi državami, niso enoznačni, saj na njeno do-ločanje vplivajo tudi številni metodološki dejavniki.

V študijah, v katerih so uporabljali ameriško klasifikacijoDiagnostic and Statistical Manual IV (DSM IV), je bila eno-letna pojavnost (incidenca) med 3,6 in 22 prebivalcev na100.000, v raziskavah po merili MKB-10 pa med 4,8 in22,6 prebivalcev na 100.000 prebivalcev (1). Incidenca shi-zofrenije je večja med tistimi, ki so odraščali v urbanemokolju ali so dolgo živeli v mestih, ta dolžina bivanja pa jetudi sama po sebi dejavnik tveganja (1).

Že več kot sto let je znano, da je nastop shizofrenije zgod-nejši pri moških kot pri ženskah: povprečna starost ob prviepizodi je pri moških 21 let, pri ženskah pa 27 let. Medspoloma je enakomerno porazdeljena. Nastop shizofrenijepred 10. letom in po 60. letu starosti je izjemno redek.Kadar se shizofrenija pojavi po 45. letu starosti, govorimoo pozno nastali shizofreniji. Bolniki s shizofrenijo se redkejeporočajo in imajo otroke ter pogosteje zdrsnejo v nižji so-cialni razred, saj imajo težave v socialnem in poklicnemfunkcioniranju. Na splošno je izid shizofrenije pri ženskahugodnejši kot pri moških, saj ženske boljše funkcionirajona socialnem področju, moške pa pogosteje prizadenejonegativni simptomi.

Shizofrenija je povezana s pomembno večjo mortaliteto kotje v splošni populaciji. Deloma je to povezano z večjo stop-njo samomora in nesreč, deloma pa s komorbidnimi teles-

nimi obolenji. Približno 20 do 80 % bolnikov s shizofrenijoima sočasne telesne bolezni (1). Imajo povečano tveganjeza infekcije, kot so tuberkuloza, HIV in hepatitisi. Imajo višjostopnjo obolevnosti za sladkorno boleznijo, epilepsijo, ate-rosklerozo in ishemičnimi srčnimi boleznimi (1). Kot novejši,a pogosti problemi pri shizofreniji, so bili prepoznani tudidebelost, metabolni sindrom in inzulinska rezistenca, pred-vsem ob uporabi atipičnih antipsihotikov. Povišana stopnjasladkorne bolezni pri bolnikih s shizofrenijo je bila poznanaže v obdobju pred uporabo antipsihotikov. Zanimivo je, dapri bolnikih s shizofrenijo opažamo nižjo smrtnost zaraditumorskih obolenj, predvsem zaradi karcinoma zaradi ka-jenja pri moških (1). Tragično pa je, da pri mnogih osebahs shizofrenijo sočasne telesne bolezni niso prepoznane, zakar je več razlogov (stigma, ki spremlja osebe z duševnimimotnjami, slab ekonomski status, slabe življenjske navade,slaba zdravstvena oskrba, psihopatološki simptomi).

5POTEK SHIZOFRENIJE

Shizofrenija je kronična motnja, ki se pojavi zgodaj v življe-nju in ima dostikrat slab izid. Lahko poteka zelo različno inzato ta pesimistična opredelitev glede njenega izida pri po-samezniku ni nujno utemeljena. Obdobje nezdravljene prvepsihoze vodi v slabšo prognozo (28). Dalj časa, ko je osebapsihotična in brez zdravljenja, večje je tveganje za težave vvsakodnevnem življenju, saj je čas, ko je psihoza nezdra-vljena, morda pomemben za nadaljnji potek psihoze (28). Obstajajo ocene, da približno ena tretjina bolnikov doživiponovno psihotično epizodo v obdobju enega do dveh let(1). Prognozo shizofrenije previdno opredeljujemo, pose-bno če upoštevamo, da je to kronična motnja, ki jo je težkozdraviti, in da ima večina bolnikov določene rezidualnesimptome. Splošno na slabo prognozo vplivajo počasenzačetek z dolgotrajno simptomatiko, kronični ali rezidualnipotek, psihiatrični problemi v anamnezi, čustvena ohlap-nost, obsesivno-kompluzivni simptomi, agresivnost, slabidelovni in študijski rezultati, samski stan, višja starost, od-sotnost dobrega kliničnega odgovora na zdravljenje, struk-turne možganske spremembe, druge komorbidnosti inpomanjkanje družinske podpore.

150

SH

IZO

FR

EN

IJA

– P

AT

OF

IZIO

LOG

IJA

, ET

IOLO

GIJ

A, E

PID

EM

IOLO

GIJ

A

farm vestn 2015; 66


6SKLEP

Nevrobiološka osnova shizofrenije je uganka že vse odKraepelinovih prvih opisov dementiae praecox, kot je po-imenoval shizofrenijo. Patofiziologija shizofrenije še vednoni povsem pojasnjena in razumljena, kljub temu, da so bileugotovljene številne strukturne (nevroanatomske) in funk-cionalne (nevrotransmiterske) možganske spremembe.Shizofrenija se kaže v različnih kliničnih slikah ter z razli-čnimi fenotipi, ki izhajajo iz številnih dejavnikov, vključno zgenetskimi in okoljskimi vplivi. Pot razumevanja shizofrenijeje pot po krožnici; iz izhodišča pridemo vedno na konec,ki je hkrati ponovno izhodišče.

7LITERATURA

1. Gelder MG, Andreasen NC, Lopez-Ibor Jr JJ, Geddes JR (ur).New Oxford Textbook of Psychiatry. Oxford, New York: OxfordUniversity Press; 2009.

2. Mednarodna klasifikacija bolezni in sorodnih zdravstvenihproblemov za statistične namene. 10. Revizija. Ljubljana: Inštitutza varovanje zdravja, Republika Slovenija; 1995.

3. Andreasen NC, Olsen S. Negative vs positive schizophrenia.Definition and validation. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 789-794.

4. Moore DP. Textbook of clinical Neuropsychiatry. 2 nd ed.London: Hodder Arnold; 2008.

5. Ritsner MS. Handbook of Schizophrenia Spectrum Disorders,vol 1: Conceptual Issues and Neurobiological Advances.Dordrecht, Heidelberg, London, New York: Springer; 2011.

6. Kochunov P, Hong LE. Neurodevelopment andneurodegenerative models of schizophrenia: white matter at thecenter stage. Schizophr Bull 2014; 40: 721-728.

7. Benes FM. Neural circuitry models of schizophrenia: is itdopamine, GABA, glutamate, or something else? BiolPsychiatry 2009; 65(12): 1003-1005.

8. Karam CS, Ballon JS, Bivens NM, et al. Signaling pathways inschizophrenia: emerging targets and therapeutic strategies.Trends Pharmacol Sci 2010; 31(8): 381-390.

9. Patel KR, Cherian J, Gohil K, Atkinson D. Schizophrenia:overview and treatment options. P T 2014; 39(9): 638-645.

10. Snyder MA, Gao WJ. NMDA hypofunction as a convergencepoint for progression and symptoms of schizophrenia. FrontCell Neurosci 2013; 7: 31.

11. Cioffi CL. Modulation of NMDA receptor function as a treatmentfor schizophrenia. Bioorg Med Chem Lett 2013; 23(18): 5034-5044.

12. Hynd MR, Scott HL, Dodd PR. Glutamate-mediatedexcitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimer’s disease.Neurochem Int 2004; 45: 583-595.

13. Plitman E, Nakajima S, de la Fuente-Sandoval C, Gerretsen P,Chakravarty MM; Kobylianskii J et al. Glutamate-mediatedexcitotoxicity in schizophrenia: a review. EurNeuropsychopharmacol 2014; 24: 1591-1605.

14. Kores Plesničar B. Shizofrenija in blodnjave motnje. In: Pregelj P,Kores Plesničar B, Tomori M, Zalar B, Ziherl S (ur). Psihiatrija.Ljubljana: Psihiatrična klinika Ljubljana; 2013.

15. Olabi B, Ellison-Wright I, McIntosh AM, Wood SJ, Bullmore E,Lawrie SM. Are there progressive brain changes inschizophrenia? A meta-analysis of structural magneticresonance imaging studies. Biol Psychiatry 2011; 70(1): 88-96.

16. Drexhage RC, Weigelt K, van Beveren N, Cohen D, Versnel MA,Nolen WA, Drexhage HA. Immune and neuroimmune alterationsin mood disorders and schizophrenia. Int Rev Neurobiol 2011;101: 169-201.

17. Fan X, Goff DC, Henderson DC. Inflammation andschizophrenia. Expert Rev Neurother 2007; 7(7): 789-796.

18. Ryan MC, Collins P, Thakore JH. Impaired fasting glucosetolerance in first-episode, drug-naive patients withschizophrenia. Am J Psychiatry 2003; 160(2): 284-289.

19. Beumer W, Drexhage RC, De Wit H, Versnel MA, Drexhage HA,Cohen D. Increased level of serum cytokines, chemokines andadipokines in patients with schizophrenia is associated withdisease and metabolic syndrome. Psychoneuroendocrinology2012; 37(12): 1901-1911.

20. Raffa M, Barhoumi S, Atig F, Fendri C, Kerkeni A, Mechri A.Reduced antioxidant defense systems in schizophrenia andbipolar I disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry2012; 39(2): 371-375.

21. Bošković M, Vovk T, Saje M, Goričar K, Dolžan V, KoresPlesničar B, Grabnar I. Association of SOD2, GPX1, CAT, andTNF genetic polymorphisms with oxidative stress,neurochemistry, psychopathology, and extrapyramidalsymptoms in schizophrenia. Neurochem Res 2013; 38(2): 433-442.

22. Bošković M, Grabnar I, Terzič T, Kores Plesničar B, Vovk T.Oxidative stress in schizophrenia patients treated with long-acting haloperidol decanoate. Psychiatry Res 2013; 210(3):761-768.

23. Chana G, Bousman CA, Money TT, Gibbons A, Gillett P, DeanB, Everall IP. Biomarker investigations related topathophysiological pathways in schizophrenia and psychosis.Front Cell Neurosci 2013; 7: 95.

24. Caputo V, Ciolfi A, Macri S, Pizzuti A. The emerging role ofmicroRNA in schizophrenia. CNS Neurol Disord Drug Targets2015. (E-pub ahead of print)

25. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium.Identification of risk loci with shared effects on five majorpsychiatric disorders: a genome-wide analysis. Lancet 2013;381(9875): 1371-1379.

26. Owen MJ. Implications of genetic findings for understandingschizophrenia. Schizophr Bull 2012; 38(5): 904-907.

27. Lange EH, Nesvåg R, Ringen PA, et al. One year follow-up ofalcohol and illicit substance use in first-episode psychosis: doesgender matter? Compr Psychiatry 2014; 55: 274-82.

28. Yung AR. Early intervention in psychosis: evidence, evidencegaps, criticism, and confusion. Aust N Z J Psychiatry 2012; 46:7-9.

151 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


152 farm vestn 2015; 66

1UVOD

Shizofrenija (SCH) kot duševna bolezen, ki prizadene po-sameznika na različnih področjih funkcioniranja, se pred-stavlja z različnimi obrazi, prepoznamo mnogo skupnihznačilnosti, opazimo pa tudi razlike in včasih njihovo spre-minjanje (1, 2). Na izide zdravljenja med ostalim pomem-bno vplivajo soodvisni dejavniki: hitro in natančnoprepoznavanje simptomov, pravilna diagnoza in takojšnjezdravljenje. Zlasti slednje dolgoročno prispeva k boljšemuterapevtskemu učinku zdravil, daljšemu obdobju brezsimptomov in blažjim simptomom v primerih ponovitve bo-lezni (3, 4).

Kljub temu, da z antipsihotiki (AP) ne zmoremo popolnomapozdraviti bolnika s SCH, so ključna zdravila v zdravljenjupsihoz. Njihove pomembne lastnosti so zaviralni učinek napsihotično simptomatiko; v akutnem zdravljenju odpravljajosimptome SCH, v stabilizacijskem in vzdrževalnem zdra-vljenju preprečujejo ponovitve bolezni, vpliv na potek bole-zni, saj upočasnijo prehod v kronično obliko in invalidnost,ker zmanjšajo število poslabšanj, podaljšajo čas med po-sameznimi poslabšanji in skrajšajo čas trajanja poslabšanjaSCH, ter izboljšajo kakovost življenja bolnikov s SCH (3).

FARMAKOTERAPIJASHIZOFRENIJEPHARMACOTHERAPYOF SCHIZOPHRENIA

AVTOR / AUTHOR:

Cvetka Bačar Bole, mag. farm., spec. klin. farm.

Psihiatrična bolnišnica Idrija, Pot sv. Antona 49,5280 Idrija, Slovenija



POVZETEKShizofrenija je kronična duševna bolezen, ki priza-dene bolnika, njegove bližnje in okolico. Antipsiho-tiki so zdravila z delovanjem na centralni živčnisistem (CŽS). Učinkujejo zaviralno na psihotičnosimptomatiko in posledično izboljšajo kakovost ži-vljenja bolnikov s shizofrenijo. Ker uporaba antipsi-hotikov ne prinaša samo koristi, ampak tudidoločeno tveganje za bolnika, je pomemben indivi-dualen pristop pri izbiri antipsihotika in izvajanjuzdravljenja. Dejavniki, ki odločajo o izidu zdravljenjashizofrenije, so: (1) zgodnje prepoznavanje bolezni,(2) takojšnje zdravljenje z antipsihotiki, (3) izbira na-čina in kraja zdravljenja, (4) izbira primernega antip-sihotika, (5) upoštevanje priporočil za zdravljenjeshizofrenije, (6) spremljanje in beleženje učinkov an-tipsihotikov, (7) timski pristop in (8) aktivno vključe-vanje bolnika v proces zdravljenja.

KLJUČNE BESEDE: zdravljenje shizofrenije, antipsihotiki, individualnipristop

ABSTRACTSchizophrenia is a chronic mental disease that af-fects not only the patient but also his/her family,friends and his/her surroundings. First in line for thetreatment of schizophrenia are antipsychotics whichdo not cure the illness but just reduce the psychoticsymptoms and, consequently, improve the betterquality of life of patients with schizophrenia. Sincethe use of antipsychotics not only bring benefits butalso some risks for the patient, it is important theindividual approach in selecting antipsychotic, doseand implementing treatment. Factors that decidethe outcome of the treatment of schizophrenia are:(1) early recognition of the disease, (2) immediatetreatment with antipsychotics, (3) the choice of themethod and place of treatment, (4) the choice ofappropriate antipsychotic, (5) compliance with therecommendations for the treatment of schizophre-nia, (6) monitoring and recording the effects of an-tipsychotics, (7) team approach, and (8) the activeinvolvement of the patient in the treatment process.

KEY WORDS:treatment of schizophrenia, antipsychotics,individual approach

FAR

MA

KO

TER

AP

IJA

SH

IZO

FRE

NIJ

E


2PROCES ZDRAVLJENJASHIZOFRENIJE

Zdravljenja SCH ne moremo opisati v enosmernih zapo-rednih korakih: začetek, nadaljevanje in konec. ZdravljenjeSCH je namreč dolgotrajen, ponavljajoč, nikoli popolnomazaključen proces, različen od posameznika do posamez-nika. Dejstvo je, da nekaterih dejavnikov (genetika, okolje,individualne lastnosti, klinična slika), od katerih je odvisenizid zdravljenja, ne moremo spremeniti. Tako korakom na-prej (izboljšanje) sledijo koraki nazaj (poslabšanje, neželeniučinki zdravil, nesodelovanje pri jemanju zdravil, itd.) in bol-niki s SCH so vedno znova na začetku zdravljenja. Vseka-kor so osnovni cilji farmakoterapije SCH racionalna, vskladu z indikacijo primerno izbrana terapija za posamez-nega bolnika, ki se mora izvajati ustrezno dolgo, tako dazmanjša ali odpravi simptome, prilagodi bolnikovo funkcio-niranje, spodbudi in vzdržuje izboljšanje do največje možnemere ter zagotovi kakovost bolnikovega življenja (4). Zdra-vljenje po prvem izbruhu bolezni traja najmanj 2 leti, po dru-gem 3-5 let, nato pa vse življenje (4).

Akutno zdravljenje SCH, katerega namen je zmanjšati in od-praviti tako simptome bolezni kot pridružene simptome(vznemirjenost, agresivnost), se pri bolnikih s prvo in pri bol-nikih s ponovno pojavnostjo SCH bistveno ne razlikuje. Vzdravljenju uporabljamo AP, v klinični praksi pogosto soča-sno uporabljene z benzodiazepini (anksioznost, nespe-čnost, nemir, vznemirjenost, ekstrapiramidni sindrom (EPS)),stabilizatorji razpoloženja (sovražnost, agresivnost), antide-presivi in antiholinergičnimi antiparkinsoniki/antagonistiadrenergičnih receptorjev ß/benzodiazepini (EPS) (4, 5).

V stabilizacijskem (nadaljevalnem) zdravljenju SCH ohra-njamo odsotnost simptomov, preprečujemo ponovitev bo-lezni in prilagajamo bolnike na življenjske razmere.Uporabljajo se terapevtski odmerki AP, ki so bili učinkovitiv akutnem zdravljenju, saj manjši odmerki povečajo tvega-nje za ponovitev bolezni (4).

Nameni vzdrževalnega (dolgotrajnega) zdravljenja so: ob-držati in nadzorovati dosežene cilje predhodnega zdravlje-nja, spremljati neželene učinke zdravil, odpravljati ponovnesimptome in preprečiti ponovitev bolezni (2, 4, 6). Upora-bljajo se učinkoviti, prenosljivi in v stabilizacijskem zdravlje-nju preizkušeni AP v optimalnih odmerkih (7).

Uporaba antiholinergičnih antiparkinsonikov in benzodia-zepinov v stabilizacijskem in vzdrževalnem zdravljenju jesmiselna v primerih EPS, akatizije in hujše kronične ank-sioznosti (4). Nekateri bolniki s SCH potrebujejo antidepre-sive in stabilizatorje razpoloženja tudi v stabilizacijskem invzdrževalnem zdravljenju (4).V zdravljenju SCH lahko poleg pravilne diagnoze z natan-čnim opisom kliničnih znakov po pomembnosti izposta-vimo predvsem poznavanje AP, individualnih lastnostibolnika in psihoterapevtskih, socioterapevtskih in rehabili-tacijskih programov.

3PREDSTAVITEVANTIPSIHOTIKOV

Anatomsko-terapevtsko-kemična (ATC) klasifikacija uvrščaAP v skupino N (zdravila z delovanjem na živčevje): N05A.Litijev karbonat in asenapin, ki sta predstavljena v nadalje-vanju, v Sloveniji nimata odobrene indikacije za zdravljenjeSCH (8). Delitev AP na podskupine je predstavljena na sliki1.

Farmakološki učinki AP (želeni in neželeni) so odvisni odfarmakokinetičnih in farmakodinamičnih lastnosti učinko-vine ter farmakogenetičnih lastnosti posameznika (9). Far-makokinetika AP se tesno prepleta z individualnimilastnostmi posameznika in s pravilno uporabo zdravil. Pri-merjava farmakokinetičnih lastnosti AP s klorpromazinomje podana v preglednici 1.

153 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

ALI STE VEDELI?• Spletna stran www.schizofrenija24x7.si nudi pod-

poro bolnikom na poti do okrevanja, med drugim sopod točko Različne vrste zdravljenja predstavljenetudi vrste zdravil ter prednosti in slabosti posameznihoblik zdravljenja.

• Duševne motnje so bolezen mladih: pri 75% ljudi sepojavijo pred 25. letom. Ocenjujejo, da je v Evropizdravljena le četrtina ljudi z duševno motnjo, le 10%pa jih je ustrezno celostno obravnavanih (Mentalhealth and Integration enote Economist InteligenceUnit 2014).


ANTIPSIHOTIKI (AP)

KEMIŒNA DELITEV

TIOKSANTENI

flupen�ksol, zuklopen�ksol

BUTIROFENONI

haloperidol

BENZAMIDI

amisulprid, sulpirid

DERIVATI INDOLA

ziprazidon

DIAZEPINI/OKSAZEPINI/TIAZEPINI

klozapin, kve�apin, olanzapin

BENZIZOKSAZOLI

paliperidon, risperidon

KVINOLINSKI DERIVATI

aripiprazol

ANORGANSKE SPOJINE

li�jev karbonat

FENOTIAZINI

flufenazin, klorpromazin,levomepromazin, promazin

KLINIŒNA DELITEV

NEÆELENI UŒINKI

KLASIŒNI/TIPIŒNI AP(↑ EPS)

flufenazin, flupen�ksol, haloperidol, levomepromazin,

promazin, sulpirid, zuklopen�ksol

AP JAKOST/POTENTNOST

VISOKOPOTENTNI

flufenazin, haloperidol, flupen�ksol,zuklopen�ksol, ziprazidon, olanzapin,

asenapin, paliperidon, risperidon, aripiprazol

NOVEJØI/ATIPIŒNI AP(↓ EPS)

amisulprid, aripiprazol, asenapin,klozapin, kve�apin, olanzapin,

paliperidon, risperidon, ziprazidon

NIZKOPOTENTNI

klorpromazin, promazin, sulpirid, levomepromazin, amisulprid,

klozapin, kve�apin

klorpromazin: jakost =1visokopotentni:

↓ odmerki za AP učinek, ↑ EPSnizkopotentni:

↑ odmerki za AP učinek, ↓ EPS

AP potentnost je minimalna količina AP (mg), ki je potrebna

za AP učinek: visokopotentni AP v ↓ odmerkih, nizkopotentni

v ↑ odmerkih.

154

FAR

MA

KO

TER

AP

IJA

SH

IZO

FRE

NIJ

E

farm vestn 2015; 66

Slika 1: Delitevantipsihotikov (9, 10)Figure 1: Classification ofantipsychotics (9, 10)


Farmakokinetični procesi sproščanja, absorpcije, porazde-ljevanja, presnavljanja in izločanja učinkovine odločajo ofarmakodinamiki tj. interakciji med učinkovino (AP) in tarčo(receptor).AP so receptorski antagonisti. Izjema je aripiprazol, ki jetako antagonist na receptorjih kot tudi delni agonist D2 in5HT1A receptorjev. Učinkovitost aripiprazola je posledicadelnega agonističnega učinka na D2 in 5HT1A ter antago-nističnega učinka na 5HT2A (8). Vezavna afiniteta AP naposamezne (pod)tipe receptorjev in primerjava s klorpro-mazinom je prikazana v preglednici 2.

155 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

Preglednica 1: Farmakokinetične lastnosti peroralnih antipsihotikov (10, 11)Table 1: Oral antipsychotics – pharmacokinetics (10, 11)

Učinkovina/skupina5HT2A: D2

razmerje v afinitetahBiološka razpolovnadoba (ure)

tmax po peroralni aplikaciji1

Aktivni presnovki

fenotiazini

flufenazin 1: 2 33 3 nekaj, aktivnost ni jasna

levomepromazin/promazin 5: 1 15 – 30 1 – 2 nekaj, aktivnost ni jasna

klorpromazin 10: 1 6 (2 – 119) 3 veliko

ostali

haloperidol 1: 25 21 (9 – 38) 2 – 6 hidroksihaloperidol

flupentiksol 22 – 36 3 – 6 /

amisulprid 12 – 17 1 – 4 /

sulpirid 1: 50 6 – 8 2 – 4 /

zuklopentiksol 1: 3 20 3 – 4 /

atipični

aripiprazol 75 (31 – 146) 3 – 7 dehidroaripiprazol

asenapin 20: 1 6 0,5 – 1,5 nekaj, zelo majhna aktivnost

klozapin 20 – 30: 1 4 – 12 2 – 3 norklozapin

kvetiapin 1: 1 7 1,5 (SR:5 – 6) N-desalkilkvetiapin

olanzapin 50: 1 30 (21 – 54) 3 – 6 /

paliperidon 23 23 – 29 ni znano

risperidon 8 – 11: 1 20 – 30 1 – 2 9-hidroksi-risperidon

ziprazidon 3: 1 7 4 – 5 veliko

tmax = čas, ko je dosežena največja koncentracija v plazmi, 1 – hrana vpliva na tmax,SR – trdna peroralna farmacevtska oblika s podaljšanim sproščanjem

ALI STE VEDELI?• Pred zamenjavo antipsihotika je potrebno pretehtati

nevarnosti ponovitve bolezni, vzrok zamenjave AP,druge terapevtske možnosti (tudi optimizacijo dose-danje terapije) in dejavnike tveganja zaradi individual-nih bolnikovih lastnosti in medsebojnega delovanjazdravil (Kravos 2013)

• Če po 6-7 tednih uporabe antipsihotika, ni izboljšanja(pričakovanega terapevtskega odziva), uporaba več-jih odmerkov ni smiselna (Bazire 2010).


Farmakološki učinki AP so torej posledica antagonisti-čnega učinka na D2 v mezolimbični poti (antipsihotično de-lovanje/odpravljanje pozitivnih simptomov), na D2 vmezokortikalni poti (poslabšanje negativnih in kognitivnihsimptomov), na D2 v nigrostriatni poti (motorični neželeniučinki/EPS, tardivna diskinezija), na D2 v tuberoinfundibu-larni poti (povečana plazemska koncentracijaprolaktina/galaktoreja, amenoreja, spolne motnje), na α1

(kardiovaskularni neželeni učinki/ortostatska hipotenzija, ta-hikardija, spolne motnje), na H1 (zaspanost, povečana te-lesna masa), na M1 (povečana antiholinergičnaaktivnost/suha usta, moten vid, zaprtje, zadrževanje urina,vpad kognitivnih sposobnosti in slabši antipsihotični uči-nek), na 5HT2 v nigrostriatni poti (zmanjšanje agresivnosti,

učinek na negativno simptomatiko in kognitivne simptome)ter delnega agonističnega učinka aripiprazola na D2 in5HT1A ( antipsihotično delovanje/odpravljanje pozitivnih innegativnih simptomov).

Antipsihotično delovanje učinkovin je posledica zmanjšanedopaminergične aktivnosti v možganih in je pri ekvivalen-tnih odmerkih AP primerljivo. Povedano z drugimi bese-dami, med AP ni bistvene razlike v učinkovitosti.

AP se med seboj razlikujejo po neželenih učinkih in prav terazlike so pomemben dejavnik pri individualni izbiri AP. Re-lativni neželeni učinki AP, ki so odvisni tudi od odmerka, inprimerjava s klorpromazinom so podani v preglednici 3.

156

FAR

MA

KO

TER

AP

IJA

SH

IZO

FRE

NIJ

E

farm vestn 2015; 66

Učinkovina/skupinaVezavna afiniteta antipsihotikov na receptor

D1 D2 D3 D4 5HT1A 5HT2A M1 α1 α2 H1

fenotiazini

flufenazin zmerna velika velika zmerna zmerna majhna zmerna ↓ majhna

levomepromazin zmerna zmerna velika ? velika velika velika ↓ velika

klorpromazin zmerna majhna zmerna majhna velika zmerna velika majhna zmerna

promazin zmerna zmerna velika ? velika velika velika ↓ velika

ostali

haloperidol zmerna velika velika velika majhna zmerna majhna zmerna majhna majhna

flupentiksol velika velika NP NP velika velika majhna

amisulprid ↓ velika velika ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

sulpirid ↓ velika majhna ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

zuklopentiksol velika velika majhna NP velika zmerna majhna

atipični

aripiprazol ↓ ↑ velika velika zmerna velika velika zmerna ↓ zmerna

asenapin zmerna velika zmerna zmerna velika velika ↓ zmerna zmerna zmerna

klozapin zmerna zmerna zmerna zmerna zmerna velika velika velika zmerna velika

kvetiapin ↓ zmerna majhna majhna zmerna zmerna ↓ zmerna ↓ majhna

olanzapin zmerna zmerna zmerna zmerna majhna velika zmerna zmerna majhna velika

paliperidon majhna velika velika zmerna majhna velika ↓ velika zmerna zmerna

risperidon majhna velika zmerna zmerna zmerna velika ↓ velika velika zmerna

ziprazidon majhna velika zmerna majhna velika velika ↓ zmerna majhna ↓

D – dopaminski receptor, α– adrenergični receptor, H – histaminski receptor, M – muskarinski receptor, 5-HT – serotoninski receptor, ? – možno, NP – ni podatkov, ↓ – zelo majhna

Preglednica 2: Vezavna afiniteta antipsihotikov na receptorje (8 – 13)Table 2: Antipsychotics – receptor effects (8 – 13)


157 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

Preglednica 3: Neželeni učinki antipsihotikov (8, 9,10,13)Table 3: Adverse reactions of antipsychotics (8, 9,10,13)

Učinkovina/skupina

Relativni neželeni učinki antipsihotikov (večinoma odvisni od odmerka)

antih

olin

ergi

čni

kard

iova

skul

arni

EPS

hipo

tenz

ija

seda

cija

↓te

lesn

a m

asa

↓pr

olak

tin

prok

onvu

lziv

ni

fenotiaziniflufenazin ++ ++ ++ + ++ + +++? +levomepromazin +++ ++ ++? +++ +++ ? +++? ++?klorpromazin +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++? +++promazin ++ ++ + ++ ++ ? +++? ++?ostalihaloperidol + ++ +++ + + + +++ +?flupentiksol ++ ↓ ++ ↓ + + ++? +?amisulprid ↓ ↓ + ↓ ↓ + ++ +?sulpirid + ↓ + ↓ + + ++ ↓?zuklopentiksol ++ + +++ + ++ ? ++? ↓?atipični aripiprazol ↓ + ↓ ↓ ↓ + ↓ ↓

asenapin ↓? ? +? +? ++? +? ? ?klozapin +++ +++ ↓ + +++ +++ ↓ ++kvetiapin + + ↓ + + + + +olanzapin + ↓ ↓ ↓ ++ +++ + ++paliperidon ↓ ↓ + + + + ++ ↓

risperidon ↓ ↓ + + +? + ++ ↓

ziprazidon ↓ ++ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

+++ – izrazit učinek, ++ – zmeren učinek, + – blag/prehodni učinek, ↓ – zelo majhen učinek, ? – malo podatkov,

EPS – ekstrapiramidni sindrom


V preglednici 4 so podani največji dovoljeni dnevni odmerkiv mg/dan za odrasle in starostnike (nad 65 let), številodnevnih odmerkov ter jemanje AP glede na obroke.

4INDIVIDUALEN PRISTOP PRIIZBIRI ANTIPSIHOTIKA INIZVAJANJU ZDRAVLJENJA

4.1 ZGODNJE PREPOZNAVANJESHIZOFRENIJE IN TAKOJŠNJEZDRAVLJENJE

Uvodoma je bil poudarjen pomen zgodnjega prepoznava-nja SCH in takojšnjega zdravljenja. Pri bolnikih, ki so psi-hotični že več let, je zdravljenje večinoma manj uspešno.Ponavljajoči izbruhi SCH lahko vodijo v dokončen psiholo-ški ali socialni propad, nezdravljena psihoza je biološkotoksična in je glavni vzrok prezgodnje umrljivosti (4, 9). Z začetkom zdravljenja SCH ne smemo odlašati.

158

FAR

MA

KO

TER

AP

IJA

SH

IZO

FRE

NIJ

E

farm vestn 2015; 66

Preglednica 4: Odmerjanje in uporaba peroralnih antipsihotikov (8, 9,10,13)Table 4: Oral antipsychotic – dosage and administration (8, 9,10,13)

Dmax – največji dovoljen dnevni odmerek (mg/dan), a – akutno, v – vzdrževalno, NV – ne vpliva, ZO – zadnji dnevni odmerek, NŽ – ne žvečiti,drobiti, TS – takojšnje sproščanje, PS – podaljšano sproščanje

Učinkovina/skupina

Odmerjanje (mg/dan) in uporaba peroralnih antipsihotikov

Dmax za odrasle Dmax za starejše število dnevnih od-

merkovglede na obrok opombe

fenotiaziniflufenazin 40 ↓ odmerek (1/3) a: 2–3; v: 1 NVlevomepromazin 400 ↓ odmerek 1(zv) ali 3 medpromazin 800 ↓ odmerek (200) 3–4 medostalihaloperidol 60 30 2–3 predflupentiksol 40 ↓ odmerek (9) a: 2–3; v: 1 NV ZO: 16.-18. uro, NŽamisulprid 1200 1200 D>400: 2; D<400: 1 pred ob istem časusulpirid 1600 1600 2–3 predzuklopentiksol 150 ↓ odmerek a: 2–3; v: 1 NV NŽatipični aripiprazol 30 30 1 NV NŽasenapin 20 20 2 brez 10 min ne jesti/pitiklozapin 900 900 1–3 NVkvetiapin 800 ↓ odmerek 2/TS, 1/PS NV/TS, pred PS NŽolanzapin 20 20 1 NVpaliperidon 12 12 1 (zjutraj) vedno enako NŽrisperidon 16 4 1–2 NVziprazidon 160 160 2 med

4.2 NAČIN/KRAJ ZDRAVLJENJA Določitev načina/kraja zdravljenja je odvisna od izrazitostisimptomatike, bolnikovih lastnosti in želja. Bolnik, ki je pri-pravljen sodelovati in ima podporo bližnjih, hkrati pa nimaizraženih znakov agresivnosti (avto, hetero), je primeren zaambulantno zdravljenje. Bolnišnično zdravljenje je name-njeno predvsem bolnikom, ki ogrožajo sebe in druge, slabosodelujejo pri zdravljenju z zdravili (posledično prihaja doposlabšanja in ponovnega izbruha simptomov) in imajookrnjeno socialno mrežo. V psihiatričnih bolnišnicah sreču-jemo tudi bolnike, ki jim bolnišnica prestavlja dom in var-nost.

4.3 IZBIRA ANTIPSIHOTIKAIzbira AP je najprej odvisna od tega ali gre za bolnika sprvim izbruhom SCH ali za bolnika s ponovnim poslabša-njem SCH. V primeru slednjega je pomembno, da vemo,katere AP je bolnik že prejemal in kako so delovali. Takolahko prihranimo dragocen čas, ker se učinkovitost AP po-kaže šele čez nekaj (3–4) tednov (11).


Upoštevamo lastnosti posameznika: spol, starost (otroci,odrasli, starostniki), ledvično/jetrno funkcijo (kontraindika-cije, prilagajanje odmerkov, počasnejše večanje/manjšanjeodmerkov), posebna fiziološka stanja (nosečnost, dojenje).Izbira AP je odvisna od zdravil, ki jih bolnik že prejema.

V preglednici 5 so prikazane interakcije AP z drugimi učin-kovinami (10).

Prisotnost drugih bolezni pomembno vpliva na izbiro AP,saj z novim zdravilom bolniku ne želimo škoditi oz. mu po-slabšati psihofizičnega stanja (glej preglednico 3 – neželeniučinki AP).

Na sodelovanje/nesodelovanje bolnika pri zdravljenju zzdravili vplivajo različni dejavniki: (1) uporaba večjega številazdravil, (2) zapleteno odmerjanje in (3) negativne izkušnje

pri uporabi zdravila. Neželeni učinki, ki jih okolica ne opazi,za bolnika pa so lahko izredno neprijetni in obremenjujoči,lahko vplivajo na odklonilen odnos do zdravljenja. Manjšeštevilo zdravil, seznanjanje in pogovor z bolnikom ter izbirazdravila s preprosto uporabo in manj neželenimi učinki pri-pomorejo k boljšemu sodelovanju bolnika pri zdravljenju zzdravili (9, 14).

Depo AP so namenjeni predvsem bolnikom, ki slabo so-delujejo pri zdravljenju z zdravili (neredno jemanje, odkla-njanje) in ki potrebujejo redne stike z zdravstvenimosebjem. Pred uvedbo depo AP mora biti bolnik stabilenna peroralni obliki enakega AP. Sočasna uporaba peroral-nega AP in depo AP je smiselna v času prehoda iz pero-ralne oblike na depo in v izjemnih primerih, ko pride doakutnega poslabšanja bolezni (omejen čas) (10).

159 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

Preglednica 5: Interakcije antipsihotikov z drugimi učinkovinami (10)Table 5: Drug interactions with antipsychotics (10)

UČINKOVINA MEHANIZEM KLINIČNI UČINEKzelo pogoste interakcije (> 10%)

antiholinergiki • farmakodinamski učinki• aditiven antiholinergični učinek

• ↓ antipsihotični učinek

barbiturati • metilfenobarbital, ↑ presnova AP • ↓ Cp antipsihotikaantagonisti adrenergičnih receptorjev β

• sinergističen farmakološki učinek• AP ↓ presnovo propranolola

• hipotenzija

karbamazepin • ↑ presnova AP • >50% ↓ Cp APoglje • ↓ gastrointestinalna absorpcija AP • lahko se ↓ antipsihotični učinek kajenje • indukcija CYP450 • ↓ Cp APetanol • aditiven zaviralni učinek na CŽS • ↓ psihomotorična odzivnostlitij • neznan • nevrotoksičnost (redko)

pogoste in manj pogoste interakcije (< 10%)ACE inhibitorji • aditiven hipotenzivni učinek • hipotenzija

• ortostatska hipotenzijaantacidi z aluminijem • nastanek netopnega kompleksa v GIT • možnost ↓ antipsihotičnega učinkaantidepresivi • ↓ presnova antidepresiva (zaradi

kompetitivne inhibicije CYP450)• ↑ Cp antidepresiva

benzodiazepini • ↑ farmakološki učinek benzodiazepina • dihalna odpoved, motnje zavesti, hipotenzijabromokriptin • AP antagonizira stimulacijo D receptorjev • ↑ Cp prolaktinaklonidin • AP potencira α2-adrenergični hipotenzivni

učinek• hipotenzija

disulfiram • ↓ presnova AP • ↑ Cp APfenitoin • ↑ presnova AP

• ↑ presnova fenitoina• ↓ Cp AP• ↓ Cp fenitoina

SSRI • ↓ presnova AP• farmakodinamska interakcija

• nenaden pojav EPS

valprojska kislina • AP zavira presnovo valprojske kisline • ↑ t1/2 in ↑ Cp valprojske kisline


160

FAR

MA

KO

TER

AP

IJA

SH

IZO

FRE

NIJ

E

farm vestn 2015; 66

Slika 2: Algoritem zdravljenja shizofrenije (4, 6, 7, 14, 16, 17)Figure 2: Schizophrenia treatment algorithm (4, 6, 7, 14, 16, 17)


Da tudi farmacevtska oblika odloča o izbiri AP ni razvidnole iz uporabe depo AP. Težave pri požiranju (peroralne raz-topine, orodisperzibilne tablete), enostavno odmerjanje(npr. 1x/dan, 1x/mesec), akutno zdravljenje (peroralne inparenteralne raztopine) so posebna stanja, ki predstavljajooviro pri izbiri AP.

4.4 PRIPOROČILA ZA ZDRAVLJENJE ZANTIPSIHOTIKI

Temeljne značilnosti AP (SmPC, priporočila proizvajalcev)so vsekakor prvo vodilo za njihovo predpisovanje in upo-rabo. Žal se v praksi srečujemo z velikim deležem uporabeAP izven odobrene indikacije (največkrat: sedacija, motnjespanja).

Priporočila za zdravljenje z AP (strokovna literatura, izsledkikliničnih raziskav in klinične uporabe, smernice za zdravlje-nje) nas usmerjajo na poti k optimalni izbiri zdravila. Slo-venske smernice za zdravljenje SCH so stare 15 let in bijih bilo potrebno revidirati (15). Pri delu si lahko pomagamotudi s tujimi priporočili (11, 16 – 18). Na Sliki 2 je predsta-vljen algoritem zdravljenja SCH, pri katerem pa ni upošte-

vano, da je lahko pri sočasni uporabi nekaterih psihofar-makov tveganje za bolnika večje od koristi (19, 20).

4.5 REDNO SPREMLJANJE INBELEŽENJE UČINKOVANTIPSIHOTIKOV

Skrbno sprotno spremljanje in beleženje učinkov AP jeusmerjeno na dve področji: na učinkovitost AP in na neže-lene učinke AP (8).

Za oceno učinkovitosti AP uporabljamo ocenjevalne le-stvice npr. CGI (ocena izraženosti psihične motnje: od 1 do7, 1 = ni bolan, 7 = zelo hudo bolan) ali GAF (ocena funk-cioniranja bolnika: od 100 do 0, 100 = brez simptomov, 1= potreben stalen nadzor, 0 = ni dovolj podatkov zaoceno). Oceno učinkovitosti bi bilo potrebno narediti preduvedbo AP ter 2 – 4 tedne po uvedbi. Na enak način bimorali ocenjevati tudi uspešnost zamenjav AP. Ocenjevalnelestvice se v klinični praksi redko uporabljajo, v primeru kli-ničnih raziskav pa je njihova uporaba večinoma obvezna.Spremljanje in beleženje neželenih učinkov AP se v kliničnipraksi redno izvaja. Nekateri neželeni učinki se pojavijo

161 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

Odziv Klinična slika Kdaj nastopi NU? Ukrepanje

Akutna distonija(nekontrolirani mišični spazmi)

• mišični krči (jezik, grlo, obraz,čeljust, vrat, hrbet)

• je lahko boleča

< 1 teden, lahko nastopi v nekaj urah (PO) ali minutah (IV, IM) po uporabi AP

• antiholinergični antiparkinsonik (IMali IV), nadaljujemo PO zantiholinergiki ali benzodiazepini

Akatizija(nemir)

• motorični nemir, nezmožnoststati pri miru (prestopanje znoge na nogo, stalna hoja gorin dol, prekrižanje in razkriža-nje nog, premikanje nog prisedenju)

• občutek notranjega nemira

< 1 – 2 tedna

• če je možno, ↓ odmerek antipsiho-tika ali pa ga zamenjamo,

• dodamo β-blokatorje (propranolol:30 – 80 mg/dan),

• dodamo benzodiazepine (diaze-pam ali lorazepam v ↓ odmerkih)

Parkinsonizem

• bradikinezija (zmanjšana izraz-nost obraza, monoton govor,počasni gibi telesa, značilnadrža telesa, nezmožnost pri-četi gibe)

• bradifrenija (upočasnjeno mi-šljenje)

• tremor in/ali rigidnost• slinjenje

1 teden ali več• dodamo antiholinergike (učinkovit

je lahko tudi lorazepam)• ↓ odmerek AP ali zamenjamo AP

Preglednica 6: Akutni nevrološki neželeni učinki antipsihotikov (10)Table 6: Acute neurological adverse reactions of antipsychotics (10)

NU – neželeni učinek, PO – peroralna uporaba, IV – intravenska uporaba, IM – intramuskularna uporaba, ↓ – manjši


hitro, drugi se razvijejo šele po dolgotrajni uporabi, zato jepomembno, da upoštevamo priporočila za spremljanje bol-nikov, ki prejemajo AP. V preglednici 6 so prikazani akutninevrološki neželeni učinki AP, v preglednici 7 pa priporočilaza spremljanje bolnikov, ki prejemajo atipične AP (9, 10).

4.6 VKLJUČEVANJE BOLNIKASimptomi, kot so sumničavost, nezaupanje, dvom, zani-kanje, slabe izkušnje, invazivni prijemi v zdravljenju, prevečzdravil, socialni in ekonomski propad, nesprejetje, osam-ljenost, izoliranje, stigma, samomor, se prepletajo z real-nostjo, izidi zdravljenja največkrat niso obetajoči. Aktivnovključevanje bolnikov s SCH tako v proces zdravljenja kotv družbo zahteva veliko truda, vendar se je potrebno za-vedati, da med bolniki ne smemo delati razlik.

5SKLEPI

Farmakološki pristop je zelo pomemben del celostneobravnave bolnika s SCH, zato se je potrebno izbiri primer-nega AP posvetiti z veliko mero odgovornosti: načrtovati,izvajati, spremljati ter po potrebi spreminjati in prilagajati.Če uporaba AP predstavlja (pre)veliko tveganje za bolnikaali je celo kontraindicirana, je potrebno AP zamenjati ali uki-niti.

Dobro poznavanje bolnika in njegovih življenjskih razmer,vzpostavljanje zaupanje in empatije med bolnikom in tera-pevtom(i), timski pristop pri zdravljenju in vključevanju bol-nika v družbo, podpora svojcev in družbe so dejavniki, kiodločilno vplivajo na izid zdravljenja.

