Abstracts

BöblingenBöblingen7. Februar 20097. Februar 2009

BraunschweigBraunschweig25. April 200925. April 2009

Neustadt / WeinstraßeNeustadt / Weinstraße19. September 200919. September 2009

BochumBochum21. März 200921. März 2009

MagdeburgMagdeburg5. Dezember 20095. Dezember 2009

GladbeckGladbeck13. Juni 200913. Juni 2009

RostockRostock12. September12. September 2009

MünchenMünchen10. Oktober 200910. Oktober 2009

Entzündung und Neoplasie

Magdeburg

Samstag, 5. Dezember 20099.00 – 16.00 Uhr

Veranstaltungsort:Herrenkrug Parkhotel an der ElbeHerrenkrug 339114 Magdeburg

Wissenschaftliche Leitung:Prof. Dr. P. Malfertheiner, Magdeburg

1

Programm 8.55 Uhr Begrüßung

Prof. Dr. P. Malfertheiner, Magdeburg

9.00 Uhr STATE-OF-THE-ART LECTURE

Chronische Entzündung als Grundlage gastrointestinaler Neoplasien Prof. Dr. J. Schölmerich, Regensburg

Sitzung 1: Ösophagus Vorsitz: Prof. Dr. P. Malfertheiner, Magdeburg Prof. Dr. H. Lippert, Magdeburg

9.30 Uhr Ösophagitis als Vorstufe des Ösophaguskarzinoms: PPI und Chemoprävention (ohne Abstract) Dr. R. Hunt, Hamilton, Kanada

10.00 Uhr Ösophaguskarzinom: Prävention, Früherkennung und multimodale Therapiestrategie PD Dr. F. Lordick, Braunschweig

10.30 Uhr Kaffeepause

Sitzung 2: Magen Vorsitz: PD Dr. H. Wittenburg, Leipzig Prof. Dr. J. Schölmerich, Regensburg

11.00 Uhr H. pylori-Gastritis als Ausgangspunkt für das Magenkarzinom – Ansatz für Prävention Prof. Dr. P. Malfertheiner, Magdeburg

11.30 Uhr Magenkarzinom: stadienadaptierte Therapiekonzepte Prof. Dr. M. Ebert, München

12.00 Uhr STATE-OF-THE-ART LECTURE

Prävention des kolorektalen Karzinoms bei CED Prof. Dr. J.F. Riemann, Ludwigshafen

12.30 Uhr Mittagspause mit Imbiss

2

Sitzung 3: Gallenwege Vorsitz: Prof. Dr. Dr. h. c. mult. M. Büchler, Heidelberg Prof. Dr. T. Sauerbruch, Bonn

14.00 Uhr Cholangitis und cholangiozelluläres Karzinom PD Dr. H. Wittenburg, Leipzig

Sitzung 4: Leber

14.30 Uhr Hepatitis und hepatozelluläres Karzinom Prof. Dr. T. Sauerbruch, Bonn

15.00 Uhr Radiologische Interventionen beim hepatozellulären Karzinom Prof. Dr. J. Ricke, Magdeburg

15.30 Uhr Aktuelle therapeutische Strategien des hepatozellulären Karzinoms Prof. Dr. Dr. h. c. mult. M.W. Büchler, Heidelberg

16.00 Uhr Schlusswort Prof. Dr. P. Malfertheiner, Magdeburg

Anschriften der Referenten und Vorsitzenden siehe Seite 27

3

Chronische Entzündung als Grundlage gastrointestinaler Neoplasien

J. Schölmerich

Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Regensburg

Das Konzept der Karzinogenese auf dem Boden einer Entzündung ist durchaus alt.

Es basiert auf Virchows Vorstellungen im vorletzten Jahrhundert. Inzwischen ist dies

Konzept für viele Organe von der Blase über die Cervix, das Bronchialsystem, die

serösen Häute und andere auch zu den gastrointestinalen Tumoren von Ösophagus,

Magen, Pankreas, Kolon und Leber fortentwickelt worden. Auf den ersten Blick

macht die Assoziation von Lokalisation, Entzündung und Karzinom an den

verschiedenen Organen den Verdacht auf eine solche Beziehung deutlich (Abb. 1).

Abb. 1: Lokalisation, entzündliche Läsionenund Karzinom

Ösophagus: Barrett-Ösophagus Ösophaguskarzinom

Magen: chronische Gastritis Magenkarzinom

Gallengänge: PSC CCC

Leber: Hepatitis HCC

Dünndarm: Zöliakie MALT-Lymphom

Kolon/Rektum: Morbus Crohn KRKColitis ulcerosa KRK

Eine chronische Entzündung führt in der Regel zu einer zellulären Infiltration mit

unterschiedlichen Zellen des Immunsystems. In der Folge kommt es zu einer

Proliferation von Fibroblasten und Kapillarsprossen, der vermehrten Bildung von

kollagenem Bindegewebe und gelegentlich zu Granulomen. Die in diesen Ablauf

involvierten Zytokine sind auch an der Signaltransduktion der Apoptose oder deren

Hemmung beteiligt. Gleiches gilt auch für die Proliferation und Zellzykluskontrolle.

Nicht wirklich geklärt ist die Rolle von Stammzellen der verschiedenen Organe und

deren Interaktionen mit Mediatoren der chronischen Entzündung.

3

Chronische Entzündung als Grundlage gastrointestinaler Neoplasien

J. Schölmerich

Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Regensburg

Das Konzept der Karzinogenese auf dem Boden einer Entzündung ist durchaus alt.

Es basiert auf Virchows Vorstellungen im vorletzten Jahrhundert. Inzwischen ist dies

Konzept für viele Organe von der Blase über die Cervix, das Bronchialsystem, die

serösen Häute und andere auch zu den gastrointestinalen Tumoren von Ösophagus,

Magen, Pankreas, Kolon und Leber fortentwickelt worden. Auf den ersten Blick

macht die Assoziation von Lokalisation, Entzündung und Karzinom an den

verschiedenen Organen den Verdacht auf eine solche Beziehung deutlich (Abb. 1).

