Gastrointestinaltrakts 07.05.07: Pathophysiologie Ösophagus · • akut hämorrhagische Gastritis • Streßulkus –chronische Gastritis • Oberflächengastritis und • chronisch

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Pathophysiologie des

Gastrointestinaltrakts

Eva Untersmayr-ElsenhuberInstitut für Pathophysiologie

Medizinische Universität Wien

[email protected]

08.05.2007@ www.allergology.at

Vorlesungsablauf

07.05.07: Pathophysiologie Ösophagus 08.05.07: Pathophysiologie des Magens 09.05.07: Nahrungsmittelallergien/-Intoleranzen

14.05.07: Pathophysiologie des Intestinums 15.05.07: Entzündliche u. maligne Darmerkrankungen 16.05.07: Mukosale Immunität


Pathophysiologie Magen

Normalbefund Übergang Speiseröhre/Magen. Das dunkelrote Gewebe ist magenzugehörig

während das hellere Rot speiseröhrenzugehörig ist.


Histologie des Magens

Nebenzellen Schleim

Hauptzellen Pepsinogene

BelegzellenHCl, intrinsic F.

FundusKardia

G-Zellen (APUD)Gastrin

: Mastzellen:Mucosa

Oberflächenz.:Mukus, Bikarbonat

Antrum


HCl Sekretion der Parietalzelle

H+

Cl-

K+

Na+

HCO3-+ H+

CarboanhydraseH2O + CO2

Austauschpumpe

K+

Na+

Cl-Cl-

HCO3-

apikalbasolateral Parietalzelle

Rezeptoren: Acetylcholin, Histamin, Gastrin


Feinregulation der HCl-SekretionHCl-Produktion Belegzellen

GastrinG-Zellen (APUD)

MastzellenFundus

Antrum

Acetylcholin

Histamin

Somatostatin hemmend


Innervation des Magens

Nn. pulmonales

Nn. cardiaci

Pl.pulmonalis

N. Vagus

Pl.cardiacus

Sympathicus

Grenzstrang Pl. mesentericus sup.

Pl. coeliacusMagen

Intestinum

Gefäße

Leber

PankreasColon

Nn.

spl

anch

nici

Plexus submucosus

Plexus myentericus

Sympathicus: hemmt Sekretion, Motilität

Parasympathicus: stimuliert Sekretion, Motilität


Regulation der Magensekretion

N. Vagus

Pl. coeliacus

1.) Kephal-vagale Phase: Acetylcholin - HCl, Schleim, Gastrin

2.) Gastrale Phase: Gastrin - HCl

3.) Feed back: Intestinale PhaseLokale ReflexeSekretin, GIP

Pawloff´scher Versuch 1905 (http://paedpsych.jk.uni-linz.ac.at


exokrine Komponente– Parietalzellsekret: HCl– Intrinsic Faktor: Vit B12 Resorption– non Parietalzellsekret: Interstitiell: pH 7.4– Pepsinogene Gruppe I (1-5) (S.b.M.) und II (6-7) (g.M.)

– Albumin, sekretorische Igs (IgA, IgG)– Magenschleim:

Proteinkette

Oligosaccharide

Pepsin

wasserunlöslich wasserlöslich

endokrine Komponente– G-Zellen: Gastrin

s=ss=

s s=s

Sekretion des Magens


Schutz vor Selbstverdauung

Fundus

CorpusAntrum

Belegzellen: HCl

pH 7.4

Oberflächenz.

pH 0.8 pH 0.8

pH 7.4

Mukus, Bikarbonat

Bikarbonat


Schutz vor Selbstverdauung

Oberflächenz.

pH 0.8

pH 7.4

1.) MukusHCl

HCO3-

H+H+

Abtransport H+

Angebot HCO3-

3.) Blutfluß

4.) Reparation von Schleimhautzellen

2.)Diffusionsbarriere

HCO3- + H+ = H2O + CO2

- Batterie


• Verzögerte Magenentleerung

• Beschleunigte Magenentleerung

• Duodenogastraler

Reflux

Motilitätsstörungen des Magens


- Glatte Muskulatur: z.B. Sklerodermie- Nerval: Polyneuropathie,

Bulbärparalyse- Medikamente: Opiate, Anticholinergika,

Dopamin- neuromuskulär: Elektrolytverschiebungen- (Diuretika, Erbrechen,

Diarrhoen,...)- organisch: Ulzera, Tumoren, Stenose- postoperativ

Volumenzunahme, Dehnung, Sekretion führen zu Übelkeit, Erbrechen, Elektrolytversch.