162

FAR

MA

KO

TER

AP

IJA

SH

IZO

FRE

NIJ

E

farm vestn 2015; 66

Preglednica 7: Priporočila za spremljanje bolnikov, ki prejemajo atipične antipsihotike (10)Table 7: Recommendations for monitoring patients receiving atypical antipsychotics (10)

Preiskave pred uvedboterapije

Preiskave1x/mesec

Preiskave1x/3 mesece

Preiskave1x/12 mesecev

1. Določimo dejavniketveganja za metabolnisindrom:

• starost: >45 let• ITM: >27• obseg pasu: ≥94 (m),

≥80 (ž)• osebna in družinska

anamneza sladkornebolezni, debelosti,hiperlipidemije, ↓ krvnegatlaka, srčno-žilnih obolenj

• način prehranjevanja• uživanje alkohola, kajenje• jemanje drugih zdravil

2. Naredimo laboratorijskepreiskave:

• glukoza na tešče (mmol/l):≥5,6

• HDL (mmol/l): ≥1,0 (m),≥1,3 (ž)

• trigliceridi (mmol/l): ≥1,7• krvni tlak: ≥130/85

• krvni sladkor, pri bolnikih z dejavniki tveganja

• telesna masa in obsegpasu

• krvni sladkor, brezdejavnikov tveganja

• krvni tlak• lipidi na tešče, vsake 3-

mesece v 1. letuzdravljenja

• na tešče: krvni sladkor,holesterol, trigliceridi


6LITERATURA

1. Pregelj P, Kobentar R, Kobal M, Šušteršič O. Zdravstvena negain zdravljenje motenj v duševnem zdravju. Učbenik. Ljubljana:Rokus Klett, Psihiatrična klinika Ljubljana, 2009: 163-178.

2. Tomori M, Ziherl S. Psihiatrija. Ljubljana: Litterapicta: Medicinskafakulteta, 1999: 169-205, 449-473.

3. Pretnar Silvester M. Mladostnik s shizofrenijo. Zbornik.Obravnava mladostnika s psihozo. Idrija: Zbornica zdravstvenein babiške nege, 2006: 18-21.

4. Kores Plesničar B. Osnove psihofarmakoterapije. Maribor:Medicinska fakulteta Maribor, 2007: 45–73.

5. Lehman A, Lieberman J, Dixon L, McGlashan T, Miller A,Perkins D, Kreyenbuhl J. Practice Guideline for the Treatment ofPatients With Schizophrenia Second Edition. AmericanPsychiatric Association; 2004: 9-113.

6. Groleger U. Terapevtsko rezistentna shizofrenija. Ljubljana:Novartis, 2006: 1-46.

7. Argo T, Crismon M, Miller A, Moore T, Bedele S, Suehs B.Texas Medication Algorithm Project Procedural Manual.Schizophrenia tretment algorithms. Texas Department of stateHealth Services, 2008: 7-27.

8. Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Baza podatkov o zdravilih.Upravljalec: Javna agencija RS za zdravila in medicinskepripomočke. http://www.zdravila.net (dosegljivo: marec 2015).

9. Bačar C. Uporaba antipsihotikov. Zbornik. Strokovnoizpopolnjevanje za magistre farmacije v letu 2010. Ljubljana:Lekarniška zbornica Slovenije, 2010: 7-29.

10. Bačar C. Modra psihofarmakoterapija. Ljubljana: PharmaSwiss,2008: 45-68.

11. Bazire S. Psychotropic drug directory 2010. Tarxien:HealthComm UK, 2010.

12. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ. Pharmacology. Šestaizdaja. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2007: 545-555.

13. Stahl SM. The prescriber’s guide. Cambridge: Cambridgeuniversity press, 2005: 7-12, 25-29, 91-96, 181-189, 213-217,335-340, 401-405, 411- 416, 515-520.

14. Weiden PJ, Olfson M. Cost of relapse in schizophrenia.Schizophrenia Bulletin 1995; 21: 419–429.

15. Kocmur M, Tavčar R, Žmitek A. Shizofrenija: priporočila insmernice za zdravljenje z zdravili. Viceversa. Ljubljana:Republiški strokovni kolegij za psihiatrijo, 2000.

16. Working Group of the Clinical Practice Guideline forSchizophrenia and Incipient Psychotic Disorder. Mental HealthForum, coordination. Clinical practice guideline forschizophrenia and incipient psychotic disorder. Madrid: QualityPlan for the National Health System of the Ministry of Healthand Consumer Affairs. Agency for Health TechnologyAssessment and Research, 2009. Clinical Practice Guideline:CAHTA. Number 2006/05-2, 15-159.

17. Miller A, Hall C, Crismon L, Chiles J. Guidelines for treatingschizophrenia. Michigan Implementation of MedicationAlgorithms Physician Procedural Manual Apendix 1, 2004: 5-45.

18. Management of schizophrenia. A national clinical guideline.Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2013:1-42.

19. Lexicomp Online: https://online.lexi.com/ (dostop: marec 2015).20. Sandson N. Drug-drug interactions: the silent epidemic.

Psychiatr Serv 2005; 56 (1): 22-24.

163 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


164 farm vestn 2015; 66

1UVOD

Bipolarna afektivna motnja (BAM) sodi med razpoloženjskemotnje ali bolezni, ki so v zadnjem desetletju ponovno pri-dobile na pomenu po raziskavah, ki so pokazale, da soprecej pogostejše, kot se je ugotavljalo pred tem. V prete-klosti je bila v primerjavi s shizofrenimi in drugimi psihozamiprecej v ozadju. Ugotovljeno je, da ima veliko število bolni-kov, vodenih pod diagnozo unipolarna depresija, pravza-prav BAM. Pogosto se diagnosticira pri osebah odvisnihod različnih psihoaktivnih substanc (PAS) in pri osebah, kitrpijo zaradi anksioznih motenj. Zaradi izboljšanih diagno-stičnih kriterijev se danes hitreje in učinkoviteje prepoznain s tem učinkoviteje zdravi, kar velja zlasti za osebe odvi-sne od PAS (1). Prav tako se BAM pogosteje, kot v prete-klosti, diagnosticira pri otrocih, mladostnikih in osebah, prikaterih je pred tem diagnosticirana unipolarna depresivna

BIPOLARNEAFEKTIVNEMOTNJEDANESBIPOLAR AFFECTIVEDISORDERS TODAY

AVTOR / AUTHOR:

prim. Dragan Terzič, dr. med., spec. psih.

Psihiatrična klinika Ljubljana, Studenec 48, 1260 Ljubljana-Polje



POVZETEKV pričujočem članku je prikazan pomen bipolarneafektivne motnje glede na njeno pogostost, vzrokein precej hude posledice, ki se kažejo v skrajšani ži-vljenjski dobi in socialnem zdrsu v primeru, če se nezdravi ali je njeno zdravljenje neučinkovito. Bipolarnaafektivna motnja je pogosto spregledana, prepoznodiagnosticirana in se pri njej praviloma razvijejo so-časne ali komorbidne motnje, ki so psihične in/alitelesne. Prikazano je tudi zdravljenje te motnje, kisloni na uporabi stabilizatorjev razpoloženja in dru-gih psihofarmakoloških zdravil in uporabi nekaterihpsihoterapevtskih oblik zdravljenja. V zadnjih dvaj-setih letih se je pojavila vrsta novih zdravil, s katerimije zdravljenje teh motenj bistveno bolj učinkovito kotv preteklosti.

KLJUČNE BESEDE: bipolarne afektivne motnje tipa I in II,komorbidnost bipolarne afektivne motnje, vzrokibipolarne afektivne motnje, stabilizatorjirazpoloženja

ABSTRACTThis article shows the importance of bipolar affec-tive disorder with regard to their frequency, causesand rather serious consequences that manifest in ashorter lifetime and social slide in case of non-treat-ment or ineffective treatment. Bipolar affective di-sorder is often neglected, diagnosed too late andgenerally develope into comorbid disorders, eithermental and/or physical. The article also shows thetreatment of disorder that relies on the use of moodstabilisers and other psychopharmacological drugsand the use of some psychotherapeutic techni-ques. In the last twenty years many new drugs haveappeared which have made the treatment of thatdisorder significantly more efficient than in the past.

KEY WORDS: bipolar affective disorders type I and II,comorbidity of bipolar affective disorder, causes ofbipolar affective disorder, mood stabilizers

BIP

OLA

RN

E A

FE

KT

IVN

E M

OT

NJE

DA

NE

S


motnja. Kljub temu je veliko število oseb, ki boluje za BAM,nediagnosticiranih in nezdravljenih (2). Gre za kronično po-navljajočo se in če se ne zdravi, progresivno bolezen s hu-dimi posledicami na zdravstvenem, profesionalnem insocialnem področju. BAM predstavlja skupino več psihia-tričnih motenj, pri katerih je v ospredju patološko razpolo-ženje, ki ga spremlja vegetativna in psihomotoričnasimptomatika. Po razvoju številnih novih zdravil v zadnjihdvajsetih letih je zdravljenje te motnje postalo precej boljučinkovito. V pomembni meri lahko skrajša življenjskodobo bolnika. Razpoloženjske motnje, med katere sodiBAM, so vzrok 70 %-80 % vseh samomorov. Vsaj 25 %do 50 % bolnikov z BAM vsaj enkrat v življenju poskušanarediti samomor (3). Stopnja mortalitete pri BAM je dvado trikrat višja kot v splošni populaciji in 10 %-20 % tehbolnikov konča življenje s samomorom.

2EPIDEMIOLOGIJA

BAM je enako pogosta pri obeh spolih, razen v primeru hi-tromenjavajoče se in mešane oblike, ki sta nekoliko pogo-stejši pri ženskem spolu. Največkrat se navaja, da jeprevalenca BAM 0,5 % do 1 %, toda novejše raziskave ka-žejo, da je precej pogostejša. Tako novejši podatki nava-jajo, da je enoletna prevalenca BAM tipa I 0,9 % do 1,3%,BAM tipa II 1,6 % in ciklotimije 0,5 % do 1,4 % (5, 6). Vprimeru BAM tipa I gre za menjavanje epizod velike depre-sije in manije, tipa II menjavanje epizod velike depresije inhipomanije in pri ciklotimiji za menjavanje epizod blage de-presije in hipomanije kar bo pozneje v tekstu podrobnejerazloženo. BAM se lahko pojavi v kateremkoli življenjskemobdobju. Povprečna starost v času izbruha BAM I je 18 letin BAM II 22 let (7). Razmerje med spoloma je pri BAM I1:1, medtem, ko so BAM II in nekatere druge oblike bolezni(hitromenjavajoče se oblike, mešane oblike) nekoliko po-gostejše pri ženskem spolu. Depresivne epizode bolezniso pri ženskem spolu pogostejše kot manične epizode. Primoškem spolu je pogostejši zgodnejši začetek bolezni (pri-bližno 4 do 5 let). Prva manična epizoda bolezni je zeloredka pri starejših osebah, čeprav so opisani primeri nje-nega izbruha pri osebah starejših od 80 let. Bolniki z BAMII zbolijo v povprečju nekaj let pozneje. Pogosteje so neza-posleni, razvezani, imajo v povprečju nižje dohodke in po-stopoma drsijo po socialni lestvici navzdol. Pri tipu II boleznije to manj izrazito kot pri tipu I in je izobrazbena struktura

teh oseb na višji ravni. BAM je enakomerno razporejenamed rasami, medtem ko je nekoliko nižja prevalenca de-presije in višja manije v področjih, ki so bližje ekvatorju inobratno v področjih, ki so bolj oddaljene od ekvatorja. Okoli51 % otrok staršev z BAM ima psihiatrične motnje, kot sovelika depresija, distimija, ADHD, alkoholizem in druge bo-lezni odvisnosti. Do prvega izbruha bolezni najpogostejepride med 15 in 25 letom starosti. Depresivna epizoda trajav povprečju dalj časa kot manična epizoda (8).

3ETIOLOGIJA BIPOLARNIHAFEKTIVNIH MOTENJ

BAM je v osnovi dedna bolezen, v katero so vpleteni šte-vilni geni z majhnim do zmernim učinkom. Malo je dokazovo pomembnejšem vplivu zunanjih dejavnikov. Med bolnikiz BAM je veliko sorodnikov z unipolarno depresijo in psi-hozami, kar kaže na poligensko dedovanje. Otroci starševz BAM imajo od 4 % do 15 % možnosti, da bodo zboleliza to boleznijo, za razliko od otrok, pri katerih v sorodstvuni te bolezni in je pri njih verjetnost, da bodo zboleli od 0 %od 2 % (9). Pri enojajčnih dvojčkih je verjetnost izbruha bo-lezni pri drugem dvojčku od 58,3 % do 69,7 % (10, 11).Pri dvojajčnih dvojčkih je ta verjetnost od 17,3 % do 34,9 %. Če ima eden od staršev to bolezen, je verjetnost,da bo zbolel otrok od 5 % do 8 %, oziroma skoraj sedem-krat večja kot v splošni populaciji. Raziskave pri adoptiranihotrocih so pokazale podobne rezultate in so na ta načinpodprle bistveno vlogo genetskih faktorjev v izbruhu bole-zni. Pri razvoju BAM so vključeni številni geni, ki so lociranina X kromosomu. Z BAM je povezanih precej genov, kotso 18q, 21q, 4p, 4q, 6q, 12q in17q. Ugotovljene so pove-zave s prenašanjem motnje po materini strani. Pri družinahz bipolarno motnjo s psihotičnimi simptomi so ugotovljenespremembe na 13. in 22. kromosomu (13q, 22q) (13). Pravtako je ugotovljen pomen NRG1 gena, PRODH gena,GRK3 gena itn. V razvoju BAM imajo določeno, čeprav nebistveno vlogo zunanji dejavniki, ki so povezani z dednimifaktorji. Ti pospešijo izbruh bolezni ali okrepijo bolezenskosimptomatiko. Vključujejo stresni način življenja in stresnedogodke, zlorabo ali odvisnost od različnih psihoaktivnihsubstanc, neurejeni ritem ciklusa spanje - budnost, zlastinočno delo, patološko družinsko ozračje s poudarjenim iz-ražanjem čustev, agresivnostjo, čezmerno kritičnostjo, pre-občutljivostjo itn. (12). Otroci staršev z BAM so pogostopodvrženi hudim stresnim dogodkom, kateri so povzročeni

165 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


z življenjem s starši z nihajočim razpoloženjem, zlorabo al-kohola in drugih PAS, finančnimi in spolnimi ekscesi, ho-spitalizacijami v psihiatričnih bolnišnicah itn. Stresnidogodki igrajo pomembno vlogo, kot sprožilci izbruha bi-polarnih epizod pri osebah z genetsko predispozicijo. Teosebe živijo s starši, ki so nezmožni kontrole razpoloženjain čustev. Bipolarni bolniki imajo genetsko predispozicijoza moten ciklus ritma spanje – budnost, kar je lahko spro-žilni faktor za izbruh simptomov depresije ali manije. Po-manjkanje spanja pri nekaterih osebah povzročaprivzdignjeno razpoloženje, kar še dodatno zmanjšuje po-trebo po spanju. Od strukturnih možganskih sprememb sopri BAM praviloma najdeni povečan volumen lateralnih ven-triklov, povečan volumen tretjega ventrikla in povečano raz-merje volumna ventrikli: možganovina. V zgodnji epizodibipolarne bolezni so z magnetno rezonanco (MR) ugoto-vljene spremembe v področju prefrontalnega korteksa,striatuma in amigdale. S ponovitvami epizod bolezni se po-javijo spremembe tudi v drugih možganskih predelih, kotso cerebelarni vermis in striatotalamične povezave, kar jeprav tako ugotovljeno s pomočjo MR (14). Ugotovljeno je

povečano število nevronov v locus coeruleusu bipolarnihbolnikov v primerjavi z unipolarnimi depresivnimi bolniki.Osebe z bipolarno motnjo imajo zmanjšano število inter-nevronov v anteriornem cingularnem korteksu (15). V ob-dobju manije je pri bipolarnih bolnikih močno povečanaaktivnost dopamina (DA), medtem ko je ta v obdobju de-presije znižana. Manija je direktno povezana z DA hipera-ktivnostjo in gre za hiperdopaminergično stanje. Priunipolarni depresiji je praviloma prisotna hipofunkcija se-rotonina (5-HT), medtem ko je pri bipolarni depresiji znižanaaktivnost DA in noradrenalina (NA). Pomembno vlogo igrajotudi tireoidni hormoni in kortizol. Dolgotrajna hiperkortize-lomija sproža razvoj depresije. Pri bipolarnih bolnikih v re-misiji so opisovali moteno funkcioniranje hipotalamo –hipofizno – adrenalne in tireoidne osi. Pomembno vlogoigra tudi glutamat, ker številni stabilizatorji razpoloženja zni-žajo njegovo aktivnost. Ugotovljena je tudi znižana aktiv-nost inhibitornega nevrotransmiterja GABA. Tako je vmanični epizodi bolezni predvsem povišana aktivnost DA,NA in glutamata, medtem ko je znižana aktivnost acetilho-lina in GABA v depresivni epizodi bolezni pa je znižanaaktivnost DA, NA, glutamata in 5-HT.

4KOMPLIKACIJE BIPOLARNIHAFEKTIVNIH MOTENJ

Posledice nezdravljene ali neustrezno zdravljene BAM sopraviloma hude. Okoli 25% do 50% bolnikov z BAM po-skuša vsaj enkrat v življenju narediti samomor (3) in 15%do 20% bolnikov konča življenje s samomorom. Do 45. letastarosti je samomor tretji najpogostejši vzrok smrti v razvitihdržavah in na letni ravni v svetovnem merilu konča življenjes samomorom več kot milijon oseb. Ženske tri- do štirikratpogosteje poskušajo narediti samomor medtem, ko moškištirikrat pogosteje storijo samomor. Naslednji veliki problempri bipolarnih bolnikih so sočasne ali komorbidne bolezni(16). Okoli 90% bipolarnih bolnikov ima eno ali več psihia-tričnih sočasnih motenj ali bolezni. V ožjem pomenu be-sede govorimo o komorbidnosti s psihiatričnimi motnjamiin v širšem pomenu besede s telesnimi boleznimi. Od psi-hiatričnih komorbidnih motenj so najpogostejše anksioznemotnje (generalizirana anksiozna motnja, socialna anksio-zna motnja, panične motnje), obsesivno kompulzivne mot-nje, sindrom odvisnosti od alkohola in drugih PAS (16),osebnostne motnje, motnje hranjenja in ADHD. Od teles-nih sočasnih bolezni so najpogosteje prisotne srčnožilnebolezni, kot so povišani krvni pritisk, motnje srčnega ritma,

166

BIP

OLA

RN

E A

FE

KT

IVN

E M

OT

NJE

DA

NE

S

farm vestn 2015; 66

ALI STE VEDELI?• Bipolarna afektivna motnja je precej pogostejša, kot

se je domnevalo v preteklosti in je prevalenca le-tevsaj dvakrat višja kot prevalenca shizofrenije. Pred-stavlja veliki zdravstveni problem, ker 15-20% tehbolnikov konča življenje s samomorom. Kljub temuje slabo prepoznana in zato pogosto neučinkovitozdravljena.

• Poznamo več vrst bipolarne afektivne motnje, insicer bipolarno afektivno motnjo tipa I, bipolarno afe-ktivno motnjo tipa II in ciklotimijo. Praviloma se bipo-larna afektivna motnja tipa I in II po izbruhu boleznizdravita v bolnišnici zaradi nevarnosti, ki jo predsta-vlja za bolnika, medtem ko se ciklotimija obravnavaambulantno.

• Bipolarna afektivna motnja je praviloma povezana ssočasnimi psihičnimi in telesnimi motnjami ali bolez-nimi, ki so pomembne, ker vplivajo na zdravljenje inprognozo te bolezni. Praktično vsi bolniki z BAM vteku življenja zbolijo za eno od sočasnih ali komor-bidnih psihiatričnih motenj.

• Danes uporabljamo veliko število zdravil za zdravlje-nje bipolarne afektivne motnje. Imenujemo jih stabi-lizatorji razpoloženja in se ti najpogosteje uporabljajov kombinaciji. Le manjše število bolnikov je v kliničnipraksi na monoterapiji s stabilizatorji razpoloženja.


sladkorna bolezen tipa II, druge endokrine bolezni, respi-ratorne bolezni, migrene in drugi kronični bolečinski sin-dromi itn. Sočasne anksiozne motnje so pogostejše pribolnikih z BAM I in so prisotna pri več kot polovici bolnikovs to boleznijo (17). Povezane so z zgodnejšim začetkom,večjim številom komplikacij in težjim potekom bolezni. Pravtako povečajo verjetnost samomora, zlorabo substanc inizbruha psihotične simptomatike. Približno 50 % do 60 %bolnikov z BAM I in 48 % z BAM II je odvisnikov od PAS.Odvisnost od alkohola je prisotna pri 45 % do 59 % bipo-larnih bolnikov (18). Bolniki, pri katerih je problem zlorabaPAS, imajo višjo stopnjo hitromenjavajočih se in mešanihoblik bolezni in se pri njih pogosteje pojavlja agresivnost inimpulzivnost. Ti bolniki nagibajo k nesodelovanju v zdra-vljenju (19) in je pri njih učinkovitejše zdravljenje z valproa-tom, topiramatom, karbamazepinom ali lamotriginom.ADHD je prav tako relativno pogosta sočasna motnja in seizraža z odkrenljivostjo, impulzivnostjo, razdražljivostjo, čez-merno aktivnostjo, pospešenim govorjenjem in čustvenolabilnostjo. Približno 20 % bolnikov z BAM ima sočasnoADHD. Posebni problem predstavljajo sočasne osebno-stne motnje, ki v pomembni meri vplivajo na prognozo bo-lezni, predvsem zaradi nesodelovanja v zdravljenju inneuvidevnosti. Približno 33 % bolnikov ima eno od oseb-nostnih motenj – borderline, narcisistično, disocialno ali hi-strionično. Pri teh bolnikov so od stabilizatorjevrazpoloženja učinkovitejši protiepileptična zdravila in atipičniantipsihotiki (AAP), medtem ko je litij manj učinkovit.

5KLINIČNA SLIKA BIPOLARNIHAFEKTIVNIH MOTENJ

Poznamo več vrst BAM, ki se razlikujejo po izrazitosti simp-tomov bolezni in časovnem poteku. Povprečna starost priprvem izbruhu BAM je osemnajst let in nevarnost ponovnihizbruhov epizod bolezni ostaja praktično enaka skozi vseživljenje. V grobem BAM delimo na BAM I, BAM II in ciklo-timijo posebej pa je potrebno omeniti hitromenjavajoče sein mešane oblike bolezni, ki predstavljata precejšnji diagno-stični in terapevtski problem (20).

Za BAM I obliko bolezni je značilno, da mora po prvem iz-bruhu manične epizode ta trajati vsaj teden dni, medtem,ko mora depresivna epizoda bolezni trajati vsaj štirinajstdni. Razen časovnega kriterija za postavitev diagnoze upo-števamo simptomatske kriterije. Za postavitev diagnoze

manične epizode bolezni, v teku katere si lahko bolnik pov-zroči nepopravljivo škodo, kot so telesne poškodbe, ki sorezultat nekontrolirane fizične agresivnosti, ukvarjanje s pro-blematičnimi finančnimi posli z razmetavanjem denarja,spolne indiskretnosti itn., morajo biti prisotni privzdignjeno,ekspanzivno in/ali iritabilno razpoloženje. V primeru, če jeprisotno privzdignjeno in ekspanzivno razpoloženje, morajobiti prisotni vsaj trije od spodaj navedenih simptomov, v pri-meru iritabilnega razpoloženja pa vsaj štirje:• grandioznost in samopoveličevanje• zmanjšana potreba po spanju• logoroičnost • beg idej ali občutek, da misli prehitevajo ena drugo• odkrenljivost, ko se pozornost usmerja na nepomembne

zunanje dogodke• povečana aktivnost v smislu doseganja ciljev v socialnem

okolju, družbi, službi, na spolnem področju in psihomo-torična razvrtost

• intenzivno ukvarjanje z aktivnostmi v smislu zadovoljitvepotreb, ki predstavljajo veliko nevarnost za boleče posle-dice – nesmiselne poslovne odločitve in investicije, sek-sualna indiskretnost itn. (20).

Za postavitev diagnoze depresivne epizode bolezni morabiti izpolnjen časovni kriterij, kot je že navedeno, medtemko glede simptomatskih kriterijev mora biti prisotna anhe-donija in/ali depresivno razpoloženje in vsaj štirje od na-slednjih simptomov:• motnje apetita z izgubo telesne teže ali pridobitvijo tele-

sne teže,• nespečnost ali čezmerna zaspanost,• psihomotorična agitacija ali retardacija,• utrujenost ali izguba energije,• občutki manjvrednosti ali izrazite, neopredeljene krivde,• motnje koncentracije,• težave v razmišljanju in neodločnost,• ponavljajoče se misli o smrti (20).

Pri BAM I se izmenjujeta manična in depresivna epizodabolezni v različnih intervalih in epizodah, medtem ko se priBAM II izmenjujejo epizode depresij in hipomanij. V hipo-manični epizodi, ki mora trajati vsaj štiri dni, ni prisotno po-membnejše funkcionalno poslabšanje in je s stališčabolnika ta faza bolezni celo zaželjena. Hipomanična epi-zoda je lahko samo uvod za razvoj prave manije in prehodv BAM I. Za BAM II je značilen kronični potek z pogostimiponovitvami epizod, veliko nevarnostjo samomora (21),precejšnjo verjetnostjo prehoda v hitromenjavajočo seobliko bolezni in družinsko zgodovino bipolarnosti.

167 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


Ciklotimija ali blaga oblika BAM predstavlja obliko afektivnemotnje, pri kateri se menjavajo hipomanične epizode in epi-zode blagih depresij, ki vplivajo na vsakodnevno funkcio-niranje. Mora trajati dve leti in več, da bi lahko postavilidiagnozo. Vsaj 50 % bolnikov s ciklotimijo sčasoma preidev BAM I ali BAM II obliko bolezni. Zato jo je potrebno obrav-navati z vso resnostjo. Bolniki z bipolarno motnjo preživijopo postavitvi diagnoze 33 % svojega življenja v depresiji in11 % v maniji. Posebna oblika BAM je mešana oblika, prikateri so sočasno prisotni simptomi manične in depresivneepizode. Predstavlja precejšnji diagnostični problem tudiza izkušene psihiatre. Takšen bolnik navaja npr., da je so-časno žalosten, obupan, tesnoben, ob tem pa poln ener-gije, načrtov in optimizma. Mešana oblika je prav takoprecej zahtevna za zdravljenje. Naslednji problem predsta-vljajo hitromenjavajoče se ali hitrokrožne BAM. V tem pri-meru gre za ponovitev štirih ali več epizod manije,hipomanije, mešane oblike ali depresije v enem letu. Vklju-čuje bolnike, pri katerih so prisotna obdobja remisij medepizodami bolezni, in tiste, ki prehajajo iz ene epizode vdrugo brez remisij. Hitromenjavajoče se oblike so pogo-stejše pri ženskem spolu, BAM II, hipotireoidizmu in slabšereagirajo na zdravljenje z litijem. Še posebej so terapevtskoproblematične ultrahitromenjavajoče se oblike BAM, kjerse epizode bolezni izmenjujejo znotraj nekaj dni ali celo ur.Pri več kot polovici bolnikov traja nekaj let preden se po-stavi točna diagnoza. Pri 50 % traja pet let in več, pri 35 %celo deset let in več od izbruha bolezni do postavitve dia-gnoze. Pri 70 % bolnikov se povprečno konzultirajo štirjezdravniki preden se postavi točna diagnoza, kljub natančnopostavljenim diagnostičnim kriterijem (3).

6ZDRAVLJENJE BIPOLARNIHAFEKTIVNIH MOTENJ

Zdravljenje s psihofarmakološkimi zdravili je pri BAM ob-vezno in ni drugih učinovitih oblik zdravljenja. Uuporabljajose tudi različne psihoterapevtske tehnike, ki izboljšajo uči-nek zdravil. Bolniki in njihovi svojci morajo biti o potekuzdravljenja primerno seznanjeni. Opozoriti jih je potrebnona redno jemanje zdravil in abstinenco od drog, alkoholain drugih psihoaktivnih substanc, ker te znižujejo prag zaizbruh novih epizod bolezni in zmanjšujejo učinkovitostzdravil. Prav tako morajo imeti urejeni ritem vsakodnevnihaktivnosti in ciklusa spanje- budnost. Naučiti se morajo sa-moopazovati in prepoznati začetne znake poslabšanja bo-

lezni. Na ta način lahko takoj poiščejo strokovno pomoč inpreprečijo izbruh bolezni v polni obliki. V zdravljenju se upo-rablja vedenjsko kognitivna terapija, ki predstavlja pragma-tični pristop k problemom, ki lahko vplivajo na potekbolezni. Ni pa nobenih alternativ za zdravila, ki so edinoučinkovita v zdravljenju BAM. Pogosto je potrebna bolniš-nična obravnava in se v zdravljenje morajo vključiti družinskičlani.

Zdravila, ki jih uporabljamo v zdravljenju BAM, lahko v gro-bem razdelimo v šest skupin:1. litij2. protiepileptična zdravila - valproat, karbamazepin, lamo-

trigin, v kroničnih ali nenehno ponavljajočih se oblikahbolezni se uporabljajo tudi okskarbazepin, pregabalin,gabapentin, topiramat, levetiracetam

3. AAP - uporabljajo se vsi AAP, kot so kvetiapin, aripipra-zol, olanzapin, ziprazidon, risperidon, lurazidon, asena-pin, klozapin itn.

V ostale tri skupine sodijo zdravila, ki se uporabljajo, kotstabilizatorji razpoloženja v širšem pomenu besede in topredvsem kot augmentacija zdravil iz prvih treh skupin:4. benzodiazepini, lorazepam, klonazepam, diazepam, 5. blokatorji kalcijevih kanalov- verapamil, nimodipin, izra-

dipin, nifedipin, (22)6. ostali: ščitnični hormoni, folna kislina, beta blokatorji itn.

Pogosto se uporabljajo različne kombinacije teh zdravil, kiso učinkovitejše kot monoterapija. Učinkovita je npr. kom-binacija litija in valproata. Velikokrat se kombinirajo AAP inprotiepileptična zdravila ali litij. Na začetku zdravljenja semora ugotoviti, ali je potrebno bolnišnično zdravljenje, ki jenujno v primeru hujših maničnih ali depresivnih epizod bo-lezni, zaradi zaščite bolnika pred posledicami, ki jih pov-zroča bolezen in zaradi zagotovitve rednega jemanjazdravil. Ta se pogosto na začetku zdravljenja uporabljajo vparenteralni obliki, s katero se bolezenska simptomatikaublaži in se s tem doseže sodelovanje bolnika v procesuzdravljenja. Na učinkovitost zdravljenja vpliva tudi številopredhodnih epizod bolezni. Zdravljenje je učinkovitejše, čedovolj zgodaj začnemo z uporabo zdravil in pri bolnikih,ki so imeli predhodno manjše število epizod bolezni. Pribolnikih z manjšim številom prebolelih epizod (manj kot pet)se za 40 % do 60 % zmanjša verjetnost ponovitev mani-čnih ali depresivnih epizod (23). Če gre za težko obliko ma-nične epizode bolezni, ko bolnika ni mogoče umiriti in taogroža druge osebe v svojem okolju ali se zapleta v zanjogrožujoče aktivnosti (npr. nesmiselno razmetavanje z de-narjem itn.) in odklanja zdravila uporabimo na začetku pa-

168

BIP

OLA

RN

E A

FE

KT

IVN

E M

OT

NJE

DA

NE

S

farm vestn 2015; 66


renteralno terapijo z benzodiazepinom lorazepamom aliAAP oz. klasičnimi antipsihotiki (aripiprazol, haloperidol,olanzapin, ziprazidon) (24). V akutni manični epizodi boleznije priporočljiva uporaba AAP, valproata in benzodiazepinov(lorazepam, klonazepam) peroralno ali kombinacijo val-proata in litija. Lahko se uporabi karbamazepin, ki pa ni te-rapija prvega izbora. Izbira zdravil zavisi od simptomov, kotso agitacija, nespečnost, psihotični simptomi itn. Za hujšoobliko manične epizode bolezni praviloma uporabljamokombinirano terapijo kot so litij ali valproat in atipični antip-sihotik - kvetiapin, olanzapin, risperidon, aripiprazol, mordaziprazidon. Če je potrebno, se doda še eden od benzodia-zepinov, kot sta lorazepam ali klonazepam. Odmerki zdravilse po potrebi višajo do maksimalno dovoljenega odmerka(25). Pri zmerni do hujši epizodi bolezni zdravljenje za-čnemo z litijem, valproatom, aripiprazolom, olanzapinom,kvetiapinom, uporabljajo pa se lahko karbamazepin, rispe-ridon ali ziprazidon. Glede na učinkovitost ali neučinkovitostuporabljenih zdravil se odločamo tudi za uporabo klasičnihantipsihotikov, kot je haloperidol. Če ne dosežemo ustrez-nega učinka uporabimo lahko klozapin, okskarbazepin alikombinacijo zdravil. Ni pa priporočljiva uporaba topiramata,lamotrigina in gabapentina pri obravnavi bolnikov z mešanoali manično epizodo bolezni (25). V primeru mešane oblikeBAM je učinkovita kombinacija olanzapina in litija ali val-proata. V depresivni epizodi bolezni se priporoča uporabakvetiapina, lamotrigina, olanzapina ali litija (25), absolutnopa se ne priporoča uporaba antidepresivov brez stabiliza-torjev razpoloženja, ker ti lahko sprožijo preklop bolezni vmanično fazo (26). Če ni pravega učinka z monoterapijose uporablja kombinacija litija in lamotrigina z antidepresi-vom, najpogosteje iz skupine SSRI ali buproprion. Ves časmoramo opazovati bolnikovo psihično stanje zaradi mož-nosti preklopa v manično fazo bolezni. Antidepresivi se poumiku depresivnih simptomov postopoma ukinjajo v ob-dobju štirih tednov. V primeru mešane oblike BAM ali zelohude manične epizode, ko niso doseženi ustrezni kliničniučinki lahko uporabimo klozapin. V končni fazi se lahkouporabi kombinacija ne samo dveh, temveč tudi treh sta-bilizatorjev razpoloženja in celo elektrokonvulzivno terapijo(EKT) (24, 25). V manični fazi bolezni so učinkovitejši AAPkot litij, ker ne delujejo samo antimanično, temveč tudi se-dativno in s tem umirjajo bolnika in odpravljajo psihotičnosimptomatiko, če ja ta prisotna. Ker je manija v grobem hi-perdopaminergično stanje (24), je uporaba AAP povsemlogični izbor in so učinkoviti vsi AAP. Zato se ti uporabljajoza manično epizodo bolezni kot terapija prvega izbora. Vprimeru stalno ponavljajočih se epizod bolezni najpogo-steje uporabljamo kombinacije različnih AAP in litij ali val-

proat. Karbamazepin ni idealen izbor, ker inducira jetrneencime in reducira nivo drugih zdravil. Dolgotrajno vzdrže-valno zdravljenje je bistvenega pomena v obravnavi bipo-larnih bolnikov. Litij je učinkovitejši za preprečitev maničnih,kot depresivnih epizod bolezni in v enoletnem obdobjuzmanjša nevarnost ponovitve manije za 40 %, depresije paza 23 %. V primeru prevladujočih depresivnih epizod bo-lezni pogosto kombiniramo lamotrigin in nekatere AAP (24).Valproat je primerjalno podobno učinkovit, kot litij in učin-kovitejši od litija za depresivne epizode bolezni, medtemko je karbamazepin manj učinkovit (24). Olanzapin in drugiAAP so enako učinkoviti v preprečitvi BAM kot litij in so pra-viloma učinkovitejši v preprečitvi ponovitev maničnih, kotdepresivnih epizod. V primeru ponavljajočih se maničnihepizod s psihotično simptomatiko se uporabljajo AAP. Pribolnikih s prevladujočimi ponovitvami depresivnih epizodbolezni se priporoča uporaba stabilizatorjev razpoloženjabrez dodatne antidepresivne terapije, čeprav v kliničnipraksi prevladuje stališče, da je potrebno uporabiti antide-presive. Še vedno se ne ve ali je že po prvi epizodi za pre-prečitev ponovitve bolezni potrebno uporabiti monoterapijos stabilizatorji razpoloženja ali kombinirano terapijo. V pri-merih, ko se epizode BAM ponavljajo, se praviloma upo-rablja kombinirana terapija. Če je potrebno, se odmerkizdravil nižajo in ukinjajo postopoma, zlasti, ko gre za litij,ker obstaja velika nevarnost ponovnega izbruha manije. Zalitij je dokazano, da zmanjša nevarnost samomora (27).

7ZAKLJUČEK

Vzrok BAM je biološki in gre za dedno bolezen, pri katerizunanji dejavniki (stresorji) predstavljajo lahko le sprožilecza izbruh prve epizode bolezni. Kljub velikemu številu novihpodatkov točni mehanizmi dedovanja še vedno niso znani.Danes imamo na razpolago veliko število učinkovitih zdra-vil, s katerimi se odpravlja simptomatika bolezni, stabilizirase razpoloženje, preprečuje se ponovitev novih epizod bo-lezni in s tem zelo hude posledice, ki jih ta povzroča. Zdra-vljenje je praviloma doživljenjsko in se predpisana zdravilamorajo redno jemati. Med največjimi problemi v zdravljenjuso nesodelovanje bolnikov in zloraba različnih PAS, kar vpomembni meri zmanjša učinkovitost zdravljenja.

169 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


8LITERATURA:

1. Klerman GL, Lavazi PW, Rice J et al. Birth-cohort trends in ratesof major depressive disorders among relatives of patients withaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 1985; 42: 689.

2. Keller MB, Klerman GL, Lavazi PW et al. Treatment received bydepressed patients. JAMA 1982; 248: 1848.

3. Jamison KR. Suicide and bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001;61 (suppl 9): 47-51.

4. Muller-Oerlinghausen B, Berkhofer A, Bauer M. Bipolar disorder.Lancet 2002; 359 (9302): 241-47.

5. Ten Have M, Wollebergh W, Bijl R, Nolen WA. Bipolar disorder inthe general population in The Netherlands: Results from TheNetherlands Mental Health Survey and Incidence study(NEMESIS). J Affect Disord 2002; 68: 203.

6. Faravelli C, Rosi S, Scarpati MA et al. Treshold and subtresholdbipolar disorders in Sesto Fiorentina Study. J Affect Disord2006; 94: 111.

7. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J et al. Lifetime and 12-months prevalence of bipolar spectrum disorder in the NationalComorbidity Survey replication. Arch Gen Psychiatry 2009; 159(suppl 4): 1-50.

8. Zis AP, Grof P, Webster M et al. The cyclicity of affective disordersand its modification by drugs. Psychopharmacol 1980; 16: 47-49.

9. Barnett JH, Smoller JW. The genetics of bipolar disorder.Neuroscience 2009; 164 (1): 331-43.

10. Bertelsen A. A Danish twin study of manic-depressive disorders.In: Schow M, Stromgren E eds. Origin prevention and treatmentof affective disorder. London: Academic Press 1979: 227.

11. Kendler KS, Pedersen N, Johnson L et al, A pilot Swedish twinstudy of affective illness including hospital and population-ascertained subsamples. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 699.

12. Sklar P, Smoller JW, Fau J et al. Whole-genome associationstudy of bipolar disorder. Mol Psychiatry 2008; 13: 558.

13. Goldstein BI, Shamsedleen W, Axelson DA et al. Clinicaldemographic and familial correlates of bipolar spectrumdisorders among offspring of parents with bipolar disorder. JAm Acad Child Adolesc Psychiatry 2010; 49 (4): 388-96.

14. Strakowski SM, Delbello MP, Adler CM. The functionalneuroanatomy of bipolar disorder: a review of neuroimagingfindings. Mol Psychiatry 2005; 10 (1): 105-16.

15. Vincent SL, Todtendkopf MS, Benes FM. A comparison of thedensity of pyramidal and nonpyramidal neurons in the anterior

cingulare cortex of schizophrenics and manic depressives. SocNeurosc Abstr 1997; 23: 2199.

16. Icick R, Desage A, Gard S et al. Comorbid addiction in bipolaraffective disorders. Neuropsych 2012; 2 (6): 543-70.

17. Simon NM, Otto MW, Wisniewski SR et al. Anxiety disordercomorbidity in bipolar disorder patients: data from the first 500participants in the systematic treatment enhacement programfor bipolar disorder (STEP-BD). Am J Psychiatry 2004; 161:2222-2229.

18. Regler DA, Farmer ME, Rae DS et al. Comorbidity of mentaldisorders with alcohol and other drug abuse: results from theepidemiologic catchment area (ECA) study. JAMA 1990; 264:2511-2518.

19. Tohen M, Waternaux CM, Tsuang MT. Outcome in mania: a 4year prospective follow up of 75 patients utilising survivalanalysis. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 1106-1011.

20. American Psychiatric Association. Diagnostic and statisticalmanual for mental disorders (DSM-5TM). Washington DC:American Psychiatric Association 2013: 65-76.

21. Garno JL, Goldberg JF, Ramirez PM et al. Bipolar disorder withcluster B personality disorders: impact on suicidality. J ClinPsychiatry 2005; 66: 339-345.

22. Post RM. Mood disorders: treatment of bipolar disorders. In:Sadock BJ, Sadosk VA, eds. Comprehensive textbook ofpsychiatry. 7th ed. Philapelphia: Lippincott, Williams and Wilkins1999: 1403-04.

23. Berk M, Brnabic A, Dodd S et al. Does stage of illness impacttreatment response in bipolar disorder? Bipolar Disord 2011; 13(1): 87-98.

24. Goodwin GM. Evidence-based guideline for treating bipolardisorder: recommendation from the British association forpsychopharmacology. J Psychopharmacol 2003; 17 (2): 149-73.

25. Anon. Management of bipolar disorder working group. VA/DoDClinical practice guideline for management of bipolar disorder inadults. Washington, DC: Departments of veterans affairs 2010.Available at http://guideline.gov/content.aspx?id=16314.Accessed May 15, 2012.

26. Bottlender R, Rudolf D, Strauss A, Moller HJ. Mood-stabilisersreduce the risk of developing antidepressant induced maniformstates in acute treatment of bipolar depressed patients. J AffectDisorder 2001; 63 (1-3): 79-83.

27. Goodwin FK, Fireman B, Simon GE et al. Suicide risk in bipolardisorder during treatment with lithium and divalproex. JAMA2003; 290 (11): 1467-78.

170

BIP

OLA

RN

E A

FE

KT

IVN

E M

OT

NJE

DA

NE

S

farm vestn 2015; 66


duševne motnje. V kolikor nosečnica z duševno motnjopreneha z jemanjem zdravil, obstaja velika verjetnost, dase bo motnja tekom nosečnosti poslabšala. Nezdravljenaduševna motnje je nevarna tako za mater kakor za otroka.

1UVOD

Večina žensk doživlja nosečnost in čas materinstva kot ob-dobje sreče, zdravja in dobrega počutja. Kljub temu je no-sečnost obdobje obsežnih bioloških, psiholoških inosebnostnih sprememb. Duševne motnje v obdobju nose-čnosti niso nič manj pogoste kakor v ostalih življenjskih ob-dobjih (1, 2). Okoli 20 % žensk se v času nosečnosti srečaz motnjami razpoloženja (3). Za nekatere ženske je to časprvega stika z duševno motnjo, druge se z duševno motnjosrečajo še pred zanositvijo. Za ženske nagnjene k dušev-nim motnjam je čas nosečnosti, porod in čas po rojstvuotroka še posebno ranljiv. Žal nosečnost ne zavre razvoja

171 farm vestn 2015; 66

DUŠEVNE MOTNJE V NOSEČNOSTI, PO PORODU INPSIHOFARMAKOTERAPIJAPSYCHIATRIC DISORDERS IN PREGNANCY, POSTPARTUM ANDPSYCHOPHARMACOTHERAPY

AVTOR / AUTHOR:

Danila Hriberšek, mag. farm.

Psihiatrična bolnišnica Vojnik, Celjska cesta 37,3213 Vojnik



POVZETEKNosečnost in materinstvo dojemamo na splošnokot obdobje sreče. Za nekatere ženske pa je ravnonosečnost čas prvega stika ali ponovnega srečanjaz duševno boleznijo. To je obdobje hormonskihsprememb, zaradi katerih so ženske, ki so nagnjenek duševnim motnjam, še ranljivejše. Pravočasnoprepoznavanje simptomov bolezni in ustrezno ukre-panje, tudi z uvedbo zdravil, je pomembno za ob-vladovanje duševne motnje tekom nosečnosti in vobdobju po rojstvu otroka. Le tako lahko prepre-čimo negativne posledice bolezni in zagotovimovarnost matere in otroka.