Abb. 1: Lokalisation, entzündliche Läsionenund Karzinom

Ösophagus: Barrett-Ösophagus Ösophaguskarzinom

Magen: chronische Gastritis Magenkarzinom

Gallengänge: PSC CCC

Leber: Hepatitis HCC

Dünndarm: Zöliakie MALT-Lymphom

Kolon/Rektum: Morbus Crohn KRKColitis ulcerosa KRK

Eine chronische Entzündung führt in der Regel zu einer zellulären Infiltration mit

unterschiedlichen Zellen des Immunsystems. In der Folge kommt es zu einer

Proliferation von Fibroblasten und Kapillarsprossen, der vermehrten Bildung von

kollagenem Bindegewebe und gelegentlich zu Granulomen. Die in diesen Ablauf

involvierten Zytokine sind auch an der Signaltransduktion der Apoptose oder deren

Hemmung beteiligt. Gleiches gilt auch für die Proliferation und Zellzykluskontrolle.

Nicht wirklich geklärt ist die Rolle von Stammzellen der verschiedenen Organe und

deren Interaktionen mit Mediatoren der chronischen Entzündung.

4

Im Folgenden sollen einzelne klinische Situationen analysiert und in ihrer Bedeutung

charakterisiert werden.

Unbestritten ist, dass beim Barrett-Ösophagus infolge einer chronischen Refluxer-

krankung eine intestinale Metaplasie und damit eine dramatische Veränderung des

ursprünglichen Epithels des Ösophagus über unterschiedlich weite Ausdehnungen

erfolgt. Die Prävalenz dieses „Barrett-Ösophagus" ist bezüglich der endoskopischen

Entdeckung 20-fach geringer als die der autoptisch entdeckten. Dies lässt darauf

schließen, dass die Karzinominzidenz eher gering ist, was sich auch durch eine

Analyse vorliegender Studien zeigen lässt, wo das Risiko bei höheren Patienten-

zahlen in der jeweiligen Studie deutlich absinkt und wahrscheinlich in der Größen-

ordnung von weniger als 1% pro Jahr liegt. Dies entspricht auch der beobachteten

Inzidenz von 6000 Adenokarzinomen des Ösophagus pro Jahr in Deutschland

(Abb. 2).

Abb. 2: Publikationsbias bezüglich desKrebsrisikos bei Barrett-Ösophagus

Vermutliches wahres Risiko 0,5%/Jahr

Stud

ieng

röße

(Pat

ient

enja

hre)

Karzinomrisiko/1000 Patientenjahre

Shaheen, 2000

Die Rolle der Helicobacter-pylori-induzierten Gastritis für die Entstehung eines

Magenkarzinoms ist inzwischen ebenfalls unbestritten. Die kausale Beziehung wurde

zunächst durch epidemiologische Studien untermauert, ist inzwischen aber auch

durch zellbiologische Daten gestützt und Anlass zur Indikation zur Eradikation bei

Vorliegen einer Familienanamnese oder einer entsprechenden Histologie mit

Nachweis einer H. pylori-assoziierten „Risikogastritis".

Die Rolle von H. pylori bei der Entstehung gastraler MALT-Lymphome ist inzwischen

auch allgemein akzeptiert. Hier ist die Eradikationstherapie das erste Beispiel einer

Antibiotikatherapie zur Bekämpfung einer Neoplasie.

5

Sehr umstritten ist nach wie vor das Problem der Assoziation einer chronischen

Pankreatitis mit dem Pankreaskarzinom. Epidemiologische Daten weisen auf einen

Zusammenhang hin; deutlich ist, dass bei der hereditären Pankreatitis das Pankreas-

karzinomrisiko erhöht ist (Abb. 3). Eine Aktivierung von K-ras in pankreatischen

Stammzellen ist als Mechanismus denkbar, die Sequenz der Pankreatitis-

assoziierten intestinalen Neoplasien ist offensichtlich durch genetische Variation

definiert. Der quantitative Beitrag der chronischen Entzündung ist allerdings bis heute

nicht klar.

Abb. 3: Hereditäre Pankreatitis –Risiko Pankreaskarzinom

40% Lebenszeitrisiko

75% Vererbung durch den Vater

Lowenfels, 1997

Kum

ulat

ive

Inzi

denz

(%)

Kum

ulat

ive

Inzi

denz

(%)

Alter

Unstrittig ist die Assoziation einer Hepatitis-B-assoziierten Lebererkrankung mit dem

Leberzellkarzinom. Dies ist wohl auch für die Hepatitis C als sicher anzusehen, auch

wenn der Mechanismus wohl unterschiedlich ist. Jede Form der Leberzirrhose ist mit

einem erhöhten HCC-Risiko verbunden, dementsprechend steigt die Inzidenz des

HCC weltweit und insbesondere auch in den westlichen Industrieländern deutlich

(Abb. 4). Besonders für das HCC sind unterschiedliche molekulare Veränderungen

und Verbindungen derselben zu Subtypen des hepatozellulären Karzinoms

beschrieben, grundsätzlich ist aber auch hier von einem Zusammenhang zwischen

der chronischen Entzündung und der daraus resultierenden Regeneration und den

Karzinomen auszugehen. Hier bietet sich die spannende Möglichkeit, durch

Prävention einer chronischen viralen Leberentzündung auch das Karzinomrisiko zu

reduzieren, wie dies beispielsweise für Kinder schon durch eine Impfung gegen

Hepatitis B gezeigt werden konnte.

6

El-Serag, 2007

Abb. 4: Anstieg der Inzidenz des HCC –USA 1976–2002

Jahr

Andere (meist Asiaten)Weiße Schwarze

Alte

rsad

just

iert

e In

zide

nzra

tepr

o 10

0.00

0

Das Problem der Dünndarmkarzinome bei Morbus Crohn ist quantitativ zu

vernachlässigen, stellt aber ebenfalls ein Beispiel einer erhöhten Karzinominzidenz

bei chronischer Entzündung dar.

Von besonderem Interesse ist das Karzinomrisiko bei Colitis ulcerosa. Dieses Risiko

ist bis vor wenigen Jahren als exorbitant hoch dargestellt worden. Ganz offensichtlich

handelt es sich hier um eine Fehleinschätzung durch Studien, die ausschließlich aus

Referenzzentren für besonders schwere Verläufe dieser Erkrankung hervorgingen.