Verzögerte Magenentleerung


Beschleunigte Magenentleerung– exogene oder endogene cholinerge Stimuli– Vagotomie (rezeptive Relaxation verhindert - Druck -

Entleerung)

– und post Magenoperationen: Sturzentleerung, postalimentäres Frühdumping

Vagus


postalimentäres Frühdumping

Duodenum

Magen

Billroth I

Billroth II

Gastrin-Produktion

Jejunum

Krönlein-Eiselsberg

hyperosmolar

H2O

H2O

H2O

H2O

HypovolämieBlässe, Facies hypokratica,

Schweiß, ÜbelkeitSchwindel, Tachykardie

Kollaps

5 - 20% nach

2-4% nach

Vagotomie1-2% nach

0 - 30 min


Magen

DuodenumPankreas

gesteigerteGlukose Resorption

Glukose

HypoglykämieMüdigkeit, Hunger, Zittern, Schweiß,

Tachykardie, Nervosität

hoheSerum-Glukose

Insulin

Hypoglykämie

Therapie: kleine Mahlzeitenhorizontale Lagerung, Anticholinergika,

Serotonin-Antagonisten: Methysergid

90 min - 3 hpostalimentäres Spätdumping


Gastritis– akute Gastritis

• akut hämorrhagische Gastritis• Streßulkus

– chronische Gastritis• Oberflächengastritis und• chronisch atrophische Gastritis

Submukosa

Erosion Ulkus

Musc. mucosae intakt!


Akute erosive Gastritis– Alkohol– Chemische Noxen (Säuren, Laugen)

– Thermische Noxen (Speisen)

– Strahlen– Bakteriell: Helicobacter pylori, Typhus, Ruhr

– Medikamente: Acetylsalicylsäure, Indometazin, Phenylbutazon,...

Symptome: Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen Appetitmangel, Krankheitsgefühl, gastrointestinale Blutungen


Akute gastroduodenale SH-Läsion

1.) MukuspH 0.8

pH 7.4

Abtransport H+

Angebot HCO3-

3.)Durchblutung

HCO3- + H+ = H2O + CO2

2.) Neutralisation

BlutflußLam.prop.

Schock Vasokonstriktion

Pharmaka

H+

4.) Reparation

H+

Ansäuerung, Ulzera

Aggressive Faktoren: HCl, Pepsin, duodenogastralerReflux: Gallensäuren, Lysolecithin


1.) MukusbarrierepH 0.8

pH 7.4

Abtransport H+

Angebot HCO3-

3.) Durchblutung

2.) Neutralisation

4.) Reparation durchvorhandene Zellen

Akute gastroduodenale SH-Läsion

PGE2

Schleimsekretion

HCO3-

Mikrozirkulation

Acetylsalizylsäure


Stressulkus– bakterielle Sepsis– Hirntraumen– schwere Verbrennungen

(Curling Ulcera)– Schock– Azidose– Ikterus– Operationen (Cushing-Ulcera)

Symptome: Blutungen, Ulkusperforation


Gastritis– akute Gastritis

• akut hämorrhagische Gastritis• Streßulkus

– chronische Gastritis• Oberflächengastritis und• chronisch atrophische G.


Chronisch atrophische Gastritis(80 a: 60%) Basiert oft auf Oberflächengastritis mit Infiltraten

– Typ A (Korpus): Autoimmun Antikörper gegen Parietalzellen und Intrinsic Faktor

– Typ B (Antrum): Bakteriell Helicobacter pylori

– Typ C (ganzer M.): ChemischAlkohol, NSAID, Nikotin, IgA-Mangel

Chron. AntrumgastritisChron. Antrumgastritisintest. Metaplasie

AB


Autoantikörper gegen

1.) Parietalzellen2.) Intrinsic Faktor

Folgen:Chronisch atrophe Gastritis AVit. B12 Mangel....

Hereditäre Megaloblastenanaemie (Finnland): Cubilin-Mutationen

Morbus Biermer - perniziöse Anämie


Cobalamin Metabolismus

Glycoprotein R Cobalamin

Pankreasproteasen

Resorption im terminalen Ileum:Rezeptor: Cubilin

Transport an Peripherie/Lebermit Transcobalamin

Parietalzellen produzierenIntrinsic Faktor


Teil 1: Zustand Parietalzellen ?1. Gabe: radioakt. Vitamin B-12 oral

2. Gabe: Vit B12 unmarkiert, nach 2-6h

3. Urinsammlung über 24h

Teil 2: intakte Ileumresorption ?radioakt. Vit B-12 oral mit Intrinsic factor

tVit.B

12 im

Urin

Perniziosa

normal

Schilling Test

tResorptionstörungen

normal u. Perniziosa

Vit.B

12 im

Urin


RBCs

Hypersegmentierter PMN

Hunter Glossitis

• schleichender Verlauf• Müdigkeit, Blässe. • Hunter-Glossitis (Glossitis atrophicans)• Neurologische Beschwerden (PNP):

spastische Paresen, Parästhesien, Areflexien, psychotische Symptome

• Megaloblastische Anämie (hyperchrom, makrozytär)

Jahre vorher !

Perniziöse Anämie


Ulcus ventrikuli / duodeni

an Grenzzonen zwischensäuresezernierender und nicht säuresezernierender Mukosa

gesunder und entzündeter Mukosa(in chron. Gastritis)

Randwall, Narben


1.) HCl im Bulbus duodeni2.) Erosionen3.) Gastrale Metaplasie4.) Besiedelung durch H. pylori

Organotrop durch Adhäsine für Magenepithelzellen

Entstehung des Ulcus duodeni


Symptome chronisches Ulkus– Typisch:

Heftige rhythmische epigastrische Schmerzen: 2h postprandial, Nachtschmerz, Morgen schmerzfreiBesserung durch Nahrung oder Antazida

– Atypisch:dyspeptische Beschwerden, Übelkeit, Völlegefühl, Brechneigung, Gewichtsverlust

– 10% keine Beschwerden!