KLJUČNE BESEDE: nosečnost, materinstvo, duševna bolezen,farmakoterapija.

ABSTRACTPregnancy and motherhood are usually perceivedas a period of happiness. For some women pre-gnancy is the time of first contact with, or recur-rence of mental illness and the period of hormonalchanges for women prone to psychiatric disorders,make them more vulnerable. Timely recognition ofthe symptoms of the illness and appropriate action,including pharmacotherapy, is important for mentaldisorders treatment during pregnancy and in theperiod after childbirth. Only this way can we preventthe negative consequences of the disorder and en-sure the safety of mother and child.

KEY WORS:pregnancy, motherhood, psychiatric disorder,pharmacotherapy.

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


2DUŠEVNE MOTNJE VNOSEČNOSTI

2.1 PSIHOZE V NOSEČNOSTI2.1.1.ShizofrenijaZa nekatere bolnice je nosečnost čas izboljšanja bolezni,za večino pa ravno obratno (1). Za ženske, ki so se prednosečnostjo že srečale z duševno motnjo, še posebej tistez diagnozo shizofrenije, obstaja velika verjetnost relapsasimptomov med nosečnostjo. Za nosečnico z zdravljenoali nezdravljeno psihozo v pretekli anamnezi, je nujno po-trebno skrbno spremljanje poteka nosečnosti in pojavnostisimptomov bolezni s strani strokovnega tima. Ustreznozdravljenje akutne psihoze vključuje hospitalizacijo in far-makoterapijo. Nosečnost bolnic s psihozo ali postavljenodiagnozo shizofrenije pogosto spremljajo zloraba alkohola,psihotropnih snovi, slaba socialno podpora, slaba prehra-njenost, nemalokrat tudi nasilje v družini. Pogosto se bol-nice soočajo še s strahom pred odvzemom otroka porojstvu in nastanitvijo otroka v rejniško družino, saj zaradisvoje osnovne bolezni, brez ustrezne podpore svojcev, zelotežko prevzamejo odgovornost materinstva.

2.2 MOTNJE RAZPOLOŽENJA2.2.1 DepresijaSprememba spalnega cikla, apetita in pomanjkanje ener-gije so simptomi, ki spremljajo marsikatero normalno no-sečnost. Okoli 70 % nosečnic navaja v času nosečnostirazlične spremembe v razpoloženju. Prevalenca pojava de-presije v nosečnosti je okoli 13,6 % pri 32 tednih nosečno-sti in 17% pri 36 tednih. Po podatkih raziskav se simptomidepresije najpogosteje pojavijo v prvem ali v tretjem trome-sečju nosečnosti in umaknejo med drugim tromesečjem.Depresija je najpogostejša duševna motnja v nosečnosti(3). Nezdravljena depresija, naj gre za neprepoznavanjesimptomov ali za strah pred uporabo zdravil v nosečnosti,ima pogosto številne škodljive posledice tako za nosečnicokakor za otroka. Zdravljenje depresije v nosečnosti je pod-obno kakor v ostalih življenjskih obdobjih, le da je ob za-gotavljanju varnosti nosečnosti potrebno misliti tudi nanerojenega otroka. Med najuspešnejše oblike psihoterapijev nosečnosti literatura uvršča kognitivno vedenjsko terapijoin interpersonalno psihoterapijo (3, 4). Zelo pomembno je,da svojci nosečnici nudijo ustrezno pomoč in da sevedarazumejo bolezen in se znajo z boleznijo soočiti.

2.1.2 Bipolarna motnjaZdravljenje nosečnic z bipolarno motnjo in obvladovanjesimptomov tekom nosečnosti predstavlja za strokovnjakevelik izziv. Ukinitev učinkovite farmakoterapije zaradi nose-čnosti ima lahko številne škodljive posledice tako za materkakor za otroka. Bipolarna motnja tipa I, tipa II ter bipolarnemotnje neopredeljenega tipa so resne, kronične duševnemotnje, ki se kažejo z različnimi simptomi. Mednje spadajoepizode manije ali hipomanije, epizode depresije ali hitre me-njave maničnih in depresivnih epizod. Bipolarna motnja imaštevilne neželene klinične, socialne in ekonomske učinke, kimočno vplivajo na funkcioniranje ženske v družbenem življe-nju. Letna incidenca bipolarne motnje je 10 primerov na100000 ljudi. Prvi simptomi bipolarne motnje se pokažejonekje med 12. in 30. letom starosti, torej v reprodukcijskemobdobju. Kljub temu, da gre za kronično bolezen, jo lahkoobvladujemo s pomočjo ustrezne farmakoterapije, med ka-tero spadajo stabilizatorji razpoloženja, nekateri antipsihotikiin antidepresivi ali kombinacije le teh (5). V zadnjih letih semed nosečnostjo povečuje uporaba atipičnih antipsihotikovkot alternativa stabilizatorjem razpoloženja, ki imajo v zgod-njih obdobjih fetalnega razvoja več neželenih učinkov naotrokov razvoj. Za dobro obvladovanje simptomov tekomnosečnosti in zagotavljanje ustrezne farmakoterapije, ki je vprid materi in ne škodi otroku, je potrebna individualizacijaterapije in medsebojno sodelovanje zdravstvenih delavcevrazličnih strok. Mednje vsekakor spadajo psihiater, družinskizdravnik, ginekolog in klinični farmacevt.

2.2.3 Anksiozne motnjeMed anksiozne motnje v nosečnosti, ki so po pojavnostitakoj za depresijo, uvrščamo panične motnje, obsesivnokompulzivne motnje, motnje hranjenja, generalizirano ank-siozno motnjo, posttravmatsko stresno motnjo, socialnofobijo in motnje spanja (3, 4).

2.2.3.1. Panična motnjaNemalokrat je pojavnost panične motnje v nosečnosti po-vezana z motnjami v delovanju ščitničnih hormonov. Far-makoterapija vključuje kratkotrajno zdravljenje zbenzodiazepini za umiritev simptomov in olajšanje spanjater uporabo antidepresiva. Med nefarmakološke terapijeuvrščamo kognitivno vedenjsko terapijo, podporno (supor-tivno) psihoterapijo, uporabo tehnik sproščanja in ureditevhigiene spanja (3, 4).

2.2.3.2. Obsesivno kompulzivne motnjeZa to vrsto motnje so značilne misli, obsesije, katerih no-sečnica ni zmožna kontrolirati. Lahko gre za ponavljajoče

172

DU

ŠE

VN

E M

OTN

JE V

NO

SE

ČN

OS

TI, P

O P

OR

OD

U IN

PS

IHO

FAR

MA

KO

TER

AP

IJA

farm vestn 2015; 66


rituale (kompulzije), kot odgovor na vsiljene misli. Po neka-terih podatkih sta obdobje nosečnosti in obdobje po po-rodu izredno ranljivi za pojavnost te vrste duševne motnje(3). Zdravljenje motnje se v nosečnosti ne razlikuje od zdra-vljenja v drugih življenjskih obdobjih. Najpogostejši oblikizdravljenja sta kognitivno vedenjska terapija in farmakote-rapija (1, 3).

2.2.3.3 Generalizirana anksiozna motnjaVečina nosečnic je upravičeno zaskrbljena nad razvojemotroka in nad lastnimi telesnimi spremembami zaradi nose-čnosti. Prisoten je strah pred porodom in materinstvom. Vse-kakor pa je prekomerna zaskrbljenost lahko simptomgeneralizirane anksiozne motnje ali depresije v nosečnosti (3).

2.2.3.4 FobijeMaloštevilne nosečnice se srečajo s tokofobijo, pretiranimstrahom pred porodom. Nemalokrat so te nosečnice na-gnjene k razvoju poporodne depresije (1, 3).

2.2.3.5 Motnje hranjenjaPrevalenca motenj hranjenja v nosečnosti je približno 4,9%. Motnje hranjenja v nosečnosti imajo negativne posle-dice tako za mater kakor za otroka in so lahko vzrok zasplav ali nizko porodno težo otroka (3).

2.2.3.6 Posttramvmatska stresna motnjaSimptomi posttravmatske stresne motnje, ki se pojavijomed nosečnostjo, so lahko posledica različnih stresnih do-živetij v preteklosti, med drugim spolne zlorabe, prežive-tega težkega poroda, nosečnosti kot posledice posilstvain podobnih življenskih dogodkov. Nosečnost in porodlahko obudita spomin na stresne dogodke iz preteklosti (4).

2.2.3.7 Motnje spanjaSpremembe spalnega ritma v nosečnosti so nekaj popol-noma naravnega. V prvem tromesečju potrebuje nose-

čnica navadno več spanja in pogosto za kratek čas zaspitudi večkrat dnevno. V tretjem tromesečju zaradi fiziološkihsprememb težje zaspi in se ponoči večkrat zbuja. Pogostose nosečnice soočajo tudi z simptomom nemirnih nog, karlahko ravno tako oteži spanje. Vzrok je pogosto v pomanj-kanju folne kisline, železa in vitamina B12. Pri težjih oblikahmotenj spanja se najpogosteje svetuje učenje tehnik sproš-čanja, kognitivno vedenjska psihoterapija in farmakotera-pija (npr. zolpidem ali anksiolitik brez aktivnih metabolitov)v čim nižjem odmerku zdravila, čim krajši čas (2, 4).

3FARMAKOTERAPIJADUŠEVNIH MOTENJ VNOSEČNOSTI

Kljub skopim podatkom o varnosti uporabe zdravil v no-sečnosti, so pri številnih prvih pojavih simptomov duševnemotnje ali ob poslabšanju le teh nujno potrebna. Danesimamo k sreči na voljo že številne podatke o uporabi zdravilv nosečnosti. Podatki so rezultat nekajletnega spremljanjauporabe posameznih psihofarmakov v nosečnosti. Pripo-roča se uporaba čim manj zdravil, če je le mogoče v oblikimonoterapije in v najnižjem odmerku, ki še obvladuje mot-njo ter dodajanje folatov.

3.1. ANTIDEPRESIVIFarmakoterapija ima v obvladovanju depresije v nosečnostipomembno vlogo. Potrebno je skrbno tehtanje med tve-ganjem in koristijo farmakološkega zdravljenja. Pri vsaki no-sečnici z depresijo je potrebno individualno določiti vrstozdravil in ustrezen odmerek zdravila. Med psihofarmaki soantidepresivi najpogosteje uporabljana zdravila v nosečno-sti (6). Največ študij in podatkov o uporabi v nosečnosti jeza antidepresive iz farmakološke skupine selektivnih zavi-ralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI) in inhibitorjevprivzema serotonina in noradrenalina (SNRI). Odsvetuje seuporaba inhibitorjev monoaminooksidaze in paroksetina,ki naj bi povzročala razvojne nepravilnosti v zgodnjih fazahfetalnega razvoja (7). Fluoksetin in citalopram povezujejo zvečjim tveganjem za razvojne napake srca in tveganjem zapersistentno pljučno hipertenzijo novorojenčka. Največ po-datkov o relativno varni uporabi antidepresiva v nosečnostije za sertralin in amitriptilin.

173 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

ALI STE VEDELI?• V farmakoterapiji psihoz v nosečnosti je še vedno

najpogosteje uporabljano zdravilo haloperidol, kispada v skupino klasičnih antipsihotikov.

• Po FDA (United States Food and Drug Administra-tion) klasifikaciji tveganja za pojav razvojnih nepravil-nosti zaradi zdravila (A – X; A - najnižje tveganje, X –kontraindicirano v nosečnosti), je antipsihotik kloza-pin uvrščen v razred B, ostali antipsihotiki pa so raz-vrščeni v razred C ali D.


3.2 STABILIZATORJI RAZPOLOŽENJALitij je prvo zdravilo z indikacijo stabilizacije razpoloženja. Li-teratura ga na splošno ne uvršča med teratogene, opisanapa je povezava med uporabo litija in pojavnostjo Ebsteinoveanomalije, prirojene napake na srcu (5, 8). Med 500 otroki,katerih matere so v nosečnosti prejemale litij, je opisanih 8primerov pojavnosti Ebsteinove anomalije. Druga raziskavaopisuje, da je bil le en otrok izmed 266 z anomalijo Ebsteinmed nosečnostjo izpostavljen litiju (13). Iz tega lahko zaklju-čimo, da je ob uporabi litija v zgodnji nosečnosti potrebnopogosto in skrbno spremljanje plazemskih koncentracijzdravila in ustrezno prilagajanje dnevnega odmerka zaradinosečnostnih slabosti. V pozni nosečnosti je lahko uporabalitija vzrok za obporodne težave, za nižje vrednosti na Apgarlestvici in vzrok podaljšane hospitalizacije zaradi nevromu-skularnih težav novorojenčka. Poročajo tudi o pojavu ne-frogenega diabetesa, kardiovaskularnih in ledvičnih težavter pojavu tiroidne toksičnosti zaradi izpostavljenosti novo-rojenčka litiju med nosečnostjo. Ostali stabilizatorji razpolo-ženja iz farmakološke skupine protiepileptičnih zdravil, zizjemo lamotrigina, lahko povzročijo nepravilnosti v otroko-vem razvoju. Najslabši varnostni profil ima valprojska kislina.Ob karbamazepinu in lamotriginu naj bi bila kar trikrat boljnevarna za pojav hujših razvojnih nepravilnosti. Vsekakor jepojavnost razvojnih nepravilnosti povezana tudi z velikostjoodmerka zdravila in kombiniranjem valprojske kisline z dru-gimi učinkovinami (8, 13).

3.3 ANTIPSIHOTIKIDanes se atipični antipsihotiki vse pogosteje uporabljajo zaobvladovanje bipolarne motnje v nosečnosti (7, 8). Nasplošno velja, da tako tipični kakor atipični antipsihotiki nisoteratogeni. Najvišji profil teratogenosti izmed atipičnih an-tipsihotikov ima risperidon (7). Olanzapin, po podatkih pro-spektivne opazovalne raziskave, med atipičnimiantipsihotiki v najvišjem odstotku prehaja placento, takojza njim sta risperidon in kvetiapin (7, 13).

3.4 BENZODIAZEPINI IN HIPNOTIKIUporaba benzodiazepinov v prvem tromesečju lahko po-veča možnost nastanka zajčje ustnice, prezgodnjega po-roda in nizke porodne teže otroka. Redna uporababenzodiazepinov v zadnjem tromesečju nosečnosti lahkopovzroči odtegnitvene simptome, pojav razdražljivosti, hi-potonijo, letarigijo in slabši sesalni refleks pri otroku. Upo-raba benzodiazepinov v nosečnosti naj bo omejena naenkratni odmerek ali kratkotrajno uporabo. Zdravila izboraza zdravljenje anksioznih motenj v nosečnosti so antide-presivi (12, 13).

UKTIS (UK Teratology Information Service – zbirni centerpodatkov o toksičnosti zdravil in kemikalij v nosečnosti)svetuje uporabo sedirajočih antihistaminikov ali kratkode-lujočih benzodiazepinov za kratkotrajno zdravljenje nespe-čnosti v nosečnosti. Odmerki naj bodo nizki, vendaručinkoviti. Odsvetujejo zdravljenje nespečnosti z zdravili tikpred rokom poroda. Smernice NICE (National Insitute forHealth and Care Exelellence) svetujejo kroničnim bolnicamuporabo nizkih odmerkov amitriptilina ali klorpromazina(12).

4DUŠEVNE MOTNJE ZNAČILNEZA ČAS PO PORODU

Obvladovanje duševnih motenj, ki se pojavijo v obdobju poporodu je nujno, saj le tako lahko preprečimo dolgoročneposledice bolezni, tako za mater kot za otroka. Najpogo-stejše duševne motnje, značilne za obdobje po porodu, sopoporodni blues, poporodna depresija in poporodna psi-hoza.

4.1 POPORODNI BLUESRazdražljivost, anksioznost, nespečnost, jokavost in niha-nje v razpoloženju so simptomi, ki spremljajo skoraj vsakožensko nekaj dni po porodu, zaradi hitrih sprememb v kon-centraciji hormonov. Navadno simptomi izzvenijo v dvehtednih (19), ko se porodnica naspi in se nihanja v hormonihumirijo. V kolikor so simptomi zelo moteči, se priporočakratkotrajna uporaba anksiolitikov v nizkih odmerkih, npr.lorazepama v odmerku 0,5 mg. Potrebno je skrbno sprem-ljanje simptomov, saj se vztrajanje simptomov lahko razvijev poporodno depresijo.

4.2 POPORODNA DEPRESIJAPo diagnostičnih kriterijih (DSM – 4) je poporodna depresijamotnja, ki se razvije znotraj 4 tednov po porodu (12). Podrugih kriterijih je to depresivna motnja, ki se razvije kadar-koli znotraj enega leta po porodu, z najvišjo pojavnostjomed prvim in četrtim mesecem po porodu. Kontrolirane ra-ziskave kažejo, da se kar 10 % žensk po porodu sreča sto obliko poporodne duševne motnje. Simptomi popo-rodne depresijo so podobni simptomom depresije, ki sepojavi v kateremkoli drugem življenjskem obdobju. Simp-tomi, ki se razlikujejo od ostalih oblik depresij so npr. ne-spečnost, tudi kadar otrok spi, pomanjkanje ugodja vmaterinski vlogi in občutku krivde, ki se pojavi kot posle-

174

DU

ŠE

VN

E M

OTN

JE V

NO

SE

ČN

OS

TI, P

O P

OR

OD

U IN

PS

IHO

FAR

MA

KO

TER

AP

IJA

farm vestn 2015; 66


dica občutka nemoči v vlogi matere. Številne ženske sesoočajo s simptomi anksioznosti, z napadi panike in ob-sesijami strahu, da bodo škodovale otroku. Kljub simpto-mom je poporodna depresija pogosto spregledanaduševna motnja, predvsem na primarni ravni (11, 12).

4.3 POPORODNA PSIHOZAPojavnost poporodne psihoze je 1 do 2 primera na 1000rojstev. Simptomi se pojavijo hitro, lahko v prvih dveh ted-nih po porodu ali nekje v treh mesecih po porodu (19). Zna-čilni faktorji rizika so npr. pojav psihoze v preteklosti, poprejšnjem porodu, diagnosticirana bipolarna motnja v pre-teklosti, psihoze v družinski anamnezi. Poporodna psihozase lahko kaže z različnimi simptomi, npr. kot akutna manija,v obliki vidnih in/ali slušnih halucinacij, zmedenosti, strahu...Značilna je izguba stika z realnostjo, bolnice so lahko ne-varne sebi in/ali otroku. Poporodna psihoza je urgetno sta-nje, ki zahteva takojšnje zdravljenje. Največkrat je potrebnahospitalizacija in uvedba farmakoterapije. Nezdravljenamotnja ima lahko slabe kratko in dolgoročne posledice naživljenje matere in otroka.

5FARMAKOTERAPIJADUŠEVNIH MOTENJ POPORODU

Vpeljava psihofarmakoterapije pri materah, ki se ne odločijoza dojenje ni problematična. Posebna pozornost je po-trebna pri vpeljavi farmakoterapije pri materi, ki otroka doji,saj večina zdravil prehaja v materino mleko.

5.1 ANTIDEPRESIVINajpogosteje predpisani antidepresivi po porodu so anti-depresivi iz skupine SSRI. Vsi antidepresivi deloma preha-jajo v materino mleko. V kolikor je mati tekom nosečnostijemala antidepresiv(e), je tudi po porodu smiselno s terapijonadaljevati. Najugodnejši varnostni profil ima sertralin (14,15).

5.2 STABILIZATORJI RAZPOLOŽENJAZa ženske z diagnosticirano bipolarno motnjo je čas poporodu mnogokrat povezan s ponovnim zagonom bolezni,s pojavom depresije, manije ali psihoze. Profilaksa s stabi-lizatorjem razpoloženja zmanjša verjetnost pojava simpto-mov. Odločitev ali mati z uvedenim stabilizatorjem lahkodoji ali raje ne, potrebuje kritično presojo med tveganjemin koristjo ter dobro analizo dostopnih podatkov o zdravilih.Karbamazepin in lamotrigin veljata za zdravili, relativnovarni za uporabo v času dojenja (13, 15).

5.3 ANTIPSIHOTIKIZelo težko je zaključiti katero zdravilo je varno za uporabov času laktacije. V letu 2012 je bila opravljena raziskava napodlagi baz podatkov Medline® (U.S. National Library ofMedicine), LactMed (Drugs and Lactation Database, bazapodatkov o vplivu zdravil in kemikalij na dojenje) in Repro-tox® (Reproductive Toxicology Center – zbirka podatkovo vplivu zdravil in kemikalij na nosečnost, plodnost in otro-kov razvoj). Izmed 21 antipsihotikov v klinični uporabi soprišli do zaključka, da sta kvetiapin in olanzapin sprejemljivaza uporabo med dojenjem (13). V kolikor je potrebno, se vtem času lahko uporabljajo tudi haloperidol, risperidon inzuklopentiksol. Odsvetovali so uporabo aripiprazola, ase-napina, klozapina, flufenazina, flupentiksol, iloperidona, lu-razidona, paliperidona, perfenazina, pimozida, ziprazidonain trifluperazina (13, 14).

5.4 BENZODIAZEPINI IN HIPNOTIKIVsi benzodiazepini in hipnotiki prehajajo v mleko, vendar vrazličnih deležih. Kadar je zdravljenje nespečnosti ali obču-tkov strahu z zdravili potrebno, lahko na podlagi zbranih po-datkov iz strokovne literature določimo učinkovine, ki v čimmanjšem odmerku prehajajo v mleko. Zdravljenje omejimona čim krajši čas uporabe zdravila in odmerimo čim nižji od-merek, ki je še učinkovit (13, 15). Na splošno velja, da jevarnejša uporaba benzodiazepinov s kratko razpolovnodobo in brez aktivnih metabolitov, kot je npr. lorazepam.

6SKLEP

Farmakološko zdravljenje duševnih motenj v nosečnosti inv času po porodu je v številnih primerih nuja. Nosečnica alidoječa mati mora biti seznanjena z možnimi neželenimi

175 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

ALI STE VEDELI?• Antiepileptik, ki se v psihofarmakoterapiji uporablja

kot stabilizator razpoloženja - valprojska kislina,predstavlja relativno veliko tveganje za pojav razvoj-nih napak, še posebno, če ga nosečnica jemlje vzgodnji nosečnosti.


učinki farmakološkega zdravljenja. Psihiatrično zdravljenjeskupaj s farmakoterapijo naj bi bilo plod delovanja strokov-nega tima, ki skrbno bdi nad potekom nosečnosti, porodain duševne bolezni. Le na takšen način bomo dosegli, daduševne bolezni v nosečnosti in po porodu ne bodo večtabu, da bodo pravočasno prepoznane in ustrezno zdra-vljene.

7LITERATURA

1. Muzik M. Psychiatric illness during pregnancy. CurrentPsychiatry 2012; 11(2): 23 – 32.

2. Cohen LS, Wang B et al. Treatment of mood disorders duringpregnancy and postpartum. Psyciatr Clin North Am, 2010;33(2):273 - 293.

3. Carter D, Kostaras X. Psychiatric disorders in pregnancy. BCMJ2005; 47(2): 96 – 99.

4. Scotland NL, Stewart DE. Psychologycal Aspects of Women’sHealth Care. 2nd ed. American Psychiatric Press, 2001: 51 –89.

5. Epstein R, Moore KM et al. Treatment of bipolar disorder duringpregnancy: maternal and fetal safety and challenges. DrugHealthc Patient Saf 2015; 7: 7 – 29.

6. Lopez-Vesga O, Blanco C et al. Psychiatric Disorders inPregnant and Postpartum Women in the United States. ArchGen Psychiatry, 2008; 65(7): 805 – 815.

7. Gentile S. Drug Treatment for Mood Disorders in Pregnancy.Curr Opin Psychiatry, 2011; 24 (1): 34 - 40.

8. Jones J, Chandra PS et al. Bipolar disorder, affective psychosis,and shizophrenia in pregnancy and the post – partum period.The Lancet 2014; 384: 1789 - 99.

9. Kohen D. Psychotropic medication in pregnancy. BJPsychAdvances 2004; 10: 59 - 66.

10. Royal College of Obstetricians and Gynaecologist. Managementof Women with Mental Health Issues during Pregnancy and thePostnatal Period. Good Practice 2001.

11. Kohen D. Psychotropic medication and breast-feeding.BJPsych Advances 2005; 11: 371 – 379.

12. National Collaborating Centre of Mental Health. Antenatal andPostnatal Mental Health. The NICE Guideline.http://www.nice.org.uk/guidance. Dostop 01.03.2015.

13. Reprotox online. http://www.reprotox.org/login. Dostop01.03.2015.

14. Lexicomp online. https://online.lexi.com/crlsql/servlet/crlonline.Dostop 01.03.2015.

15. Lactmed online.http://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm. Dostop01.03.2015

16. Hendrick V. Psychiatric Disorders in Pregnancy andPostpartum. Humana Press 2006; 1 – 197.

17. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy andLactation. Lippincott Williams & Wilkins, 2011.

18. Robinson GE. Psychopharmacology in Pregnancy andPostpartum. Focus 2012; Vol. X, No1: 3-14.

19. Ryan D, Kostaras X. Psychiatric disorders in the postpartumperiod. BCMJ 2005; 47(2): 100 – 103.

176

DU

ŠE

VN

E M

OTN

JE V

NO

SE

ČN

OS

TI, P

O P

OR

OD

U IN

PS

IHO

FAR

MA

KO

TER

AP

IJA

farm vestn 2015; 66


1OPREDELITEV MOTNJE

ADHD je ena izmed najbolj pogostih razvojnih motenj priotrocih, mladostnikih in odraslih s poglavitnimi simptominezbranosti, nepozornosti in hiperaktivnosti. Kljub nekda-njemu prepričanju, da je ADHD motnja otrok in mladostni-kov, je danes znano, da je v približno polovici primerovADHD v otroštvu mogoče opaziti tudi v odrasli dobi (1).ADHD je splošno poznana in uporabljena kratica za motnjopozornosti s hiperaktivnostjo. V Sloveniji je v preglednem

177 farm vestn 2015; 66

HIPERKINETIČNISINDROM: ODEPIDEMIOLOGIJEDO ZDRAVLJENJAZ ZDRAVILIHYPERKINETIC SYNDROME: FROMEPIDEMIOLOGY TOPHARMACOTHERAPY

AVTOR / AUTHOR:

Asist. dr. Matej Štuhec, mag. farm., spec. klin. farm.

Oddelek za klinično farmacijo, Psihiatrična bolnišnicaOrmož, Ptujska cesta 33, 2270 Ormož


E-mail: [email protected].

POVZETEKHiperkinetčna motnja ali sindrom (HKM) je po-membna nevropsihiatrična motnja pri otrocih in mla-dostnikih ter odraslih. V večini evropskih držav jemotnja opredeljena kot HKM in v Severni Amerikikot motnja pozornosti s hiperaktivnostjo (ADHD).Kljub določenim diagnostičnim razlikam v obeh kla-sifikacijah številni avtorji navajajo pri objavah skorajizključno kratico ADHD, ki je posledično uporabljenatudi v tem članku. Prevalenca ADHD v svetu medotroki in mladostniki je 8–10 % in med odraslimi2,5–4 %. Ne glede na določene razlike v kriterijihmed obema klasifikacijama se za zdravljenje upo-rabljajo enaka zdravila. Glede na smernice za zdra-vljenje bolnikov z ADHD zdravljenje vključujezdravljenje z zdravili in nefarmakološko zdravljenje.Atomoksetin (ATX) in metilfenidat (MPH) v različnihoblikah imata dovoljenje za promet z zdravilom vSloveniji, Evropi in številnih drugih državah. ADHDse lahko zdravi tudi z amfetamini, bupropionom(BUP), klonidinom, tricikličnimi antidepresivi in ne-katerimi drugimi zdravili. Pri izbiri najustreznejšegazdravila za zdravljenje morajo zdravniki in klinični far-macevti tudi upoštevati farmakokinetične in farma-kodinamične parametre zdravil in njihov vpliv nacitokromski sistem. V izbiri ustreznega zdravila zazdravljenje ADHD pridobljene vrednosti učinkov izmetaanaliz ne smejo biti edino merilo izbora, vendarpredstavljajo uporabne informacije v izbiri posamez-nih zdravil za zdravljenje bolnikov z ADHD.

KLJUČNE BESEDE: hiperkinetični sindrom, motnja pozornosti shiperaktivnostjo, epidemiologija, zdravljenje zzdravili.

ABSTRACTHyperkinetic disorder or syndrome is an importantneuropsychiatric disorder in childhood, adoles-cence and adulthood. In contrast to North America,Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) isidentified as hyperkinetic disorder in most Europeancountries and is therefore consequently used alsoin this paper. ADHD worldwide prevalence in thechildren and adolescents is 8–10% and in adults2.5–4%. Regardless of the differences in diagnosticcriteria, the same medicines are used to treat ADHD

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


znanstvenem članku mogoče zaslediti za ADHD slovenskokratico MPHA, ki pa zaradi redke uporabe, razen v citira-nem preglednem članku, ni uporabljena v tem tekstu (2).Posledično je tudi v tem slovenskem tekstu uporabljenaangleška kratica ADHD.

V večini svetovnih držav se uporabljata dve mednarodniklasifikaciji bolezni za diagnosticiranje ADHD in HKM, insicer: Diagnostični in statistični priročnik o duševnih mot-njah, četrta izdaja (angl. The Diagnostic and Statistical Ma-nual of Mental Disorders Fourth Edition, s kratico DSM-IV),ki motnjo poimenuje ADHD, in Mednarodna klasifikacijabolezni in sorodnih zdravstvenih problemov za statističnenamene (MKB-10), ki motnjo poimenuje hiperkinetičnamotnja (HKM), ki obsega naslednje šifre v MKB-10: F90.0oziroma motnja pozornosti in aktivnosti, F90.1 oziroma hi-perkinetična motnja vedenja, F90.8 oziroma druge vrste hi-perkinetična motnja in F90.9 oziroma neopredeljenahiperkinetična motnja. Kljub določenim razlikam v v stro-gosti kriterijev za ADHD in HKM se za zdravljenje ADHDuporabljajo identična zdravila (1, 3). Tudi v britanskih smer-nicah za zdravljenje iz leta 2008 se uporablja kratica ADHD(1).

V zadnjem desetletju avtorji uporabljajo v objavljenih znan-stvenih člankih izključno termin ADHD, zato je uporabljenatudi v tem delu. Nemški avtorji uporabljajo MKB-10 klasifi-kacijo in izraz HKM, vendar v zadnjem času v objavah upo-rabljajo DSM-IV klasifikacijo in ADHD ter s tem enačijoADHD in HKM. Kljub določenim diagnostičnim razlikam vobeh klasifikacijah nemški avtorji navajajo pri objavah sko-raj izključno kratico ADHD, čeprav že od leta 1998 upora-bljajo MKB-10 klasifikacijo in je poznano, da so MKB-10kriteriji strožji (4). Glede na navedeno sta v nadaljevanju opi-sana epidemiologija in zdravljenje ADHD, pri čemer samerazlike med ADHD in HKM niso bistvene, saj se za zdra-vljenje ADHD in HKM uporabljajo enaka zdravila (1, 2, 3).

2EPIDEMIOLOGIJAMOTNJE

Zaradi različnih klasifikacij motnje in metodologije epide-mioloških raziskav je mogoče pričakovati razlike v epide-miologiji motnje. Velike razlike v razširjenosti ADHD medrazvitimi državami je mogoče pojasniti predvsem v razlikahv diagnostičnih kriterijih, ki se uporabljajo v različnih drža-vah. Ameriška raziskava z reprezentativnim vzorcem, kjerso raziskovalci vključili otroke in mladostnike starosti 8–15let (n = 3082), je pokazala, da je 8,7 % otrok in mladostni-kov izpolnjevalo kriterije za diagnozo po DSM-IV (5). V Špa-niji so raziskovalci za izračun prevalence uporabili vzorec1509 otrok (MKB-10 klasifikacija) in kot rezultat prevalenceso navedli interval zaupanja 1,2 % (IZ = 0,6–1,8) (6). VZdruženem kraljestvu so v letu 2010 objavili raziskavo z964 otroki in mladostniki, kjer je bila izračunana prevalencaADHD 8 % (7). V Nemčiji so v letu 2007 izvedli raziskavomed otroki in mladostniki, kjer so raziskovalci izračunaliprevalenco 4,8 % (8). V vseh navedenih raziskavah so ugo-tovili, da so fantje pogosteje diagnosticirani kot dekleta.Prevalenca ADHD v svetu med odraslimi je bila ocenjena2,5–4 %, kar je v povprečju manj kot pri otrocih in mladost-nikih (9). Razlike je mogoče pojasniti z etiologijo motnje,poznim prihodom zdravil z indikacijo za odrasle z ADHD,zmanjšanju jakosti določenih simptomov v odraslem ob-dobju (predvsem hiperaktivnosti) ter slabšim prepoznava-njem odraslih bolnikov z ADHD.

Glede na rezultate prevalence v svetu je mogoče sklepati,da je ADHD najpogosteje diagnosticirana v ZDA in Zdru-ženem kraljestvu, kar je mogoče razložiti predvsem v razli-

178

HIP

ER

KIN

ETI

ČN

I SIN

DR

OM

: OD

EP

IDE

MIO

LOG

IJE

DO

ZD

RAV

LJE

NJA

Z Z

DR

AVIL

I

farm vestn 2015; 66

and hyperkinetic disorder. According to the treat-ment guidelines, the management of ADHD con-sists of nonpharmacological options, andpharmacotherapy, including stimulants and nonsti-mulants. Atomoxetine (ATX) and methylphenidate(MPH) in different forms have been approved fortreatment of children and adolescents with ADHDin Slovenia, throughout Europe, and in many othercountries. In addition, ADHD is also treated withamphetamines, bupropion (BUP), clonidine, tricyclicantidepressants and some other drugs. Whenchoosing a treatment choice for ADHD, cliniciansand clinical pharmacists should also take into ac-count the pharmacokinetic and pharmacodynamicparameters of medicines for ADHD treatment andtheir effects on cytochrome system. Effect sizes cal-culated from meta-analyses should not be the onlyevidence for clinicians when choosing ADHD, me-dication, but they are a useful tool in choosing phar-macotherapy for AHDH patients.

KEY WORDS:hyperkinetic disorder, attention deficit hyperactivitydisorder, epidemiology, pharmacotherapy


kah v diagnostičnih kriterijih in dolgotrajne zgodovine zdra-vljenja v teh državah. A rezultati novejšega obsežnega si-stematičnega pregleda kažejo, da geografske razlike nisovzrok razlik v različni prevalenci med Evropo in SevernoAmeriko, zatorej je potrebno raziskovati kvaliteto prepo-znavanja in zdravljenja ADHD tudi v ostalih svetovnih drža-vah (10).

3ZDRAVLJENJE MOTNJEIN UČINKOVITOST ZDRAVIL

Zdravljenje ADHD vključuje zdravljenje z zdravili in nefar-makološko zdravljenje (npr. kognitivno–vedenjska terapija)ali kombinacijo obojega. V nadaljevanju prispevka je opi-sano samo zdravljenje z zdravili. Pri odraslih je potrebnonajprej potrditi prisotnost simptomov ADHD, ki so se po-javljali že v otroštvu (pred dvanajstim letom starosti). Priotrocih starosti 6 let ali več se lahko prične z zdravljenjemz zdravili. Pri odraslih se čimprej priporoča zadravljenje zzdravili, nefarmakološko zdravljenje je v drugem planu; priotrocih in mladostnikih se prične zdravljenje z nefarmako-loškimi ukrepi (1, 3, 11). Zdravljenje z zdravili poteka vskladu s smernicami za zdravljenje motnje, pri čemer stapoglavitna cilja zdravljenja ustrezen odziv na zdravilo in do-seganje remisije. Za doseganje odziva se uporabljajo šte-vilne mednarodne lestvice, npr. ADHD Self Report Scale(slo. samoocenjevalna lestvica ADHD) za odrasle, 4. izdajaADHD vprašalnika (ang. ADHD Rating Scale – IV s kraticoADHD-IV), ki je namenjen staršem in učiteljem, in Conner-sov vprašalnik za otroke in mladostnike (rešujejo starši, uči-telji in mladostniki). V raziskavah se za doseganje odzivauporablja različni odstotek zmanjšanja števila točk po iz-branem vprašalniku, npr. 40 % ali 50 % zmanjšanje številatočk v obdobju 4–6 tednov zdravljenja. ADHD-IV je name-njen staršem in učiteljem za ocenjevanje ADHD pri otrocihod 5. do 18. leta starosti in vključuje 18 vprašanj, ki se na-našajo na kriterije za določanje ADHD, kot so definirani vDSM-IV. S Connersovimi vprašalniki se ocenjuje ADHD priotrocih in mladostnikih od 3. do 17. leta starosti. Na voljoso različne verzije, ki so namenjene staršem in učiteljem,razlikujejo pa se po številu trditev. Tako za starše kot učiteljese lahko uporabljajo daljši in krajši vprašalniki. Čeprav vpra-šalnike rešujejo starši, učitelji in bolniki, imajo glavno vlogopri ocenjevanju odziva zdravniki, ki ocenijo morebitni na-predek glede na dobljene podatke iz vprašalnikov. Za do-seganje remisije se pogosto uporablja Lestvica globalnega

kliničnega vtisa (angl. Clinical Global Impression Scale). Priuporabi vprašalnikov je potrebno ovrednotiti razliko predzdravljenjem in po zdravljenju. Zaradi obsežnosti in številarazličnih vprašalnikov je ta vsebina bolj natančno opisanadrugje (11). Zdravljenje z zdravili se razdeli na titracijsko,vzdrževalno in zaključno obdobje. V titracijski fazi je ciljvzpostavitev režima odmerjanja (odmerek, odmerni inter-val). V vzdrževalnem obdobju je potrebno spremljati polegučinkovitosti še dolgotrajno varnost zdravil. Prehod v za-ključno obdobje je odvisen od bolnika in zdravnika, saj ševedno ni jasnih smernic, kako dolgo naj bi trajalo zdravlje-nje po prvem predpisu zdravila. Nekateri avtorji člankov inzdravniki zagovarjajo vmesne prekinitve takrat, kadar sosvojci doma, da lahko bolj učinkovito spremljajo, kakšen jeodziv na zdravljenje in kako se bolnik odziva brez zdravil,drugi spet zagovarjajo zdravljenje vsaj eno leto, kar je vklju-čeno tudi v zadnjih britanskih smernicah (11). V novejšihsmernicah za zdravljenje ni več jasne stalne podpore tejstrategiji zdravljenja (stalnih vikend prekinitev), nasprotnopredlagajo vsakoletno vrednotenje o smiselnosti nadalje-vanja zdravljenja (1). Na drugi strani smernice iz ZDA priotrocih in mladostnikih vključujejo priporočilo o prekinitvizdravljenja po šestih mesecih zdravljenja (12).

Zdravila za zdravljenje ADHD vključujejo stimulanse in ne-stimulanse. Med stimulanse spadajo amfetamini in MPH ternjegovi derivati. Med nestimulanse spadajo ATX, BUP, klo-nidin (CLN), guanfacin in nekatera druga zdravila. Stimulansiso zdravila prvega izbora v zdravljenju otrok in mladostnikovz ADHD (dokaz Ιa), saj so se izkazala v večini raziskav inmetaanaliz za bolj učinkovita zdravila kot nestimulansi,medtem ko je pri odraslih to priporočilo manj jasno, saj je vnekaterih državah na voljo malo zdravil z indikacijo zdravlje-nja ADHD pri odraslih, kar predstavlja pomembno oviro pripredpisu teh zdravil (1, 3, 12). Kljub temu so tudi stimulansipri odraslih zdravila prve izbire v najnovejših britanskih smer-nicah (11). Posledično je uporaba nestimulansov večja vodrasli populaciji (13, 14). Od nestimulansov smernice vklju-čujejo najprej uporabo ATX, čemur sledijo ostala zdravila izte skupine, npr. BUP (dokaz Ιa za BUP in ATX ter dokaz Ιbza klonidin in guanfacin) (11, 15).

Zdravila za zdravljenje ADHD izkazujejo veliko učinkovitostv primerjavi z zdravili za zdravljenje ostalih psihiatričnih mo-tenj v dvojno slepih randomiziranih kliničnih raziskavah, sajje število oseb, ki jih je potrebno zdraviti, da dosežemo enodziv na zdravljenje (kratica NNT, angl. number needed totreat) za ADHD zdravila sledeča: pri otrocih in mladostnikih3, za amfetamine 2, za ATX 6 (16). V štiriletnem spremljanju

179 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


bolnikov z ADHD je 85 % bolnikov še vedno imelo simp-tome ADHD. Bolniki z ADHD, ki so prejeli štiri ali šest zdravilzaporedona ob predhodnem neuspešnem zdravljenju, sobili v remisiji v 70,4 % in 82,4 % (17). Pri odraslih z ADHDvsa zdravila izkazujejo slabao učinkovitost kot pri otrocih,kar posledično pomeni več neuspšnih zdravljenj pri odra-slih (11). V zadnji objavljeni metaanalizi iz tega področja av-torjev Štuhec in drugih, ki so raziskovali učinkovitost insprejemljivost zdravil za ADHD med otroci in mladostniki,so znašale velikosti učinka napram placebu, izražene kotstandardizirane razlike povprečij (SMD) z njihovimi intervalizaupanja (IZ): za BUP -0,32 (95 % IZ, -0,69, 0,05), le-ta seje izkazal za slabo učinkovitega (SMD manj kot 0,5); za ATX-0,68 (95 % IZ, -0,76, -0,59); in za MPH -0,75 (95 % IZ, -0,98, -0,52). Ti učinkovini sta se izkazali kot srednje učin-koviti terapiji pri zmanjšanju simptomov ADHD. LDX se jeizkazal kot zelo učinkovit, SMD je bil -1,28 (95 % IZ, -1,84,-0,71) (18). V obeh metaanalizah od Faraone in drugih sobile izračunane podobne vrednosti, le stimulansi so imelivečjo izračunano vrednost (0,9–1) (18, 19, 20). Stimulansiso imeli tudi večji izmerjeni učinek pri odraslih kot nestimu-lansi. Rezultati metaanalize, kjer so primerjali učinkovitostiučinkovin napram placebu, so potrdili MPH v obliki s ta-kojšnjim sproščanjem (IR) kot zdravilo prve izbire v zdra-vljenju odraslih z ADHD (21). Kljub dejstvu, da je bilanavedena metaanaliza objavljenja v letu 2008, je bilo vklju-čenih večino zdravil, ki se uporabljajo tudi danes, zatorejso rezultati še vedno pomembni pri izbiri posameznih zdra-vil. V vseh navedenih metaanalizah so bile izključeneenojno slepe raziskave, kar sicer lahko spremeni vrednostikončnih vrednosti učinkov (18). Vključevanje tovrstnih ra-ziskav lahko bistveno poveča ocenjeno učinkovitost dolo-čene terapije, kot je to primer za ATX pri otrocih inmladostnikih v metaanalizi Hanwelle in drugih (22). Nave-dena sponzorirana metaanaliza je ena izmed redkih, ki jevključevala tudi enojno slepe raziskave, je npr. pokazala,da MPH v celoti ni bolj učinkovita terapija kot ATX (primer-java s placebom), kar je v nasprotju z rezultati podatkov izsmernic za zdravljenje ADHD in drugih metaanaliz na tempodročju (3, 11, 18, 22, 19, 20).

V Sloveniji je MPH na voljo kot farmacevtska oblika s ta-kojšnjim sproščanjem (IR) in kot oblika s prirejenim sproš-čanjem (OROS), ki je kombinacija takojšnjega inpodaljšanega sproščanja (angl. Osmotic release oral deli-very sistem) in ATX, ki ima edini indikacijo za zdravljenjeodraslih z ADHD (23). Natančni priporočeni odmerki zazdravljenje ADHD, titracijske sheme in prilagajanje odmer-kov so opisani drugje (1, 3, 11, 13). V nadaljevanju so opi-

sani natančni mehanizmi delovanja zdravil za zdravljenjeADHD in farmakokinetične značilnosti zdravil.

4FARMAKODINAMIKA ZDRAVIL

Natančen vzrok ADHD ni poznan. Najverjetneje gre za po-manjkanje ali premajhno aktivnost dopamina in noradrena-lina v prefrontalnem korteksu v centralnem živčnemsistemu (CŽS), ki je odgovoren za zmanjšanje pozornostiin povečanje impulzivnosti in hiperaktivnosti, ki so poglavi-tni simptomi ADHD (24). Posledično je mogoče pričakovati,da bodo zdravila, ki lahko omogočijo povečano koncen-tracijo monoaminov v tem delu CŽS, primerna za zdravlje-nje simptomov ADHD.