Populationsbasierte Studien lassen heute kein wesentlich erhöhtes Karzinomrisiko

für die breite Masse der Patienten mit Colitis ulcerosa erkennen (Abb. 5). Das Risiko

beschränkt sich ganz offensichtlich auf diejenigen, die an einer chronischen, nicht

wirklich beherrschten Entzündung leiden, dies gilt für makroskopische und

histologische Nachweise der Entzündung (Abb. 6). Die bislang als Paradebeispiel

einer möglichen Prävention von Karzinomen angesehene regelmäßige kolosko-

pische Untersuchung von Patienten mit Colitis ulcerosa ab einer Laufzeit von

10 Jahren wird sicher zu relativieren sein. Sie muss auf Patienten mit chronischer,

nicht beherrschter Entzündung beschränkt werden. Nichtsdestotrotz eignet sich

natürlich dieses Modell angesichts der zahlreichen Tiermodelle einer chronischen

Kolitis in ausgezeichneter Weise zur Analyse der Mechanismen, wie dies von einigen

Arbeitsgruppen auch in exzellenter Weise demonstriert wird.

7

Abb. 5: Das Risiko eines kolorektalen Karzinoms bei CED ist begrenzt in nicht-tertiären Referenzkohorten – Niederlande

Baars, AGA 2008

Alle Patienten in nicht-tertiären Referenzzentren (n = 30) wurden gesammelt (nationenweites Register von Pathologieberichten) seit 1990

94 Patienten (56 CU, 38 MC) mit bestätigtem CED-bedingten KRK

3 Patienten/Hospital/15 Jahre0,5% Risiko/Patient/15 Jahre0,03%/Patient /Jahr

Abb. 6: Karzinomprävention –Endoskopischer Aspekt hilft, das Risiko vorherzusagen

Rutter, 2004

„Risikofaktoren” OR (95% CI)

Postinflammatorische Polypen 2,29 (1,3-4,1)

Strikturen 4,62 (1,03-20,8)

„Normal aussehendes Kolon” 0,38 (0,19-0,73)*

*5-Jahres-Risiko bei normaler Koloskopie nichterhöht!

Insgesamt ist das Verdauungssystem paradigmatisch für die Assoziation einer

chronischen Entzündung mit der Entwicklung von Neoplasien. Die Mechanismen

sind wahrscheinlich ähnlich, auch wenn die bisherigen Daten hier ganz unterschied-

liche Zielstrukturen analysiert haben. Die falsche Zelle am falschen Platz, der

übertrieben produzierte und sezernierte Botenstoff und eine entzündungsassoziierte

Aktivierung genetisch präformierter Signaltransduktionswege sind nachgewiesene

oder denkbare Mechanismen und bieten einen weiten Raum für mögliche

Interventionen.

8

Ösophaguskarzinom: Prävention, Früherkennung und multi-modale Therapiestrategie

F. Lordick

Medizinische Klinik III, Klinikum Braunschweig

Adenokarzinome des Ösophagus und des gastroösophagealen Übergangs sind eine

der am stärksten zunehmenden Tumorentitäten in der westlichen Hemisphäre und

stellen mittlerweile eine der häufigsten Todesursachen durch Krebs dar. Die Risiko-

faktoren, die zur Entstehung von Plattenepithel- und Adenokarzinomen des

Ösophagus führen, unterscheiden sich grundlegend. Übergewicht gilt als einer der

führenden Risikofaktoren für die Entstehung von Adenokarzinomen des Ösophagus.

Durch die dramatische Zunahme von Personen mit erhöhtem Body-Mass-Index in

Ländern der westlichen Hemisphäre lässt sich der begleitende Anstieg der Karzinom-

inzidenz schlüssig erklären. Formal sind die Zwischenschritte von erhöhtem

Körpergewicht bis zur Entstehung eines Karzinoms durch die Ereignisse

gastroösophagealer Reflux, Metaplasie der Schleimhaut im distalen Ösophagus

(Barrett-Ösophagus), Low-grade-Dysplasie, High-grade-Dysplasie und Manifestation

eines invasiven Karzinoms gut charakterisiert. Somit ergeben sich potenziell gute

Ansatzpunkte für primär präventive Schritte (Gewichtsnormalisierung der Gesamt-

bevölkerung) als auch für die Definition von Screening- und Surveillance-

Populationen. Der Beweis, dass endoskopisches Screening und Surveillance zu

einer Verbesserung der Inzidenzrate und Mortalität an Ösophaguskarzinomen

beiträgt, konnte bislang mittels prospektiver Studien noch nicht belegt werden.

Die Prognose in den lokal fortgeschrittenen Stadien II und III ist ungünstig, mit einer

hohen Rate lokaler Rezidive und Fernmetastasen und einem 5-Jahres-Überleben

von lediglich 20–30%. Durch multimodale Behandlungsstrategien lässt sich die

Prognose im Vergleich zu alleiniger chirurgischer Therapie verbessern. Drei in

Europa durchgeführte randomisierte Studien zeigten, dass perioperative Chemo-

therapie zu einem signifikanten Überlebensvorteil für Patienten mit Magenkarzino-

men und Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs führt. Aufgrund

aktueller Metaanalysen werden Patienten mit lokal fortgeschrittenen Adeno-

karzinomen des Ösophagus entweder mit präoperativer Chemotherapie, an

manchen Zentren auch mit Radiochemotherapie vorbehandelt.

9

Zusätzlich zur alleinigen Chemotherapie wird der perioperative Einsatz zielgerichteter

Substanzen wie Bevacizumab, Cetuximab und Panitumumab derzeit bei resektablen

gastroösophagealen Tumoren in klinischen Studien geprüft.

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse aus multimodalen Therapiekonzepten

erhält ein Großteil der neoadjuvant behandelten Patienten eine ineffektive, nebenwir-

kungsreiche Therapie. Die Positronenemissionstomografie mit dem Glukose-

analogon [18F]-Fluorodeoxyglukose (FDG-PET) bietet die Chance, durch Messung

quantitativer Änderungen der Glukoseanreicherung im Tumor, früh im Verlauf der

Therapie das histopathologische Tumoransprechen sowie die Prognose des

Patienten vorherzusagen. Insbesondere bei Patienten, die nicht auf eine Therapie

ansprechen, besteht somit die Möglichkeit, im Verlauf einer Therapie das

therapeutische Prozedere zu ändern und dem Patienten alternative Therapie-

konzepte anzubieten. Das Konzept der PET-Response-adaptierten Therapie benötigt

jedoch dringend der weiteren Validierung im Rahmen klinischer Studien.

Literatur beim Verfasser.

10

H. pylori-Gastritis als Ausgangspunkt für das Magenkarzinom – Ansatz für Prävention

P. Malfertheiner

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Otto-von-Guericke

Universität Magdeburg

Das Magenkarzinom nimmt unter den Neoplasien hinsichtlich der Sterblichkeit welt-

weit immer noch die zweithäufigste Stelle ein und hat somit trotz des Fortschritts

neuer Behandlungsmöglichkeiten nichts an seiner Bedrohlichkeit verloren.

Helicobacter pylori ist der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung des Magen-

karzinoms. Bei Anwendung geeigneter epidemiologischer Methoden lässt sich das

Risiko für die Entwicklung eines Magenkarzinoms bei Infizierten im Vergleich zu

Nichtinfizierten um das 20-Fache erhöht beziffern. Bei sorgfältiger Schätzung können

etwa 70% aller Magenkarzinome auf eine H. pylori-Infektion als Ausgangspunkt

zurückgeführt werden.

Neben den epidemiologischen Fakten ist der kausale Bezug zwischen H. pylori-

Infektion und Magenkarzinom durch eine Liste weiterer Fakten belegt, die sich auf

biologische Plausibilität berufen.

Die biologische Plausibilität ist sowohl zellbiologisch durch eine Vielzahl von in-vitro-

Untersuchungen über Proliferation und Apoptose der Karzinomzellen bei gleich-

zeitiger Infektion mit H. pylori belegt als auch durch tierexperimentelle Unter-

suchungen, in denen die zeitliche Sequenz der H. pylori-getriggerten Karzinogenese

nachgewiesen wurde. Neueste Daten weisen auf eine wichtige Interaktion mit

diätetischen Karzinogenesen hin. Letztlich bestimmt das Zusammenspiel von

bakteriellen Virulenzfaktoren, Wirtsfaktoren sowie Umweltfaktoren, ob bei Subkol-

lektiven von H. pylori-Infizierten die chronische Entzündung in das Magenkarzinom

entwickelt.

Unter den bakteriellen Risikofaktoren sind die CagA-Pathogenitätsinsel, das

vakuolisierende Zytotoxin A und die sogenannten äußeren Membranproteine als die

wichtigsten in der Magenkarzinogenese erkannt.

Die wesentlichen Wirtsfaktoren sind auf die Entzündung bezogene Zytokine sowie

das Interleukin-1β, TNF-α und das angeborene Immunantwortsystem (Toll-like-

Rezeptoren).

11

Der wesentliche Beweis für die Rolle von H. pylori in der Entstehung des

Magenkarzinoms kommt aus klinischen Studien, die gezeigt haben, dass eine

frühzeitige H. pylori-Eradikation das Auftreten eines Magenkarzinoms verhindern

kann. Nach derzeitigen Erkenntnissen ist es wichtig, die Behandlung der H. pylori-

Infektion frühzeitig vorzunehmen, da es im Verlauf der Entwicklung der chronischen

Gastritis einen „point of no return“ gibt, ab dem eine Rückbildung der Veränderungen

an der Magenschleimhaut nicht mehr erreicht werden kann und insbesondere die

Progression zum Karzinom nicht mehr aufzuhalten ist.

Unter dem Druck der derzeit verfügbaren Erkenntnisse ist es angemessen, adäquate

Präventionsstrategien (Abb. 1) anzugehen.

Abb. 1: Journal of Digestive Diseases, im Druck 2010

Themenbezogene Referenzen: Malfertheiner P, Sipponen P, Naumann M, Moayyedi P, Mégraud F, Xiao SD, Sugano K, Nyrén O; Lejondal, H. pylori-Gastric Cancer Task Force. Helicobacter pylori eradication has the potential to prevent gastric cancer: a state-of-the-art critique. Am J Gastroenterol. 2005; 100 (9): 2100–15. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, Hunt R, Rokkas T, Vakil N, Kuipers EJ. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut. 2007; 56 (6): 772–81.

12

Fischbach W, Malfertheiner P, Hoffmann JC, Bolten W, Bornschein J, Götze O, Höhne W, Kist M, Koletzko S, Labenz J, Layer P, Miehlke S, Morgner A, Peitz U, Preiss JC, Prinz C, Rosien U, Schmidt WE, Schwarzer A, Suerbaum S, Timmer A, Treiber G, Vieth M. S3-guideline "Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease". Z Gastroenterol. 2009; 47 (1): 68–102. Talley NJ, Fock KM, Moayyedi P. Gastric Cancer Consensus conference recom-mends Helicobacter pylori screening and treatment in asymptomatic persons from high-risk populations to prevent gastric cancer. Am J Gastroenterol. 2008; 103 (3): 510–4.

13

Magenkarzinom: stadienadaptierte Therapiekonzepte

M. Ebert

II. Medizinische Klinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München

Jährlich erkranken ca. 1 Million Menschen weltweit an einem Magenkarzinom.

Wenngleich erhebliche Fortschritte in der Diagnostik und Therapie dieser Tumorer-

krankung verzeichnet werden konnten, so bleibt die Prognose für die meisten

Patienten in den fortgeschrittenen Stadien schlecht und weist nur eine geringfügige

Verbesserung im Vergleich zu den Vorjahren auf. Die meisten Patienten werden mit

fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert, sodass multimodale Therapiekonzepte hier

einen besonderen Stellenwert besitzen. Beim lokal fortgeschrittenen Adenokarzinom

des Magens ist die neoadjuvante Behandlung derzeit ein allgemeiner Standard.