Delovanje MPH je povezano z blokado ponovnega priv-zema dopamina in noradrenalina v presinaptične nevronev prefrontalnem korteksu, zato je posledično povečana

180

HIP

ER

KIN

ETI

ČN

I SIN

DR

OM

: OD

EP

IDE

MIO

LOG

IJE

DO

ZD

RAV

LJE

NJA

Z Z

DR

AVIL

I

farm vestn 2015; 66

ALI STE VEDELI?• ADHD je ena izmed najbolj neprepoznanih in nezdra-

vljenih duševnih motenj v Evropi.• Zdravila za ADHD spadajo med najbolj učinkovita

zdravila. • Zdravila za ADHD so kljub številnim pomislekov bol-

nikov, staršev in javnosti relativno varna zdravila.• Neverjetno je, da na našem prostoru in v številnih

državah tega dela Evrope ni na voljo nobenih razi-skav o kvaliteti predpisovanja zdravil in epidemiologijiADHD.

• V Sloveniji nimamo smernic za zdravljenje ADHD, kijih bo potrebno oblikovati in vključiti najboljše sloven-ske raziskovalce in strokovnjake iz tega področja izrazličnih profilov (zdravniki, farmacevti, psihologi inostali).

• Trenutni trend predpisovanja zdravil za ADHD v Slo-veniji nakazuje potrebo po raziskovanju morebitneganeustreznega predpisovanja zdravil in potrebe ponovih zdravilih v Sloveniji, ki so nujno potrebna za iz-boljšanje kvalitete zdravljenja teh bolnikov.

• Pomanjkanje indikacij stimulansov za odrasle zADHD in izostanek amfetaminov v Sloveniji je skrbvzbujajoče, saj ni na voljo trenutno najbolj učinkovitihzdravil za zdravljenje ADHD.


koncentracija monoaminov v zunaj nevronskem prostoru(sinaptični špranji). MPH se veže na monoaminski transpor-ter privzema na alosterični način (analogno vezavi antide-presivov). Posledica povečane koncentracije dopamina intudi noradrenalina v sinaptični špranji. Povečanje koncen-tracije dopamina v striatumu in nucleus accumbensu lahkovodi v odvisnost, a je zaradi farmakokinetike in farmakodi-namike delovanje zdravila v obliki prirejenega sproščanjaimpulzov izločanja nevrotransmiterjev iz presinaptičneganevrona (nihanje maksimalne in minimalne koncentracije)malo verjetno pri MPH, ker stimulacija ni neprekinjena. Zarazliko od MPH amfetamini delujejo kot kompetitivni inhi-bitorji privzema monoaminov v presinaptični nevron na mo-noaminski črpalki in posledično prihaja do transportaamfetaminov v presinaptični nevron. Posledica razlik v de-lovanju derivatov MPH in amfetaminov je dodatna intrinzi-čna aktivnost amfetaminov, kar se kaže tudi v večjiučinkovitosti, ki je bila raziskovana v številnih raziskavah inmetaanalizah (14, 16, 18). Uporaba amfetaminov se sicerpriporoča za zdravljenje pri otrocih in mladostnikih, pri ka-terih je bilo zdravljenje z MPH neuspešno. Na drugi stranije pri odraslih z uporabo amfetaminov malo podatkov (12).Najpomembnejši predstavnik nestimulansov je ATX, ki jeedina učinkovina na voljo za zdravljenje odraslih ADHD vSloveniji. ATX deluje na način, da v noradrenergičnem si-stemu blokira noradrenergični presinaptični transporter intako poveča količino noradrenalina v sinaptični špranji vprefrontalnem korteksu (izboljšanje simptomov). V prefron-talnem korteksu ni na voljo veliko transporterjev za dopa-min, zatorej se v tem predelu dopamin prenaša vpresinaptični nevron s pomočjo noradrenergičnega tran-sporterja in posledično deluje ATX tudi v tem predelu napovečanje koncentracije dopamina v sinaptični špranji in stem poveča aktivnost dopamina na posinaptičnih dopa-misnkih receptorjih. ATX ima za razliko od stimulansovmanjši potencial do odvisnosti pri bolnikih, ki so zlorabljalinedovoljene snovi, saj za razliko od stimulansov ne povečakoncentracije dopamina v nucleus accumbensu (tam sona voljo dopaminski transporterji na presinaptičnih nevronihin posledično ATX tam ne deluje) (14).

BUP deluje tako, da zavira ponoven privzem noradrenalinain v precej manjši meri dopamina (manj kot 20 %) ter an-tagonistično na nikotinske in alfa-1 receptorje, čeprav nje-gov mehanizem delovanja pri ADHD še vedno ni natančnopoznan. BUP zavira v večini privzem noradrenalina in vmanjši meri dopamina, zato ne povzroča odvisnosti, ki jepovezana z večjo okupacijo dopaminskih receptorjev (po-navadi več kot 50 %). V zdravljenju ADHD se uporablja kot

zdravilo tretje izbire za stimulansi in ATX in izkazuje majhnoučinkovitost v zdravljenju ADHD pri otrocih in mladostnikihin večji učinek pri odraslih (14, 18, 20).

5ZDRAVLJENJE Z ZDRAVILI IN FARMAKOKINETIKA

Poznavanje farmakokinetike je ob primerljivi učinkovitostištevilnih zdravil na tem področju ključno in odloča o izbiriustreznega zdravila, saj predvsem v primeru različnih oblikMPH terapevtski učinki sledijo farmakokinetičnim profilomMPH. Farmakokinetični parametri MPH in ATX so zbrani vpreglednici 1. Pri zdravilih, ki vključujejo MPH, razlike v far-makokinetičnih profilih neposredno odločajo o razlikah vdelovanju stimulansov. Stimulansi imajo zaradi svojega de-lovanja in farmakokinetičnih lastnosti, predvsem IR-MPH,hiter nastop delovanja (kratka biološka razpolovna doba inčas za doseganje maksimalne koncentracije v plazmi) inposledično pričakovani učinek, ki je v večini primerov vkratkem obdobju po jemanju zdravila. Pri bolnikih, ki imajobolj izrazite simptome v določenem obdobju dneva, je boljprimerna oblika s takojšnjim sproščanjem (IR-MPH), v pri-merih, kadar so simptomi enakomerno razporejeni tekomcelotnega dneva, je bolj primerna oblika s prirejenim sproš-čanjem (OROS-MPH), čeprav se priporoča najprej uvedbaIR-MPH pri določitvi potrebnega odmerka in šele nato pre-hod na oblike s podaljšanim sproščanjem v primerih, ko jeto smiselno glede na trajanje simptomov. Neposredna po-vezava med delovanjem zdravil, ki vključujejo MPH, je po-vezana z deleži IR-MPH in oblike s podaljšanimsproščanjem. Za doseganje optimalnega delovanja števil-nih različnih oblik MPH je potrebno upoštevati izraženostsimptomov ADHD tekom dneva in posledično uporabitiustrezno obliko v vzdrževalnem obdobju zdravljenja. Zaugotovitev potrebnega odmerka MPH se priporoča upo-raba oblike IR-MPH, čemur sledi mogoč prehod na drugeoblike. Pri bolnikih, ki imajo simptome izražene tekom ce-lotnega dneva enakomerno, bo OROS-MPH bolj primernaoblika, v nasprotju bo IR-MPH oblika bolj primerna, če sosimptomi samo izraženi, npr. zjutraj v šoli. Nobena izmedoblik MPH-ja ne izstopa v učinkovitosti (18, 20, 25). ATXima počasnejše delovanje od stimulansov (2–4 tedne aliveč), zatorej je potrebno bolnike za doseganje odziva nazdravljenje zdraviti dalj časa kot pri stimulansih. ATX se vvečini primerov jemlje enkrat dnevno, in sicer zjutraj. V pri-merih neželenih učinkov se priporoča jemanje zvečer (1,

181 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


22). Bistvene razlike med ATX in MPH so tudi v metabol-izmu zdravil, kar lahko odloča o izbiri zdravila predvsem vprimerih neželenih učinkov, neučinkovitosti in interakcijahz ostalimi zdravili. MPH nima vpliva na citokromski encimskisistem, medtem ko je ATX induktor CYP450 2D6 sistema,kar se kaže s povečanim obsegom farmakokinetičnih in-terakcij pri sočasnem jemanju ATX in induktorjev CYP4502D6 sistema. Pri bolnikih, ki so dobri presnavljalci sCYP450 2D6, močni zaviralci CYP450 2D6 povečajo pla-zemske koncentracije ATX v stanju dinamičnega ravnove-sja pri sočasnem jemanju zdravil. Bolj nevarni neželeniučinki pri ATX so: hepatotoksičnost, samomorilnost in vplivina kardiovaskularni sistem (1, 3). Na drugi strani pri stimu-lansih izstopajo: izguba telesne mase, povečanje krvnegatlaka in utripa. Posledično je pred uvedbo teh zdravil po-trebno opraviti celotni pregled kardiovaskularnega stanjapri bolniku in natančno pregledati morebitno prisotnost kar-diomiopatije in izmeriti QT interval (1, 24). Obsežne mo-goče interakcije med sočasnim jemanjem zdravil in MPHin ATX ter opis podrobnih neželenih učinkov so natančnoopisane drugje (3, 11, 24).

6TRENDI PREDPISOVANJAZDRAVIL V SLOVENIJI

O trendih predpisovanja zdravil za ADHD v posameznihdržavah je mogoče sklepati iz farmakoepidemioloških razi-skav. V večini držav Vzhodne in Srednje Evrope, razenNemčije, ni na voljo raziskav porabe zdravil za ADHD. Zdra-vila za ADHD v Sloveniji uvajajo izključno specialisti psihia-trije in otroške in mladostniške psihiatrije. IR-MPH je poštevilnih smernicah zdravilo izbora v uvajalnem obdobju inizkazuje visoko učinkovitost tudi pri odraslih (1, 3, 20). Po-sledično nova zdravila na tržišču ne smejo v celoti zamenjatiIR-MPH (26). V Nemčiji tega trenda ni bilo zaslediti, saj ješe vedno 83,2 % bolnikov prejelo IR-MPH kot prvo zdravilov obdobju 2005–2009 (26). Kakšni so trendi predpisovanjazdravil za ADHD v Sloveniji, je opisano v članku Štuhec indrugih, kjer so raziskovalci ugotovili, da se spreminja trendporabe posameznih zdravil za ADHD v Sloveniji, predvsemcelokupna poraba zdravil narašča v obdobju 2008–2012(27). Poraba IR-MPH je kljub nasprotnim priporočilom nagloupadala v Sloveniji in je v letih 2011 in 2012 predstavlja manjkot 15,0 % celokupne porabe zdravil za ADHD. Uporaba

182

HIP

ER

KIN

ETI

ČN

I SIN

DR

OM

: OD

EP

IDE

MIO

LOG

IJE

DO

ZD

RAV

LJE

NJA

Z Z

DR

AVIL

I

farm vestn 2015; 66

Preglednica 1: Farmakokinetični parametri zdravil za zdravljenje ADHD (11, 13, 24).Table 1: Pharmacokinetic parameters of drugs for ADHD treatment (11, 13, 24).

Farmakokinetični parametri

IR-Metilfenidat(IR-MPH)

OROS-Metilfenidat(OROS-MPH)

Atomoksetin (ATX)

biološka uporabnost (%) 30 30 63–94vezava na plazemske proteine (%) 15 15 98biološka razpolovna doba (h) 2−3 5−7 5–6 metabolizem s hidrolizo s hidrolizo 4-hidroksiatomoksetinizločanje glavni presnovek v seču glavni presnovek v seču O-glukuronid z urinomčas za dosego maksimalnekoncentracije (h)

2 6–8 1–2

volumen porazdelitve 13 L/kg 13 L/kg 0,85 L/kglinearnost kinetike v terapevtskih odmerkih

linearna linearna linearna

tipični odmerek v vzdrževalnemobdobju zdravljenja(v mg na dan)

5–10 mg trikrat na danOdrasli(maksimalni odmerki)

18–54 mg na danOdrasli (maksimalni odmerki)

manj kot 70 kg; 1,2 mg/kg/danveč kot 70 kg;80 mg na danOdrasli (maksimalni odmerki)

povprečno trajanje delovanja odmerka(h)

3-4 12 10–12


ATX nenehno narašča. Vedno večja poraba ATX je vpra-šljiva, saj ATX razen v redkih primerih ni prvo zdravilo izbora(1, 3, 11, 12). Obsežno predpisovanje ATX v nekaterih slo-venskih regijah je lahko posledica zelo aktivnega farmacevt-skega marketinga v korist predpisovanju ATX in posledičnomanjšega predpisovanja IR-MPH. Plačnik zdravil v Slovenijibi lahko zahteval ocenjevanje smotrnosti in upravičenosti,torej omejil predpisovanje ATX le na primere, ko je toskladno z veljavnimi smernicami (1, 3, 12). Takšnega trendapredpisovanja ni zaslediti v nobeni razviti evropski državi,npr. Nemčiji (26). Iz raziskave in primerjave z razvitimi drža-vami je bilo ugotovljeno, da trend padanja porabe IR-MPHni primerljiv z zahodnimi državami, kar je opozorilo na mo-rebitno prisotnost neustreznega predpisovanja zdravil zaADHD v Sloveniji, ki se ga je potrebno zavedati in s timskimsodelovanjem (vključevanjem specialistov družinske medi-cine in farmacevtov) reševati težave na tem področju, karbo razbremenilo majho število specialistov, ki se ukvarjajoz zdravljenjem ADHD v Sloveniji (24).

Glede na zahtevnost zdravljenja z zdravili za ADHD in velikodstotek bolnikov, ki zdravil ne jemljejo redno, to področjepredstavlja izziv za zdravnike in klinične ter lekarniške far-macevte. Čeprav področje klinične farmacije ni izrazito de-javno na tem področju v Sloveniji in tudi širše, so na voljoštevilni pozitivni dokazi sodelovanja kliničnega farmacevtain zdravnika v načrtovanju zdravljenja bolnikov z ADHD inna širšem področju psihiatrije (28). Na navedenem sloven-skem primeru je opisana pozna diagnostika, neustreznozdravljenje zaradi pozne diagnostike bolnice z ADHD, ne-pravilna uporaba zdravil in slab klinični izid pri bolnici. Primeropisuje tudi podaljšanje QTc intervala pri bolnici, ki je preje-mala terapevtske odmerke ATX in uspešno vključevanje kli-ničnega farmacevta v zdravljenje (29). Omenjena praksakaže na potrebo po medsebojnem sodelovanjem na tempodročju. Zdravljenje ADHD zahteva tudi dobro poznavanjefarmakokinetike in farmakodinamike zdravil in ostalih zdravil,ki lahko vstopajo v klinično pomembne interakcije.

7SKLEPI

Zdravila za ADHD spadajo med redko predpisana zdravilav svetu in tudi v Sloveniji, a njihova poraba strmo narašča.V zdravljenju ADHD morajo stimulansi ostati prva izbira vvečini primerov, saj kažejo v večini primerov boljšo učinko-

vitost kot nestimulansi. Za doseganje želenih kliničnih izidovin načrtovanje zdravljenja z zdravili na področju zdravljenjabolnikov z ADHD je potrebno sodelovanje širokega krogastrokovnjakov, ki bi lahko sodelovali v pripravi slovenskihsmernic za zdravljenje, ki jih trenutno še ni na voljo. Pri tejnalogi je vključevanje kliničnega farmacevta lahko pomem-bno. Zdravilo LDX, ki je bilo izpostavljeno kot najbolj učin-kovito zdravilo v Sloveniji, še danes ni na voljo, kar niugodno za bolnike z ADHD, prav tako je skrb vzbujajočepomanjkanje indikacij za stimulanse pri odraslih z ADHD,s čimer se omejuje dostop bolnikov do bolj učinkovitihzdravil. Glede na rezultate nacionalne porabe zdravil bi bilosmiselno zasnovati kvalitativno raziskavo kvalitete predpi-sovanja zdravil za ADHD v Sloveniji.

8LITERATURA

1. Attention deficit hyperactivity disorder: Diagnosis andmanagement of ADHD in children, young people and adults.NICE clinical guidelines CG72. National Institute for Health andCare Excellence 2008. Dostopno na (marec 2015):http://www.nice.org.uk/guidance/cg72/chapter/1-recommendations

2. Štuhec M. Odgovor na pismo izvršnega odbora Združenja zaotroško in mladostniško psihiatrijo. Zdravniški vestnik 2013; 82:527–529.

3. Banaschewski T, Coghill D, Santosh P, et al. Long-actingmedications for the hyperkinetic disorders. A systematic reviewand European treatment guideline. Eur Child Adolesc Psychiatry2006; 15: 476–495.

4. Schubert I, Köster I, Lehmkuhl G. The changing prevalence ofattention-deficit/hyperactivity disorder and methylphenidateprescriptions: a study of data from a random sample of insureesof the AOK Health Insurance Company in the German State ofHesse, 2000-2007. Dtsch Arztebl Int 2010; 107: 615–621.

5. Froehlich TE, Lanphear BP, Epstein JN, et al. Prevalence,recognition, and treatment of attention-deficit/hyperactivitydisorder in a national sample of US children. Arch PediatrAdolesc Med 2007; 161: 857–864.

6. Cardo E, Servera M, Vidal C, et al. [The influence of differentdiagnostic criteria and the culture on the prevalence of attentiondeficit hyperactivity disorder]. Rev Neurol 2011; 52: S109–117.

7. Alloway T, Elliott J, Holmes J. The prevalence of ADHD-likesymptoms in a community sample. J Atten Disord 2010; 14:52–56.

8. Schlack R, Hölling H, Kurth BM, et al. Die Prävalenz derAufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) beiKindern und Jugendlichen in Deutschland. Erste Ergebnisseaus dem Kinder- und Jugendgesundheitssurvey (KiGGS).Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch –Gesundheitsschutz 2007; 50: 827–835.

9. McCarthy S, Wilton L, Murray ML, Hodgkins P, Asherson P,Wong IC. The epidemiology of pharmacologically treatedattention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children,

183 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


adolescents and adults in UK primary care. BMC Pediatrics2012; 12: 78.

10. Polanczyk G, de Lima MS, Horta BL, et.al. The worldwideprevalence of ADHD: a systematic review and metaregressionanalysis. Am J Psychiatry 2007; 164: 942–948.

11. Bolea-Alamañac, Nutt DJ, Adamou M, et al. Evidence-basedguidelines for the pharmacological management of attentiondeficit hyperactivity disorder: update on recommendations fromthe British Association for Psychopharmacology. JPsychopharmacol. 2014; 28: 179–203.

12. Gleason MM, Egger HL, Emslie GJ, et al.Psychopharmacological treatment for very young children:contexts and guidelines. J Amer Acad Child Adolesc Psychiatry2007; 46: 1532–1572.

13. Stephen M. Stahl. Essesntial Psychopharmacology. Theprescriber’s Guide. Cambridge UK, 2005: 1–571.

14. Stephen M. Stahl. Stahl’s Essesntial Psychopharmacology.Cambridge UK, 2013: 1–608.

15. Subcommittee on Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder;Steering Committee on Quality Improvement and Management,Wolraich M, Brown L, Brown RT, et al. ADHD: clinical practiceguideline for the diagnosis, evaluation, and treatment ofattention-deficit/hyperactivity disorder in children andadolescents. Pediatrics 2011; 128: 1007–1022.

16. McGough JJ, Faraone SV. Estimating the size of treatmenteffects: moving beyond p values. Psychiatry (Edgmont) 2009; 6:21–29.

17. Wagner DJ, Vallerand IA, McLennan JD. Treatment receipt andoutcomes from a clinic employing the attention-deficit/hyperactivity disorder treatment guideline of the children’smedication algorithm project. J Child AdolescPsychopharmacol 2014; 24: 472–480.

18. Stuhec M, Munda B, Svab V, et al. Comparative efficacy andacceptability of atomoxetine, lisdexamfetamine, bupropion andmethylphenidate in treatment of attention deficit hyperactivitydisorder in children and adolescents: A meta-analysis withfocus on bupropion. J Affect Disord 2015; 178: 149–159.

19. Faraone SV, Biederman J, Spencer TJ, et al. Comparing theefficacy of medications for ADHD using meta-analysis.MedGenMed 2006; 8: 4.

20. Faraone SV, Glatt SJ. A comparison of the efficacy ofmedications for adult attention-deficit/hyperactivity disorderusing meta-analysis of effect sizes. J Clin Psychiatry 2010; 71:754–763.

21. Peterson K, McDonagh MS, Fu R.Comparative benefits andharms of competing medications for adults with attention-deficithyperactivity disorder: a systematic review and indirectcomparison meta-analysis. Psychopharmacology (Berl) 2008;197: 1–11.

22. Hanwella R, Senanayake M, de Silva V. Comparative efficacyand acceptability of methylphenidate and atomoxetine intreatment of attention deficit hyperactivity disorder in childrenand adolescents: a meta-analysis. BMC Psychiatry 2011; 11:176.

23. Register zdravil Republike Slovenije. Feb 2015. Dosegljivo16.3.2015 na: http://www.ivz.si/register/RZ_ATCN.HTM.

24. Štuhec M. Pregled zdravil za zdravljenje motnje pozornosti shiperaktivnostjo = A review of medications used in the treatmentof attention deficit hyperactivity disorder. Zdravniški vestnik2013; 82: 243–254.

25. Coghill DR, Banaschewski T, Lecendreux M, et al. Efficacy oflisdexamfetamine dimesylate throughout the day in children andadolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: resultsfrom a randomized, controlled trial. Eur Child AdolescPsychiatry 2014; 23: 61–68.

26. Garbe E, Mikolajczyk RT, Banaschewski T, et al. Drug treatmentpatterns of attention-deficit/hyperactivity disorder in childrenand adolescents in Germany: results from a large population-based cohort study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2012;22: 452–458.

27. Štuhec M, Locatelli I, Švab V. Trends in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Drug Consumption in Childrenand Adolescents in Slovenia from 2001 to 2012: A Drug UseStudy from a National Perspective. J Child AdolescPsychopharmacol 2015; 25: 254–259.

28. Štuhec M. Identifikacija in ozadje neželenih učinkov zdravil pripsihiatričnih bolnikih = An identification of the adverse drugreactions and its background in psychiatric patients.Farmacevtski vestnik 2014; 65: 11–17.

29. Stuhec M, Svab V. Atomoxetine-induced life-threatening longQT syndrome. Ir J Med Sci 2013; 182: 535–537.

184

HIP

ER

KIN

ETI

ČN

I SIN

DR

OM

: OD

EP

IDE

MIO

LOG

IJE

DO

ZD

RAV

LJE

NJA

Z Z

DR

AVIL

I

farm vestn 2015; 66


1UVOD

Izraz psihoza opredeljuje tista psihopatološka stanja, neglede na etiologijo, kjer gre pri bolniku za izgubo realitetnekontrole, torej za motnjo v odnosu do stvarnosti (1). Prav

185 farm vestn 2015; 66

PSIHOTIČNEMOTNJE VADOLESCENCI INNJIHOVA POVEZAVAZ UŽIVANJEMPREPOVEDANIHDROGPSYCHOTIC DISORDERSIN ADOLESCENCE ANDASSOCIATION WITH USEOF PSYCHOACTIVESUBSTANCES

AVTOR / AUTHOR:

doc. dr. Hojka Gregorič Kumperščak, dr.med., spec. otroške psihiatrije

Klinika za pediatrijo, UKC Maribor, Ljubljanska 5, Maribor



POVZETEKPsihotične motnje so verjetno manj pogoste v otro-štvu kot v mladostništvu in v odrasli dobi, kar grena račun dejansko manjše prevalence in pa tudi dia-gnostičnih problemov v otroštvu. Vedno več je razi-skav, ki jasno kažejo na povečano tveganje razvojapsihotičnih motenj, še posebej shizofrenije v pove-zavi z uporabo marihuane.Veliko študij potrjuje povezavo med določenim po-limorfizmom gena za encim katehol-O metiltransfe-razo (COMT) ter uživanjem marihuane s shizofrenijo.Najstniki, ki imajo Val/Val varianto zapisa za COMTin kadijo marihuano, naj bi imeli desetkrat večjomožnost za razvoj shizofrenije v primerjavi z mla-dostniki brez Val/Val kombinacije. Zanimive so ugo-tovitve, da je to tveganje tako visoko le v časumladostništva, torej v času burnih nevrobiološkihsprememb v možganih in ne več v odraslem ob-dobju.

KLJUČNE BESEDE: psihoza, mladostnik, shizofrenija, kanabis

ABSTRACTWhile schizophrenia is a very rare disorder in child-hood, it becomes increasingly common during ado-lescence and peaks in early adulthood, what is aresult of rarer prevalence and diagnostic problemsin childhood. There is incising evidence associatingpsychotic disorders with cannabis use. Many stu-dies have confirmed the association between func-tional polymorphism in the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene and cannabis use withschizophrenia. Adolescents who have Val/Val va-riant for COMT gene and use cannabis have ten-time higher possibility for development ofschizophrenia compared to adolescents withoutVal/Val combination. It is interesting that these as-sociations are found only during adolescence, in thetime of turbulent brain changes and not in adult-hood.

KEY WORDS: psychosis, adolescent, schizophrenia, cannabis

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


v odnosu do stvarnosti in neuvidu v svojo bolezen se bol-niki s psihozo razlikujejo od bolnikov z nevrotskimi mot-njami, ki se, čeprav so lahko zaradi svoje motnje zeloovirani v vsakodnevnem delovanju, svojih težav oz. motnjedobro zavedajo (2, 3). Psihotične motnje (PM) so stanja, vkaterih pride do motenj mišljenja, predstav in zaznavanja.Motnje mišljenja se kažejo kot nelogične in nepovezanemisli ter blodnje. Motnje zaznavanja se kažejo kot vidne,slušne ali olfaktorne halucinacije, halucinacije telesnih ob-čutkov ali okusa itd. PM ponavadi spremljajo še po-membne spremembe v bolnikovem obnašanju (2). Bolnikiimajo lahko občutja derealizacije, ko imajo občutek, da seje svet okoli njih spremenil, postal tuj in neprepoznaven, aliobčutja depersonalizacije, ko imajo občutek, da se njihovaosebnost cepi na dvoje ali da oni niso več sebi lastni (jaznisem več jaz).

PM se verjetno manj pogoste v otroštvu kot v mladostni-štvu in v odrasli dobi, kar gre na račun dejansko manjšeprevalence in pa tudi diagnostičnih problemov, saj je priotrocih zelo težko prepoznati motnje mišljenja in zaznava-nja (2). Otroci pred 4. letom starosti ne morejo imeti neka-terih tipičnih psihotičnih simptomov, saj še nimajopopolnoma izoblikovanega dojemanja socialnih odnosovin tako ne morejo razviti npr. preganjalnih in zasledovalnihblodenj (4). Prav tako je pri otrocih težko in včasih nemo-goče ločiti med domišljijskim in resničnim svetom (4).

Psihotične motnje lahko razdelimo na (prirejeno 2, 5):• akutne in prehodne psihotične motnje;• shizofrenijo;• organska psihotična stanja (povzročena z okužbami,

presnovnimi boleznimi, zastrupitvami, neoplazmami);• psihoze, povzročene s psihoaktivnimi snovmi, vključno z

alkoholom,• shizoafektivne motnje.

2PSIHOTIČNE MOTNJE VADOLESCENCI INSHIZOFRENIJA Z ZGODNJIMZAČETKOM

Psihotični simptomi so v različnih starostnih obdobjih po-vezani z različnimi vzroki. Če navaja predšolski otrok psi-hotične simptome, so le-ti najpogosteje povezani sstresom ali preveliko tesnobnostjo, morda tudi z domišljij-

skim svetom. Pri šoloobveznem otroku psihotične simp-tome najpogosteje povzroča intoksikacija s psihoaktivnimisubstancami (PAS) ali pa tudi že začetek shizofrenije. Vozadju psihotičnih simptomov pri mladostnikih pa so lahkovse prej naštete PM. Shizofrenija se značilno začenja vzgodnjem odraslem obdobju, lahko tudi že v adolescenci.

Shizofrenija prizadene 1 % prebivalstva in je pred 12. letomstarosti izredno redka, med 13. in 17. letom starosti pa zeloporaste (6). Če se shizofrenija začne pred dopolnjenim 17.letom starosti, govorimo o shizofreniji z zgodnjim začetkom.Prevalenca shizofrenije v razvojnem obdobju znaša 0,23%, od tega se začne le 0,1-1 % vseh shizofrenij pred 10.letom starosti, pred 15. letom že 4 % , med 16. in 20. letompa 10 % shizofrenij. Dečki v starostni skupini pred 15. letomobolevajo pogosteje kot deklice (razmerje dečki : deklice je3:1), kmalu po 15. letu pa se to razmerje izenači (4). Ob-staja hipoteza o vplivanju hormonskih sprememb na razvojshizofrenije (estrogen naj bi bil varovalni dejavnik) (7).

Petnajsto leto starosti je vrh pogostosti začetka shizofre-nije, tako da večina avtorjev s tega področja postavljasamo adolescenco kot dejavnik tveganja za razvoj shizo-frenije (4, 8). Med puberteto in adolescenco pride do ne-vrobioloških sprememb, ki lahko vplivajo na pogostejšepojavljanje shizofrenije v tem starostnem obdobju.

Zgodnje diagnosticiranje shizofrenije je izrednega pomena.Shizofrenija z zgodnjim začetkom ima že sama po sebislabšo napoved izhoda kot tista s kasnejšim začetkom,zato je lahko zamuda v diagnozi in zdravljenju še toliko boljusodna. Popolno remisijo doseže 23 % mladostnikov (vprimerjavi s 25 % odraslih z začetkom shizofrenije v odraslidobi), delno remisijo 25 % mladostnikov (50 % odraslih),kronični potek pa ima kar 52 % mladostnikov (25 % odra-slih) (3). Kar 40 % mladostnikov se po končani hospitaliza-ciji ne more vrniti neposredno v šolo ali poklic, ki so gaopravljali, niti v domače okolje, ali zaradi kronifikacije bole-zni ali pa neprimernega družinskega okolja (3).

186

PS

IHO

TIČ

NE

MO

TNJE

V A

DO

LES

CE

NC

I IN

NJI

HO

VA P

OV

EZA

VA Z

UŽI

VAN

JEM

PR

EP

OV

ED

AN

IH D

RO

G

farm vestn 2015; 66


3PSIHOTIČNE MOTNJEPOVZROČENE SPSIHOAKTIVNIMI SNOVMI

Za psihotične motnje, povzročene z uživanjem PAS, jeznačilno, da nastanejo med uživanjem oz. takoj po zaužitjuPAS (v roku 48 ur) in da se delno izboljšanje pojavi vsaj venem mesecu, popolno pa vsaj v pol leta (4). Motnjo ozna-čujejo halucinacije (navadno slušne, vendar pogosto naveč kot enem čutnem področju), zaznavna izkrivljenja,blodnje (navadno paranoidne oz. zasledovalne narave),psihomotorične motnje (vzburjenje ali stupor) in čustvenemotnje, ki variirajo od hude prestrašenosti do ekstatičnosti.

Za psihoaktivne snovi (PAS) v zvezi s psihotičnimi motnjamivelja troje (4,5):• Pri komerkoli lahko povzročijo psihotična stanja zaradi

svojega učinkovanja (zlasti tipični halucinogeni, kot soLSD in fenciklidin - »angel dust«, pa tudi kokain in amfe-tamini - »speed« in »ecstasy«).

• Obstaja verjetnost, da lahko pri osebah ranljivih za psihozo(gensko nagnjeni k PM) PAS vplivajo (pospešijo) na začetekPM in pripomorejo k težji klinični sliki in k slabšemu potekuin težavnejšemu zdravljenju PM, ponavadi shizofrenije.

• Bolniki s PM, ponavadi s shizofrenijo, se lahko »samo-zdravijo« s PAS, ki zmanjšujejo nekatere simptome bole-zni. Znano je, da npr. heroin ublaži halucinacije in blodnje,kanabis pa bolnike pomirja.

V akutnem psihotičnem stanju se težko loči, ali gre za sPAS inducirane ali za prehodne PM ali za shizofrenijo. Dane gre za s PAS povzročeno PM, govori naslednje (3):• prisotnost psihotičnih simptomov pred začetkom uživa-

nja PAS;• že pred začetkom uživanja PAS prisotne psihotične epi-

zode;• trajanje psihotičnih simptomov časovno presega simp-

tomatiko, povzročeno z uživanjem PAS

4POVEZAVA PSIHOAKTIVNIHSNOVI IN SHIZOFRENIJE

Shizofrenija z zgodnjim začetkom leži na kontinuumu s shi-zofrenijo z začetkom v odrasli dobi, tako da ne govorimoo različnih etiološki dejavnikih pri eni ali pri drugi obliki. Shi-zofrenija je kompleksna multifaktorska bolezen, kjer pred-stavlja genetika močan dejavnik občutljivosti. Vendar sopotrebni še drugi znani in neznani, zunanji in notranji de-javniki tveganja, da se shizofrenija izrazi. Shizofrenija je takosindrom, kjer se prepletajo različni dinamični procesi, kiniso pri vseh bolnikih enaki (5). V tem prispevku bomoobravnavali le povezavo shizofrenije s PAS.

Vedno več je raziskav, ki jasno kažejo na povečano tvega-nje razvoja shizofrenije v povezavi s kajenjem marihuane(10). Dokazana je povezava med kajenjem marihuane inkognitivnimi motnjami; daljše je uživanje marihuane, bolj soizražene kognitivne motenje (predvsem motnje spomina inpozornosti) (11). Študija Arseneaulta s sodelavci je poka-zala, da imajo odrasle osebe, ki kadijo kanabis, dvakrat po-večano tveganje za razvoj shizofrenije v primerjavi skontrolno skupino, ki kanabisa ne kadi (12). Študija Caspijapa je pokazala, da je to tveganje pri adolescentih še večjein potrdila, da je vpliv kanabisa na razvijajoče se možganeše posebej velik (10).

Pomembno vlogo pri povezavi kajenja marihuane s shizo-frenijo ima encim katehol O-metiltransferaza (COMT).COMT je encim v metabolizmu dopamina. Gen, ki ga ko-dira, leži na 21p11q kromosomu, alela za njegov zapis stalahko Val ali Met. Najdena je bila povezava med najstniki,ki imajo Val/Val kombinacijo zapisa za COMT encim in ka-dijo marihuano. Pri teh najstnikih se je izkazala 10-kratvečja možnost za razvoj shizofrenije (10). Povezava shizo-frenije z zgodnjim začetkom in marihuano nazorno pred-stavlja, kako se seštevajo različni dejavniki tveganja;namreč genetika (Val/Val kombinacija), starost (obdobjeadolescence) in vpliv okolja (kajenje marihuane) (10).

Zaradi možganskih sprememb, ki se normalno dogajajo v ob-dobju adolescence, mnogi vidijo adolescenco samo po sebikot dejavnik tveganja za shizofrenijo. Nevrobiološke spre-membe v možganih tekom adolescence so naslednje (4):• mielinizacija asociacijskega korteksa in hipokampusa • zorenje prefrontalnega korteksa (do 20. let.)• manjšanje možganske plastičnosti

187 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

ALI STE VEDELI?• uživanje marihuane v adolescenci je povezano z več-

jim tveganjem za razvoj shizofrenije, te povezave priodraslih ne najdemo več

• adolescenca je sama po sebi tveganje za razvoj psi-hotičnih motenj zaradi burnih nevrobioloških spre-memb v možganih

• povezave uživanja drugih PAS z začetkom shozofre-nije niso tako jasne kot pri marihuani


• verjeten vpliv spolnih hormonov na razvoj sinaps (doka-zan le pri živalih)

• spremembe v nevrotransmisiji

Podobne rezultate so dale tudi druge študije. Mc Grath jesledil parom dvojčkov in ugotovil, da so tisti dvojčki, ki sokadili konopljo pred 15. letom, 2-krat pogosteje razvili shi-zofrenijo kot kontrolna skupina dvojčkov, ki konoplje ni ka-dila, je pa bila genetsko enako obremenjena (13).

Podatki o uživanju kanabisa v Evropi med 15–24-letnimiso zaskrbljujoči, saj naj bi vsaj 13,4% uživalo kanabis. Po-datki iz ZDA pa govorijo, da 20% mladih, uživa kanabis vsajenkrat tedensko. Ugotovljeno je naraščanje uporabe ka-nabisa pri nižji starosti ter hkrati višja vsebnost THC v ko-noplji, in sicer se je ta povečala iz 5% na 8 -15% (14). Skrbvzbujajoča je tudi vedno večja ponudba sintetičnih kana-binoidov (prodajajo se pod različnimi imeni, npr. spice,aroma). O vsebnost THC v sintetičnih kanabinoidih jetežko govoriti, saj le-ta zelo variira, velja pa, da so sintetičnikanabinoidi vsaj 4x močnejši kot kanabis (15).

O povezavi sintetičnih kanabinoidov s shizofrenijo ni na raz-polago toliko podatkov kot s kanabisom, vendar lahko izobstoječih študij sklepamo, da so sintetični kanabinoidienako ali pa bolj tvegani za psihozo kot kanabis. Tako jepotrebna še toliko večja previdnost pri uporabi sintetičnihkanabinoidov med mladostniki ter pri osebah s pozitivnodružinsko anamnezo psihoze (15).

Podatki o povezavi drugih PAS z začetkom shizofrenije soredkejši in niso pokazali tako jasnega vpliva na začetekshizofrenije kot kanabis. Skoraj polovica bolnikov s shizo-frenijo uživa PAS v večji ali manjši meri (16). Veliko študijgovori o soobolevnosti shizofrenije in uživanja/odvisnostiod PAS. Gre za tako imenovano »dvojino diagnozo«. Bol-niki s shizofrenijo najpogosteje uživajo nikotin, alkohol, ko-nopljo, kokain in amfetamin, v manjši meri tudi heroin (17).Študija Goswamija s sodelavci je npr. pokazala, da se jepri 22.7 % bolnikov s shizofrenijo le-ta jasno začela preduporabo PAS, pri 31.8 % bolnikov je prišlo do poslabšanjashizofrenije ob višanju uporabe PAS v zadnjem letu dni terda zmanjšanje uporabe PAS ni vplivalo na potek shizofre-nije pri nobenem bolniku v tej študiji (18). Pregled drugihštudij o povezavi shizofrenije oz. psihotičnih motenj nasplohin PAS pokaže različne možne povezave, ki jih lahko raz-delimo v štiri modele (povzeto po 19):• modeli skupnih dejavnikov, ki kažejo, da več različnih de-

javnikov neodvisno drug od drugega povečujejo verjet-

nost za razvoj obeh motenj (npr. genetski dejavniki, ne-vrobiološka disfunkcija, osebnostne motnje)

• modeli sekundarne zlorabe/odvisnosti od PAS, ki ugota-vljajo, da primarna psihotična motnja vodi v uživanje PAS

• modeli sekundarne duševne motnje ugotavljajo, da uži-vanje PAS lahko vodi v razvoj dolgotrajne psihotične mot-nje, ki se sicer ne bi razvila

• dvosmerni modeli ugotavljajo dvosmerno povezavo, ra-zlični dejavniki so vpleteni v razvoj in vzdrževanje ene indruge motnje

Vsekakor dandanašnje znanje še ne more dati dokončnihodgovorov, kateri od naštetih modelov je pravilen. Trenutnoima največ izkustvene podpore prvi, nakazuje pa se ver-jetnost dodatnega možnega modela multiplih dejavnikovtveganja (19).

5ZAKLJUČEK

Adolescenca je posebej tvegano obdobje za razvoj shizo-frenije. Kajenje kanabisa ali uživanje sintetičnih kanabinoi-dov lahko to tveganje še pomembno poveča, in sicer tudido desetkrat. Z večanjem uporabe kanabisa in sintetičnihkanabionidov lahko pričakujemo zgodnejše začetke psiho-tičnih motenj, med njimi predvsem shizofrenije. Nujno jepotrebno opozarjati na tveganost uporabe PAS, še pose-bej kanabisa in sintetičnih kanabinoidov pri mladostnikih inosebah s pozitivno družinsko anamnezo.

6LITERATURA

1. Pregelj P, Kores Plesničar B, Tomori M, Zalar B, Zihrl S.Psihiatrija. Psihiatrična klinika Ljubljana, Ljubljana, 2013.

2. Graham P, Turk J, Verhurst F. Child Psychiatry – ADevelopmental Approach. Oxford: Oxford UniversityPress,1999: 295-304.

3. Remschmidt H. Kinder- und Jugendpsychiatry. Stuttgart: GeirgThieme Verlag, 2005: 205-218.

4. Remschmidt H. Schizophrene Erkrankungen im Kindes- undJugendalter. Stuttgart: Schattauer, 2004.

5. Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan and Sadock’s Synopsis ofPsychiatry: Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry. Baltimore:Williams&Wilkins ,2007.

6. Remschmidt H. Psychosocial milestones in normal puberty andadolescence. Horm Res 1994:19-29.

188

PS

IHO

TIČ

NE

MO

TNJE

V A

DO

LES

CE

NC

I IN

NJI

HO

VA P

OV

EZA

VA Z

UŽI

VAN

JEM

PR

EP

OV

ED

AN

IH D

RO

G

farm vestn 2015; 66


7. Almeida SP, Howard RJ, Levy R, et al. Psychotic states arisingin late life. The role of the risk factors. Br J Psychiatry1995;166:215-228.

8. Hyde TM, Ziegler JC, Weinberger DR. Psychiatric disturbancesin metachromatic leukodystrophy. Arch Neurol 1992; 49: 401-406.

9. Classification of mental and behavioural disorders (ICD-10).World Health Organization, Geneva, 1993.

10. Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, McClay J, Murray R,Harrington HL et al. Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functionalpolymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene:longitudinal evidence of a gene X environment interaction. BiolPsychiatr 2005; 57:1117-1127.

11. Messinis L, Kyprianidou A, Malefaki S, Papathanasopoulos P.Neuropsychological deficits in long-term frequent cannabisusers. Neurology 2006; 66: 737-739.

12. Arseneault L. Causal association between cannabis andpsychosis. Br J Psychiatry 2004; 184: 110-117.

13. McGrath J, Welham J, Scott J, Varghese D, Degenhardt L,Hayatbakhsh MR et al. Association between cannabis use and

psychosis-related outcomes using sibling pair analysis in acohort of young adults. Arch Gen psychiatr 2010; 67: 440-447.

14. Moore THM. Cannabis use and risk of psychotic outcomes: asystematic review. Lancet 2007; 370: 293-294.

15. Every-Palmer S. Synthetic cannabinoid JWH-018 andpsychosis: An explorative study. Drug and AlcoholDependence. 2011; 117: 152-157.

16. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Lewis LJet al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and otherdrug abuse: results from the Epidemiologic Catchment Area(ECA) Study. JAMA 1990; 264: 2511-2518.

17. Mueser KT, Noordsy DL, Drake RE, Fox L. Integrated Treatmentfor Dual Disorders: a guide to effective practise. The GuilfordPress, New York, 2003.

18. Goswami S, Singh G, Mattoo SK, Basu D. Coureses ofsubstance use and schizophrenia in dual-diagnosis patients: isthere a relationship. Indian J Med Sci 2003; 57: 338-346.

19. Šegrec N, Kastelic A. Obravnava bolnika z motnjo, vezano nauživanje psihoaktivnih snovi, in komorbidno psihotično motnjo.Zdrav Vestn 2010; 79: 566-574.

189 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


190 farm vestn 2015; 66

niranju, vznemirjenost, pretirano slinjenje, notranji nemir(akatizija), sva pripravili izvid kliničnega farmacevta. Bolnikje prejemal 9 zdravil (8 učinkovin).

1OPIS KLINIČNEGA PRIMERA

1.1 OBRAVNAVA BOLNIKA V PSIHIATRIČNIBOLNIŠNICI IDRIJA (PBI)

35-letni bolnik s shizoafektivno motnjo (F25.9) in obsesivnokompulzivno motnjo (OKM) (F42.0), nastanjen v socialnovarstvenem zavodu (SVZ), je bil 11- krat hospitaliziran, to-krat samo dan po tem, ko je bil odpuščen iz Psihiatričnebolnišnice Idrija. Vzrok hospitalizacije je bil poskus samo-mora pri pobegu iz SVZ.

Po treh mesecih zdravljenja je še vedno slišal glasove, ple-zal na okenske police (ob skoku s police si je poškodovalkoleno), imel je nenadne napade vznemirjenosti, pogostoje bilo potrebno izvajati prisilni varovalni ukrep (PVU). Naprošnjo oddelčne zdravnice, ki je želela racionalizirati tera-pijo in zmanjšati neželene učinke, ki so bili: težave pri uri-

ZAMENJAVA /UKINJANJETERAPIJE SPSIHOFARMAKIAVTOR / AUTHOR:

Ana Banović, mag. farm.1Vanja Božič, dr. med., spec. psihiatrije2

Cvetka Bačar Bole, mag. farm., spec. klin. farm.2

1JZ Goriška lekarna Nova Gorica2Psihiatrična bolnišnica Idrija



POVZETEKV prispevku je predstavljen klinični primer optimizacijezdravljenja z zdravili. V psihiatrični bolnišnični praksiredko zasledimo bolnika z enim psihofarmakom, če-prav vemo, da ima učinkovita monoterapija prednostpred polifarmakoterapijo. Sočasna uporaba večzdravil, ki delujejo na nivoju centralnega živčnega si-stema, lahko prinese več tveganja kot koristi za bol-nika. Pred uvedbo dodatnega zdravila je potrebnoizključiti neželene učinke zdravil kot vzrok za novo-nastalo simptomatiko. Klinični farmacevt lahko zustreznim znanjem in sodelovanjem v zdravstvenemtimu, bistveno pripomore k reševanju zapletov prizdravljenju z zdravili. Klinični primer je spodbuda zasodelovanje med psihiatrom v bolnišnici, psihiatromv socialno varstvenem zavodu in kliničnim farmacev-tom v zunanji in/ali bolnišnični lekarni.

KLJUČNE BESEDE: psihofarmaki, neželeni učinki, klinični farmacevt,optimizacija zdravljenja z zdravili

ABSTRACTThis article presents a clinical case with optimizationof drug treatment. In a psychiatric hospital we canrarely see a patient with one psychotropic drug, alt-hough we know that effective monotherapy has ad-vantages over polipharmacotherapy. The conco-mitant use of several drugs acting on central nervoussystem can bring more risks than benefits for the pa-tient. Before adding another drug we should excludeadverse drug reactions as the cause of new onset ofsymptoms. With appropriate knowledge and partici-pation in the health team, a clinical pharmacist cansignificantly contribute to solving complications withmedication. This case can be a good stimulation fora better cooperation between a psychiatrist in a ho-spital, a psychiatrist in a social care institution and aclinical pharmacist.

KEY WORDS:psychopharmacs, side effects, clinical pharmacist,optimization of drug treatment

ZAM

EN

JAVA

/ U

KIN

JAN

JE T

ER

AP

IJE

S P

SIH

OFA

RM

AK

I


1.2 IZVID KLINIČNEGA FARMACEVTAPri analizi farmakoterapije sva s programom Lexicompugotovili več interakcij: 2 interakciji tipa D (kombinacijamse je potrebno izogibati, v primeru, da se predpiše takokombinacijo zdravil, je potrebno zelo skrbno opazovanjebolnika) in 26 interakcij tipa C (medsebojno delovanje medzdravili je klinično pomembno, koristi uporabe lahko od-tehtajo nevarnosti, vendar je potrebno opazovanje bolnika)(1). Podali sva sledeče predloge z obrazložitvami:1. Težave pri uriniranju so lahko posledica neželenih učin-

kov/interakcij med zdravili. Bolnik je prejemal 7 učinkovinz antiholinergičnim učinkom (klozapin, haloperidol, klo-mipramin, valprojska kislina, diazepam, trospij in butil-skopolamin), zato sva najprej predlagali ukinitev trospija(sočasna uporaba dveh spazmolitikov).

2. Sočasna uporaba dveh antipsihotikov, haloperidola inklozapina, predstavlja veliko tveganje za bolnika zaradipotencialne interakcije tipa D (podaljšan QT interval), ta-hikardije (119/min), velikih odmerkov treh zdravil, ki lahkopodaljšajo QT interval, in antiholinergičnih lastnosti.Predlagali sva postopno ukinitev haloperidola, kontrolniEKG in določitev elektrolitov (K+, Mg++).

3. Čeprav je klomipramin (triciklični antidepresiv) indiciranza OKM, sva predlagali, naj psihiatrinja razmisli o možnizamenjavi/ukinitvi tega zdravila zaradi: ozkega terapevt-skega okna, nevarnih neželenih učinkov, potencialnih in-terakcij z zdravili, ki jih je bolnik prejemal (vpliv na QTinterval, antiholinergično delovanje, zaviralni učinek naCŽS, povečano tveganje za nevroleptični maligni sin-drom (NMS)/serotoninski sindrom), prevelikega odmerkaklomipramina za vzdrževalno zdravljenje (do 100mg/dan) in nedostopnosti zdravila v Sloveniji (nabavljalistarši v tujini).

4. Predlagali sva uporabo manjših odmerkov diazepama.

Bolnik je bil čez 5 tednov odpuščen: PVU ni bil več potre-ben, bizarno vedenje je izzvenelo, na oddelku je bil samo-stojen in higiensko urejen.

Zdravila ob odpustu: klozapin 100 mg tbl: 1 – 1 – 2, valprojska kislina 500 mg tbl: 0 – 0 – 2, klomipramin 25 mg tbl: 1 – 1 – 1,diazepam 2 mg tbl: 0 – 0 – 1 (postopno ukinjanje).

1.3 PONOVNA OBRAVNAVA BOLNIKA VPSIHIATRIČNI BOLNIŠNICI IDRIJA

Po 6-ih tednih je bil bolnik ponovno hospitaliziran. Napotenje bil iz SB Izola, kamor je bil sprejet zaradi dehidriranosti,hipotenzije, tahikardije, (pobeg iz SVZ, 10 km hoje posoncu). Po 12-ih dneh je bil odpuščen v SVZ s podobnoterapijo kot v predhodni hospitalizaciji (razlika je bila le vvečjemu odmerku diazepama: 12 mg/dan).

13. sprejem smo zabeležili že osmi dan po odpustu. Bolnikje bil nemiren in avtoagresiven. Ponovno je ob klomipraminuprejemal haloperidol, diazepam in klozapin (150 mg/danveč kot prej). Četrti dan je postal fibrilen (39,20C), bil je pre-komerno sediran in imel je težave pri dihanju. Napoten jebil na IPP v Ljubljano, od tam pa na Kliniko Golnik.

Čez 17 dni (sedem dni po odpustu iz Klinike Golnik) je bilponovno sprejet v PBI. Ob sprejemu je bil nemiren, težkoobvladljiv (impulziven, agresiven), psihotičen (akustične ha-lucinacije) in higiensko zelo zanemarjen.

Psihiatrinja je ponovno zaprosila za mnenje klinično farma-cevtko, ko je bil bolnik že 20 dni v bolnišnici. Prejemal je 8zdravil (7 učinkovin).

191 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

Zdravila Odmerjanje klozapin 100 mg tbl 1 – 1 – 1 (tbl)klozapin 25 mg tbl 1 – 1 – 1 (tbl)haloperidol 10 mg/mlperoralne kapljice

20 – 20 – 20 (kapljice)

klomipramin 25 mg tbl 2 – 2 – 2 (tbl)valprojska kislina 500 mg tbl pod sprošč

0 – 0 – 2 (tbl)

diazepam 5 mg tbl1 – 1 – 1 + 1 tbl pp(do 2 x/dan, ob vznemirjenosti)

butilskopolamin 10 mg tbl 1 – 1 – 1 (tbl)

paracetamol 500 mg tbl1 tbl pp (do 3 x/dan,ob bolečinah v stopalu)

trospij 5mg tbl1 tbl pp (do 3 x/dan,ob težavah z uriniranjem)

Zdravila Odmerjanje

klozapin 100 mg tbl 1½ – 1 – 2 (tbl)

haloperidol 10 mg/ml peroralne kapljice 10 – 10 – 10 (kapljice)

klomipramin 25 mg tbl 1 – 1 – 1 (tbl)

valprojska kislina 500 mg tbl pod sprošč 0 – 0 – 2 (tbl)

valprojska kislina 300 mg tbl pod sprošč 0 – 0 – 1 (tbl)

diazepam 5 mg tbl 1 – 1 – 1 (tbl)

butilskopolamin 10 mg tbl 1 – 1 – 0 (tbl)

propranolol 40mg tablete ½ – 0 – ½ (tbl)


1.4 IZVID KLINIČNEGA FARMACEVTAUgotovili sva, da je bolnik še vedno prejemal preveč anti-holinergikov, imel je dvotirno antipsihotično terapijo, preje-mal je tri zdravila, ki lahko podaljšajo QT interval, in obstajalaje velika verjetnost interakcij med zdravili, ki jih je prejemal.

Ponovno sva predlagali, da se v času hospitalizacije psi-hofarmakoterapijo racionalizira. 1. Svetovali sva postopen prehod na antipsihotično mono-

terapijo tj. ukinitev haloperidola. Tako bi se izognili poten-cialni interakciji tipa D/podaljšan QT interval, tveganju zaNMS/serotoninski sindrom, okrepljenim antiholinergičnimučinkom in povečanim zaviralnim učinkom na CŽS.

2. Predvidevali sva, da bo po ukinitvi haloperidola izraženihmanj antiholinergičnih učinkov in ekstrapiramidne simp-tomatike (EPS), in da posledično uporaba butilskopola-mina ne bo več potrebna.

3. Čeprav je klomipramin indiciran za OKM, sva psihiatrinjipriporočali naj ponovno razmisli o njegovi ukinitvi. Val-projska kislina lahko poveča neželene učinke klomipra-mina, sočasna uporaba klomipramina z diazepamom inantipsihotiki vodi v izrazito sedacijo in prizadetost psiho-motoričnih funkcij, sočasna uporaba klomipramina z an-tiholinergiki pa ima lahko za posledico povečaneantiholinergične učinke.

4. Tokrat sva predlagali možni zamenjavi za klomipramin:venlafaksin (ostaja tveganje za podaljšan QT interval) aliduloksetin (ni tveganja za podaljšan QT interval), priobeh antidepresivih ostaja tveganje za serotoninski sin-drom pri sočasni uporabi s klozapinom, vendar pa sezmanjša tveganje za interakcije in neželene učinke (se-veda ob ukinitvi haloperidola). Izbira predlaganih antide-presivov je temeljila na podrobni preučitvi predpisanihantidepresivov pri bolniku v preteklosti. Bolniku je bil vdecembru 2009 zamenjan klomipramin (75 mg/dan) ssertralinom (100 mg/dan), od decembra 2011 do marca2012 je bolnik prejemal največji dovoljen dnevni odme-rek sertralina (200 mg/dan). Zaradi neučinkovitosti naobsesivno-kompulzivno simptomatiko je bil sertralin(200 mg/dan) v marcu 2012 zamenjan z escitalopra-mom (10 mg/dan). Depresivna blodnjavost in še vednoprisotna obsesivno-kompulzivna simptomatika sta bilavzrok, da je bil v maju 2012 escitalopram (10 mg/dan)zamenjan s klomipraminom (75 mg/dan), ki so ga pri-skrbeli bolnikovi starši v Italiji. Predpostavili sva, da anti-depresivi iz skupine zaviralcev ponovnega privzemaserotonina (SSRI) pri bolniku niso dovolj učinkoviti, zato

sva predlagali antidepresiva iz skupine zaviralcev ponov-nega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI).

5. Vztrajali sva pri manjših odmerkih diazepama.

Ob upoštevanju predlogov za optimizacijo farmakoterapijebi bolnik jemal šest različnih učinkovin, kar bi precej zmanj-šalo število potencialnih interakcij (ena interakcija tipa D insedem interakcij tipa C).

Bolnik je še vedno (17.03.2015) hospitaliziran, čaka na od-pust. Jemlje klozapin 600 mg/dan, valprojsko kislino 1000mg/dan, duloksetin 60 mg/dan, diazepam 6 mg/dan, pro-pranolol 40 mg/dan. Psihično je stabilen, zanika vsiljivke,akustičnih halucinacij ne navaja, nima vedenjskih izpadov.Psihiatrinja ga je že večkrat pripravljala na odpust (tokrat jev bolnišnici že 6 mesecev), vendar se mu je stanje vsako-krat poslabšalo (hospitalizem).

2DISKUSIJA

2.1 ANTIPSIHOTIKIV klinični praksi se pogosto srečujemo s sočasno uporabodveh ali več antipsihotikov (zlasti v akutni fazi zdravljenja),čeprav so redko indicirani in še to po skrbnem premislekuin oceni tveganja za bolnika (potencialne interakcije, dnevniodmerki, individualne lastnosti bolnika). Neučinkovito zdra-vljenje z dvema antipsihotikoma v optimalnih odmerkih ponajmanj šestih tednih zdravljenja vodi v zdravljenje rezi-stentne shizofrenije in v uporabo klozapina. Običajno jeučinkovit dnevni odmerek klozapina 300 do 450 mg, naj-večji dovoljen dnevni odmerek pa je 900 mg. V primeru pri-sotnih pozitivnih simptomov, ki se na ustrezno najmanj šestmesečno zdravljenje z klozapinom niso zmanjšali, je možnokombinirano zdravljenje s stabilizatorji razpoloženja (lamo-trigin, valprojska kislina) ali z antipsihotiki (olanzapin, rispe-ridon, amisulprid) (2).

Pri sočasni uporabi antipsihotikov je potrebno upoštevatinjihove odmerke, preračunane na ekvivalentni odmerekklorpromazina, in ustrezno prilagoditi odmerjanje (3, 4). Naš bolnik (11. hospitalizacija) je dnevno prejemal 375 mgklozapina in 30 mg haloperidola. 30 mg haloperidola jeekvivalentno 990 mg klozapina. Preračunan skupni dnevniodmerek klozapina je bil 1365 mg (375 mg + 990 mg).Največji dnevni odmerek klozapina je bil tako teoretično

192

ZAM

EN

JAVA

/ U

KIN

JAN

JE T

ER

AP

IJE

S P

SIH

OFA

RM

AK

I

farm vestn 2015; 66


presežen za 465mg. Pri bolniku smo opazili slinjenje in po-tenje. Ob sočasni uporabi haloperidola in klozapina je lahkozaradi zaviralnega učinka klozapina na CYP2D6 povečanaserumska koncentracija haloperidola, saj se klinično po-membno presnavlja preko CYP2D6 (1,5).

Kombinacija več učinkovin, ki lahko podaljšajo QT interval(QTc≥450ms) poveča tveganje za pojav »torsade de poin-tes« in ventrikularnih tahiaritmij (1, 6, 7, 8). V našem primeruimata klozapin in haloperidol zmerno tveganje, pri klomi-praminu pa je tveganje neopredeljeno. Poleg individualnihlastnosti bolnika je potrebno upoštevati še klinične dejav-nike tveganja, kot so elektrolitsko neravnovesje, veliki od-merki antipsihotikov, druga zdravila, ki podaljšujejo QTinterval (2). V bolnikovi dokumentaciji je bila zabeležena ta-hikardija (119/min).

2.1.2 Ukinjanje/zamenjava antipsihotikaPreglednica 1 prikazuje ukinitev haloperidola in prehodna monoterapijo s klozapinom (9).

2.2 NEŽELENI UČINKI ANTIPSIHOTIKOVPreglednica 2: prikazuje primerjavo antipsihotikov gledena pogostnost neželenih učinkov.

2.2.1 Antiholinergični učinki psihofarmakovŠtevilni psihofarmaki imajo afiniteto do holinergičnih recep-torjev in v večji ali manjši meri povzročajo antiholinergičnoaktivnost. Sočasna uporaba več učinkovin z antiholinergi-čnimi lastnostmi poveča tveganje za neželene učinke (suhausta, moten vid, zaprtje, zastoj urina, kognitivni upad, delirij,tahikardija). Uporaba zdravila, ki ima visoko antiholinergično

193 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

ZDRAVILO 1. - 4. DAN 5. - 8. DAN 9. - 12. DAN 13. DAN

HALOPERIDOL15 gtts 3x/dan

(↓25%)10 gtts 3x/dan

(↓25%)5gtts 3x/dan

(↓25%)ukinitev

1. DAN 2. DAN 3. - 15. DAN 16. - 28. DAN

KLOZAPIN100 mg 3x/dan

25 – 25 – 37,5 (mg)100 mg 3x/dan

50 – 25 – 50 (mg)

vsak 2. dan ↑ odmerek za 25 mg

(do 600 mg/dan)

če bo potrebno,↑ odmerek za

50 mg na teden(Dmax= 900 mg/dan)

Preglednica 1: Postopek ukinitve haloperidola in prehoda na monoterapijo s klozapinom

Preglednica 2: Primerjava antipsihotikov glede na pogostnost neželenih učinkov (5)

UČINKOVINA EPSEPILEPTIČNI

NAPADISEDACIJA

ZASPANOSTQT

INTERVALTEL.

MASAAntiholinergičnineželeni učinki

OH

klasičniantipsihotiki

+++ 0 do + + do +++ 0 do ++ 0 do ++ 0 do +++ + do +++

aripiprazol ++ ? ++ ? + ++ +klozapin 0 +++ +++ 0 +++ +++ 0 do +++kvetiapin 0/+ 0 ++ 0 do + + ++ ++olanzapin ++ + ++ 0 +++ ++ ++risperidon ++1 0 ++ 0 do + + ++ ++ziprazidon ++ 0 ++ 0 do ++ 0 ++ +

+++ = zelo pogosti (≥ 10%), ++ = pogosti (>1 do <10%), , + = redki (0,1 do 1%), 0= jih ni.1 Odvisno od odmerka.OH = ortostatska hipotenzija.

ALI STE VEDELI?• Korigiran QT interval (QTc) izračunamo po Bazett-

ovi formuli : QTc = QT Interval / √ (RR interval), RR Interval =60/HR, HR = heart rate (srčni utrip)


aktivnost, lahko povzroča enake težave kot sočasna upo-raba več učinkovin z nizko antiholinergično aktivnostjo (10).

V najinem primeru je bolnik prejemal sedem učinkovin zantiholinergičnim učinkom:• klozapin, klomipramin, butilskopolamin in trospij z srednjo

do visoko antiholinergično aktivnostjo in• haloperidol, valprojsko kislino in diazepam z nizko anti-

holinergično aktivnostjo (10, 11, 12).Bolnik je jemal butilskopolamin za blaženje EPS. Zaraditežav pri uriniranju pa trospij.Predvidevali sva, da se bodo po ukinitvi haloperidola in klo-mipramina zmanjšali EPS in antiholinergični učinki.

2.3 TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI (TCA)Triciklični antidepresivi (TCA) niso zdravila prve izbire prizdravljenju depresivnih motenj (depresivna blodnjavost). Prizdravljenju OKM jih zamenjujejo SSRI, ki pa pri bolniku nisobili učinkoviti (2).

TCA vstopajo v številne farmakokinetične in farmakodina-mične interakcije in imajo večje tveganje za kardiovasku-larne zaplete v primerjavi z novejšimi antidepresivi.

2.3.1 Ukinjanje/zamenjava antidepresivaZamenjava klomipramina z duloksetinom poteka v trehfazah: ukinitev klomipramina, obdobje izpiranja klomipra-mina in uvajanje duloksetina (9). Postopek zamenjave klo-mipramina z duloksetinom je prikazan v preglednici 3.

3SKLEP

Predstavljen je klinični primer optimizacije zdravljenja zzdravili. Izvid kliničnega farmacevta sva pripravili v okviru

specializacije iz klinične farmacije v Psihiatrični bolnišniciIdrija na prošnjo oddelčne psihiatrinje.

V psihiatrični bolnišnični praksi redko zasledimo bolnika zenim psihofarmakom, čeprav vemo, da ima učinkovita mo-noterapija prednost pred polifarmakoterapijo. Sočasnauporaba več zdravil, ki delujejo na nivoju CŽS, lahko pri-nese več tveganja kot koristi za bolnika. Pred uvedbo do-datnega zdravila je potrebno izključiti neželene učinkezdravil kot vzrok za novonastalo simptomatiko. Kljub do-bremu sodelovanju med zdravnikom in farmacevtom pavčasih ne moremo vplivati na izid zdravljenja.

Primer je spodbuda za sodelovanje med psihiatrom v bol-nišnici, psihiatrom v socialno varstvenem zavodu in klini-čnim farmacevtom v zunanji in/ali bolnišnični lekarni.

4LITERATURA

1. LexiComp. Drug interaction. www.uptodate.com. Dostop:marec 2015.

2. Kores Plesničar B. Osnove psihofarmakoterapije. Medicinskafakulteta Maribor 2008; 2: 45-73, 15-17.

3. Kroken RA, Johnsen E, et al. Antipsychotic equivalent dosesand Defined Daily Doses of common antipsychotics. BMCPsychiatry 2009; 9:24.

4. http://www.biomedcentral.com/1471-244X/9/24/table/T1Dostop: marec 2015.

5. Bačar C. Modra psihofarmakoterapija. PharmaSwiss 2008; 65:85-89.

194

ZAM

EN

JAVA

/ U

KIN

JAN

JE T

ER

AP

IJE

S P

SIH

OFA

RM

AK

I

farm vestn 2015; 66

ALI STE VEDELI?• Dnevni odmerek antipsihotika lahko preračunamo

na ekvivalentni dnevni odmerek klorpromazina(EDOK). EDOK pa nato lahko preračunamo nadnevni odmerek kateregakoli antipsihotika.

Preglednica 3: Postopek zamenjave klomipramina z duloksetinom.

ZDRAVILO 1. DAN 1.-7. DAN 8. DAN

KLOMIPRAMIN25 – 0 – 25 (mg)

(↓25 mg)25 mg 1x/dan

(↓25 mg)ukinitev

8.-14. DAN 15. DAN 21.DAN

DULOKSETIN / 60 – 0 – 0 dvig odmerka,če je potrebno

(Dmax= 120 mg/dan)


6. Leponex tablete. Povzetek glavnih značilnosti zdravila.www.cbz.si. Dostop: marec 2015.

7. Haldol 10 mg/ml peroralne kapljice. Povzetek glavnihznačilnosti zdravila. www.cbz.si. Dostop: marec 2015.

8. Sweetman CS. Martindale: The Complete Drug Reference. RPSPublishing, UK 2007; 35: 337, 347.

9. http://wiki.psychiatrienet.nl/index.php/Main_Page Dostop:marec 2015.

10. PL Detail-Document #271206. Drugs with AnticholinergicActivity. Prescriber’s Letter, December 2011.

11. Jibson MD, Marder S, Hermann R. First-generationantipsychotic medications: Pharmacology, administration, andcomparative side effects. UpToDate 2011.

12. Hirsch M, Birnbaum RJ, Roy-Byrne PP, Solomon D. Unipolardepression in adults and tricyclic and tetracyclic drugs:Pharmacology, administration, and side effects. UpToDate2013.

195 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

Naravno do več veselja do življenja!

Apomedica Pharmazeutische Produkte GmbH Roseggerkai 3, 8010 Graz, Avstrijawww.apomedica.si

Sam

o za

str

okov

no ja

vnos

t

TESTIRANO V EU!

Šentjanževka Apomedica trde kapsule za depresivna stanja

Veliki odmerki najvišje kakovosti Dobro prenašanje Ne povzroča odvisnosti Hitro učinkovanje

Sestava: 1 kapsula vsebuje 425 mg suhega kvantif. ekstrakta zeli šentjanževke (Hypericumperforatum L., herba), (3,5-6:1), ki ustreza 400-1300 μg celokupnih derivatov hipericina. Pomožne snovi z znanim učinkom: laktoza. Terapevtske indikacije: Zdravilo rastlinskega izvora za kratkotrajno zdravljenje simptomov blagih depresivnih stanj pri odraslih. Odmerjanje in način uporabe: Odrasli: 1-2 kapsuli/dan v dveh odmerkih (1 zjutraj in 1 zvečer). Uporaba pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva. Kapsulo se vzame med jedjo, pogoltne celo, brez žvečenja in z obilo tekočine. Trajanje uporabe: redno, 6 tednov. Učinek nastopi postopoma po 4 tednih uporabe. Če se simptomi poslabšajo ali po 6 tednih jemanja ne izboljšajo, je nujen posvet z zdravnikom. Kontraindikacije: Preobčutljivost na šentjanževko ali katerokoli pomožno snov. Sočasna uporaba ciklosporina, takrolimusa za sistemsko uporabo, amprenavira, indinavira in drugih zaviralcev proteaz, irinotekana ter varfarina in drugih kumarinov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Med uporabo se je treba izogibati intenzivnemu izpostavljanju UV svetlobi. Interakcije: • Učinkovine s presnovo preko CYP3A4/2C9/2C19 ali glikoproteina P (npr. amitriptilin, feksofenadin, benzodiazepini, metadon, simvastatin, digoksin, ivabradin, verapamil, fi nasterid): previdnost zaradi znižanja njihovih plazemskih koncentracij. • Peroralni kontraceptivi: uporabiti dodatno kontracepcijo, ker pride do znižanja plazemskih koncentracij, kar povzroči pogostejše vmesne krvavitve in zmanjšano zanesljivost zaščite. • Pred kirurškimi posegi: preveriti možnost interakcij s splošnimi ali lokalnimi anestetiki. • Povečana dejavnost encimov se normalizira v enem tednu po prenehanju jemanja zdravila. • Antidepresivi, npr. z zaviralci ponovnega prevzema serotonina (npr. sertralin, paroksetin, nefazodon), buspiron ali triptan: lahko se okrepijo serotoninski učinki. Neželeni učinki: neznana pogostnost: nemir, alergijske kožne reakcije, prebavne težave, fototoksične reakcije, utrujenost. Imetnik dovoljenja za promet: Apomedica Pharmazeutische Produkte GmbH, Avstrija. Datum zadnje revizije besedila: 8. 8. 2014


196 farm vestn 2015; 66

izvencelični nivo dopamina v nucleus accumbensu, tudikadar je primarni učinek vezan na delovanje snovi v drugihdelih možganov. Kot posledica nevroadaptacije se razvijetoleranca, zaradi česar je potrebno za dosego enakegaugodnega počutja zaužiti večji odmerek zdravila. V kolikorposameznik ob že razviti toleranci nenadoma preneha z je-

1UVOD

Odvisnost je bolezenska navezanost na zdravila, psihoa-ktivne snovi ali nekatere življenjske navade. Ločimo fizičnoin psihično odvisnost. Fizična odvisnost (ang. physical de-pendence) se kaže kot stanje prilagoditve telesa na snov,z značilno abstinenčno krizo, ki se pojavi po prekinitvi je-manja snovi. Psihična odvisnost (ang. psychological de-pendence) pa se kaže kot močna čustvena in duševnapotreba po ponovni aplikaciji psihoaktivne snovi (1). Ta po-treba (hrepenenje) se lahko poveča, ko je odvisnik v stikuz okoljem, ki ga spominja na prejšnje izkušnje. Pri vzdrže-vanju dolgotrajne odvisnosti od zdravil ima psihična odvis-nost večji vpliv kot fizična odvisnost (2).

Odvisnost od zdravil se lahko razvije zaradi zlorabe v smislunemedicinske uporabe ali pa je posledica zdravljenja podnadzorom zdravnika (iatrogena odvisnost), kjer se posa-meznik odvisnosti od posameznega zdravila zave šele, konenadoma prekine z zdravljenjem. Pri tem se pojavijo od-tegnitveni simptomi.

Vse snovi, ki povzročajo odvisnost, aktivirajo pot nagraje-vanja (mezolimbično dopaminergično pot), ki izhaja iz ven-tralnega tegmentalnega področja srednjih možganov skozinucleus accumbens v limbično področje. Pri tem se zviša

ODVISNOST OD ZDRAVILDRUG DEPENDENCE

AVTOR / AUTHOR:

Stanislav Pišek, mag. farm., spec.

JZZ Mariborske lekarne Maribor



POVZETEKOdvisnost od zdravil se najpogosteje razvije priopioidnih analgetikih, anksiolitikih, hipnotikih in se-dativih ter psihostimulansih. Odvisnost od navede-nih skupin zdravil se razvije po enakem mehanizmukot pri prepovedanih drogah. Prispevek bomo za-okrožili s primerom pacienta iz zunanje lekarne, prikaterem se je odvisnost razvila kot posledica dol-gotrajnega zdravljenja z benzodiazepini. Lekarniškifarmacevti lahko z ustreznim svetovanjem poma-gamo od zdravil odvisnim bolnikom pri prebroditviodtegnitvenih simptomov. Z odkrivanjem in prepre-čevanjem izdaje na ponarejene recepte pa hkratipreprečujemo zlorabo zdravil, ki bi lahko vodila vrazvoj odvisnosti.

KLJUČNE BESEDE: odvisnost, zdravila, odtegnitveni simptomi,toleranca

POVZETEKDrug dependence most commonly develops withopioid analgesics, anxiolytics, hypnotics, sedatives,and psychostimulants. The dependence to theseclasses of drugs is developed by the same mecha-nism as in the case of illegal drugs. The article willalso present the case of a community pharmacypatient, who has developed the dependence tobenzodiazepines as a result of long-term treatment.Appropriate community pharmacists’ counsellingcan help drug-dependent patients to overcomewithdrawal symptoms. Furthermore, communitypharmacists can detect and refuse the dispensingof counterfeit prescriptions, thus preventing theabuse of drugs, which could lead to the develop-ment of dependence.

KEY WORDS:dependence, drugs, withdrawal symptoms,tolerance

OD

VIS

NO

ST

OD

ZD

RAV

IL


manjem zdravila, se pri njem pojavijo odtegnitveni simptomi(2).

2ODVISNOST OD ZDRAVIL NARECEPT

V tem prispevku se bomo osredotočili na odvisnost odzdravil na recept, ki se najpogosteje razvije pri:• opioidnih analgetikih,• anksiolitikih,• hipnotikih in sedativih,• psihostimulansih (2).

Ljudje sicer pogosto z namenom doseganja želenih učin-kov uporabljajo tudi zdravila brez recepta (antihistaminiki,zdravila z dekstrometorfanom, kofeinom …), a te primerelahko opredelimo večinoma za zlorabo in ne nujno tudi od-visnost (3).

2.1 OPIODNI ANALGETIKIRaziskave iz tujine nakazujejo, da je ta skupina zdravil po-gosto zlorabljana. Raziskavi, izvedeni v Združenih državahAmerike med mladostniki, sta pokazali, da je bila preva-lenca (razširjenost) nemedicinske uporabe oksikodona vpredhodnem letu med 1,4 in 5,5 % (4). Tudi v Avstraliji soporočali o naraščanju nemedicinske uporabe opioidov, zla-sti morfina, metadona, buprenorfina ter oksikodona (5). Obupoštevanju teh raziskav ter podatka o porastu pogostostipredpisovanja opioidnih analgetikov v Sloveniji moramo bitiprevidni. Število definiranih dnevnih odmerkov na 1000prebivalcev na dan se je namreč za opiate (N02AA) pove-čalo od leta 2006 do leta 2013 za 1,46 krat (6, 7). V Slo-veniji sta sicer predpisovanje in izdaja opioidnih analgetikovv skladu s Pravilnikom o razvrščanju, predpisovanju in iz-dajanju zdravil za uporabo v humani medicini dovoljenazgolj v količinah, ki zadostujejo za zdravljenje do 30 dni. Pritem jih mora zdravnik predpisati na poseben zdravniški re-cept v dveh izvodih, na katerih mora biti med drugim na-vedena tudi zaporedna številka iz uradno pečatene knjigeevidenc (8).

Pojav tolerance pri zdravljenju z opioidi je posledica desen-zitizacije μ-opioidnih receptorjev in sočasnih dolgoročnihsprememb na celičnem ter sinaptičnem nivoju. Tolerancase razvije na analgezijo, evforijo in dihalno depresijo, ne patudi na zaprtje in zožitev zenice. Posledično lahko odvisnikprejme tudi do 50-krat višji odmerek morfina, pri čemer se

pojavi malo dihalne depresije, a izrazito zaprtje ter močnozoženi zenici (2). Pri bolnikih s kronično bolečino nemali-gnega izvora je verjetnost pojava zasvojenosti in zlorabemajhna, nekje med 3,27 in 11,5 % (9).

2.1.1 Zdravljenje odvisnosti od opioidovZdravljenje odvisnosti od opioidov je najuspešnejše z na-domestno farmakoterapijo, ki jo morajo spremljati različnipsihosocialni pristopi (10). Pri posameznikih je bila večjauspešnost odvajanja po 12 tednih, kadar so imeli okrepljenopodporo v smislu svetovanja, za razliko od same farmako-terapije. V prvem primeru jih je samo 12 % ponovno pose-glo po opioidih, v drugem pa je bilo takšnih kar 69 % (11).

Bolnik mora biti vedno predhodno seznanjen s potekomzdravljenja, neželenimi učinki zdravil ter določenimi vidiki,kot je dolgotrajna odvisnost. Akutnim odtegnitvenim simp-tomom namreč lahko sledijo podaljšani simptomi, ki trajajotudi 6 do 8 mesecev. Detoksifikacijo je možno izvesti po-časneje tudi ambulantno, hitreje pa zgolj v bolnišnici. Preiz-kušali so tudi hitro detoksifikacijo v narkozi, kjer so dodajališe nalokson, a kontrolirane raziskave niso dokazale koristipred ostalimi metodami, poročali so celo o hujših zapletihin močnih odtegnitvenih simptomih (10, 12, 13).

Če bolnik ne more prenehati z jemanjem opioidov, sledi na-domestno zdravljenje z buprenorfinom in šele po neuspehule-tega z metadonom. V kolikor je posameznik zmoženvzdrževati abstinenco, se lahko začne detoksifikacija (10).Buprenorfin je delni μ-agonist z nizko intrinzično aktivnostjoter visoko afiniteto za opioidne receptorje. Kot delni agonistpovzroči manj adaptacij receptorjev, zato se posameznikpočuti manj omamljen. Zaradi daljšega razpolovnega časa(20–73 ur) z njim lažje dosežemo abstinenco bolnika čezvikend (zmanjša namreč učinke dodatne uporabe heroina).Ima nekoliko blažje odtegnitvene simptome in povzročamanj sedacije v primerjavi z metadonom. Transdermalnibuprenorfin je pri nas registriran za zdravljenje kronične bo-lečine. Ob morebitnem predoziranju je načeloma varnejšikot metadon, a v primeru intravenskega vbrizganja (jedobro topen v vodi) lahko povzroči respiratorno depresijoter smrt. Zato je buprenorfin kombiniran z μ-receptorskimantagonistom naloksonom v razmerju 4:1. Pri peroralni insublingualni uporabi teh tablet je absorpcija naloksonamajhna in buprenorfin lahko doseže svoj učinek. V primerudrobljenja tablete in raztopitvi le-te za intravensko zlorabopa nalokson pride hitreje do mesta delovanja kot bupre-norfin ter prepreči njegov učinek (12, 13).

197 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


Metadon je opioidni agonist, ki posnema delovanje mor-fina. Pri peroralni uporabi ima počasnejši nastop delovanja,odmerja se lahko enkrat dnevno. V kolikor posameznikmed zdravljenjem z metadonom zaužije heroin, je ugodniučinek heroina bistveno zmanjšan. Zaradi možnosti zlorabega odvisniki prejemajo pod nadzorom v vzdrževalnem me-tadonskem programu. Pri dolgotrajni uporabi pa prav takopovzroča odvisnost (12, 13). Odtegnitveni simptomi se po-javijo 24 do 26 ur po prenehanju jemanja metadona, so na-jintenzivnejši med 96 in 144 urami in lahko trajajo tudi nekajtednov (13).

Zdravljenje z naltreksonom ne povzroči fizične in psihičneodvisnosti (14). Ker je naltrekson kompetitivni antagonist,izrine opioide z receptorjev in povzroči neprijetne ter hudeodtegnitvene simptome. Zato ga uvajamo šele 7–10 dnipo zadnjem odmerku metadona oz. 5–7 dni po zadnjemodmerku kratko delujočega opioida (13). V primeru slabekompliance je lahko terapija z naltreksonom dodatno tve-gana, saj lahko odvisnik ob sočasnem zaužitju heroina do-živi respiratorno depresijo ter smrt. Zato razvijajofarmacevtske oblike, kjer bi zagotovili podaljšano sprošča-nje naltreksona oziroma depo oblike (12, 13).

Ker naj bi bili odtegnitveni simptomi (tahikardija, potenje,nosni izcedek, kurja polt) povezani s povečano aktivnostjonoradrenergičnega sistema, jih včasih omilijo z uporabo α2adrenergičnih agonistov, kot je npr. klonidin. Klonidin nepomaga pri odpravljanju nespečnosti, letargije, bolečin vmišicah in nemira (13). Raziskave so dokazale manj resnihodtegnitvenih simptomov pri procesu odvajanja ob uporabikombinacije buprenorfin/nalokson v primerjavi s klonidi-nom. Dokazali so tudi večjo učinkovitost buprenorfina,kadar ga kombiniramo z vedenjsko terapijo, v primerjavi sklonidinom, kombiniranim z vedenjsko terapijo (15).

2.2 BENZODIAZEPINIOdvisnost od benzodiazepinov je lahko posledica namerneali nenamerne zlorabe. Odvisniki jih uporabljajo z namenompovečanja evforičnega učinka drugega zdravila ali droge(npr. metadona) oziroma za prekritje neželenih učinkovdrog (npr. kokaina). Uporabljala naj bi jih vsaj polovica od-visnih od opiatov, amfetaminov, kokaina in drugih drog (16).V Nemčiji je prevalenca zlorabe in odvisnosti 5 % (17).

Potek razvoja odvisnosti od benzodiazepinov je precej ne-znan, vemo le, da gre za kompleksen preplet različnih me-hanizmov. Toleranca pri kroničnem jemanju benzo-

diazepinov vključuje nevroprilagoditvene spremembe de-senzitizacije GABA receptorjev (odklop GABAA receptorjev)in povečano aktivacijo glutamatnega sistema. V kolikor vstanju tolerance posameznik nenadoma ukine benzodia-zepin, se pojavijo odtegnitveni simptomi zaradi zmanjšaneaktivnosti GABA receptorjev. Torej so odtegnitveni simp-tomi posledica nezmožnosti nenadne vrnitve v prejšnje sta-nje zaradi receptorskih prilagoditev (16, 18).

Fizična odvisnost se pri redni uporabi razvije v treh do šestihtednih. Pri 15–44 % posameznikov se ob prenehanju jema-nja pokaže z dolgotrajnimi zmernimi do hudimi odtegnitve-nimi simptomi (Preglednica 1). Pri dolgotrajni uporabi večkot 6 mesecev se pri približno 40 % pojavijo zmerni do hudiodtegnitveni simptomi, ostalih 60 % preide z relativno bla-gimi odtegnitvenimi simptomi po prenehanju jemanja (18).

Na pojav odtegnitvenih simptomov vplivajo čas trajanjazdravljenja, odmerek zdravila (običajno se odvisnost razvijehitreje pri višjih odmerkih, a tudi nizki odmerki lahko obdaljši uporabi vodijo v razvoj odvisnosti), razpolovni čas(benzodiazepini s krajšim razpolovnim časom običajnopovzročijo hujše odtegnitvene simptome, ki hkrati tudi hi-treje nastopijo), hkratna uporaba različnih benzodiazepinovter hitrost odtegnitve (16, 18).

Odtegnitveni simptomi lahko pogosto prikrijejo simptomebolezni, zaradi katerih je bilo zdravilo predpisano. Odtegnit-veni simptomi se pojavijo večinoma v nekaj dneh po pre-kinitvi zdravljenja, so najizrazitejši na začetku ter postopnoizzvenijo. Pri benzodiazepinih z dolgim razpolovnim časomse lahko pojavijo šele teden do dva po odtegnitvi. Simp-tomi, ki so posledica relapsa anksioznosti, pa se pojavijovečinoma šele po več kot tednu ter nato postopno stop-njujejo, dokler se posameznik ponovno ne začne zdraviti(16).

198

OD

VIS

NO

ST

OD

ZD

RAV

IL

farm vestn 2015; 66

ALI STE VEDELI?• Toleranca pri zdravljenju z opioidi se razvije na anal-

gezijo, evforijo in dihalno depresijo, ne pa tudi nazaprtje in zožitev zenice.

• Postopno zmanjševanje odmerka benzodiazepinanaj ne presega četrtine odmerka na teden in naj bopočasno zlasti na koncu.

• Benzodiazepini s krajšim razpolovnim časom obi-čajno povzročijo hujše odtegnitvene simptome, kihkrati tudi hitreje nastopijo.


Preglednica 1: Odtegnitveni simptomi benzodiazepinov (19)

Table 1: Benzodiazepine withdrawal symptoms (19)

2.2.1 Zdravljenje odvisnosti od benzodiazepinovS skrbno nadzorovanim prekinjanjem in psihološko pod-poro je lahko uspešnost prekinitve do 70–80 %. Po preki-nitvi se relaps v obdobju enega do petih let pojavi pri 8 do57 %, pri čemer je uspešnost boljša ob dodatni podpori vsmislu individualnega programa (20).

Sama prekinitev mora potekati pod zdravniškim nadzoromin se lahko izvede na več načinov: • Postopno zmanjševanje odmerka benzodiazepina, ki naj

ne presega četrtine odmerka na teden. Postopna preki-nitev torej naj ne bo krajša od štirih tednov, obdobje seseveda lahko podaljša. Če prehitro zmanjševanje pov-zroči pojav odtegnitvenih simptomov, se odmerek prila-godi nekoliko nad nivojem pojava simptomov. Možno jetudi zmanjševanje po shemi zmanjševanja odmerka zaosmino do desetino vsaki teden do dva tedna. Zmanj-ševanje naj bo počasno zlasti na koncu (16, 20).

• Ker kratko delujoči benzodiazepini pogosteje povzročijopojav odtegnitvenih simptomov, ki so običajno tudi hujši,lahko uporabimo prehod na ekvivalentni odmerek dolgodelujočega benzodiazepina (npr. klonazepama, diaze-

pama) ali pa na dolgo delujoči barbiturat fenobarbital. Fe-nobarbital je sicer manj učinkovit od klonazepama priuspešnem odvajanju od sedativnih hipnotikov, todaenako ali bolj učinkovit glede ponovnega pojava anksioz-nosti (16, 20).

• Za zdravljenje odtegnitvenih simptomov (tremorja, ank-sioznosti, epileptičnih krčev) se lahko izjemoma uporabijotudi karbamazepin, klonidin in propranolol. Beta bloka-torje se lahko uporabi le, če so drugi načini neučinkoviti(10, 16, 20). Za klonidin, beta blokatorje in buspiron na-mreč ni dokazov o prepričljivem vplivu na odtegnitvenesimptome (17). Antidepresive dodajamo zgolj ob sočasnidepresiji (10, 17). Hkrati obstajajo dokazi o pozitivnemvplivu flumazenila na odtegnitvene simptome ter na višjeodstotke abstinence. Pri nas registrirano zdravilo s flu-mazenilom se ne priporoča za zdravljenje benzodiaze-pinske odvisnosti ali za zdravljenje podaljšanegabenzodiazepinskega abstinenčnega sindroma (21). Flu-mazenil je benzodiazepinski antagonist, ki ga uporabljajointravensko (i.v. bolusna infuzija), subkutano, raziskovaliso tudi transdermalno uporabo. Pri njegovi uporabi jepotrebna pazljivost zaradi povečanega tveganja epilepti-čnih napadov (18).

• Kadar je bilo opuščanje benzodiazepinov že večkrat neu-spešno ali pa se je pri opuščanju benzodiazepinov po-novno pojavila anksioznost, je smiselno razmisliti tudi onadaljevanju zdravljenja z benzodiazepini (16).

2.2.2 Primer iz lekarne (22)Gospod, rojen 1970, je poklical v lekarno. Farmacevtu jenaštel zdravila, ki jih ima predpisana že vsaj deset let:• losartan 50 mg 1x1 tbl zvečer,• losartan/hidroklorotiazid 50/12,5 mg 1x1 tbl zjutraj,• pantoprazol 20 mg 1x1 tbl zjutraj na tešče,• paracetamol 500 mg 3x1-2 tbl ob bolečini,• metformin 1000 mg 2x1 tbl,• flufenazin 1 mg 1x1 tbl,• diazepam 10 mg 3x1 tbl,• gliklazid 60 mg 1x1 tbl.