Entsprechend der positiven Daten der MAGIC-Studie und der französischen

Multizenterstudie ist die neoadjuvante Chemotherapie beim Adenokarzinom des

Magens daher ein etabliertes Therapieverfahren. Diskussionen bestehen nun noch

bei der Frage der möglichen Überlegenheit der neoadjuvanten Radiochemotherapie

des Adenokarzinoms des Ösophagus bzw. der Kardia im Vergleich zur alleinigen

Chemotherapie. Dies wird derzeit noch kontrovers diskutiert. Die Indikation zur

adjuvanten Therapie des Magenkarzinoms im nodal-positiven Stadium ist ebenfalls

noch nicht vollständig geklärt, dabei reichen die Strategien von der adjuvanten

Radiochemotherapie und alleinigen Chemotherapie bis hin zur abwartenden Haltung.

In der metastasierten Situation ist die palliative Chemotherapie des Magenkarzinoms

indiziert. In diesen Stadien werden bevorzugt Platinderivate in Kombination mit

Fluorpyrimidinen eingesetzt, die gegebenenfalls auch in Kombination mit Docetaxel

verabreicht werden können. In der Zweitlinienphase ist die Therapie mit Irinotecan

eine weitere Therapieoption. Neuartig ist die Kombination von Chemotherapie mit

Cisplatin und Capecitabin mit dem HER2-Antikörper Trastuzumab bei HER2+-

Magenkarzinomen. In der TOGA-Studie konnte bei dieser Subgruppe mit HER2-

Überexpression eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien und des

Gesamtüberlebens nachgewiesen werden.

14

Prävention des kolorektalen Karzinoms bei CED

J.F. Riemann

c/o Stiftung LebensBlicke, Klinikum der Stadt Ludwigshafen

Epidemiologie: Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED)

haben ein deutlich erhöhtes Risiko für ein Kolonkarzinom. Dieses Risiko ist abhängig

von der Dauer und dem Befallsmuster der entzündlichen Darmerkrankung.

Insbesondere für die Colitis ulcerosa ist dabei ein erhöhtes Kolonkarzinomrisiko gut

belegt. Bei Pancolitis steigt das Risiko von 2% innerhalb der ersten 10 Jahre auf 9%

nach 20 Jahren und 18% nach 30 Jahren, bei Linksseitencolitis ist das Risiko

deutlich geringer, bei einer isolierten Proktitis besteht kein wesentlich erhöhtes

Risiko. Ein wichtiger Risikofaktor für das Entstehen eines KRK ist zusätzlich das

Vorliegen einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) (zusätzlich etwa 5-fach

erhöhtes KRK-Risiko). Beim Morbus Crohn sind die Daten widersprüchlicher, es

zeigte sich jedoch in den meisten Studien bei langjährigem Kolonbefall eine

Risikoerhöhung ähnlich wie bei der Colitis ulcerosa.

Patienten, die ein CED-assoziiertes Karzinom entwickeln, sind tendenziell jünger als

Patienten mit sporadischem Kolonkarzinom. Aufgrund des erhöhten Risikos ist bei

CED-Patienten eine Präventionsstrategie sinnvoll.

Primärprävention: In der Primärprävention ist eine Risikoreduktion durch Einnahme

von nicht-steroidalen Antirheumatika (z. B. 5-ASA) weitgehend belegt. Laut einer

aktuellen Metaanalyse wird das Risiko hierdurch etwa halbiert. Auch Ursodeoxychol-

säure scheint zumindest bei Patienten mit PSC sinnvoll zu sein (Risikoreduktion laut

Literatur bis zu 75%). Weitere Primärpräventionsstrategien, wie z. B. moderne anti-

inflammatorische Therapien, Kalzium oder Folat, sind noch nicht ausreichend

untersucht. Es bleibt jedoch festzuhalten, dass nach neuesten Daten die Inzidenz

des kolorektalen Karzinoms bei CED sinkt, was möglicherweise ein Effekt der

modernen antiinflammatorischen Therapien ist.

Sekundärprävention: Aufgrund der erhöhten KRK-Inzidenz ist laut aktueller S3-Leit-

linie bei CED abhängig von Dauer und Befall ein Koloskopie-Screening sinnvoll:

• Bei Colitis ulcerosa mit Pancolitis nach 8 Jahren Krankheitsdauer jährliche

Koloskopie

15

• Bei Colitis ulcerosa mit Linksseitencolitis nach 15 Jahren Krankheitsdauer

jährliche Koloskopie

• Bei Morbus Crohn keine generelle Empfehlung, endoskopische Diagnostik ist

„individuell“ zu planen

CED-assoziierte Kolonkarzinome entstehen in Regionen des Kolons, die Zeichen der

chronischen Entzündung zeigen. Bei der Colitis entstehen die meisten Karzinome

daher im Rektum und Sigma, beim Morbus Crohn ist die Lokalisation gleichmäßig

über das Kolon verteilt. In der Regel gehen den malignen Veränderungen Dysplasien

voraus, die entweder flach wachsen oder als DALMs (Dysplasia-associated lesion or

mass) auftreten. Dysplastische Veränderungen gelten dabei als Indikatoren für einen

möglichen Progress zu einem Karzinom. Bei High-grade-Dysplasie liegt in bis zu

40% der Fälle bereits ein Karzinom vor, sie gelten daher als Indikation zur

Proktokolektomie. Bei Low-grade-Dysplasie ist diese Beziehung nicht so eindeutig,

die Studien zeigen stark widersprüchliche Resultate. Auch die Einschätzung durch

den Pathologen kann hier stark differieren. Nach aktueller Leitlinie wird daher

zunächst eine kurzfristige Kontrolle unter intensiver antiinflammatorischer Therapie

empfohlen.

Die endoskopische Diagnose dieser Dysplasien kann schwierig sein, es werden

daher multiple Biopsien entnommen. Dysplasien müssen von Pseudopolypen

abgegrenzt werden, das Vorliegen von akut entzündlichen Veränderungen erschwert

die Diagnostik zusätzlich. Sinnvoll ist daher eine Screeningkoloskopie bei Patienten

in Remission. Techniken wie die Chromoendoskopie, die Endomikroskopie oder das

Narrow-band imaging (NBI) können die Detektion von Dysplasien verbessern. Es

können hierdurch deutlich kleinere Läsionen detektiert werden, allerdings gibt es

bisher noch keine Untersuchungen über den natürlichen Verlauf solcher kleinen

Läsionen. Ob daher das Management solcher Läsionen dem der traditionell durch

Stufenbiopsie detektierten Läsionen entspricht, ist noch offen.