Gospod je svoja zdravila poznal, saj je farmacevtu opisal tudiodmerjanje. Sladkorno bolezen ima po njegovih besedahurejeno, prav tako krvni pritisk, ki je v priporočenih mejah.Specialistka psihiatrije mu je pred tremi dnevi na novo pred-pisala paroksetin z navodilom, da naj prvi teden jemlje polo-vico tablete dnevno, nato pa naj odmerek poviša na enotableto dnevno. Po treh dneh od uvedbe paroksetina se jenjegovo počutje poslabšalo, kar se je izrazilo kot slabost,povišan krvni pritisk, potenje, glavobol in tremor. Ker je bilo

199 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

Odtegnitveni simptomi Pogostost (%)Nespecifični simptominespečnost 71anksioznost 56nihanje v razpoloženju 49mialgija/mišični krči 49tremor 38glavobol 38slabost/bruhanje/izguba apetita 36potenje 22zamegljen vid 20Senzorične motnje preobčutljivost na zvok 38preobčutljivost na svetlobo 24preobčutljivost na vonj 15preobčutljivost na dotik 7zmanjšana občutljivost na vonj 15zmanjšana občutljivost na okus 4Ostalo občutek nerealnosti 24psihoze 7epileptični napadi 4


njegovo zdravstveno stanje do takrat stabilno, je farmacevtsprva posumil na težave, ki bi izvirale iz uvedbe paroksetina.Pregledal je morebitne interakcije med zdravili ter ugotovilklinično pomembno interakcijo stopnje D po LEXI-ju medparoksetinom in flufenazinom, pri čemer je opis interakcijedelno sovpadal s simptomi, ki jih je navedel gospod. Zaradizmanjšanega metabolizma flufenazina se poveča tveganjeza pojav njegovih neželenih učinkov. Gospodu je farmacevtrazložil, da bi težave res lahko izvirale iz uvedbe novegazdravila. Ker je želel izključiti ostale vplive, je farmacevt poponovnem pregledu celotne terapije posumil na odtegnit-vene simptome (slabost, potenje, tremor), ki v veliki merisovpadajo z opisom simptomov s strani gospoda. Zato jeponovno poklical pacienta ter preveril komplianco. Med po-govorom je gospod le omenil, da je pred nekaj dnevi prekinilz jemanjem diazepama, saj je želel zmanjšati število zdravil,ki jih jemlje, hkrati pa mu je zdravnica omenila, da bosta zuvedbo paroksetina poskušala ukiniti diazepam. Farmacevtga je seznanil z odvisnostjo od benzodiazepinov po dolgo-trajnem jemanju ter da bo ukinitev moral kljub močni volji iz-vajati v skladu z navodili, ki jih bo prejel od psihiatrinje. Čeznekaj dni se je gospod oglasil v lekarni, se zahvalil za pomočter povedal, da so simptomi res prenehali po ponovnemzaužitju diazepama. Po treh mesecih je ponovno obiskal le-karno, kjer je farmacevtu povedal, da je po navodilu zdrav-nice zmanjševal odmerek po polovico tablete tedensko.Njegovo zdravstveno stanje se je med zmanjševanjem od-merka poslabšalo. Ker je doživljal napade panike, je bil tudihospitaliziran. Med hospitalizacijo so mu uvedli promazin, kiga še vedno jemlje. Njegovo trenutno stanje je dobro, uspelomu je prekiniti z uporabo diazepama.

2.3 HIPNOTIKI IN SEDATIVI,PSIHOSTIMULANSI

Vpliv hipnotikov iz skupine benzodiazepinov (nitrazepama,midazolama in flurazepama) na razvoj odvisnosti smo opisaliže v predhodnem poglavju. Na tem mestu se bomo osre-dotočili na barbiturate, benzodiazepinom sorodna zdravila(zolpidem) ter na klometiazol kot ostale predstavnike hipno-tikov in sedativov. Med psihostimulansi smo pregledali vplivna razvoj odvisnosti za metilfenidat, atomoksetin ter moda-finil.

Zolpidem se veže na isto mesto na GABAA receptorju kotbenzodiazepini. Toleranca se razvije po nekaj tednih, po-sledično višanje odmerkov pa še dodatno poveča tveganjeza razvoj odvisnosti (23). V kolikor so ga zlorabljali v zelovisokih odmerkih, so se po odtegnitvi pojavili epileptični na-padi. Pri visokih odmerkih naj bi se izgubila specifičnost za

α1 podenoto, zato naj bi zolpidem deloval kot vsi ostalibenzodiazepini (24).

Barbiturati delujejo tudi preko GABAA receptorja, a se ve-žejo na drugem mestu kot benzodiazepini. Psihična odvis-nost se razvije že po nekaj odmerkih, fizična odvisnost papri daljši uporabi. Odtegnitveni simptomi obsegajo slabost,anksioznost, glavobol, omotico, razdražljivost, tremor, ab-dominalne krče, nespečnost, tahikardijo ter tudi ortostat-sko hipotenzijo in konvulzije (25).

Tudi klometiazol lahko povzroči psihično in fizično odvis-nost, zlasti pri sočasno odvisnih od alkohola, zato se nepriporoča uporaba, ki je daljša od 10 dni. Odtegnitvenisimptomi po dolgotrajnejši uporabi se kažejo kot konvul-zije, tremor in organska psihoza (26).

Metilfenidat je psihostimulans, ki se uporablja za zdravljenjemotnje pomanjkanja pozornosti s hiperaktivnostjo (ADHD).Natančen mehanizem delovanja ni znan, predpostavlja se,da naj bi blokiral ponoven privzem dopamina in noradre-nalina. Kronična zloraba lahko vodi do razvoja tolerance inpsihične odvisnosti, pri parenteralni uporabi celo do psiho-tičnih epizod. Upoštevati je potrebno starost, morebitnozlorabo drog v preteklosti ali odvisnost od alkohola. Pri-mere odvisnosti so pogosteje opisali pri farmacevtskih obli-kah s takojšnjim sproščanjem (27). Atomoksetin za razlikood metilfenidata ni derivat amfetamina in nima poživljajočihlastnosti, zato ima signifikantno manjšo verjetnost zlorabemed odvisniki (28). Pri modafinilu, ki je indiciran za zdra-vljenje čezmerne zaspanosti, je možnost razvoja odvisnostimajhna. Vendar je ni možno izključiti zlasti pri dolgotrajniuporabi, saj med drugim vpliva na ponovni privzem dopa-mina. Povečano koncentracijo dopamina povzroči tudi vnucleus accumbensu (29).

2.4 VLOGA LEKARNIŠKEGAFARMACEVTA

Lekarniški farmacevti z odkrivanjem ponarejenih receptovter posledično preprečitvijo izdaje v veliki meri zmanjšujemotveganje zlorabe zdravil, ki bi lahko vodila v razvoj odvis-nosti. Pomembno je, da bolnike, ki jim izdamo omenjeneskupine zdravil, opozorimo na možne neželene učinke tehzdravil, med katerimi je tudi odvisnost in jim svetujemo, najbodo pozorni pri shranjevanju zdravil in vodenju zalog vsmislu nadzora nad njihovo količino. Zdravila naj bodoshranjena izven dosega mladostnikov ali drugih oseb, ki bijih potencialno lahko zlorabile. Pacienta, ki bi želel opustiti

200

OD

VIS

NO

ST

OD

ZD

RAV

IL

farm vestn 2015; 66


jemanje zdravil, ki povzročajo odvisnost, vedno opozorimo,da mora ta proces potekati z vednostjo in pod nadzoromzdravnika. Le tako lahko uspešno v veliki meri preprečimoali vsaj ublažimo pojav hudih odtegnitvenih simptomov ozi-roma še pravočasno ukrepamo ob morebitnem relapsuprvotne bolezni. Lekarniški farmacevti smo zaradi svoje do-stopnosti ter znanja v veliko moralno oporo bolnikom v faziodvajanja. Raziskave dokazujejo, da je lahko le-ta pogostotisti faktor, ki vpliva na uspešnost zdravljenja.

3SKLEP

Odvisnost velikokrat povezujemo zgolj z uporabo prepo-vedanih drog, a se lahko pojavi tudi pri zdravilih na receptkot posledica namerne zlorabe zdravil ali pa zdravljenjapod zdravniškim nadzorom. V obeh primerih imamo lekar-niški farmacevti možnost ustreznega svetovanja o pravilniuporabi ter opozarjanja o nevarnih posledicah morebitnezlorabe.

4LITERATURA

1. Obreza A et al. Farmacevtski terminološki slovar. Založba ZRC,ZRC SAZU 2011.

2. Rang & Dale’s Pharmacology. Elsevier 7th ed. 2012. 3. Rihtarič M. Zloraba farmacevtskih izdelkov z vidika lekarniškega

farmacevta. Zloraba farmacevtskih izdelkov. Fakulteta zafarmacijo 2013.

4. Biondo G, Chilcoat HD. Discrepancies in prevalence estimatesin two national surveys for nonmedical use of a specific opioidproduct versus any prescription pain reliever. Drug AlcoholDepend 2014; 134: 396–400.

5. Zacny JP, Lichtor SA. Nonmedical Use of Prescription Opioids:Motive and Ubiquity Issues. J Pain 2008; 9(6): 473–486.

6. Nacionalni inštitut za javno zdravje. Ambulantno predpisovanjezdravil v Sloveniji po ATC klasifikaciji v letu 2006.http://www.nijz.si/ Dostop: 10-3-2015.

7. Nacionalni inštitut za javno zdravje. Poraba ambulantnopredpisanih zdravil v Sloveniji 2013. http://www.nijz.si/ Dostop:10-3-2015.

8. Pravilnik o razvrščanju, predpisovanju in izdajanju zdravil zauporabo v humani medicini. Uradni list RS, št. 86/08, 45/10,38/1.

9. Ling W, Mooney L, Hillhouse M. Prescription opioid abuse, painand addiction: Clinical issues and implications. Drug AlcoholRev 2011; 30(3): 300–305.

10. Kores Plesničar B. Osnove psihofarmakoterapije. Medicinskafakulteta, 2008.

11. McLellan AT, Arndt IO, Metzger DS, et al. The effects ofpsychosocial services in substance abuse treatment. JAMA1993; 269: 1953–1959.

12. Nutt D, Lingford-Hughes A. Addiction: the clinical interface. Br JPharmacol 2008; 154: 397–405.

13. Kleber HD. Pharmacologic treatments for opioid dependence:detoxification and maintenance options. Dialogues ClinNeurosci 2007; 9: 455–470.

14. http://www.cbz.si Povzetek glavnih značilnosti zdravilaNaltrekson aop. Dostop: marec 2015.

15. Colson J, Helm S, Silverman S. Office-Based OpioidDependence Treatment. Pain Physician 2012; 15: ES231-ES236.

16. O’Brien CP. Benzodiazepine Use, Abuse and Dependence. JClin Psychiatry 2005; 66 (suppl 2): 26–33.

17. Jahnsen K, Roser P, Hoffmann K. The Problems of Long-TermTreatment With Benzodiazepines and Related Substances.Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 1–7.

18. Hood SD, Norman A, Hince DA, et al. Benzodiazepinedependence and its treatment with low dose flumazenil. Br JClin Pharmacol 2012; 77(2): 285–294.

19. Holzbach R. Long term use of benzodiazepines anddependency. Fortsch Psychiatr 2010; 78: 425–34.

20. Ashton H. The diagnosis and management of benzodiazepinedependence. Curr Opin Psychiatry 2005; 18: 249–255.

21. http://www.cbz.si Povzetek glavnih značilnosti zdravila Anexate.Dostop: marec 2015.

22. Aktivno izvajanje in beleženje farmacevtskih intervencij ob izdajizdravil na recept v JZZ Mariborske lekarne Maribor – primerzabeležen v februarju 2015.

23. http://www.cbz.si Povzetek glavnih značilnosti zdravila Sanval.Dostop: marec 2015.

24. Cubala WJ, Landowski J. Seizure following sudden zolpidemwithdrawal. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007;31(2): 539–40.

25. http://www.cbz.si Povzetek glavnih značilnosti zdravilaPhenobarbiton. Dostop: marec 2015.

26. http://www.cbz.si Povzetek glavnih značilnosti zdravilaDistraneurin. Dostop: marec 2015.

27. http://www.cbz.si Povzetek glavnih značilnosti zdravilaConcerta. Dostop: marec 2015.

28. Jasinski DR, Faries DE, et al. Abuse liability assessment ofatomoxetine in a drug-abusing population. Drug AlcoholDepend 2008; 95(1-2): 140–6.

29. Nora D, Volkow MD. et al. Effects of Modafinil on Dopamine andDopamine Transporters in the Male Human Brain. JAMA 2009;301(11): 1148–1154.

201 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


202 farm vestn 2015; 66

benigna hiperplazija, rak prostate in pri poškodbi prostate.Prostata je od testosterona odvisna žleza. Prostatične ce-lice s pomočjo encima 5-alfa reduktaza testosteron pret-varjajo v dihidrotestosteron, ki ima desetkrat večjoučinkovitost kot testosteron. Poznamo dva podtipa encima5-alfa reduktaze. Tip 2 prevladuje v prostati, tip 1 pa se na-haja zlasti v drugih organih telesa.

Bolezni prostate so: benigno povečanje prostate (BPP), rakprostate, vnetja prostate (prostatitis). Benigna hiperplazijaprostate (BHP) je histološki terminus benignega povečanjaprostate.

2BENIGNO POVEČANJEPROSTATE (BPP)

Benigna hiperplazija prostate (BHP) je kronična, počasi na-predujoča bolezen (2). Je najpogostejši vzrok za simptome

1UVOD

Prostata ali obsečnica je pomožna spolna žleza. Obdajasečnico na izhodu iz mehurja. Po McNealu prostato delimona štiri cone: periferna, centralna, prehodna ter fibromu-skularna cona (1). Prehodna cona ima 5% žleznega tkivain obdaja sečnico. V starosti pride do njene hiperplazije intako lahko predstavlja večji del prostate (tako imenovanastatična komponenta). Gladko mišična vlakna prostate sopod vplivom simpatičnega živčnega nitja. Prekomerna sti-mulacija mišičnih vlaken lahko vodi do podobnih težav kotjih povzroča benigno povečanje prostate (tako imenovanadinamična komponenta). Glavna naloga prostate je izloča-nje semenske tekočine, ki predstavlja ustrezni milje za se-menčice. Žleze prostate izločajo specifični prostatičniantigen (PSA), ki ga lahko v povišanih koncentracijah iz-merimo pri bolezenskih procesih, kot so vnetja prostate,

BOLEZNIPROSTATE INURINSKAINKONTINENCAPROSTATE DISEASES ANDURINE INCONTINENCE

AVTOR / AUTHOR:

mag. Klemen Jagodič. dr. med., spec. urolog

Urološki oddelek, SB Celje



POVZETEKBolezni prostate so pogosta obolenja starejših mo-ških. Vplivajo zlasti na kakovost življenja, lahko paso tudi življenjsko ogrožajoča obolenja (rak prostate,akutni bakterijski prostatitis). Urinska inkontinencaneposredno ne ogroža bolnikovega življenja, vendarvpliva na njegovo socialno življenje, predstavlja hi-gienski in/ali finančni problem.

KLJUČNE BESEDE: benigno povečanje prostate, rak prostate, urinskainkontinenca

ABSTRACTProstate diseases are common in older man. Mostof them have impact on quality of life, howeversome of them can be life threatening conditions(acute prostatitis, prostate cancer). Urine inconti-nence is not life threatening condition, but can affectpatient’s social life and can be hygienic and or fi-nancial problem.

KEY WORDS: benign prostate enlargement, prostate cancer,urine incontinence

BO

LEZN

I PR

OS

TATE

IN U

RIN

SK

A IN

KO

NTI

NE

NC

A


spodnjih sečil (SSS) in nezdravljena vodi v upad kakovostiživljenja ter v pozne zaplete (3). BPP je del normalnega sta-ranja moškega in je ena izmed najpogostejših bolezni sta-rejših moških. Več kot 50% moških, starejših od 50. let,ima težave (SSS) zaradi BPP. SSS so posledica statične(adenom – povečana prostata) in dinamične (višji tonusgladkih mišic prostate) komponente odtočne motnje izpodmehurja. Dinamično komponento odtočne motnje vzdržujestimulacija adrenergičnih receptorjev alfa-1 preko simpati-čnega živčnega sistema, nastanek statične komponentepa je pogojen primarno s pretvorbo testosterona v dihidro-testosteron (4). SSS delimo na motnje praznjenja mehurja,motnje shranjevanja seča ter na težave po koncu uriniranja.Motnje praznjenja (slab, prekinjajoč curek, čakanje na za-četek uriniranja, napenjanje med uriniranjem, uhajanje pokapljicah po koncu uriniranja) so navadno manj moteče zamoškega. Motnje shranjevanja (pogosto uriniranje – fre-kvenca, nujno uriniranje – urgenca ter nočno uriniranje –nokturija) pa so navadno vzrok obiska moškega v ambu-lanti. Zlasti nokturija lahko vodi v kronično neprespanost,depresivno razpoloženje, upad kognitivnih funkcij, motnjepozornosti. Nezdravljena BPP vodi tudi v pozne zaplete:akutna zapora seča, vnetja sečil, tvorba sečnih kamnov vmehurju, hematurijo, kronična zapora seča z ledvično od-povedjo (5). Dejavniki tveganja za napredovanje BHP so:starost, vrednost serumskega PSA, velikost prostate, izra-ženost SSS (6).

Diagnozo BPP postavimo s pomočjo anamneze, klini-čnega pregleda, analize seruma in pregleda sedimentaurina ter dodatnih preiskav.

S pomočjo anamneze izberemo bolnike z SSS. Dodatnose informiramo o morebitnih drugih vzrokih bolnikovih težav(npr. nevrogeni vzroki). Izraženost SSS ocenimo z vprašal-nikom IPSS (international prostate symptom score). Gledena seštevek ločimo bolnike z blagimi težavami (0-7), zmer-nimi težavami (8-19) ter hudimi težavami (20-35). S po-močjo IPSS vprašalnika se odločimo o vrsti terapije terspremljamo njeno uspešnost.

Digitalni rektalni pregled (DRP) prostate je del kliničnegapregleda vsakega moškega z SSS. Ocenjujemo velikostprostate, njeno čvrstost, simetričnost ter morebitnečvrstejše vložke (infiltrate). Kljub temu, da z DRP prostatetežje ugotovimo rak prostate kot z določitvijo PSA, DRPprostate ostaja osnova vsakega pregleda (7).

PSA je za prostato in ne za prostatični rak specifični anti-gen. To pomeni, da PSA proizvaja tudi normalna prostatain da se lahko njegova količina v plazmi poviša tudi pri ne-katerih benignih obolenjih (pri benigni hiperplaziji prostate,vnetju prostate) ter pri raku prostate. Pri izključevanju rakaprostate tako ne poznamo mejne vrednosti PSA. Gramtkiva BHP izloča 0,30 ng/ml PSA, gram rakastega tkivaprostate pa 3,50 ng/ml8. Meritev vrednosti PSA je smiselnapri bolnikih z vsaj 10-letnim pričakovanim preživetjem. Zmerjenjem serumskega kreatinina na grobo ocenimo de-lovanje zgornjih sečil. Pri povišanih vrednostih se priporočaultrazvočna preiskava zgornjih sečil. SSS lahko povzročijotudi vnetja mehurja, kamni v mehurju, rak mehurja, zato sepriporoča pregled sedimenta urina vsaj pri prvi obravnavibolnika.

Natančno lahko velikost prostate zmerimo s transrektalnimultrazvokom (TRUZP). Transabdominalna ocena velikosti jemanj natančna, v rokah neizkušenega izvajalca je lahkotudi zavajajoča. Še zlasti se priporoča TRUZP pri uvedbioziroma pri odločitvi o vrsti medikamentoznega zdravljenjater pred načrtovanim operativnim posegom. Ultrazvokzgornjih sečil se priporoča pri bolnikih z vnetjem sečil, se-čnih kamnih, predhodnim operativnim posegom na sečilih,malignomom sečil, hematurijo, urinsko retenco. Pri prviobravnavi bolnika z SSS se priporoča tudi ultrazvočna me-ritev zastanka urina po uriniranju. Rezidualen urin nad 200-300 ml kaže na slabšo krčljivost mišic mehurja, kar je lahkokasneje vzrok za slabši odgovor na zdravljenje. Manjši re-zidualni urin ni kontraindikacija za opazovanje bolnika z bla-gimi simptomi.

Uroflovmetrija je enostavna in neinvazivna preiskava. Pri-poroča se opraviti vsaj dve meritvi z vsaj 150 ml izločenegaseča. Ocenjujemo obliko krivulje pretoka, maksimalen pre-tok, čas do maksimalnega pretoka ter količino izločenegaurina. Pretok pod 10 ml/s govori za verjetno obtočno mot-njo izpod mehurja.

Uretrocistoskopijo opravimo pri izbranih bolnikih: sum narak mehurja, hematurija, sum na zožitev sečnice, pred-hodni operativni posegi na spodnjih sečilih, sum na kamnev mehurju ter pred načrtovano transuretralno resekcijo pro-state (TURP).

Urodinamske preiskave uporabljamo redko. Z njimi lahkopri izbranih bolnikih z oslabelim pretokom seča dokažemoslabe krčljivosti mišice detruzorja kot vzrok njihovim teža-vam.

203 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


3RAK PROSTATE

V zahodnem svetu ima 40% moških rak prostate. 10%moških zboli za klinično obliko in 3% moških umre zaradiraka prostate (8). Rak prostate je pri nas najpogostejše ma-ligno obolenje moških (9). Število na novo odkritih bolnikovz rakom prostate se vsako leto poveča. Med tem ko je bilopred 10 leti v Sloveniji na novo odkritih skoraj 800 bolnikovz rakom prostate, se je ta številka pred petimi leti povzpelana več kot 1100 novih bolnikov. Ocena za letošnje leto jepreko 1500 na novo odkritih bolnikov z rakom prostate.Bolezen prizadene predvsem starejše moške. Zlasti mlajšimoški z rakom prostate imajo večjo verjetnost da bodo za-radi njega tudi umrli, med tem ko imajo starejši moški zrakom prostate večjo verjetnost, da bodo umrli z rakomprostate in ne zaradi raka prostate.

Najbolj očiten dejavnik tveganja za razvoj raka prostate jestaranje, saj s starostjo incidenca raka prostate narašča(10). Poleg staranja je pomemben dejavnik tveganja tudidednost oziroma pozitivna družinska anamneza (11, 12).Tveganja za nastanek raka prostate se veča s številomobolelih sorodnikov v prvem kolenu: če zboli en od sorod-nikov, se tveganje poveča na 2,2-krat, če zbolita dva so-rodnika, se tveganje poveča na 4,9-krat in če zbolijo trijesorodniki, se tveganje poveča na 10,9-krat (13). Pojavnostraka prostate se razlikuje tudi med posameznimi rasami,pri čemer črnci zbolevajo najbolj pogosto, azijati na drugistrani pa najmanj pogosto (14).

Pri ugotavljanju raka prostate si pomagamo z DRP, dolo-čanjem vrednosti PSA v serumu in s transrektalnim ultraz-vokom prostate. Diagnozo potrdimo z ultrazvočno vodenopunkcijo prostate (15). Kljub temu, da je z DRP pregledomprostate težje ugotoviti rak prostate kot z določitvijo PSA,DRP prostate ostaja osnova vsakega pregleda (7). Pri DRPopisujemo velikost in konsistenco prostate ter morebitnepatološke spremembe (tipen infiltrat, čvrstejši lateralni robin podobno). PSA je za prostato in ne za prostatični rakspecifični antigen. To pomeni, da PSA proizvaja tudi nor-malna prostata in da se lahko njegova količina v plazmi po-viša tudi pri nekaterih benignih obolenjih (pri benignihiperplaziji prostate, vnetju prostate). Občutljivost PSA zarak prostate pri mejni vrednosti 4,0 ng/ml je 63 do 83 %(16). Pri nižanju mejne vrednosti se veča verjetnost, da od-krijemo več bolnikov z omejenim rakom prostate, vendar

se viša tudi število negativnih punkcij prostate. Trenutnouporabljamo pri mlajših moških mejne vrednosti PSA med2,5 in 3 ng/ml. Poleg absolutne vrednosti PSA je po-membna tudi dinamika njegove rasti, delež prostega PSA,gostota PSA (količina PSA na volumen prostate) ter starostbolnika. Porast PSA za 0,75 ng/ml ali več v enem letu, go-stota PSA nad 0,15 in delež prostega PSA pod 30% solahko zlasti pri mlajšem moškem še dodatna indikacija zapunkcijo prostate. Kljub temu, da je PSA eden najboljšihtumorskih označevalcev na sploh, pa se ravno zaradi nje-gove specifičnosti za prostato in ne za prostatični rak iščejonovi in boljši markerji.

Rast vrednosti PSA po radikalnem zdravljenju pomeni re-cidiv oziroma neradikalnost zdravljenja. Prav tako porastPSA pri hormonskem zdravljenju pomeni progres osnov-nega obolenja.

S transrektalno ultrazvočno preiskavo prostate je vidnihsamo 50% rakastih sprememb (hipoehogene lezije) (15).Tako je transrektalni ultrazvok v diagnozi raka prostate po-memben predvsem zaradi dvojega: 1. omogoča natančenodvzem preparatov pri punkciji prostate, 2. omogoča do-daten odvzem vzorca iz morebitnega sumljivega mesta.

Dokončno potrdimo rak prostate z odvzemom vzorcev inhistopatološkim pregledom. Vzorce odvzamemo s tran-srektalno ultrazvočno vodeno punkcijo prostate. Ponavadiodvzamemo 12 vzorcev z zunanjih delov prostate (peri-ferna cona). Po potrebi dodatno odvzamemo punktat šeiz suspektnega mesta. Pri večjih prostatah je potrebnoodvzeti več vzorcev. Kadar je potrebno biopsijo ponoviti,odvzamemo vzorce tudi iz prehodne cone.

Za določitev razširjenosti bolezni uporabljamo TNM klasifi-kacijo. Za določitev gradusa (stopnje diferencijacije celic)bolezni uporabljamo vrednost Gleasson-ovega števila (17).Zdravljenje raka prostate v grobem delimo na radikalno inhormonsko zdravljenje, redkeje se odločamo zgolj za opa-zovanje bolnika (watchful waiting) (18, 19). Med radikalnozdravljenje uvrščamo radikalno prostatektomijo ter radi-kalno radioterapijo. Medtem ko je cilj radikalnega zdravlje-nja popolna ozdravitev bolnika, pri hormonskem zdravljenjunižamo raven testosterona v telesu in/ali zavremo njegovodelovanje na tarčnih organih in tako upočasnimo rast hor-monsko odvisnih rakastih celic. Indikacija za radikalnozdravljenje je omejen rak prostate in vsaj 10-letno pričako-vano preživetje bolnika. Za hormonsko zdravljenje se v prvivrsti odločimo pri napredovalem raku prostate in pri starej-

204

BO

LEZN

I PR

OS

TATE

IN U

RIN

SK

A IN

KO

NTI

NE

NC

A

farm vestn 2015; 66


ših bolnikih. Prav tako se za hormonsko zdravljenje odlo-čimo tudi pri mlajših bolnikih, če radikalno zdravljenje ni biloali ne bi bilo uspešno.

Zdravljenje raka prostate lahko razdelimo tudi glede na raz-širjenost bolezni ter glede na časovni interval. Tako ločimozdravljenje lokaliziranega raka prostate, lokalno napredo-valega raka prostate, zdravljenje raka prostate z zasevki terzdravljenje hormonsko neodvisne bolezni. Časovno selahko odločimo za takojšnje zdravljenje, za intermitentnohormonsko zdravljenje ali za aktiven nadzor bolnika ozi-roma za odloženo zdravljenje.

4VNETJA PROSTATE

Vnetja prostate delimo na akutno vnetje ter kronično vnetjeprostate.

Pri akutnem prostatitisu gre za akutno bakterijsko vnetjeprostate. Bolnik je prizadet, febrilen, ima težave pri urinira-nju (pekoče, pogoste mikcije, lahko se pojavi akutna za-pora seča). Prostata je na otip povečana, mehkejša.Povzročitelji je navadno E. coli, redkeje Klebsiella, Proteus,Pseudomonas. Akutni prostatitis se lahko pojavi po biopsijiprostate (20). Bolnik ima patološki sediment urina in pozi-tivno urinokulturo. Zdravimo ga z antibiotiki 4-6 tednov.Kronični prostatitis delimo na kronični nebakterijski prosta-titis – kronični pelvični bolečinski sindrom, kronični bakte-rijski prostatitis ter na asimptomatski prostatitis21. Kliničnise bolezen kaže kot bolečina v predelu prostate, perineja,genitalij, križa. V 90% povzročitelja ne dokažemo (kroničnipelvični bolečinski sindrom). Terapija je navadno simpto-matska (22).

5URINSKAINKONTINENCA

5.1 UVODMehur je mišičen organ, ki služi predvsem kot rezervoar zashranjevanja seča. Ob krčenju (kontrakciji) omogoča izlo-čanje seča preko sečnice (akt mikcije). Normalna kapaci-teta mehurja znaša 300 do 400 ml in je lahko pomembnozmanjšana pri različnih obolenjih. Delovanje mehurja nad-zoruje avtonomni (vegetativni) živčni siste (23). Tako para-simpatična vlakna nadzorujejo krčenje detruzorja(muskarinski receptorji), simpatična vlakna pa nadzorujejorelaksacijo (raztezanje) detruzorja. Simpatična vlakna obe-nem večajo tonus gladkih mišic vratu mehurja (notranja mi-šica zapiralka) in tako zapirajo izhod iz mehurja.Parasimpatični in simpatični živčni center se nahajata vkrižničnih in prsnoledvenih segmentih hrbtenjače. Centri vhrbtenjači so pod kontrolo živčnih centrov v možganskemdeblu in možganih. Možganski centri nam omogočajo ho-teno kontrolo akta mikcije (uriniranje ob ustreznih pogojih– npr. na stranišču). Zunanja mišica zapiralka (zunanji sfink-ter) je pod kontrolo somatskega (hotnega) živčnega si-stema. Tako je krčenje in popuščanje zunanje mišicezapiralke pod kontrolo naše volje.

Mehur ima dve nalogi: shranjevanje seča ter ob ustreznemtrenutku izločanje seča skozi sečnico. Normalno se mehurstalno polni. Pri polnjenju se volumen mehurja veča, vendartlak v mehurju ostaja nespremenjen, nizek. To omogočarelaksacija detruzorja (simpatično nitje) ter sama elastičnostmehurja. Ko količina seča doseže kapaciteto mehurja, sepojavi občutek tiščanja na vodo, detruzor se prične reflek-sno krčiti (aktivacija parasimpatičnega nitja). Mikcijski cen-ter v možganih lahko krčenje detruzorja zavre in nam s temomogoča mikcijo ob primernih pogojih (npr. na stranišcu).Akt mikcije je kratkotrajen: mehur (detruzor) se skrči, izhodiz mehurja se odpre (relaksacija mišičnih zapiralk oziromasfinktrov). Pogoj za normalno mikcijo je vsekakor tudi od-sotnost anatomskih ovir – benignega povečanja prostate,zožitve sečnice (24).

Urinska inkotntinenca je po definiciji mednarodnega zdru-ženja za urinsko inkontinenco (ICS) definirana kot nehotenouhajanje seča do take mere, da predstavlja higienski, so-cialni in ali finančni problem. Tako uhajanje seča v večinipremerov neposredno ne ogroža bolnikovega zdravja, ven-dar bistveno poslabša kakovost njegovega življenja. Pro-blem je dokaj razširjen, saj klinično pomembno nehoteno

205 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

ALI STE VEDELI?1. Rak prostate je najpogostejši rak pri moških.2. Simptomi spodnjih sečil so ena najpogostejših težav

strejših moških - vzrok je navadno benigna prosta-tična obstrukcija.

3. Urinska inkontinenca je še vedno tabu tema - takoveliko bolnikov ne pride do ustreznega zdravljenja.


uhajanje seča pesti kar 10 odstotkov populacije (25). Bol-niki o inkontinenci pogosto neradi govorijo in jo skrivajopred okolico, pogosto celo pred svojci oziroma partnerjem.Po podatkih ICS kar 70 odstotkov bolnikov s težavami za-radi inkontinence ne poišče strokovne pomoči. Tako se pri-čnejo postopno izogibati družabnemu življenju (po-tovanjem, izletom, plesu, planinarjenju, obiskom, ogledugledaliških in kino predstav, celo sprehodu skozi mesto aliobisku trgovine) in druženju s prijatelji zaradi sramu predneprijetnim vonjem, mokroto in strahu, da ne bi kdo opazilnjihove težave, ovirano je njihovo spolno življenje. Socialnaosama vodi tudi v pomanjkanje oziroma onemogoča pri-dobivanje ustreznih informacij o možnih načinih zdravljenjatežav.Kljub temu, da je inkontinenca predvsem problem starejšihbolnikov, se s to težavo srečujejo tudi mlajši (26). Tako imaobčasne težave 20 do 30 odstotkov mlajših žensk, 30 do40 odstotkov žensk srednje generacije in 30 do 50 odsto-tkov starejših žensk. Klinično pomembna inkontinencapesti 10 odstotkov populacije. Vzrokov za nastanek urin-ske inkontinence je več. S staranjem mehur izgublja svojoelastičnost ter moč krčenja, prav tako izgubljajo moč pod-porne mišice - mišice medeničnega dna. Tudi postmeno-pavzalne hormonske spremembe (upad nivoja estrogena)pospešijo nastanek inkontinence. Ženske zbolevajo dva-krat pogosteje kot moški. Dejavniki tveganja so poleg sta-rosti in spola še število in vrsta porodov (vaginalni porod),prekomerna telesna teža, kronični kašelj (kajenje), stalnitežji fizični napor (npr. težka fizična obremenitev na delov-nem mestu), nekatera mišična obolenja, bolezni živčnegasistema (multipla skleroza, možganska kap, poškodbahrbtenjače – paraplegija, demenca), nekateri posegi (radi-kalna prostatektomija, TURP), zdravila, ki motijo normalnodelovanje mehurja (antipsihotiki, nevroleptiki, diuretiki, se-dativi), alkohol, kofein, teini.

5.2 VRSTE INKOTINENCEInkontinenca je navadno občasna oziroma intermitentna(bolnik je med inkontinenčnimi dogodki suh). Delimo jo nastresno inkontinenco, urgentno inkontinenco, mešano in-kontinenco, funkcionalno inkontinenco ter overflow inkon-tinenco (27). Sem lahko uvrstimo tudi nočno močenjepostelje (enuresis nocturna). Redko je inkontineca nepre-stana oziroma kontinuirana – zaradi hude okvare mišic za-piralk, izredno majhne kapacitete mehurja (vesicacontracta), prirojenega nepravilnega izhoda sečevoda v va-gino (ektopičen ureter) ali povezave med mehurjem in nož-nico (vesicovaginalna fistula).

5.1.1 Stresna urinska inkontinenca (SUI)SUI je definirana kot nehoteno, nenadzorovano uhajanjeseča pri aktivnostih, ki povišajo tlak v trebušni votlini (nape-njanje, kihanje, kašljanje, dvigovanje bremen, hoja, smeh).Je posledica oslabele mišice zapiralke (sfinktra) ter oslabelihpodpornih elementov (mišic medeničnega dna). Medeničnodno lahko oslabi zaradi prekomerne telesne teže, kroni-čnega kašlja, po porodu, zaradi hormonskih sprememb vmenopavzi, pogosto pa za zmanjšano napetost (tonus) inohlapnost mišic zadošca že sam proces staranja.

5.1.2 Urgentna urinska inkontinenca (UUI)UUI je nenadno, nehoteno uhajanje seča z občutkom nuje(urgenca) po uriniranju. Kadar gre samo za pogoste, nujnemikcije brez uhajanja vode govorimo o urgentnih mikcijah.UUI je posledica nehotenih, nenadnih krčenj mišice me-hurja (detruzorja). Govorimo o prekomerno aktivnem se-čnem mehurju (PASM). Nenadno nujo po mikciji (zuhajanjem seča ali brez) lahko sproži tudi tekoča voda (od-prtje vodovodne pipe), mraz (umivanje rok s hladno vodo).Značilno je, da bolnik urinira zelo pogosto (frekvenca), tudi20- do 30-krat na dan, količine izločenega urina pri posa-mezni mikciji pa so majhne. Pogosto je pridruženo tudinočno uriniranje (enuresis nocturna). Zlasti pri ženskah vvečini primerov ne odkrijemo vzroka za nastanek PASM.Pri moških so težave lahko posledica benignega povečanjaprostate in zadebelitve (hipertrofije) detruzorja. Pogosto sesimptomi PASM pojavijo tudi pri nevroloških obolenjih (mul-tipla skleroza, okvara hrbtenjače, možganska kap). Izključitije potrebno tudi vnetje mehurja ter tumorje mehurja.

5.1.3 Funkcionalna urinska inkontinencaPri funkcionalni inkontinenci je normalno delovanje sečilohranjeno (mehur se normalno polni in prazni, ni funkcio-nalnih ali anatomskih ovir), vendar bolnik zaradi fizične alipsihične motnje ne urinira ustrezno. Tako bolniki, ki soslabo pokretni ali celo nepokretni (po poškodbi oziromazlomih, starejši onemogli bolniki) ne morejo priti do stra-nišča, bolniki z mentalno motnjo (dementni bolniki) pa po-zabijo, da je potrebno urinirati na ustreznem mestu.

5.1.4 Overflow urinska inkontinencaOverflow inkontinenca je uhajanje seča po kapljicah zaradiprekomerno polnega sečnega mehurja. Tako vsak dodatendotok seča v mehur ali pa vsak dodaten pritisk na mehur(fizični napor) vodi do uhajanja seča po kapljicah. Je po-sledica bolezenskega stanja, pri katerem bolnik ne moreizprazniti mehurja do konca (tako imenovana kronična urin-ska retenca). Pri moških kot vzrok prednjači benigno po-

206

BO

LEZN

I PR

OS

TATE

IN U

RIN

SK

A IN

KO

NTI

NE

NC

A

farm vestn 2015; 66


večanje prostate, pri mlajših ženskah je potrebno izključitizlasti nevrološka obolenja (multiplo sklerozo), pri starejšihženskah pa je vzrok pogosto starostno oslabljen mehur.

5.3 DIAGNOZA URINSKE INKONTINENCEDiagnozo postavimo s pomočjo usmerjene anamneze.

Preverimo sediment urina (vnetja, večji tumorji, kamni v me-hurju lahko povzročajo podobne težave). Dodatno lahkoopravimo ultrazvočno preiskavo sečil z izmero rezidualnegaurina po uriniranju. Redko je potrebno opraviti cistoskopijo.Vrsto uhajanja seča lahko dodatno opredelimo z urodinam-sko preiskavo mehurja.

5.4 ZDRAVLJENJE URINSKEINKONTINENCE

Zdravljenje urinske inkontinence delimo na vedenjsko te-rapijo, medikamentozno terapijo ter operativno terapijo(28). Bolnikom, kjer terapija ni uspešna predpišemo pred-loge. Zlasti pri starejših, slabše pokretnih bolnikih je možnavstavitev trajnega urinskega katetra.

5.4.1 Vedenjska terapijaCilj vedenjske terapije je krepitev mišic medeničnega dnater večanje kapacitete mehurja. Mišice medeničnega dnazapirajo izhod iz medenice in nosijo trebušne organe. Priženski obdajajo tri odprtine: sečnico, nožnico, anus. Mišicemedeničnega dna oslabijo zaradi različnih vzrokov: vagi-nalni porodi, prekomerna telesna teža, kronični kašelj, samproces staranja. Posledica oslabitve je ponižanje mehurjater slabše delovanje mišične zapiralke (sfinktra). Z rednimtreningom lahko mišice okrepimo in s tem izboljšamo nji-hovo delovanje oziroma preprečimo njihovo oslabitev. Pra-vilno in redno izvajanje vaj lahko prepreči nastanek težavzaradi uhajanja seča, pri bolnikih, ki že imajo težave z uha-janjem pa lahko pride do bistvenega izboljšanja v več kot60 odstotkih.

Pri uhajanju seča prične bolnik pogosto urinirati preventi-vno, še preden se mehur napolni do konca zaradi strahupred uhajanjem seča. Bolnik se znajde v začaranem krogu.Preventivno uriniranje vodi v manjšo kapaciteto mehurja,do uhajanja seča pride pri manjših volumnih, bolnik pričneurinirati preventivno pri še manjših volumnih in tako dalje.Težave so izrazitejše slasti pri PASM. Priporočamo, da bol-nik vodi dnevnik zaužite tekočine (kdaj in količina), uriniranja(kdaj in količina) ter morebitnih epizod uhajanja seča. Vsakteden podaljšujte interval med posameznim uriniranjem za15 minut, da dosežete normalni 2- do 3-urni interval medposameznimi mikcijami.

5.4.2 Kirurško zdravljenjeKirurška zdravljenje je primerno za zdravljenje stresne in-kontinence. Zanj se odločimo, ko je konzervativno zdra-vljenje neuspešno ter pri bolnicah s hudo obliko stresneinkontinence. V zadnjem času se vedno bolj uveljavljajomanj invazivni postopki, ki so pri pravilno izbranih bolnicahuspešni v več kot 90 odstotkih primerov. V osnovi gre zapodlaganje sečnice s posebno mrežico. Mrežica nato nudioporo sečnici, ki se pri dvigu tlaka v trebuhu spusti in na-sloni na mrežico, ter tako zapre – prepreči se uhajanjeseča.

5.4.3 MedikamentoznoMedikamentozno zdravljenje je primerno zlasti za bolnikes PASM, kjer vedenjska terapija ni uspešna. Uporabljamoblokatorje muskarinskih receptorjev (antiholinergiki), ter β3

agoniste (29). Stranski učinki zdravljenja z antiholinergiki sozlasti suha usta, zaprtje. Previdnost je potrebna pri bolnikihs glavkomom in hujšimi srčnimi obolenji. Kljub temu jih ve-čina bolnikov dobro prenaša. β3 agonisti imajo podobnoučinkovitost kot blokatorji muskarinskih receptorjev ob bi-stveno manj izraženih stranskih učinkih (manj zaprtja, suhihust) (30, 31).

Kadar zdravljenje z antiholinergiki ali β3 agonisti ni uspešnoali zaradi stranskih učinkov ni možno, lahko težave zaradiPASM pri določenih bolnikih omilimo z botulinom toksinom.Učinkovino na več mestih s tanko iglo vbrizgamo v stenomehurja. Zdravljenje je navadno zelo učinkovito, vendarima omejen rok trajanja. Učinek botulinum toksina po še-stih mesecih postopno izzveni, ob povrnitvi težav je potre-bno ponovno vbrizganje učinkovine.

Medikamentozno zdravljenje stresne urinske inkontinenceje manj uspešno. Zanj se odločimo redkeje. Z lokalno apli-kacijo estrogenov v postmenopavzalnem obdobju lahkoohranimo debelino sluznice sečnice. Pri blagi stresni inkon-tinenci je možno z uporabo zaviralca prevzema serotoninazmanjšati število inkontinenčnih epizod in s tem izboljšatikakovost bolnikovega življenja.

207 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


6LITERATURA

1. McNeal JE. Normal histology of the prostate. Am J Surg Pathol1988; 12: 619-33.

2. Anderson JB, Roehrborn CG, Shalken JA, Emberton M. Theprogression of benign prostatic hyperplasia: Examining theevidence and determing the risk. Eur Urol 2001; 39: 390–9.

3. McConnell JD. The pathophysiology of BPH. J Androl 1991;12: 356–63.

4. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T, Peterson RE.Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited formof male pseudohermaphroditism. Science. 1974;186:1213-5.

5. McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need forsurgical treatment among men with benign prostatichyperplasia. Finasteride long-term effi cacy and safety studygroup. N Engl J Med 1998;338(9):557-63.

6. Arrighi HM, Metter EJ, Guess HA, Fozzard JL. Natural history ofbenign prostatic hyperplasia and risk of prostatectomy, theBaltimore Longitudinal Study of Aging. Urology 1991;35:4-8.

7. Stamey TA, Yang N, Hay AR, McNeal JE, Freiha FS, Redwine E.Prostate specific antigen as a serum marker foradenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987;317:909-916.

8. Ellis WJ, Lange PH. Prostate cancer. Endocrinol Metab ClinNorth Am 1994; 23: 809-24.

9. Register raka za Slovenijo. Incidenca raka v Sloveniji 2010.Ljubljana: Onkološki Inštitut Ljubljana; 2013.

10. Turini M, Redaelli A, Gramegna P, Radice D. Quality of life andeconomic considerations in the management of prostatecancer. Pharmacoeconomics 2003; 21: 527-41.