Ein Screening ist nur bei Patienten sinnvoll, die operabel sind und gegebenenfalls

auch mit einer prophylaktischen Kolektomie einverstanden sind. Die Bereitschaft der

Patienten zur Kolektomie ist dabei natürlich abhängig vom Karzinomrisiko, aber

teilweise relativ gering ausgeprägt.

Für die Colitis ulcerosa ist durch das Screening keine Reduktion der Inzidenz des

Kolonkarzinoms belegt. Laut Metaanalysen besteht allerdings eine Reduktion der

Mortalität durch einen Stadienshift.

16

Abb. 1: KRK-Inzidenz bei verschiedenen Formen der CED. Kumulative Inzidenz in

Abhängigkeit von der Krankheitsdauer.

Studie n Progression zu

High-grade-Dysplasie/KRK

Connell, 1994 332 54% in 5 Jahren

Ullmann, 2003 46 53% in 5 Jahren Befrits, 2002 60 3% nach 10 Jahren Lim, 2003 128 10% nach 10 Jahren

Abb. 2: Verlaufsbeobachtungen nach Detektion von Low-grade-Dysplasien, Progres-

sionsraten stark unterschiedlich.

17

Cholangitis und cholangiozelluläres Karzinom

H. Wittenburg

Department für Innere Medizin, Klinik für Gastroenterologie, Universitätsklinikum

Leipzig

Wie in anderen Geweben auch ist die chronische Entzündung der Gallenwege mit

einer Malignomentstehung assoziiert. Gesichert ist dies für das Cholangiokarzinom

durch Infektionen mit Parasiten, die in Asien häufiger vorkommende Hepatholithiasis,

das Caroli-Syndrom und die primär sklerosierende Cholangitis (PSC). Die PSC ist in

westlichen Ländern der häufigste und am besten untersuchte prädisponierende

Faktor für die Entstehung des Cholangiokarzinoms (Tannapfel und Wittekind,

Internist 2004; Berthiaume und Wands, Semin Liver Dis 2004). Es handelt sich bei

der PSC um eine chronische cholestatische Lebererkrankung, die durch Entzündung

und Fibrosierung der intra- und extrahepatischen Gallenwege charakterisiert ist. Es

sind bevorzugt Männer im jüngeren Erwachsenenalter betroffen und die Erkrankung

ist mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, in der Mehrzahl der Fälle mit

einer Colitis ulcerosa, assoziiert. Die Ätiologie der PSC ist unbekannt, es gibt aber

Hinweise auf eine genetische Prädisposition. Durch die fibrosierende Entzündung

kommt es zu einer Obliteration der intra- und/oder extrahepatischen Gallenwege mit

Ausbildung multifokaler Strikturen. Im Rahmen des Fortschreitens der Erkrankung

kommt es zur Ausbildung einer Leberfibrose und -zirrhose mit Verschlechterung der

Leberfunktion und dem Auftreten von Komplikationen (Weismueller et al., J Hepatol

2008; Silveira und Lindor, World J Gastroenterol 2008; EASL Clinical Practice

Guidelines, J Hepatol 2009).

Die PSC ist mit dem Risiko der Entwicklung hepatobiliärer Karzinome assoziiert.

Hierbei dominiert das Cholangiokarzinom, seltener treten hepatozelluläre Karzinome

und Gallenblasenkarzinome auf. Das Cholangiokarzinom ist ein Adenokarzinom, das

von den biliären Epithelzellen, den Cholangiozyten, ausgeht. Die Häufigkeit des

Cholangiokarzinoms bei der PSC liegt bei 10–15% wobei bis zur Hälfte der

Cholangiokarzinome im ersten Jahr nach Diagnosestellung der PSC diagnostiziert

werden. Anschließend beträgt die Inzidenz 0,5–1,5% pro Jahr (Lazarides und Gores,

Semin Liver Dis 2006). Die maligne Transformation der Cholangiozyten scheint im

Zusammenhang mit der Cholestase und der chronischen Inflammation zu erfolgen.

Durch die lokale Ausschüttung von Zytokinen kommt es zur Proliferation der

18

Cholangiozyten. Durch zusätzlichen oxidativen Stress treten ein Zellschaden und ein

Verlust der Homöostase zwischen Proliferation und Reparatur auf. Auf diesem

Boden kommt es zu Schädigungen der DNA und zur malignen Transformation von

Cholangiozyten. Eine besondere Rolle scheinen hierbei der Hepatocyte Growth

Factor (HGF) und Interleukin (IL)-6 zu spielen. Eine Gallengangsdysplasie ist

möglicherweise analog zu anderen Karzinomen ein Zwischenschritt bei der malignen

Transformation (Berthiaume und Wands, Semin Liver Dis 2004). Es gibt keine

gesicherten prognostischen Faktoren, um die Entwicklung eines Cholangiokarzinoms

vorherzusagen. Interessanterweise waren aber in einer Untersuchung Polymor-

phismen des NKG2D-Gens mit dem Risiko der Entwicklung eines Cholangio-

karzinoms bei der PSC assoziiert (Melum et al., Hepatology 2008). Die Überwachung

der Entstehung von Karzinomen bei der PSC ist problematisch, da eine

Unterscheidung von benignen Strikturen schwierig ist. Kürzlich wurde eine

kombinierte Strategie zum Screening mit Bestimmung von Tumormarkern,

Bildgebung und Gallengangszytologie vorgeschlagen, die sich möglicherweise als

hilfreich erweist, jedoch aufwendig ist (Charatcharoenwitthaya et al., Hepatology

2008).