11. Lutz JM, Francisci S, Mugno E, Usel M, Pompe-Kirn V,Coebergh JW, et al. Cancer prevalence in Central Europe: theEUROPREVAL Study. Ann Oncol 2003; 14: 313-22.

12. Xu J, Zheng SL, Hawkins GA, Faith DA, Kelly B, Isaacs SD, etal. Linkage and association studies of prostate cancersusceptibility: evidence for linkage at 8p22-23. Am J HumGenet 2001; 69: 341-50.

13. McLellan DL, Norman RW. Hereditary aspects of prostatecancer. CMAJ 1995; 153: 895-900.

14. Moul JW, Anderson J, Penson DF, Klotz LH, Soloway MS,Schulman CC. Early prostate cancer: prevention, treatmentmodalities, and quality of life issues. Eur Urol 2003; 44: 283-93.

15. Schmidt JD. Clinical diagnosis of prostate cancer. Cancer 1992;70 Suppl 1: 221-4.

16. Harris R, Lohr KN. Screening for prostate cancer: an update ofthe evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. AnnIntern Med 2002; 137: 917-29.

17. Gleason DF, Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostaticadenocarcinoma by combined histological grading and clinicalstaging. J Urol 1974; 111 :58-64.

18. Steinberg GD, Bales GT, Brendler CB. An analysis of watchfulwaiting for clinically localized prostate cancer. J Urol 1998; 159:1431-1436.

19. Lepor H. A review of surgical techniques for radicalprostatectomy. Rev Urol 2005; 7 Suppl 2: 11-7.

20. Feliciano J, Teper E, Ferrandino M, et al. The incidence offluoroquinolone resistant infections after prostate biopsy—arefluoroquinolones still effective prophylaxis? J Urol.2008;179(3):952-955.

21. Krieger JN, Nyberg L Jr, Nickel JC. NIH consensus definitionand classification of prostatitis. JAMA. 1999;281(3):236-237.

22. Schaeffer AJ. Clinical practice. Chronic prostatitis and thechronic pelvic pain syndrome. N Engl J Med.2006;355(16):1690-1698.

23. Marieb EN. The urinary system. In: Human anatomy &physiology. 5th ed. San Francisco: Benjamin Cummings, 2001.

24. Norton P, Brubaker L. Urinary incontinence in women. Lancet2006; 367:57-67.

25. Freeman RM, Adekanmi OA. Overactive bladder. Best PractRes Clin Obstet Gynaecol 2005; 19: 829-841.

26. Vaughan CP, Johnson II TM, Ala-Lipasti MA, et al. Theprevalence of clinically meaningful overactive bladder: both andquality of life results from the population-based FINNO Study.Eur Urol 2011; 59: 629-636.

27. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardisation ofterminology in lower urinary tract function: report from theStandardisation Sub-committee of the International ContinenceSociety. Urology 2003; 61: 37-49.

28. Weiss BD. Selecting medications for the treatment of urinaryincontinence. Am Fam Physician 2005; 71: 315-322.

29. Hersh L, Salzman B. Clinical management of urinaryincontinence in women. Am Fam Physician. 2013 May1;87:634-40.

30. Lee RT, Bamberger M, Ellsworth P. Impact of mirabegronextended-release on thetreatment of overactive bladder withurge urinary incontinence, urgency, and frequency. Res RepUrol. 2013;5:147-57.

31. Imran M, Najmi AK, Tabrez S. Mirabegron for overactivebladder: a novel, first-in-class β3-agonist therapy. Urol J.2013:935-40.

208

BO

LEZN

I PR

OS

TATE

IN U

RIN

SK

A IN

KO

NTI

NE

NC

A

farm vestn 2015; 66


vine iz podatkovne zbirke NCI (National Cancer Institute,ZDA), ki niso omenjene v članku iz leta 2009.

Pri pisanju prispevka sem si pomagal z že klasično litera-turo: Hagerjevo podatkovno zbirko (4) in dvema zbirkamainformacij o zdravilnih učinkovinah: A to Z drug facts (5) inAHFS Drug information index (6). V prispevku bom upora-bljal le mednarodna nezaščitena imena INN, zdravilne učin-kovine pa razdelil na osnovi veljavne ATC klasifikacije. Zaosvežitev znanja farmacevtske kemije o omenjenih učinko-vinah priporočam sodobni učbenik s tega področja (7, 8).

2ZDRAVILNE UČINKOVINE ZALAJŠANJE SIMPTOMOV PRIPREKOMERNO AKTIVNEMSEČNEM MEHURJU

Za lajšanje simptomov PASM se najpogosteje uporabljajozdravilne učinkovine, ki jih po ATC klasifikaciji uvrščamo vskupino G04BD. V omenjeno skupino so večinoma uvrš-

1UVOD

Pisni prispevek o zdravilih za lajšanje težav pri prekomerniaktivnosti sečnega mehurja (PASM) in zdravilih za zdravljenjeraka prostate dopolnjuje članka o zdravilih za lajšanje težav,povezanih z benigno hiperplazijo prostate, objavljena v zadnjištevilki Farmacevtskega vestnika, ki je izšla v letu 2014 (1,2). Sodobne sintezne zdravilne učinkovine, ki se uporabljajov onkologiji, so bile pred nekaj leti predstavljene na simpozijuSFD (3), zato bodo podrobneje opisane le zdravilne učinko-

209 farm vestn 2015; 66

ZDRAVILA ZAZDRAVLJENJEBOLEZNIPROSTATE INMEHURJADRUGS FOR TREATING DISEASESOF PROSTATE AND BLADDER

AVTOR / AUTHOR:

prof. dr. Aleš Obreza, mag. farm.

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo,Aškerčeva 7, 1000 Lljubljana



POVZETEKV prispevku je predstavljen pregled zdravilnih učin-kovin za lajšanje težav pri prekomerni aktivnosti se-čnega mehurja in raku prostate. Prispevekdopolnjuje članka o zdravljenju benigne hiperplazijeprostate, objavljena v decembrski številki Farma-cevtskega vestnika, 2014.

KLJUČNE BESEDE: prekomerna aktivnost sečnega mehurja, rakprostate, antiholinergiki, mirabegron, taksani,antiandogeni, gonadoliberinski receptorji

POVZETEKThe most important active ingredients for alleviatingsymptoms of overactive bladder and treating pro-static cancer are presented in the paper. The ma-nuscript complements the articles on the treatmentof benign prostatic hyperplasia, published in the De-cember issue of the Slovenian professional journalFarmacevtski vestnik.

KEY WORDS:overactive bladder, prostatic cancer,anticholinergics, mirabegron, taxanes,antiandrogens, GnRH-receptors P

RE

GLE

DN

I TE

MAT

SK

I ZN

AN

STV

EN

I ČLA

NK

I


čeni antagonisti na muskarinskih receptorjih. Izjemi sta sta-rejši in praktično obsoletni meladrazin in novejši mirabe-gron, ki je agonist adrenergičnih receptorjev beta3.

G04B zdravila za bolezni sečilG04BD zdravila za zdravljenje povečane pogostnosti uri-

niranja in inkontinence G04BD01 emeproniumG04BD02 flavoksatG04BD03 meladrazinG04BD04 oksibutininG04BD05 terodilinG04BD06 propiverinG04BD07 tolterodinG04BD08 solifenacinG04BD09 trospiumG04BD10 darifenacinG04BD11 fezoterodinG04BD12 mirabegron

Večina novejših antiholinergikov je bila preverjena v 12 ted-nov trajajočih dvojno slepih, randomiziranih kliničnih študi-jah, s katerimi so potrdili njihovo učinkovitost in varnost.Med seboj se nekoliko razlikujejo po selektivnosti do po-sameznih podtipov muskarinskih receptorjev in jakosti ne-želenih učinkov. Za doseganje selektivnosti lahkoizkoristimo dejstvo, da je za krčenje detruzorja med praz-njenjem sečnega mehurja v največji meri odgovorna stimu-lacija M3-muskarinskih receptorjev, čeprav v urinarnem

traktu prevladujejo M2-muskarinski receptorji. Na splošnose učinkovine dobro prenašajo, neželeni učinki so redki,navadno blagi in značilni za uporabo antiholinergikov (npr.suha usta, utrujenost, zamegljen vid, zaprtost). Potrebnaje previdnost pri bolnikih z glavkomom (9, 10). Struktureposameznih predstavnikov so predstavljene na Sliki 1. Vsemolekule imajo bazični dušikov atom, zato se v peroralnefarmacevtske oblike najpogosteje vgrajujejo v obliki soli zorganskimi kislinami (jantarjevo, vinsko, fumarno), redkejez anorganskimi.

Oksibutinin se navadno uporablja v obliki racemne zmesiin je relativno neselektiven antagonist na muskarinskih re-ceptorjih. Gre za starejšo učinkovino z dobro poznanimilastnostmi, ki se zlasti v ZDA še vedno pogosto uporablja.Tudi AHFS drug index jo uvršča na prvo mesto pri opisuučinkovin, ki se uporabljajo za relaksacijo gladkih mišičnihcelic v steni urinarnega trakta (11). Tolterodin je difenilpro-pilaminski derivat, ki se uporablja v obliki (R)-stereoizomera.Učinkovina in njen hidroksimetilni metabolit sta neselekti-vna antagonista na M2 in M3-muskarinskih receptorjih. Ok-sibutinin in tolterodin se v glavnem metabolizirata v jetrihpod vplivom CYP3A4 (oksibutinin) in CYP2D6 (tolterodin).Razpolovna časa obeh zdravilnih učinkovin znašata 2-5 ur(5, 12). Strukturno je tolterodinu podoben fezoterodin, kije predzdravilo, izopropilni ester hidroksimetilnega meta-bolita tolterodina (13), zaradi česar je tudi obnašanje fezo-terodina v človeškem organizmu podobno kot pritolterodinu.

210

ZDR

AVIL

A Z

A Z

DR

AVLJ

EN

JE B

OLE

ZNI P

RO

STA

TE IN

ME

HU

RJA

farm vestn 2015; 66

Slika 1: Strukture zdravilnih učinkovin za lajšanje simptomov pri prekomerno aktivnem sečnem mehurju. Figure 1: Structures of active ingredients for alleviating symptoms of overactive bladder.


Med kompetitivne selektivne antagoniste na M3-muskarin-skih receptorjih uvrščamo solifenacin in darifenacin. Soli-fenacin je feniltetrahidroizokinolinski derivat zazabiciklo[2.2.2]oktanskim premostenim sistemom kot ba-zičnim delom molekule (14). Difenilacetamidni derivat dari-fenacin je strukturno precej podoben klasičnimantiholinergikom, za razliko od njih pa ima na bazični dušikvezan še dodatni večji lipofilni fragment (15, 16). Omenjenizdravilni učinkovini imata tudi bistveno daljši razpolovni čas,ki znaša 13-20 ur pri darifenacinu in 45-70 ur pri solifenacinu(5, 7). Med metabolnimi reakcijami prevladuje hidroksiliranjearomatskega obroča, hidroksiliranje na mestu 4 tetrahidroi-zokinolinskega obroča solifenacina in odvisno od struktureposameznih molekul O- in N-dealkiliranje, N-oksidacija. Zavse opisane zdravilne učinkovine velja, da se iz organizmaizločajo v glavnem v obliki metabolitov z urinom, v manjšimeri z blatom. Le majhen delež, v večini primerov manj kot10 % zaužite količine, se izloči nespremenjene.

Mirabegron je novejša učinkovina, ki je na tržišče v EU inZDA prišla šele v tem desetletju. Poleg tega se od prejobravnavanih zdravilnih učinkovin razlikuje tudi po mehan-izmu delovanja, saj gre za selektivni agonist adrenergičnihreceptorjev beta3. Omenjeni podtip adrenergičnih recep-torjev beta prevladuje v detruzorju, njihova stimulacija najbi preko aktivacije adenilat-ciklaze in povečane koncentra-cije cAMP privedla do relaksacije gladkih mišic (17). Neže-leni učinki naj bi bili pri uporabi mirabegrona manj izraziti

kot pri antiholinergikih, vendar je podobno kot pri drugihnovih učinkovinah potrebno spremljanje uporabe v terapijiskozi daljše časovno obdobje. Morda bo v prihodnosti za-nimiva tudi uporaba kombinacije selektivnih antiholinergi-kov in agonistov adrenergičnih receptorjev beta3 (18, 19). Na koncu poglavja o zdravilnih učinkovinah, ki se upora-bljajo za lajšanje simptomov PASM, omenjam še injiciranjetoksina botulina tipa A v detruzor, ki ga lahko uvrstimo medminimalno invazivne metode zdravljenja. Uporablja se zlastiv primerih, ko uporaba prej omenjenih učinkovin ni možnazaradi neželenih učinkov ali ni uspešna. Po nekaj mesecih,običajno pol leta, je potrebno ponovno injiciranje učinko-vine (20, 21).

3ZDRAVILNE UČINKOVINE, KI SE UPORABLJAJO ZAZDRAVLJENJE RAKAPROSTATE

Za zdravljenje raka prostate se uporabljajo protirakaveučinkovine, ki se med seboj razlikujejo po strukturi in me-hanizmu delovanja. V prispevku bomo predstavili devetučinkovin, ki so v ta namen navedene v podatkovni zbirkiNCI. Razdelimo jih lahko v pet skupin. Njihove strukture sopredstavljene v slikah 2 in 3 (22).

211 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

Slika 2: Strukture nepeptidnih zdravilnih učinkovin za zdravljenje raka prostate. Figure 2: Structures of nonpeptide active ingredients for treating prostatic cancer.


212

ZDR

AVIL

A Z

A Z

DR

AVLJ

EN

JE B

OLE

ZNI P

RO

STA

TE IN

ME

HU

RJA

farm vestn 2015; 66

Slika 3: Strukture oligopeptidnih zdravilnih učinkovin za zdravljenje raka prostate. Figure 3: Structures of oligopeptide active ingredients for treating prostatic cancer.


Taksane so sprva izolirali iz kanadske tise (Taxus brevifolia),danes pa jih pridobivajo polsintezno. Pospešujejo sintezomikrotubulov iz monomernih tubulinov, nastali mikrotubulipa postanejo rezistentni na depolimerizacijo in se ne morejooblikovati v delitveno vreteno, s čimer je moten proces ce-lične delitve (23). Za taksane je značilen 15-členski tricikličniobročni sistem, strukturne razlike med posameznimi pred-stavniki pa so majhne in so omejene na amidni fragment inskupine, vezane na obročni sistem. Docetaksel in kaba-zitaksel se razlikujeta le po tem, da sta pri docetakselu naobročni sistem vezani dve hidroksilni skupini, pri kabazitak-selu pa dve metoksi skupini, zaradi česar je ta molekula ne-koliko bolj lipofilna. Kabazitaksel ima tudi manjšo afinitetodo od ATP-odvisne iztočne črpalke P-gp, ki pospešuje iz-ločanje ostalih taksanov iz rakavih celic. Uporablja se zlastiv kombinaciji s prednizonom. Učinkovini sta teratogeni,hkrati pa povzročata mielosupresijo. V literaturi so opisanemočne preobčutljivostne reakcije, ki jih lajšamo z uporaboantagonistov histaminskih H1-receptorjev (24, 25).

V skupino citotoksičnih antibiotikov uvrščamo številne na-ravne in polsintezne učinkovine, ki delujejo neposredno namolekulo DNA, ali zavirajo encime, ki so nujni za normalnodelovanje nukleinskih kislin. Vsem je skupno večje planarnoobmočje, s katerim se lahko vrinejo med bazne pare DNA(interkalacija) in tvorijo močne nekovalentne vezi z baznimipari. Struktura DNA se na mestu vrinjenja deformira, karonemogoča replikacijo. Učinkovine so bile sprva name-njene za terapijo bakterijskih infekcij, vendar se zaradi iz-raženega citostatičnega delovanja uporabljajo le še vterapiji rakavih obolenj. Najpomembnejšo skupino predsta-vljajo antraciklinski antibiotiki, kamor uvrščamo aklarubicin,daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin in mitok-santron (26). Mitoksantron je antracendionski derivat, kise uporablja pri akutni nelimfocitni levkemiji in raku pro-state, ki se ne odziva na hormonsko terapijo. Metaboliti mi-toksantrona so izrazito modro obarvani, kar lahko privededo obarvanja urina, včasih tudi kože in beločnice pri pa-cientih (27).

Bikalutamid in enzalutamid sta peroralno uporabna ne-steroidna antiandrogena iz ATC-skupine L02BB, v katerosodita še flutamid in nilutamid. Kot kompetitivna antagoni-sta na androgenskih receptorjih zmanjšujeta učinek andro-genov in upočasnjujeta rast raka prostate, ker zmanjšataod androgenov odvisno sintezo proteinov. Bikalutamid jestarejša učinkovina, ki se najpogosteje kombinira z agonistigonadoliberina. Iz prebavnega trakta se dobro absorbirain v veliki meri veže na plazemske proteine (96 %). Razpo-lovni čas znaša 7 dni, izloča se v obliki glukuronida z bla-

tom (28). Enzalutamid sodi med najnovejše učinkovine napodročju zdravljenja raka prostate. Za razliko od bikaluta-mida ima v osrednjem delu molekule 2-tioksoimidazolidin-4-onski obroč, njegova afiniteta do androgenih receptorjevje približno petkrat večja kot pri bikalutamidu (29).

Leta 2011 je FDA odobrila uporabo abiraterona v kombi-naciji s prednizonom za zdravljenje metastatskega na ka-stracijo rezistentnega raka prostate. Abirateron je zdravilnaučinkovine, ki se navadno uporablja v obliki predzdravilaabirateronacetata, ki ima hidroksilno kislino acetilirano. Pohidrolizi se sprosti abirateron, ki je selektivni ireverzibilni za-viralec citokroma P450 17 (CYP17), ključnega encima v bio-sintezi androgenov. Posledično zniža plazemskekoncentracije testosterona in drugih androgenov v živalskihmodelih in pri pacientih z rakom prostate (30).

Med oligopeptidnimi učinkovinami za zdravljenje raka pro-state se uvrščajo agonista na gonadoliberinskih receptorjihlevprolid (levprorelin) in goserelin ter antagonist degare-liks. Stimulacija hipofize z gonadoliberinom vodi v pove-čano sproščanje LH, kar stimulira sintezo androgenov vtestisih. Pri zdravljenju raka prostate je zaželeno, da so se-rumske koncentracije testosterona čim nižje, zato je upo-raba antagonistov na gonadotropinskih receptorjih logična.V primeru uporabe agonistov je stimulacija hipofize kon-stantna, zato po začetni fazi povečanega izločanja LHpride do znižanja ravni sproščanja gonadotropina in zavi-ranja sinteze testosterona. Analogi gonadoliberina sonona- ali dekapeptidi, ki so v primeru agonistov strukturnozelo podobni endogenemu peptidu. Spremembe so le všesti amino kislini, ki je v primeru GnRH glicin, pri agonistih,ki jih spoznamo po končnici -relin, pa se navadno upora-bljajo nenaravne, sterično večje amino kisline, kar upočasnihidrolizo molekul in podaljša razpolovni čas. Spremembeso še v C-terminalnem delu oligopeptidov, ki povečajo afi-niteto spojin za vezavo na receptor. V primeru antagonistovs končnico –reliks so spremembe večje, vsebujejo več ne-

213 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

ALI STE VEDELI?Da je večina učinkovin za zdravljenje raka prostate,opisanih v tem prispevku, prišla na tržišče šele v zad-njih desetih letih. Podobno velja za mirabegron za laj-šanje težav pri prekomerno aktivnem sečnem mehurju.Za razliko od njih so antiholinergiki klasična skupinaučinkovin, ki je zaradi dolgotrajne uporabe v praksi zelodobro poznana.


proteinogenih amino kislin, spremenjen pa je zlasti N-ter-minalni del (31, 32).

4SKLEP

Poleg predstavljenih učinkovin so zlasti na področju zdravlje-nja raka prostate v uporabi in v zadnjih fazah kliničnih raziskavštevilne učinkovine z različnimi mehanizmi delovanja. Omenilibi lahko biološko zdravilo sipuleucel-T, radiofarmacevtike, kivsebujejo 223Ra, npr. 223RaCl2, poleg njih pa učinkovine v III.fazi kliničnih preskušanj, kjer srečamo monoklonsko protiteloipilimumab, kustirsen za gensko zdravljenje, zaviralce tirozin-kinaz, citokroma P450 17, antagoniste na androgenskih re-ceptorjih, cepiva. V bližnji prihodnosti bo vsaj nekaj novihučinkovin prišlo tudi na tržišče (33).

5LITERATURA

1. Ilaš J, Obreza A. Zdravila za zdravljenje benigne hiperplazijeprostate. Farm Vestn 2014; 65: 337-343.

2. Kočevar Glavač N, Janeš D. Benigna hiperplazija prostate – silahko pomagamo z zdravilnimi rastlinami? Farm Vestn 2014; 65:344-348.

3. Obreza A. Sintezne zdravilne učinkovine v onkologiji. Farm Vestn2008; 60: 48-60.

4. Hagers Handbuch der Drogen und Arzneistoffe. CD-ROM,Springer-Verlag GmbH & Co. Heidelberg, 2008.

5. Tatro DS, Borgsdorf LR. A to Z drug facts. Wolters Kluwerbusiness, St. Louis, ZDA, 2006.

6. AHFS Drug information 2015, American society of health-systempharmacists, ZDA, 2015.

7. Fifer EK. Drugs affecting cholinergic neurotransmission. v: LemkeTL, Williams DA. Foye’s principles of medicinal chemistry. 7th ed.Lippincott Williams & Wilkins, 2013: 309-339.

8. Roche VF. Cancer and chemotherapy. v: Lemke TL, Williams DA.Foye’s principles of medicinal chemistry. 7th ed. LippincottWilliams & Wilkins, 2013: 1199-1267.

9. Gormley EA, Lightner DJ, Faraday M, et al. Diagnosis andTreatment of Overactive Bladder (Non-Neurogenic) in Adults:AUA/SUFU Guideline Amendment. J Urol 2015, in press.

10. Yoshimura N, Chancellor MB. Current and future pharmacologicaltreatment for overactive bladder. J Urol 2002; 168: 1897-1913.

11. Chapple CR, Abrams P. Comparison of darifenacin and oxybutyninin patients with overactive bladder: assessment of ambulatoryurodynamics and impact on salivary flow. Eur Urol 2005; 48: 103-109.

12. Nilvebrant L, Andersson KE, Gillberg PG, et al. Tolterodine – a newbladder-selective antimuscarinic agent. Eur J Pharm 1997; 327:195-207.

13. Garcia-Baquero R, Madurga B, Garcia MV, et al. Newperspectives of treatment with fesoterodine fumarate in patientswith overactive bladder. Actas Urol Esp 2013; 37: 83-91.

14. Maniscalco M, Singh-Franco D, Wolowich WR, et al. Solifenacinsuccinate for the treatment of symptoms of overactive bladder.Clin Ther 2006; 28: 1247-1272.

15. Haab F, Stewart L, Dwyer P. Darifenacin, an M3 selective receptorantagonist, is an effective andwell-tolerated once-dailytreatmentfor overactive bladder. Eur Urol 2004; 45: 420-429.

16. Hajdinjak T, Leskovar J. Darifenacin v praksi: rezultati šestmesečneraziskave IV. faze. Zdrav Vestn 2013; 82: 288-297.

17. Novara G, Cornu JN. Mirabegron as a new class of oral drug foroveractive bladder syndrome: many positive perspectives, someconcerns. Eur Urol 2013; 63: 306-308.

18. Imran M, Najmi AK, Tabrez S. Mirabegron for overactive bladder: anovel, first-in-class β3-agonist therapy. Urol J. 2013; 10: 935-940.

19. Abrams P, Kelleher C, Staskin D, et al. Combination treatment withmirabegron and solifenacin in patients with overactive bladder:efficacy and safety results from a randomised, double-blind, dose-ranging, phase 2 study (Symphony). Eur Urol 2015; 67: 577-588.

20. Smits MAC, Oerlemans D, Marcelissen TAT, et al. Sacralneuromodulation in patients with idiopathic overactive bladderafter initial botulinum toxin therapy. J Urol 2013; 190: 2148-2152.

21. Leskovar J, Hajdinjak T. Vpliv toksina botulina na idiopatski innevrogeni čezmerno aktivni sečni mehur. Zdrav Vestn 2010; 79:475-481.

22. van Dodewaard-de Jong JM, Verheul HMW, Bloemendal HJ, et al.New treatment options for patients with metastatic prostatecancer: what is the optimal sequence? Clin Genitourin Cancer2015; in press.

23. Kumar N Taxol-induced Polymerization of Purified Tubulin. J BiolChem 1981; 256: 10435-10441.

24. Galsky M, Dritselis A, Kirkpatrick P, et al. Cabazitaxel. Nature RevDrug Disc 2010; 9: 677-678.

25. Mangir N, Turkeri L. Docetaxel based chemotherapy in thetreatment of patients with castration resistant prostate cancer.Actas Urol Esp 2014; 38: 515-522.

26. Minotti G, Menna P, Salvatorelli E et al. Anthracyclines: MolecularAdvances and Pharmacologic Developments in Antitumor Activityand Cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004; 56: 185-229.

27. Langenhuijsen J, Crins T, Witjes J. Treatment of patients withhormone-refractory prostate cancer with mitoxantrone. Eur UrolSupp 2006; 5: 95.

28. Schnellhammer PF, Davis JW. An Evaluation of Bicalutamide in theTreatment of Prostate Cancer. Clin Prostate Cancer 2004; 2: 213-219.

29. Quintela ML, Mateos LL, Estevez SV, et al. Enzalutamide: A newprostate cancer targeted therapy against the androgen receptor.Cancer Treat Rev 2015; 41: 247-253.

30. Logothetis CJ, Efstathiou E, Manuguid F, et al. Abirateroneacetate. Nature Rev Drug Disc 2011; 10: 573-574.

31. Conteduca V, Di Lorenzo G, Tartarone A, et al. The cardiovascularrisk of gonadotropin releasing hormone agonists in men withprostate cancer: An unresolved controversy. Crit Rev OncolHematol 2013; 86: 42-51.

32. Steinberg M. Degarelix: A Gonadotropin-releasing hormoneantagonist for the management of prostate cancer. Clin Ther2009; 31: 2312-1331.

33. Trewartha D, Carter K. Advances in prostate cancer treatment.Nature Rev Drug Disc 2013; 12: 823-824.

214

ZDR

AVIL

A Z

A Z

DR

AVLJ

EN

JE B

OLE

ZNI P

RO

STA

TE IN

ME

HU

RJA

farm vestn 2015; 66


začne in dokonča spolni odnos. Med možnimi vzroki naj-demo organske spremembe na endotelni celici, ki obdajakrvožilni sistem in je disfunkcija le-te glavni vzrok za nastaletežave. Ti so odgovorni za mehanizem erekcije, ki ga teo-retsko imenujemo venokluzivni in omogoča otrdelost spol-nega uda in penetracijo. Poleg krvožilnega vzroka je možna

1UVOD

Erektilna motnja (ED) in prezgodnji izliv (PE) nastopi pogostopo 40. letu starosti moškega in zelo spremeni kvaliteto nje-govega življenja. Po študijah je razmerje med organsko za-znavno motnjo za nastanek ED veliko pogostejši kotpsihogeni in ga ocenjujemo na 80 %. PE je trikrat pogostejšakot ED in je lahko vseživljenski problem ali pa vezana na do-ločeno situacijo v spolnosti para. Obe motnji je možno za-zdraviti v prvi vrsti z zdravili, ni ju pa možno povsem odpraviti.

2EREKTILNA DISFUNKCIJA

Najprej opredelimo ED. To je nesposobnost moškega, dadobi in vzdržuje otrdelost spolnega uda tako dolgo, da

215 farm vestn 2015; 66

EREKCIJSKAMOTNJA INPREZGODNJI IZLIV

ERECTILE DISFUNCTIONAND PREMATURE EJACULATION

AVTOR / AUTHOR:

asist. Bojan Štrus, dr. med., spec. urolog

KO za urologijo, Kirurška klinika UKC Ljubljana


E-mail: [email protected].

POVZETEKErekcijska motnja je nesposobnost doseganja invzdrževanja zadostne trdote penisa, da moški lahkoizvede in zaključi spolni odnos. Posledice močnovplivajo na partnersko zvezo in kvaliteto življenja.Etiološko ločimo organske motnje (vaskularni, ne-vrogeni ali hormonski vzrok) od psihogene erektilnemotnje, ki je redkejša. Pogosto so to kombiniranivzroki, ki vodijo v težave z nabrekanjem spolnegauda ob zadovoljivi stimulaciji. Prezgodnji izliv pravtako vpliva na spolno življenje para in je lahko vse-življenski pojav moškega ali pridobljen v določeni si-taciji ob spolnem aktu.

KLJUČNE BESEDE: erektilna disfuncija, prezgodnji izliv, endotelnacelica, zdravljenje

POVZETEKED is a symptom defined as the consistent/recur-rent inability to maintain and/or attain an erectionsufficient for sexual activity. Erectile dysfunction mayaffect physical and psychosocial health and mayhave a significant impact on the quality of life (QoL)of sufferers and their partner. There is increasing evi-dence that ED can be an early manifestation of co-ronary artery and peripheral vascular disease, butcould be in rare cases only psychogenic. Most oftenis a combination of organic and psychogenic fac-tors. Ejaculation that always or nearly always occursprior to or within about 1 minute of vaginal penetra-tion (lifelong PE) or a clinically significant and bot-hersome reduction in latency time, often to about 3minutes or less (acquired PE).

KEY WORDS:erectile disfunction, premature ejaculation,endothelic cell, treatment

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


okvara živčevja od možganske skorje pa do brecil penisa,kjer najpogosteje srečamo periferno nevropatijo predvsemzaradi dolgotrajne sladkorne bolezni. Redkejši so vzroki vhormonskem neravnovesju predvem v pomanjkanju mo-škega spolnega hormona testosterona. Ob tem ne smemopozabiti na iatrogene vzroke, predvem povzročene naračun operativnih ali obsevalnih postopkov v mali medenicipri raku prostate, mehurja ali danke. Določena zdravila (an-tihipertenzivi, antidepresivi, antagonisti adrenergičnih re-ceptorjev alfa1, inhibitorji 5-alfa reduktaze, ketokonazol indrugi) močno vplivajo na ED, PE in nivo testosterona. Po-udarjam, da je ED lahko znanilka in prvi simptom pridruže-nih bolezni, predvsem možne delne zapore koronarnegaožilja. Pojavi se približno 1-2 leti pred angino pektoris v večkot polovici primerov. Moški v tem času ne more imeti od-nosa, pa si ga želi in ne opaža več spontanih nočnih erek-cij, ki so normalen pojav od rojstva do smrti (1).

Arterije, ki prehranjujejo penis (a.pudenda interna) in njeneveje so: dorzalna penilna arterija, globoka kavernozna ar-terija, bulbouretralna arterija. Kavernozne arterije dajejo šte-vilne veje vzdolž penisa in jih imenujemo arterije helike, kinapolnjujejo sinusoide erektilnega tkiva. Premeri teh arterijso izredno majhni, zato se težave opazijo prej kot na koro-narkah. Aterosklerozni plaki in disfunkcija endotelne celicekrvnožilnega sistema so glavni krivci erektilne disfunkcije.Danes oksidativni stres, ki ga povzročijo različna stanja (ka-jenje, ateroskleroza, zvišan krvni tlak, srčno popuščanje,sladkorna bolezen in drugi) štejemo za glavni krivec okvareendotelnih celic. Le-ta ne deluje več optimalno in eden odpokazateljev okvare je lahko erektilna disfunkcija kot prvisimptom pridruženih bolezni.

Erektilno motnjo je možno zdraviti najprej z zdravili (PDE5inhibitorji), spremembo sloga življenja in večjo fizično aktiv-nostjo, redukcijo prekomerne telesne teže in regulacijekrvnega tlaka in maščob ter sladkorja, intrakavernoznimivazoaktivnimi substancami, vakumsko črpalko ali/in erek-cijskim obročkom, vgraditvijo hidravlične trodelne penisproteze. Slednja metoda je opeativna in dokončna in omo-goča posnemanje naravne erekcije ter moškega pripeljedo ejakulacije in orgazma.

PDE5 je ena od vsaj 11 fosfodiesteraz in jo najdemo pred-vsem v tkivu penisa. PDE5 razgrajuje ciklični gvanozinmo-nofosfat in tako zavira nastop erekcije. Inhibitorji blokirajoPDE5 in tako povečajo cGMP nivo in končna posledica jekopičenje dušikovega oksida na mestu gladkih mišic, ki serelaksirajo.

Trenutno so na slovenskem trgu prisotni 4 PDE5 inhibitorji,in sicer prvi odkrit sildenafil, vardenafil, avanafil in tadalafil.Slednji je dolgodelujoč, ker ima razpolovno dobo 36 ur,ostali pa spadajo med kratkodelujoče preparate. Za vse jeznačilno, da rabijo za učinkovanje centralno spolno stimu-lacijo. Drugi možni način zdravljenja z zdravili je vbrizgava-nje vazoaktivne substance intrakavernozno. Uporabljamorazlične preparate prostaglandinov, lahko v kombinaciji al-prostadil, papaverin, fentolamin. Stranski učinek je lahkopriapizem, bolečina na mestu aplikacije, podpludba in bra-zgotinjenje penisa.

V kolikor najdemo pri predvsem mladih moških izrazitovensko uhajanje krvi iz brecil penisa, jim svetujemo erek-cijski obroček ali podvezo povirja penilnih ven, ki lahkoohranjajo in zadržijo otrdelost spolnega uda. Končni in do-končni ukrep je vsaditev trodelne hidravlične penilne pro-teze ali pred tem še uporaba vakuumske črpalke, kar jealternativno zdravljenju z vsadki (2, 3, 4).

3PREZGODNJI IZLIV

Moški v vseh starostnih skupinah imajo 3-krat pogostejetežave s prezgodnji izlivom kot z erekcijsko motnjo. Spolniakt moškega delimo na 4 faze: spolno poželenje, spolnovzburjenje z erekcijo in platojem, ejakulacija z orgazmom vpravem zaporedju in refraktarna doba z obnovitvijo si-stema. Pri prezgodnjem izlivu je plato kratek in pride do iz-liva tedaj, ko si moški tega še ne želi. V času refraktarnefaze je moški neodziven na spolne dražljaje (3, 4).

Sama ejakulacija je bifazni proces, ki sestoji iz emisije in iz-brizga semenske tekočine v sečnico. Sama emisija alipredpriprava izbrizga je centralno kontrolirana in anatom-sko zavzema epididimis, vas deferens, seminalne vesikule,prostato in prostatično uretro z vratom mehurja. V tej fazise nabira izcedek iz teh struktur in se približa uretri. Ob or-gazmu se vrat mehurja stisne. Mišice, ki obdajajo bulbuspenisa in spongiozni del sečnice se ob orgazmu krčijo insemensko tekočino potisnejo navzven v pulznih valovih. Vdrugem izbrizgu je običajno največja koncentracija spermi-jev. Dogodek je kontroliran kot spinalni refleks in ga je težkokontrolirati zavestno. Zadnje študije nakazujejo, da je eja-kulacija nevrobiološki pojav, ki ga kontrolira skorja možgans povezavo med senzoričnimi vlakni in motoričnimi nevroni.

216

ER

EK

CIJ

SK

A M

OTN

JA IN

PR

EZG

OD

NJI

IZLI

V

farm vestn 2015; 66


Zdi se, da je glavni transmiter serotonin in podtipi 5-HT re-ceptorjev, ki odlagajo čas do ejakulacije (5). Na tej osnovidelujejo SSRIs preparati. Težava je lahko povezana z do-ločeno spolno situacijo ali pa je vseživljenska ne glede napartnersko razmerje in okoliščine. Po definiciji je to ejaku-lacija v manj kot minuti po penetraciji moškega. V zdravlje-nju uporabljamo svetovanje in vedenjsko terapijo, lokalnianestetik ob uporabi kondoma in izkoriščamo stranskeučinke antidepresivov in tramadola pred odnosom. Najboljugoden je kratkorazpolovni antidepresiv, ki ga uporabljamole v ta namen, imenovan dapoksetin (selektivni inhibitor

prevzema serotonina). Učinkujejo tudi ostali, vendar imajoveč neželenih učinkov v primeru, da bolnik nima depresije.V kolikor je PE posledica erekcijske motnje, zdravimo prvoED, lahko tudi oboje.

4LITERATURA

1. Giuliano F, Clement P. Neuroanatomy and physiology ofejaculation. Annu Rev Sex Res. 2005; 16: 190-216.

2. Wespes E, Amar E, Hatzichristou D, Montorsi F, Pryor J, Vardi Y.EAU Guidelines on Erectile Dysfunction: An Update. Eur Urol2006; 49(5): 806-15.

3. Hatzimouratidis K, Amar E, Eardley I, Giuliano F, HatzichristouD, Montorsi F, Vardi Y, Wespes E. Guidelines on Male SexualDysfunction: Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation.Eur Urol 2010; 57(5): 804-14.

4. Hatzimouratidis K, Eardley I, Giuliano F, Hatzichristou D,Moncada I, Salonia A, Vardi Y, Wespes E. EAU Guidelines onPenile Curvature. Eur Urol 2012 Sep; 62(3): 543-52.

5. Waldinger MD, Berendsen HH, Blok BF, Olivier B, Holstege G.Premature ejaculation and serotonergic antidepressants-induced delayed ejaculation: the involvement of theserotonergic system. Behav. Brain Res. 1998; 92: 111–118.

217 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI

ALI STE VEDELI?1. Erektilno disfunkcijo in prezgodnji izliv danes pri-

marno zdravimo z zdravili.2. Erektilna difunkcija je pogosta med moškimi in je

lahko znanilka pridruženih bolezni (kardiovaskularnihbolezni) kot prvi simpom, zato ne oklevajte pred po-govorom o tem z vašim zdravnikom.

3. Dokončna rešitev erektilne disfunkcije je lahko im-plantacija penis proteze.


218 farm vestn 2015; 66

aktivacije parasimpatičnega živčevja izločajo ustrezni ne-vroni in endotelijske celice. V kavernoznih telesih NO dilatiraarterije in arteriole, posledično se poveča prekrvljenost

1UVOD

Za zadovoljujoče spolno življenje moškega in njegove part-nerice/partnerja je med drugim potrebna vzpostavitev erek-cije, ki traja dovolj dolgo za uspešen zaključek spolnegaodnosa. Najpomembnejši molekulski posrednik erekcije jedušikov oksid (NO), katerega ob spolni stimulaciji zaradi

ZDRAVLJENJEEREKTILNEDISFUNKCIJE INPREZGODNJEEJAKULACIJETREATMENT OFERECTILE DYSFUNCTION AND PREMATUREEJACULATION

AVTOR / AUTHOR:

doc. dr. Polonca Ferk, mag. farm.

Katedra za farmakologijo in eksperimentalnotoksikologijo, Medicinska fakulteta Univerze vMariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor



POVZETEKErektilna disfunkcija in prezgodnja ejakulacija sta naj-pogostejši spolni motnji pri moških in naraščajočizdravstveni problem v razvitem svetu. Etiopatoge-neza obeh motenj je večfaktorska, kombinacija ra-zličnih bioloških in psiholoških dejavnikov. Zdravljenjeje farmakološko, psihološko in/ali kirurško, odvisnood vrste in resnosti motnje. V farmakoterapiji erek-tilne disfunkcije so zdravila prvega izbora zaviralcifosfodiesteraze tipa 5. Prezgodnja ejakulacija jeuradna indikacija le za dapoksetin, kratkodelujočispecifični zaviralec ponovnega privzema serotonina.Za zdravljenje spolne disfunkcije pri moškem so vrazvoju obetavni terapevtski pristopi, vključno zzdravljenjem z zarodnimi celicami in genskim zdra-vljenjem.

KLJUČNE BESEDE: erektilna disfunkcija, prezgodnja ejakulacija,farmakoterapija, zaviralci fosfodiesteraze tipa 5,dapoksetin

POVZETEKErectile dysfunction and premature ejaculation arethe most common male sexual disorders and an in-creasing health problem in developed countries.Etiopathogenesis of the two disorders is multifacto-rial and includes several biological and psycologicalfactors. Pharmacological, psychological and/or sur-gical treatment approaches depend on the type andseverity of the disorder. Phosphodiesterase type 5inhibitors are the drugs of choice in pharmacothe-rapy of erectile dysfunction. At present, dapoxetine,a short-acting selective serotonin reuptake inhibitor,is the only drug indicated to treat premature ejacu-lation. Several promising therapeutic approaches fortreating male sexual dysfunction are being investi-gated, including stem cells and gene therapy.

KEY WORDS: erectile dysfunction, premature ejaculation,pharmacotherapy, phosphodiesterase type 5inhibitors, dapoxetine

ER

EK

CIJ

SK

A M

OTN

JA IN

PR

EZG

OD

NJI

IZLI

V


erektilnega tkiva, pride do kompresije venul in zmanjšanegavenskega odtoka iz penisa. Ob orgazmu moški ejakulira.Ejakulacija pomeni izliv semena skozi sečnico in je kom-pleksen refleks, katerega ključno uravnava serotonin. Erek-tilna disfunkcija (ED) pomeni nezmožnost vzpostavitve invzdrževanja erekcije za zadovoljujoč spolni odnos, medtemko je prezgodnja ejakulacija (PE) lahko potrjena medicinskadiagnoza ali pa je izliv semena subjektivno prezgoden.

2EREKTILNA DISFUNKCIJA

2.1 OPREDELITEV IN POGOSTOSTEREKTILNE DISFUNKCIJE

Erektilna disfunkcija pomeni kronično nezmožnost alizmanjšano zmožnost za vzpostavitev in vzdrževanje erek-cije za zadovoljujoč spolni odnos, kar ima negativen vplivna pacientovo samopodobo, medosebne odnose, part-nerstvo ter na splošno kakovost življenja (1, 2, 3). Preva-lenca ED je ocenjena na 50 % pri moških v starostni skupini50-70 let in s starostjo narašča (2). Zmerno do hudo oblikoED ima 5-20 % moških s to motnjo (1, 3). Zlasti pri starejšihmoških je ED pogosto prisotna sočasno z benignim pove-čanjem prostate (BPP), tako ED kot BPP pa pogostospremljajo tudi simptomi spodnjih sečil (LUTS) (4). Največjapogostost ED je v skupini sladkornih bolnikov in je oce-njena na 32-90 % (3).

2.2 ETIOPATOGENEZA EREKTILNEDISFUNKCIJE

Etiopatogeneza ED je pri večini bolnikov večfaktorska, torejposledica kompleksnega součinkovanja med različnimibiološkimi in psihološkimi dejavniki (1, 2, 3). Etiološko je EDnajpogosteje vaskulogena, lahko tudi nevrogena, hormon-ska, kavernozna, iatrogena, psihogena oz. psihiatrična (1,2, 3). V 80 % so vzrok za ED bolezenska stanja, npr. hipo-gonadizem, metabolni sindrom, trebušna debelost, srčnopopuščanje, ishemična bolezen srca, periferna arterijskabolezen, moten metabolizem glukoze, sladkorna bolezen,diabetična nevropatija, hiperprolaktinemija, možganskakap, aritmije, tromboze, disfunkcija endotelija, hipertenzija,ateroskleroza, depresija, anksioznost, druge psihiatričnemotnje, demence, parkinsonizem, multipla skleroza, vnetje,hipoksija, oksidativni stres, hiperhomocisteinemija (1, 2, 3).Erektilna disfunkcija je lahko tudi posledica sedečega na-

čina življenja, neuravnotežene prehrane, kajenja, zlorabeučinkovin s potencialom odvisnosti, vzdrževalnega farma-kološkega zdravljenja odvisnosti od opiatov, posledica ne-gativnih psihosocialnih dejavnikov (npr. odsotnost stalnegapartnerja, stres), kognitivno-čustvenih dejavnikov, izposta-vljenosti ksenoestrogenom, kroničnega alkoholizma (1, 2,3). Prav tako lahko do ED privedejo poškodbe hrbenjačein operativni posegi v medeničnem predelu (npr. radikalnaprostatektomija zaradi raka prostate) (5).

2.2.1 Erektilna (dis)funkcija kot posledicajemanja nekaterih zdravil

Erektilna disfunkcija je pogost neželen učinek zdravil, npr.starejših antipsihotikov, centralno delujočih antihipertenzi-vov, digoksina, antidepresivov, litija, fibratov, barbituratov,benzodiazepinov, starejših antagonistov na adrenergičnihreceptorjih β, nesteroidnih protivnetnih učinkovin, antiarit-mikov, starejših antihistaminikov, zaviralcev reduktaze 5α,antiparkinsonikov, antagonistov na histaminskih receptorjihH2, mišičnih relaksantov (6). Erektilna disfunkcija je pogostotudi neželeni učinek diuretikov (zlasti tiazidnih in spirololak-tona), tudi novejših antagonistov na adrenergičnih recep-torjih β in drugih zaviralcev renin-angiotenzin-aldo-steronskega sistema, vendar lahko ob učinkovitem zdra-vljenju osnovne bolezni navedena zdravila erektilno funkcijotudi izboljšajo (6, 7). Zdravljenje z zaviralci napetostno od-visnih kalcijevih kanalov tipa L, z zaviralci angiotenzinskekonvertaze, z antagonisti na angiotenzinskih receptorjihAT1, s specifičnimi antagonisti na adrenergičnih receptorjihα1 ter z antagonisti na adrenergičnih receptorjih β tretje ge-neracije (npr. z nebivololom) lahko erektilno funkcijo izboljša(6). Statini dolgoročno zmanjšujejo koncentracijo testoste-rona in s tem poslabšajo ED, kratkoročno pa lahko naerektilno funkcijo vplivajo ugodno (8). Novejši antidepresivi(bupropion, mirtazapin, nefazodon, vilazodon) pravilomane povzročajo ED in se celo v nekaterih primerih upora-bljajo za zdravljenje ED, povzročene s specifičnimi zaviralciponovnega privzema serotonina (SSRI) oz. z zaviralci po-novnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) (9).

2.3 ZDRAVLJENJE EREKTILNEDISFUNCIJE

Zdravljenje ED zahteva multidisciplinaren in osebni pristop(1, 2, 3). Potek zdravljenja se lahko optimalno zastavi le obrazjasnitvi etiopatogeneze ED, ob natančni bolnikovi osebniin družinski anamnezi, poznavanju sočasno prisotnih drugihpatofizioloških stanj in terapij, poznavanju pacientovih priča-kovanj (1, 2, 3). Pristopi k zdravljenju bodo tako pri diabetiku

219 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


z ED drugačni kot pri bolniku z ED s kongestivnim srčnimpopuščanjem ali pri bolniku z ED po radikalni prostatektomiji,prav tako bo terapevtski pristop drugačen npr. pri bolniku sPeyroniejevo boleznijo (1, 2, 3, 5, 10). Farmakološko zdra-vljenje temelji na zvečanju prekrvljenosti erektilnega tkiva vpenisu (1, 2, 3). Zdravila prvega izbora so zaviralci fospodie-steraze tipa 5 (PDE5) (11, 12). Farmakoterapija ED se po-gosto dopolnjuje s psihoterapevtskimi pristopi, zdravimnačinom življenja ter optimizacijo morebitne že obstoječefarmakoterapije pridruženih bolezni (1, 2, 3). Možno je tudikirurško zdravljenje (13, 14). Uspešnost zdravljenja se vred-noti na osnovi pacientovega dnevnika in standardiziranihvprašalnikov v zvezi z erektilno funkcijo (1, 2, 3).

2.3.1 Peroralna farmakoterapija erektilne disfunkcijeKomplianca pacientov je največja v primeru peroralneganačina aplikacije učinkovin (1, 2, 3). Prvi izbor v peroralnifarmakoterapiji ED predstavljajo zaviralci PDE5, uporabljajopa se še številne druge učinkovine (11, 12). Razvijajo setudi mnogi novi potencialno klinično uporabni farmakote-rapevtski pristopi za izboljšanje erektilne funkcije (14).

2.3.1.1 Mehanizem delovanja, učinkovitost invarnost zaviralcev fosfodiesteraze tipa 5

Prvi specifični zaviralec PDE5 na tržišču je bil sildenafil, sle-dili so vardenafil, tadalafil, avanafil, mirodenafil, udenafil;slednja dva v Sloveniji nista na tržišču (11, 12, 15, 16, 17,18). Gre za učinkovine prvega izbora za simptomatskozdravljenje ED, pri bolnikih brez ali z drugimi pridruženimiboleznimi (11, 12). Po učinkovitosti se med seboj bistvenone razlikujejo (11, 12). Večina se jih aplicira pred načrtovanospolno aktivnostjo, tadalafil v odmerkih 5 mg pa kontinui-rano, da pride do vzpostavitve ravnotežne koncentracije vplazmi, ki ima terapevtski učinek (11, 12, 15, 16, 17, 18).Erekcijo spodbudijo le, če predhodno pride do spolne sti-mulacije (11, 12). Ob spolni stimulaciji se iz žilnega endo-telija v erektilnem tkivu sprošča NO, ki difundira v gladkemišice žilja (11, 12). Tam NO aktivira gvanilatno ciklazo(GC), sledi zvečano nastajanje cikličnega gvanozin-mono-fosfata (cGMP) in posledično aktivacija proteinske kinazeG (11, 12). Končni učinek je dilatacija gladkih mišičnih celicžilja v kavernoznih telesih (11, 12). Zaviralci PDE5 zavirajoencim PDE5, s čimer preprečijo razgradnjo cGMP in takopotencirajo vazodilatacijski učinek NO (11, 12). Navedeneučinkovine so dokazano bolj učinkovite v terapiji ED primlajših moških brez pridruženih bolezni; sproščanje endo-genega NO ob spolni stimulaciji je namreč pri starejših pa-cientih oz. v primeru pridruženih bolezni pogostozmanjšano (11, 12). Ob pravilni uporabi so zaviralci PDE5

učinkoviti in imajo relativno ugoden varnostni profil pri bol-nikih z različnimi etiologijami ED, npr. tudi po radioterapijiraka prostate, radikalni prostatektomiji ter v primeru soča-sno prisotnih LUTS (4, 11, 12, 19). Ustrezen odziv bolnikovna prvi odmerek zaviralcev PDE5 v terapiji ED je v 60-70% primerov (11, 12). Na zdravljenje z zaviralci PDE5 se naj-slabše odzivajo pacienti z vaskulogeno ED, zlasti tisti s so-časno sladkorno boleznijo, aterosklerozo in/ali perifernožilno boleznijo (2, 3, 11, 12).

2.3.1.2 Izbrane farmakokinetične lastnostizaviralcev fosfodiesteraze tipa 5

Ključne razlike med zaviralci PDE5 so v njihovih farmako-kinetičnih lastnostih ter posledično v času nastopa in tra-janja terapevtskih učinkov (15, 16, 17, 18). Začetkidelovanja po zaužitju posameznih v Sloveniji registriranihučinkovin so: za sildenafil približno 60 min (15), za varde-nafil 25-60 min (16), za tadalafil največ 30 min (17) ter zaavanafil 15-30 min (18). Orodisperzibilni pripravki v primer-javi s filmsko obloženimi tabletami omogočajo hitrejši za-četek delovanja (11, 12). Presnova zaviralcev PDE5 potekapretežno z encimom CYP3A4 v jetrih (15, 16, 17, 18).

2.3.1.3 Neželeni učinki in kontraindikacijezaviralcev fosfodiesteraze tipa 5

Večina neželenih učinkov zaviralcev PDE5 je posledica ge-neralizirane vazodilatacije (hipotenzija, obrazna in očesnahiperemija, rdečica, glavobol, nosna kongestija), možne so

220

ER

EK

CIJ

SK

A M

OTN

JA IN

PR

EZG

OD

NJI

IZLI

V

farm vestn 2015; 66

ALI STE VEDELI?• zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 imajo kardioprotekti-

vne in druge ugodne pleiotropne učinke• potencialne nove učinkovine v terapiji erektilne dis-

funkcije so tudi aktivatorji topne gvanilatne ciklaze inagonisti na melanokortinskih receptorjih

• spojine vodnice za razvoj potencialnih novih učinko-vin za zdravljenje erektilne disfunkcije so tudi v stru-pih nekaterih členonožcev

• v razvoju je zdravljenje erektilne disfunkcije z intraka-vernozno aplikacijo zarodnih celic in terapevtskihgenov za spodbujanje angiogeneze in nevrogeneze

• tramadol kot agonist na μ-opioidnih receptorjihzmanjša občutljivost erektilnega tkiva v penisu ter kotzaviralec ponovnega privzema serotonina in noradre-nalina zakasni ejakulacijo

• potencialne učinkovine v terapiji prezgodnje ejakulacijebi lahko bili tudi antagonisti na receptorjih za oksitocin


tudi bolečine v križu, dispepsija (11, 12, 15, 16, 17, 18).Občasno prihaja do motenj vida, verjetno kot posledica ne-specifične inhibicije fosfodiesteraze tipa 6 v mrežnici (11,12). Vardenafil lahko podaljša QT-dobo (16). Približno 30% pacientov se na terapijo z zaviralci PDE5 ne odzoveustrezno, med njimi je značilno večji delež starejših bolnikov(11, 12). Vzroki za neodzivnost bolnikov na zdravljenje zzaviralci PDE5 so vaskulogena etiologija ED in/ali disfunk-cija gladkih mišic oz. atrofija živcev v kavernoznih telesih(11, 12). Tveganje za miokardni infarkt ob jemanju zaviral-cev PDE5 ni povečano (11, 12). Dolgotrajno jemanje zavi-ralcev PDE5 bi lahko zvečalo tveganje za razvoj ininvazivnost melanoma; zaviralci PDE5 namreč spodbujajosintezo melanina, zmanjšana aktivnost encima PDE5 paspodbuja invazivnost melanomskih celic (11). ZaviralciPDE5 so ne glede na starost bolnikov kontraindicirani v pri-meru nestabilne angine pektoris, nedavnega miokardnegainfarkta, nekaterih aritmij, slabo nadzorovane hipertenzije,dednih degenerativnih bolezni mrežnice (11). Dolgoročne(neželene) učinke terapije z zaviralci PDE5 bo potrebno na-tančneje ovrednotiti v nadaljnjih študijah.

2.3.1.4 Součinkovanje zaviralcevfosfodiesteraze tipa 5 z drugimi zdravili

Pri starejših bolnikih z ED je zaradi verjetnejše polifarma-koterapije potrebna največja pozornost pri predvidevanjumožnega klinično pomembnega součinkovanja zaviralcevPDE5 z drugimi zdravili in s pridruženimi bolezenskimi stanji(11, 12). Potencialno klinično pomembno součinkovanjezaviralcev PDE5 lahko pričakujemo z induktorji in inhibitorjiizoencima CYP3A4 (11, 12). Za klinično pomembno se jeizkazala interakcija med sildenafilom in varfarinom, ki seodraža kot povečano tveganje za krvavitve (15). Na farma-kodinamičnem nivoju zaviralci PDE5 sinergistično součin-kujejo na zvečanje znotrajcelične koncentracije cGMP zorganskimi nitrati in drugimi donorji NO; posledica je lahkohuda hipotenzija (11, 12). Sočasna uporaba organskih ni-tratov in zaviralcev PDE5 je zato kontraindicirana (15, 16,17, 18). Vardenafil se previdno predpisuje pri bolnikih z ve-likim tveganjem za podaljšanje QT-dobe, hkrati se zato tudine priporoča njegovo sočasno predpisovanje z antiaritmikirazredov IA in III (16). Antagonisti na adrenergičnih recep-torjih α lahko sinergistično součinkujejo z zaviralci PDE5 narelaksacijo gladkih mišic; navedeno kombinacijo je zatosmiselno predpisati pri bolnikih s sočasno prisotnima EDin BPP, a v tem primeru je povečano tveganje za postu-ralno hipotenzijo, najbolj v primeru sočasnega jemanja za-viralcev PDE5 in nespecifičnih antagonistov naadrenergičnih receptorjih α (19).

2.3.1.5 Nove farmakoterapevtske možnostizaviralcev fosfodiesteraze tipa 5

Pljučna arterijska hipertenzija je za sildenafil in tadalafil žeuradna indikacija (15, 17). Pri bolnikih s srčnim popušča-njem razredov I in II po funkcijski klasifikaciji NYHA (NewYork Heart Association) zaviralci PDE5 izboljšajo parametresrčne in pljučne funkcije ter splošno kakovost življenja (1).Imajo ugodne pleiotropne kardiovaskularne in kardiopro-tektivne učinke, ugodno učinkujejo pri ishemično-reperfu-zijskih poškodbah, kardiotoksičnosti doksorubicina,ishemični in diabetični kardiomiopatiji, srčni hipertrofiji, Duc-hennovi mišični distrofiji, transplantacijah srca, hipertenziji,Raynaudovem fenomenu, periferni arterijski bolezni, mo-žganski kapi in stanjih možganske hipoksije, funkcijskihmotnjah mehurja, prekondicioniranju zarodnih celic zazdravljenje srčnih poškodb, po miokardnem infarktu, pribolnikih s poškodbami hrbtenjače (11). Zaviralci PDE5 za-virajo razgradnjo NO tudi v skeletnih mišicah, zato izbolj-šajo prekrvljenost in oksigenacijo le-teh (11). Lahko bi biliuporabni v terapiji rakavih obolenj, saj npr. zvečajo občut-ljivost nekaterih tipov rakavih celic za klasične protitumor-ske (kemoterapevtiki so namreč lahko tudi protibakterijski)kemoterapevtike (11). Zaviralci PDE5 naj bi imeli tudi po-membno vlogo v sinaptogenezi, oblikovanju spomina inposledično pri zdravljenju demenc (11). Epidemiološke štu-dije kažejo, da imajo pacienti, ki se zdravijo z zaviralciPDE5, manjše tveganje za razvoj raka prostate (11).

2.3.1.6 Učinkovine za zvečanje libida pri erektilnidisfunkciji

Testosteron kot modulator izražanja encima PDE5 sinergi-stično součinkuje z zaviralci PDE5 v terapiji ED; nadome-stno zdravljenje ED s testosteronom v kombinaciji zzaviralci PDE5 tako ugodno vpliva na spolno funkcijo inzvečanje libida pri bolnikih s hipogonadizmom (20). Anta-gonisti na adrenergičnih receptorjih α2 (npr. johimbin) tercentralno delujoči dopaminski agonisti (npr. apomorfin)spodbujajo libido, a v praksi ED ne zdravijo učinkovito invarno (21). Znani afrodiziaki so tudi ginseng, flavonolni gli-kozidi, npr. ikariin in drugi (21).

2.3.1.7 Potencialne nove učinkovine zaperoralno zdravljenje erektilne disfunkcije

Novejše študije proučujejo potencial heptapeptida Ang-(1-7), endogenega fiziološkega antagonista angiotenzina II,ter njegove signalne poti preko aktivacije receptorja Masna izboljšanje erektilne funkcije in posledično zdravljenje ED(22). Potencialne nove učinkovine v terapiji ED so tudi akti-vatorji topne GC (npr. BAY 41-8543), zaviralci Rho-kinaze,

221 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


aktivatorji specifičnih kalijevih kanalov, agonisti na melano-kortinskih receptorjih (npr. melanotan I, melanotan II, bre-melanotid); večina jih je v svojem razvoju že blizu faze 3kliničnih študij (22, 23, 24). Aktivatorji GC so učinkoviti, koje biološka uporabnost NO zmanjšana in ko zaradi tega za-viralci PDE5 niso in ne morejo biti učinkoviti (23). Spojinevodnice za razvoj potencialnih novih učinkovin za zdravlje-nje ED se iščejo tudi v strupih členonožcev (npr. pajka Pho-neutria nigriventer in škorpijona Tityus serrulatus), v katerihse nahajajo učinkovine, ki upočasnjujejo inaktivacijo nape-tostno odvisnih natrijevih kanalov (25).

2.3.2 Intrakavernozna in intrauretralna aplikacijaučinkovin v terapiji erektilne disfunkcije

Intrakavernozna aplikacija vazoaktivnih učinkovin pred na-črtovanim spolnim odnosom predstavlja terapijo ED dru-gega izbora (26). Uvede se praviloma, ko se pacienti nazdravljenje z zaviralci PDE5 ne odzovejo ustrezno (26). Zamnoge moške je ta način aplikacije nesprejemljiv; večjakomplianca je pri diabetičnih bolnikih z ED (3, 26). Nave-dena metoda zdravljenja ED je varna in učinkovita pri do80 % bolnikov, zlasti v primeru nevrogene ED (26). Erekcijanastopi hitro in neodvisno od spolne stimulacije (26). Možnineželeni učinki so priapizem, bolečina, penilna fibroza (26).Uporabljajo se fentolamin kot antagonist na adrenergičnihreceptorjih α ter alprostadil oz. prostaglandin E1 (PGE1) inpapaverin, ki zvečata znotrajcelično koncentracijo cAMP;v Sloveniji je za namene zdravljenja ED registriran le alpro-stadil (26, 27). V svetu se vazodilatatorji injicirajo nepo-sredno v kavernozno telo pogosto v kombinacijah (npr.papaverin s fentolaminom kot t. i. bimix, papaverin s fen-tolaminom in alprostadilom kot t. i. trimix) (26). Alprostadilje na voljo tudi v obliki supozitorija za intrauretralno aplika-cijo s pomočjo aplikatorja. (26).

2.3.3 Kirurško zdravljenje erektilne disfunkcije insodobne erektilne tehnologije

Če farmakološko zdravljenje ED ni uspešno, torej v primerurefraktarne ED, se vpeljejo progresivno invazivni terapevtskipristopi, ki vključujejo npr. vakuumske pripomočke za erek-cijo in različne vrste penilnih protez, npr. napihljive protezes protimikrobnimi premazi (12, 13, 14). Danes se upora-bljajo mehansko vzdržljivi materiali, kirurške tehnike so iz-popolnjene, čas trajanja operativnih posegov je krajši,pogostost pooperativnih okužb je manjša od 1 % (14).Glede na zadovoljstvo pacientov so ireverzibilni kirurški po-segi uspešni v 96 % (14). Penilna revaskularizacija, pri ka-teri se naredi mikrovaskularni arterijski obtok, je učinkovitnačin zdravljenja arteriogene ED in je primeren za mlade

moške, nekadilce, z izolirano arterijsko stenozo (28). Velikosredstev se vlaga v razvoj t. i. erektilnih tehnologij za zdra-vljenje vaskulogene ED, npr. v tkivni inženiring, vstavljanježilnih opornic z nadzorovanim sproščanjem učinkovin, ipd.(14, 28). Namen je spodbujanje angiogeneze, neovasku-larizacije ter izboljšanje hemodinamičnih lastnosti erektil-nega tkiva in delovanja žilnega endotelija (14, 28, 29).

2.3.4 Novosti v terapevtskih pristopih erektilnedisfunkcije

Novo možnost zdravljenja ED predstavlja npr. intrakaver-nozna aplikacija zarodnih celic, zlasti pri bolnikih z refrak-tarno ED (30). Zarodne celice lahko zaustavijo oz.spremenijo patofiziološke procese, ki sicer vodijo v ED, npr.po poškodbi živcev v kavernoznem telesu, pri Peyroniejevibolezni, sladkorni bolezni, staranju, hiperlipidemiji (30).Proučujejo se tudi pristopi, ko v zarodne celice vstavijogene za proteine z angiogenimi in nevrotrofičnimi last-nostmi (npr. za endotelijsko sintazo NO, angiopoetin, žilniendotelijski rastni dejavnik, nevrotrofine) oz. ko vstavijogene, ki posredno vplivajo na izražanje angiogenih dejav-nikov (14, 28, 30). V razvoju genskega zdravljenja se zlastiiščejo primerni vektorski sistemi za dostavo terapevtskihgenov; preizkušali so adenovirusni vektor, dostavni sistems kationskim polimerom, dostavni sistem, ki je induciral hi-poksijo v kavernoznem telesu in spodbudil izražanje spe-cifičnih genov za regeneracijo endotelijskih celic le vishemičnih, ne pa tudi v normalno prekrvljenih tkivih (31).Rezultati študij in vivo, npr. avtologne transplantacije mo-nonuklearnih celic kostnega mozga, transplantacije me-zenhimskih in adipoznih zarodnih celic z namenomspodbujanja angiogeneze/regeneracije v kavernoznemtkivu ter rezultati predkliničnih genskih terapij za poten-cialno zdravljenje vaskulogene ED so obetavni, še vednopa niso optimalni za prehod na klinične študije (12, 26). Po-tencialni pristopi k zdravljenju ED so tudi aplikacija eritro-poetina, hiperbaričnega kisika, trijodotironina, nevro-protektivnih oz. nevroregenerativnih ter imunosupresivnihučinkovin (npr. ligandov na imunofilinih, nevrotrofičnih de-javnikov), dostava učinkovin v obliki nanodelcev, ekstrakor-poralna nizkointenzitetna elektroterapija (12). Prav tako soobetajoči rezultati študij zdravljenja bolnikov z Peyroniejevoboleznijo z interferonom α-2b (10, 12).

222

ER

EK

CIJ

SK

A M

OTN

JA IN

PR

EZG

OD

NJI

IZLI

V

farm vestn 2015; 66


3PREZGODNJA EJAKULACIJA

3.1 OPREDELITEV IN PREVALENCAPREZGODNJE EJAKULACIJE

Ejakulacija pomeni izliv semena skozi sečnico, ko moškidoseže orgazem (32). O prezgodnji ejakulaciji ali prezgod-njem izlivu (PE) govorimo, ko do ejakulacije pride ob mini-malni predhodni spolni stimulaciji pri (skoraj) vseh(vaginalnih) penetracijah (skoraj) vedno v ≤ 1 min po (vagi-nalni) penetraciji, moški pa na zakasnitev ejakulacije nemore vplivati (32). Motnja se pojavlja v štirih oblikah: pri-marna ali vseživljenjska PE (prisotna je vse od prve spolneizkušnje), pridobljena ali sekundarna PE, variabilna PE tersubjektivna PE (oz. prezgodnji ejakulaciji podobna disfunk-cija) (32). Gre za najpogostejšo spolno motnjo pri moških,ki v nasprotju z ED prizadene moške vseh starosti s pribli-žno enako pogostostjo (32). Prevalenca PE je ocenjena na20-30 %, od tega je največja pogostost variabilne in sub-jektivne PE, pogostost primarne PE pa je 1-8 % (32). Pristarejših moških sta PE in ED pogosto prisotni sočasno(32). Prezgodnja ejakulacija negativno vpliva na samopo-dobo pacienta, na njegove medosebne odnose, zmanjšasplošno in spolno zadovoljstvo pacienta in njegovega spol-nega partnerja, privede do izogibanja spolni intimnosti, dosplošno zmanjšane kakovosti življenja, do stresa, anksioz-nosti, depresije, frustracij (32).

3.2 ETIOPATOGENEZA PREZGODNJEEJAKULACIJE

V splošnem je etiopatogeneza PE večfaktorska, komplek-sna in zaenkrat še slabo pojasnjena (32). V uravnavanjuejakulacijskega refleksa ima pomembno vlogo nevrotran-smitor serotonin, sekundarno so vključeni tudi dopamin,acetilholin, noradrenalin, oksitocin, γ-aminomaslena kislina(32). Možni vzroki za PE so preobčutljivost glavice penisa,hiperekscitabilnost ejakulacijskega refleksa, izjemna spolnavzburjenost, anksioznost, stres, depresija, socialna fobija,negativni medosebni odnosi, neprimerne zgodnje spolneizkušnje, neredna spolna aktivnost, pomanjkanje spolnihizkušenj, druge psihiatrične/psihološke/razpoloženjskemotnje, zdravljenje z antidepresivi, genetski dejavniki, en-dokrinopatije (npr. biokemični in/ali klinični hipoandrogeni-zem), telesne bolezni (npr. prostatitis) in nevrološke motnje(npr. zaradi okvare hrbtenjače) (32). Primarna PE ima pre-težno nevrobiološko etiopatogenezo, povezano z zmanj-

šano serotoninsko transmisijo v osrednjem živčevju; sled-nja je posledica povečane občutljivosti presinaptičnih av-toreceptorjev 5-HT1A in zmanjšane občutljivostipostsinaptičnih receptorjev 5-HT2C (32). Pridobljena PE jev večji meri povezana z endokrinimi, urološkimi in psiholo-škimi dejavniki (32).

3.3 ZDRAVLJENJE PREZGODNJEEJAKULACIJE

Farmakološko zdravljenje je glede na etiopatogenezo naj-bolj učinkovito pri primarni PE, za zdravljenje drugih oblikPE pa so primernejši nefarmakološki pristopi oz. kombina-cija le-teh s farmakoterapijo (32, 33, 34). Sodobno zdra-vljenje PE je kompleksno, psihološko oz. vedenjsko,farmakološko in/ali kirurško, prilagojeno potrebam inanamnezi pacienta ter potrebam spolnih partnerjev (33,34). Trenutno je zdravljenje PE še daleč od optimalnega,kot najbolj uspešna pa se praviloma izkaže kombinacijapsihoterapije in lokalne oz. sistemske farmakoterapije (33,34). Uspešnost zdravljenja PE se ugotavlja na osnovi časaod začetka (vaginalne) penetracije do začetka (znotrajva-ginalne) ejakulacije (33, 34). Sekundarni izidi uspešnostizdravljenja se vrednotijo na osnovi vprašalnikov in dnevni-kov o splošnem spolnem zadovoljstvu pacienta in njegovihpartnerjev, o možnosti nadzora pacienta nad ejakulacijo, okakovosti življenja, sprejemljivosti terapije, ipd. (33, 34).

3.3.1 Nefarmakološko zdravljenje prezgodnjeejakulacije

Ablacije so uspešni, a invazivni ireverzibilni kirurški pristopi,s katerimi se doseže hipoanestezijo penisa v primeru pri-marne PE, neodzivne na vedenjsko in/ali farmakološkozdravljenje (33). Varnostni vidik in dolgoročna učinkovitosttovrstnih kirurških postopkov še nista dosledno ovredno-tena (33).

3.3.2 Farmakološko zdravljenje prezgodnjeejakulacije

V farmakoterapiji PE se uporablja mnogo učinkovin, a ledapoksetin, močan, hitrodelujoči in kratkodelujoči SSRI,ima PE za uradno indikacijo (33, 34, 35). Najpogostejšefarmakološko zdravljenje je s kombinacijo lokalnih aneste-tikov, ki se pred spolnim odnosom nanesejo topikalno naglavico penisa, in SSRI, ki se jemljejo kontinuirano, oz. skombinacijo lokalnih anestetikov in dapoksetina, ki sevzame per os pred spolnim odnosom (27, 33, 34, 35).Komplianca bolnikov v farmakoterapiji PE je slaba, zatotudi zdravljenje v veliko primerih ni uspešno (33, 34).

223 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


3.3.2.1 Lokalni anestetikiTopikalni lokalni anestetiki zmanjšujejo prepustnost mem-bran nevronov za natrijeve ione, posledično lokalno rever-zibilno zavirajo prevajanje živčnih impulzov in zmanjšujejoobčutljivost glavice penisa (33, 34). Najpogosteje se upo-rabljajo krema z evtektično zmesjo lidokaina in prilokaina(2,5 % vsake učinkovine), sprej z vsebnostjo lidokaina 9,6%, kombinacija lokalnega anestetika diklonina in vazodila-tatorja alprostadila (34). Navedene formulacije, še zlasti vkombinaciji z zaviralci PDE5, značilno izboljšajo objektivnein subjektivne parametre PE (34). V Koreji je na tržiščukrema, ki vsebuje ekstrakte devetih tradicionalnih korejskihrastlin, pretežno z lokalno anestetičnim delovanjem (34).Neželeni učinki uporabe topikalnih anestetikov na penisuso prehodni in lokalni: genitalna hipoanestezija, ED, geni-talni eritem, pri partnerici pekoč občutek v vulvi in vaginiter anorgazmija (34).

3.3.2.2 Specifični zaviralci ponovnega privzemaserotonina ter klomipramin

Učinkovitost SSRI-jev fluoksetina, paroksetina, sertralina,citaloprama in escitaloprama v terapiji PE je vprašljiva (34).Navedena zdravila zavirajo ponovni privzem serotonina izsinapse v presinaptični nevron (34). Zaradi akutno pove-čane koncentracije serotonina v sinapsi se aktivirajo presi-naptični avtoreceptorji 5-HT1A in 5-HT1B in po negativnipovratni zanki začasno zavrejo sproščanje serotonina izpresinaptičnih veziklov (34). Po 1-2 tednih stalne inhibicijeprenašalca za serotonin na presinaptičnem nevronu in po-sledično konstantno povečane koncentracije serotonina vsinapsah pride do desenzitizacije presinaptičnih avtorecep-torjev (34). Šele tedaj se ob rednem jemanju SSRI lahkoučinki neposredne aktivacije postsinaptičnih receptorjev 5-HT2A in 5-HT2C izrazijo v polni meri, kar ima za posledicoinhibicijo ejakulacijskega refleksa in podaljšanje časa doejakulacije (32, 34). Mnogo pacientov preneha z jemanjemSSRI, ker lahko te učinkovine poleg suhih ust, omotičnosti,utrujenosti, navzeje, diareje, nespečnosti, zaprtosti, zaspa-nosti, tremorja, povečanega znojenja tudi značilno zmanj-šajo libido, povzročajo anorgazmijo in ED; SSRI namrečzmanjšuje učinke endogenega NO (34). Ob dolgoročnemjemanju SSRI se značilno zmanjša spermatogeneza, po-slabša kakovost spermijev in s tem zmanjša plodnost mo-škega (34).

Kljub obetavnim rezultatom na živalskih modelih je učinko-vitost tricikličnega antidepresiva klomipramina za zdravlje-nje PE pri moških slaba, tudi njegov varnostni profil je vprimerjavi z varnostnim profilom SSRI manj ugoden (34).

3.3.2.3 DapoksetinPrezgodnja ejakulacija je v Sloveniji in EU uradna indikacijale za dapoksetin (35). V primerjavi z drugimi SSRI ima da-poksetin za terapijo PE ugodnejše farmakokinetične last-nosti (hitro absorpcijo po peroralni aplikaciji, hiter začetekdelovanja, hitro eliminicijo, kratek čas delovanja, majhnokopičenje v telesu, kratko biološko razpolovno dobo), apli-cira se 1-3 h pred spolnim odnosom (35). Zdravljenje PE zdapoksetinom je dokazano učinkovito (že po prvem od-merku), primerljivo pri pacientih s primarno PE in prid-obljeno PE, ter ima za paciente kljub pogosti navzeji,omotičnosti, vazovagalni sinkopi, diareji, nespečnosti inglavobolu v splošnem ugoden varnostni profil (35).

3.3.2.4 Zaviralci fosfodiesteraze tipa 5Učinkovitost zaviralcev PDE5 v terapiji PE je vprašljiva, tudipri zdravljenju pacientov s sočasno prisotno ED (34). Da-poksetin in drugi SSRI se v splošnem ne smejo jemati so-časno z zaviralci PDE5 zaradi možnosti zmanjšanjaortostatske tolerance (34). V splošnem se pri moških s so-časno prisotnima PE in ED uvede zaviralec PDE5 pred da-poksetinom (34). Zdravljenje PE z zaviralci PDE5 se neuvede pri moških z normalno erektilno funkcijo (34). Pred-lagani molekularni mehanizmi za učinkovitost zaviralcevPDE5 na podaljšanje časa do ejakulacije so: aktivacijaNO/cGMP signalne poti v osrednjem živčevju in na periferiji(NO stimulira erekcijo in zavira ejakulacijo, povzroča relak-sacijo gladkih mišic semenovoda, semenskih veziklov, pro-

224

ER

EK

CIJ

SK

A M

OTN

JA IN

PR

EZG

OD

NJI

IZLI

V

farm vestn 2015; 66

ALI STE VEDELI?• dapoksetin je edina učinkovina, uradno indicirana za

farmakološko zdravljenje prezgodnje ejakulacije• optimalen pristop k zdravljenju spolnih motenj pri

moškem je personaliziran in multidisciplinaren• zdravila prvega izbora za zdravljenje erektilne dis-

funkcije so zaviralci fosfodiesteraze tipa 5• sočasna aplikacija zaviralcev fosfodiesteraze tipa 5

in organskih nitratov je kontraindicirana• v zdravljenju erektilne disfunkcije se uporabljajo tudi

vakuumski pripomočki in penilne proteze• zdravljenje erektilne disfunkcije z zaviralci fosfodie-

steraze tipa 5 ni uspešno pri eni tretjini bolnikov• intrakavernozna aplikacija vazoaktivnih učinkovin je

učinkovita v do 80 % primerov zdravljenja erektilnedisfunkcije

• mnoga zdravila lahko lahko povzročijo ali poslabšajospolne motnje pri moških


state in sečnice), analgezija senzoričnih receptorjev na gla-vici penisa, zmanjšanje centralnega tonusa simpatičnegaživčevja, neposredna antiadrenergična aktivnost v uroge-nitalnem traktu (34).

3.3.2.5 TramadolTramadol, močan analgetik iz skupine agonistov na μ-opioidnih receptorjih, zmanjša občutljivost erektilnega tkivav penisu; deluje tudi kot SNRI in s tem zakasni ejakulacijo(34, 36). Tako bi lahko bil učinkovit v terapiji PE, še zlasti vprimeru refraktarne PE (34, 36). Kratkoročni neželeni učinkitramadola so blagi do zmerni in večinoma prehodne na-rave (zaspanost, pruritus, omotičnost, suha usta, navzejain bruhanje), pri vsakodnevnem jemanju tramadola pa pridedo razvoja tolerance, odvisnosti, depresije dihanja, zaprtja,ED (36). Klinično pomembno se součinkovanje tramadolalahko izrazi v kombinaciji s SSRI, in sicer kot serotoninskisindrom (36). Zaenkrat ima tramadol v terapiji PE omejenovlogo (34, 36).

3.3.2.6 Drugo farmakološko zdravljenjeprezgodnje ejakulacije

Poskusi na živalih kažejo, da oksitocin spodbuja ejakulacijo(37). Specifični antagonisti na oksitocinskih receptorjih bitako lahko bili uporabni v terapiji PE (37). Intrakavernozneinjekcije vazoaktivnih učinkovin v terapiji PE niso učinkovite(34). Smiselnost uporabe antagonistov na adrenergičnihreceptorjih α1 v terapiji PE pa je potrebno še preveriti (34).

3.3.3 Psihoterapija in vedenjska terapija priprezgodnji ejakulaciji

Psihoterapija lahko pomembno izboljša sodelovanje pa-cientov v zdravljenju PE in s tem uspešnost zdravljenja (33).Temelji na zmanjševanju anksioznosti pacienta in na spod-bujanju njegove komunikacije s partnerjem (33). Pozitivniučinki psihoterapije se opazijo po daljšem času, medtemko so učinki farmakološkega zdravljenja lahko hitrejši (33,34). V vedenjskem zdravljenju PE se najpogosteje upora-blja tehnika »stop-start« s stiskanjem penisa (32, 33).

3.3.4 Alternativne metode zdravljenjaprezgodnje ejakulacije

Za potencialno učinkovito in varno metodo zdravljenja PEse je izkazala pulzna radiofrekvenčna nevromodulacija, kidesenzitizira dorzalne živce penisa (33). Lumbalne spino-talamične celice imajo verjetno pomembno vlogo v urav-navanju ejakulacijskega odziva, zato se selektivno na tehcelicah intenzivno iščejo novi farmakološki pristopi (33). Ek-strakti oz. izolirane učinkovine (zlasti flavonoidi) iz rastlin

rodu Cynomorium (vrsti C. songaricum Rupr. in C. cocci-neum L.) se med drugim v tradicionalni kitajski mediciniuporabljajo za zdravljenje ED, PE, zmanjšujejo plodnosti primoškem, kroničnega prostatitisa, vnetja semenskih vezi-klov, kot afrodiziaki (38). Za alternativne metode, npr. aku-punkturo, jogo ter uspešnost v terapiji PE ni z dokazipodprta (33).

4SKLEP

Zdravljenje najpogostejših spolnih motenj pri moškem, EDin PE, je lahko farmakološko, psihoterapevtsko in s kirur-škimi tehnikami. Optimalen pristop k zdravljenju je osebenin multidisciplinaren, odvisen od etiopatogeneze spolnemotnje, sočasno prisotnih drugih bolezenskih stanj in te-rapij, od pričakovanj bolnika in njegovih partnerjev. V far-makoterapiji ED so zdravila prvega izbora zaviralci PDE5,medtem ko je PE uradna indikacija le za dapoksetin. Dol-goročno učinkovitost in varnost farmakoterapije, zlasti priPE, bo potrebno še ovrednotiti in optimizirati. Razvoj po-tencialnih novih učinkovin in novih pristopov k zdravljenjuspolnih motenj pri moškem je intenziven, zlasti na področjupredkliničnih raziskav zarodnih celic in možnih terapevtskihgenov.

5LITERATURA

1. Alberti L, Torlasco C, Lauretta L et al. Erectile dysfunction inheart failure patients: a critical reappraisal. Andrology 2013; 1(2): 177-191.

2. Gareri P, Castagna A, Francomano D et al. Erectile dysfunctionin the elderly: an old widespread issue with novel treatmentperspectives. Int J Endocrinol 2014; 2014: 878670.

3. Kamenov ZA. A comprehensive review of erectile dysfunction inmen with diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2015; 123 (3):141-158.

4. Alsaikhan B, Alrabeeah K, Carrier S. Management options forthe treatment of benign prostatic hyperplasia with or withouterectile dysfunction: a focus on tadalafil and patientconsiderations. Int J Gen Med 2014; 7: 271-276.

5. Saleh A, Abboudi H, Ghazal-Aswad M et al. Management oferectile dysfunction post-radical prostatectomy. Res Rep Urol2015; 7: 19-33.

6. La Torre A, Giupponi G, Duffy D et al. Sexual dysfunction relatedto drugs: a critical review. Part IV: cardiovascular drugs.Pharmacopsychiatry 2015; 48 (1): 1-6.

225 farm vestn 2015; 66

PR

EG

LED

NI T

EM

ATS

KI Z

NA

NS

TVE

NI Č

LAN

KI


7. Fraga-Silva RA, Montecucco F, Mach F et al.Pathophysiological role of the renin-angiotensin system onerectile dysfunction. Eur J Clin Invest 2013; 43 (9): 978-985.

8. Cui Y, Zong H, Yan H et al. The effect of statins on erectiledysfunction: a systematic review and meta-analysis. J Sex Med2014; 11 (6): 1367-1375.

9. Clayton AH, Croft HA, Handiwala L. Antidepressants and sexualdysfunction: mechanisms and clinical implications. PostgradMed 2014; 126 (2): 91-99.

10. Langston JP, Carson CC 3rd. Peyronie’s disease: review andrecent advances. Maturitas 2014; 78 (4): 341-343.

11. Das A, Durrant D, Salloum FN et al. PDE5 inhibitors astherapeutics for heart disease, diabetes and cancer. PharmacolTher 2015; 147C: 12-21.

12. Decaluwé K, Pauwels B, Boydens C et al. Treatment of erectiledysfunction: new targets and strategies from recent research.Pharmacol Biochem Behav 2014; 121: 146-157.

13. Brison D, Seftel A, Sadeghi-Nejad H. The resurgence of thevacuum erection device (VED) for treatment of erectiledysfunction. J Sex Med 2013; 10 (4): 1124-1135.

14. Stein MJ, Lin H, Wang R. New advances in erectile technology.Ther Adv Urol 2014; 6 (1): 15-24.

15. Centralna baza zdravil. SmPC za sildenafil. http://www.cbz.si/.Dostop: 26-04-2015.

16. Centralna baza zdravil. SmPC za vardenafil. http://www.cbz.si/.Dostop: 26-04-2015.

17. Centralna baza zdravil. SmPC za tadalafil. http://www.cbz.si/.Dostop: 26-04-2015.

18. Centralna baza zdravil. SmPC za avanafil. http://www.cbz.si/.Dostop: 26-04-2015.

19. Yan H, Zong H, Cui Y et al. The efficacy of PDE5 inhibitors aloneor in combination with alpha-blockers for the treatment oferectile dysfunction and lower urinary tract symptoms due tobenign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. J Sex Med 2014; 11 (6): 1539-1545.

20. Corona G, Isidori AM, Buvat J et al. Testosteronesupplementation and sexual function: a meta-analysis study. JSex Med 2014; 11 (6): 1577-1192.

21. Bella AJ, Shamloul R. Traditional plant aphrodisiacs and malesexual dysfunction. Phytother Res 2014; 28 (6): 831-835.

22. Peak TC, Yafi FA, Sangkum P et al. Emerging drugs for thetreatment of erectile dysfunction. Expert Opin Emerg Drugs2015; 5: 1-13.

23. Lasker GF, Pankey EA, Kadowitz PJ. Modulation of solubleguanylate cyclase for the treatment of erectile dysfunction.Physiology (Bethesda) 2013; 28: 262-269.

24. Ückert S, Bannowsky A, Albrecht K et al. Melanocortin receptoragonists in the treatment of male and female sexualdysfunctions: results from basic research and clinical studies.Expert Opin Investig Drugs 2014; 23 (11): 1477-1483.

25. Nunes KP, Torres FS, Borges MH et al. New insights onarthropod toxins that potentiate erectile function. Toxicon 2013;69: 152-159.

26. Ichim TE, Warbington T, Cristea O et al. Intracavernousadministration of bone marrow mononuclear cells: a newmethod of treating erectile dysfunction? J Transl Med 2013; 11:139.

27. Centralna baza zdravil. SmPC za alprostadil. http://www.cbz.si/.Dostop: 26-04-2015.

28. Condorelli RA, Calogero AE, Vicari E et al. Vascular regenerativetherapies for the treatment of erectile dysfunction: currentapproaches. Andrology 2013; 1 (4): 533-540.

29. Ryu JK, Suh JK. Therapeutic Angiogenesis as a PotentialFuture Treatment Strategy for Erectile Dysfunction. World JMens Health 2012; 30 (2): 93-98.

30. Alwaal A, Zaid UB, Lin CS . Stem cell treatment of erectiledysfunction. Adv Drug Deliv Rev 2015; 82-82C: 137-144.

31. Qiu X, Sun C, Yu W et al. Combined strategy of mesenchymalstem cell injection with vascular endothelial growth factor genetherapy for the treatment of diabetes-associated erectiledysfunction. J Androl 2012; 33 (1): 37-44.

32. Althof SE, McMahon CG, Waldinger MD et al. An Update of theInternational Society of Sexual Medicine’s Guidelines for theDiagnosis and Treatment of Premature Ejaculation (PE). SexMed 2014; 2 (2): 60-90.

33. Linton KD, Wylie KR. Recent advances in the treatment ofpremature ejaculation. Drug Des Devel Ther 2010; 4: 1-6.

34. Waldinger MD. Pharmacotherapy for premature ejaculation.Curr Opin Psychiatry 2014; 27 (6): 400-405.

35. Centralna baza zdravil. SmPC za dapoksetin.http://www.cbz.si/. Dostop: 26-04-2015.

36. Martyn-St James M, Cooper K, Kaltenthaler E et al. Tramadolfor premature ejaculation: a systematic review and meta-analysis. BMC Urol 2015; 15: 6.

37. Veening JG, de Jong TR, Waldinger MD et al. The role ofoxytocin in male and female reproductive behavior. Eur JPharmacol 2015; 753: 209-228.

38. Cui Z, Guo Z, Miao J et al. The genus Cynomorium in China: anethnopharmacological and phytochemical review. JEthnopharmacol 2013; 147 (1): 1-15.

226

ER

EK

CIJ

SK

A M

OTN

JA IN

PR

EZG

OD

NJI

IZLI

V

farm vestn 2015; 66




ali

ali

nekaterih konkretnih primerih Knjiga na

nekaterih konkretnih primerih

-

-ponekaterih konkretnih primerih


FARMACEVTSKIVESTNIK št. 2

Farm Vestn 2015; 66: 125–229; UDK 615 CODEN FMVTA, SLO ISSN 0014-8229

STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE I PHARMACEUTICAL JOURNAL OF SLOVENIAIzdaja: SLOVENSKO FARMACEVTSKO DRUŠTVO, Dunajska 184 A, SI - 1000 Ljubljana

maj 2015, letnik 66

OSREDNJA TEMA:OKSIDATIVNI STRES

ZDRAVLJENJE PSIHOZTABU MOŠKE TEME


Documents

FV 2-2015 ovitek - sfd.si · ljajo tudi stigma in diskriminacija obolelih v družbi. Oboleli za shizofrenijo se veči-noma dobro odzivajo na vedenjsko kognitivno terapijo ob farmakoterapiji,