Eine gesicherte medikamentöse Therapie der PSC, die das transplantationsfreie

Überleben verbessert, steht nicht zur Verfügung. Hoch dosierte Ursodeoxycholsäure

(UDCA) führt zu einer biochemischen Verbesserung. Das Überleben war jedoch in

den durchgeführten Studien nicht signifikant verlängert und bei Patienten mit bereits

fortgeschrittener Erkrankung scheinen unter UDCA möglicherweise gehäuft

Komplikationen aufzutreten. Kohortenstudien haben eine Reduktion des Risikos der

Entwicklung eines Cholangiokarzinoms unter Therapie mit UDCA nahe gelegt, die

beiden randomisierten, plazebokontrollierten Studien haben diesen Effekt aber nicht

bestätigt (Olsson et al., Gastroenterology 2005; Lindor et al., Hepatology 2009).

Möglicherweise reduziert UDCA jedoch das Risiko des mit der Colitis ulcerosa

assoziierten Kolonkarzinoms, das bei gleichzeitigem Vorliegen einer PSC nochmals

gesteigert ist.

Zum Staging des Cholangiokarzinoms stehen neben der ERCP das CT von Thorax

und Abdomen sowie das MRT der Leber zur Verfügung. Die Endosonografie kann

zusätzlich zur Beurteilung von Lymphknoten im Leberhilus beitragen und

gegebenenfalls deren Punktion ermöglichen. Das 18F-FDG-PET-CT ist dem CT in der

Beurteilung von Lymphknoten- und Fernmetastasen möglicherweise überlegen.

Einzige kurative Therapie des Cholangiokarzinoms ist die chirurgische Resektion.

19

Bei zugrunde liegender PSC ist eine Resektion eines Cholangiokarzinoms aufgrund

des gleichzeitig vorliegenden Leberschadens häufig jedoch nicht durchführbar.

Zudem ist zu berücksichtigen, dass die PSC als eine Präkanzerose angesehen

werden kann, die mit einem hohen Risiko des Auftretens eines erneuten

Cholangiokarzinoms nach Resektion einhergeht. Zudem werden insbesondere

intrahepatische Cholangiokarzinome häufig in einem fortgeschrittenen Stadium

diagnostiziert. Oft ist daher eine kurative Therapie dann nicht mehr möglich. Zur

Palliation stehen biliäre Stents mit oder ohne photodynamische Therapie zur

Verfügung (Lazarides und Gores, Semin Liver Dis 2006). Kürzlich wurde ein

Protokoll vorgeschlagen, das bei ausgewählten Patienten eine neoadjuvante Radio-

chemotherapie mit einer Brachytherapie kombinierte und die Patienten nach einer

Staging-Laparotomie einer Lebertransplantation zuführte. In der kleinen Gruppe der

Patienten, die für diesen Ansatz infrage kamen und bei denen die Behandlung

entsprechend durchgeführt werden konnte, waren die Ergebnisse mit einer 5-Jahres-

Überlebensrate von 72% ermutigend (Rea et al., Surg Clin N Am 2009).

20

Hepatitis und hepatozelluläres Karzinom

T. Sauerbruch

Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Bonn

Die chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion und die chronische Hepatitis-C-

Virus-Infektion führen zu einem deutlich erhöhten Risiko der Ausbildung eines

hepatozellulären Karzinoms (HCC).

Die Pathogenese ist nur teilweise verstanden. Die Integration in das zelluläre Genom

(HBV-DNA), bestimmte Virusproteine, chronische Entzündung und oxidativer Stress

führen über einen verhältnismäßig langen Zeitraum zu genetischen und epigene-

tischen Veränderungen, die den Zellzyklus in Richtung einer vermehrten Proliferation

und verminderten Apoptose treiben.

Es besteht eine deutliche Assoziation zwischen der Prävalenz chronischer Virus-

hepatitiden und der Inzidenz des HCC in verschiedenen Regionen der Erde. Dies ist

insbesondere für die HBV-Infektion gesichert. Darüber hinaus beträgt das Risiko, bei

virusinduzierter Zirrhose ein HCC zu entwickeln, 2–6% pro Jahr.

Daraus ergeben sich verschiedene Ziele, um das Vorkommen und Wachstum des

HCC bei chronischer Virushepatitis zu beeinflussen:

– Verhinderung der Infektion,

– Unterbrechung der Infektion,

– Reduktion der Viruslast,

– Erkennung behandelbarer Frühformen des HCC bei persistierender Infektion,

– Beeinflussung prokarzinogener Faktoren wie Koinfektionen oder Übergewicht.

Einige dieser Ziele konnten erreicht werden (z. B. die Verhinderung der HBV-Infek-

tion durch Impfung) oder auch die Unterbrechung der Infektion durch antivirale

Therapien. Andere stehen im Raum (z. B. Erkennung von Frühformen).

21

Radiologische Interventionen beim hepatozellulären Karzinom

J. Ricke

Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Magdeburg

Die Therapieoptionen beim hepatozellulären Karzinom (HCC) haben sich in den

letzten Jahren nicht allein durch die Zulassung von Nexavar®, sondern auch durch

die Fortentwicklung interventionell-radiologischer Techniken deutlich verbessert.

Während die systemische Therapie mit Nexavar® nach den Therapieempfehlungen

der Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-Klassifikation fortgeschrittene Stadien

(BCLC C) einschließt, finden bildgeführte, perkutane Techniken ihren Platz sowohl in

frühen Stadien (BCLC A) mit lokal ablativen Verfahren (z. B. RFA) als auch bei

deutlich fortgeschrittenen Tumoren (BCLC B) mittels lokoregionärer TACE

(transarterielle Chemoembolisation).

Noch keinen Platz haben in dem recht statischen BCLC-System neue Therapie-

optionen wie die Radioembolisation oder die CT-Brachytherapie gefunden, die

insbesondere bei diffusem hepatischem Tumorbefall (SIRT) oder bei großen

hepatischen und metastasierenden Tumoren Einsatz finden (Brachytherapie). Für

diese Methoden wurden in prospektiven Studien große Erwartungen geschürt.

Gleichfalls keine Erwähnung in der BCLC-Klassifikation finden bislang Kombinations-

therapien aus lokalen, lokoregionären und systemischen Therapien. Es ist

anzunehmen, dass mit der Initiierung großer multizentrischer Studienformate zur

Kombination aus radiologischen Interventionen mit Nexavar® sowohl in der

adjuvanten Situation (z. B. nach RFA) als auch bei Patienten nach Zytoreduktion

über lokoregionäre Interventionen (TACE, SIRT) die Therapiekonzepte neu diskutiert

werden. Besondere Bedeutung dürften Kombinationen aus extensiver interventionell-

radiologischer Zytoreduktion mit anschließend systemischer Gabe von Nexavar® in

den fortgeschrittenen Stadien BCLC B und C erlangen – die Ergebnisse der SHARP-

Studie mit einer medianen Überlebenszeitverlängerung von 3 Monaten bleiben hinter

retrospektiven multizentrischen Erfahrungen, beispielsweise nach SIRT, zurück und

der Wert einer Kombination dieser synergistischen Verfahren ist möglicherweise

erheblich. Bedenken bezüglich einer erhöhten Toxizität der Kombination bestehen

nicht. Aufschluss zur Frage nach der Prognoseverbesserung durch Kombinations-

therapien aus interventionell-radiologischer Zytoreduktion und systemischer Therapie

mit Nexavar® erhoffen wir uns unter anderem von SORAMIC, einer internationalen

22

Multizenterstudie aus Magdeburg, die aktuell initiiert wird und unter anderem

Patienten im metastasierten Stadium rekrutieren soll.

Abb. 1: CT-gesteuerte Brachytherapie eines zentralen HCC mit Infiltration der

Leberpforte.

Abb. 2: CT-gesteuerte Brachytherapie mit 4 Kathetern und Applikation von Tumor

umschließend 15 Gy.

23

Abb. 3: Die Nachsorge MRT nach 2 Jahren zeigt residuelle Narben zentral und eine

Erweiterung intrahepatischer Cholangien nach beiden Seiten, ohne Fortschreiten der

Atrophie.

24

Aktuelle therapeutische Strategien des hepatozellulären Karzinoms

M.W. Büchler

Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Chirurgische Uni-

versitätsklinik Heidelberg

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt mit steigenden Inzidenzraten in der west-

lichen Welt eines der weltweit häufigsten Malignome dar. In den letzten 20 Jahren

haben sich die Therapieoptionen deutlich verbessert. Durch Fortschritte in der

operativen Technik und im perioperativen Management konnten als kurative Ansätze

die primäre Resektion und die Lebertransplantation (LTx) zur Behandlung bei

zirrhotischen und nicht-zirrhotischen Patienten etabliert werden. Die Erweiterung der

Mailand-Kriterien verschlechtert zunächst das Outcome nach LTx nicht, erscheint

jedoch vor dem Hintergrund des Organmangels und einer höheren Wartelisten-

sterblichkeit problematisch. Alternative Strategien wie die neoadjuvante Therapie und

die Tumorresektion vor einer LTx bedürfen der weiteren Überprüfung durch

prospektive Studien. Die transarterielle Chemoembolisation stellt die vorrangige

Therapiealternative für den inoperablen Patienten mit kompensierter Leberfunktion

dar. Während mehrere Studien keinen Nutzen für die systemische Chemotherapie

beim fortgeschrittenen HCC zeigen konnten, versprechen aktuelle Untersuchungen

einen Erfolg neuartiger „molecular targeted“ Chemotherapeutika bei diesen

Patienten. Die Effektivität dieser Substanzen in der neoadjuvanten und adjuvanten

Konzeption ist Gegenstand aktueller Forschung. Darüber hinaus stellt die „selektive

intraarterielle Radiotherapie (SIRT)“ einen vielversprechenden neuen Ansatz dar, der

in kontrollierten Studien geprüft werden muss. Trotz wachsenden Erkenntnissen zum

HCC und dessen Behandlung basieren die diesbezüglichen aktuellen Therapie-

empfehlungen auf einer begrenzten Anzahl adäquater, kontrollierter und

randomisierter Studien. Retrospektive Analysen und Kohortenstudien liefern

insbesondere zur chirurgischen Therapie den Großteil der verfügbaren Daten.

Randomisierte, kontrollierte Studien sollten sowohl neue chirurgische,

interventionelle und systemische Therapien und deren Kombinationen als auch

prognostisch relevante Biomarker im Hinblick auf ein personalisiertes Therapie-

management überprüfen. Diese Untersuchungen mit dem Ziel individualisierte

Therapiekonzepte voranzutreiben, bleibt die dringlichste Herausforderung um an die

25

bereits erreichten Erfolge in der Behandlung des HCC anzuschließen. Hierbei stellt

die chirurgische Therapie weiterhin den Grundpfeiler eines kurativen, multidis-

ziplinären Zusammenwirkens in der Behandlung des HCC dar.

27

Anschriften der Referenten und Vorsitzenden Prof. Dr. Dr. h.c. mult. M.W. Büchler Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Chirurgische Universitätsklinik Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg Prof. Dr. M. Ebert II. Medizinische Klinik Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Ismaninger Str. 22 81675 München Prof. Dr. R. Hunt McMaster University Health Science Centre Department of Gastroenterology Room 4W8 1200 Main Street West Hamilton ON L8N 3Z5 Kanada Prof. Dr. H. Lippert Allgemeine Chirurgie Universitätsklinikum Magdeburg AöR Leipziger Str. 44 39120 Magdeburg PD Dr. F. Lordick Medizinische Klinik III Klinikum Braunschweig Celler Str. 38 38114 Braunschweig Prof. Dr. Dr. h.c. mult. P. Malfertheiner Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Otto-von-Guericke-Universität Leipziger Str. 44 39120 Magdeburg

Prof. Dr. J. Ricke Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin Universitätsklinikum Magdeburg AöR Leipziger Str. 44 39120 Magdeburg Prof. Dr. J.F. Riemann c/o Stiftung LebensBlicke Klinikum der Stadt Ludwigshafen Bremserstr. 79 67063 Ludwigshafen Prof. Dr. T. Sauerbruch Medizinische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 53105 Bonn Prof. Dr. J. Schölmerich Klinik für Innere Medizin I Universitätsklinikum Regensburg 93042 Regensburg PD Dr. H. Wittenburg Department für Innere Medizin Klinik für Gastroenterologie Universitätsklinikum Leipzig AöR Liebigstr. 20 04103 Leipzig