Komplikationen– Blutungen:

Hämatemesis, Teerstühle, Blutungsanämie

– Perforationen (10%): Schmerz, Schock, Peritonitis

– Penetrationen (20%): Pankreas, Dauerschmerz

– Rezidiv– Maligne Entartung (nur bei U. ventrikuli)

– Pylorusstenosen (4-10%):Antrumdilatation Stimulus für Gastrin - HClErosionen, RefluxösophagitisErbrechen, Alkalose

@ www.allergology.atGlycyrrhizin

Therapie Gastritis/Ulzera– H2-Rezeptoren-Blocker,

Protonenpumpen-Hemmer

– HCl-Neutralisation: Sucralfat,Natriumhydrogencarbonat

– HCl-Bindung/Neutralisation: Al-Hydroxid, Mg-Hydroxid

– Adstringentien für Rollkuren:Tannine (Phenole), wismuthalt. Präparate

– Radix liquiritae (Süßholz): steroidähnliches Glycosid


Heliobacter pylori: adhesin BabA für Lewis b Blutgruppen-AgBjornham et al, J Biomed Opt. 2005

Chonische Ulkuskrankheit• Hypergastrinämie:

Gastrinom, Wermer-Syndrom, Paraneoplastische Syndrome, LeberzirrhoseChron.Niereninsuffizienz

• Infektiös: 95% Gastritis-Folgen

familiäre Disposition; HLA B5, Blutgruppe 0, Nichtsekreter; 3x mehr Männer


Press Release: The 2005 Nobel Prize in Physiology or Medicine

3 October 2005The Nobel Assembly at Karolinska Institutet has

today decided to award The Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2005

jointly to Barry J. Marshall and J. Robin Warren

for their discovery of "the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease"


2.) Insuffiziente Immunantwort (Igs)

3.) Polymorphkernige Granulozyten (NO, Radikale)

Slow bacterial infection

1.) H. pylori: Zellschädigung(Zytotoxine, Phospholipasen)

Keine Elimination, Abwehr schädigt Mukosa zusätzlich

Gastritis chronisch, Aktivität begrenzt@ www.allergology.at

H.p. induziert IL-8 Transkription in Epithelzellen Neutrophile produzieren Radikale Produkte des Oxidative Burst:Super-Oxid, H2O2, Singlet Sauerstoff, Hydroxyl-Radikale

Helicobacter p. Infektion


O=CNH2

NH2CO2+NH3

Urease

PGE2

SchleimsekretionHCO3

-

Mikrozirkulation

Adsorptionaggressiver Faktoren

(Gallensäuren, Pepsin)

Protektiver Film

UreaseMotilität

Adhäsine

Sucralfat

Mechanismus und Therapie der H.p. Infektion


Diagnose der H. p. Infektion– Histologie (Biopsie: 2 Antrum, 2 Korpus)

– spezifische Kultur

– Indirekt: Serologie

– Urease-Test

– Atemtest C13

Urease TestPhenolrot

Medium H.p. E.c.pH>8.4 - rot

O=CNH2

NH2CO2+NH3

Urease


Therapie H.p. Infektion: Eradikation

Säurereduktion und Antibiotika 2-wöchige Therapie

TRIPLE Therapie (96% Erfolgsrate) mit Clarithromycin, Amoxicillin und Omeprazolmit Metronidazole, Amoxicillin und Omeprazol DUAL Therapie (79% Erfolgsrate) mit Omezaprol plus Amoxicillin, oder Omeprazol plus Clarinthomycin

(Reinfektion nach Eradikation -1%)


Nach H. pylori Eradikation: Rückbildung niedrig maligner MALT-Lymphome

Primäres Magenlymphomnormal im Magen kein MALT

chronische Helicobacter pylori-Infektion

lymphatische Aggregate, Lymphfollikel

Basis für MALT-Lymphome


Magenkarzinomvierthäufigste Karzinom-Art 934.000 neue Diagnosen700.000 Todesfälle (zweithäufigste)Intestinaler Typ– chronisch atrophische Gastritis

90% der Karzinome: H. pylori positiv intestinale Metaplasie

– M. Biermer

Diffuser Typ genetisch determiniert Männer 2x so häufig, 50 - 60aBlutgruppe AVerwandte 4x häufiger


Kardia: 10%

Pylorus: Magenentleerunggestört, Erbrechen

Antrum: 50%

kl. Kurvatur: 20%

gr. Kurvatur: 10%

Lokalisationen des Magen-Karzinom


Magenkarzinom– Exogene Faktoren:

Nitrosamine Benzpyrene

– M. Menetrier, hyperplasiogene Magenpolypen

– Tubuläre, villöse Adenome

– Borderline lesion (Dysplasie III)– post Billroth I, II: 2 - 4 faches Risiko

Tumorinitiation

NO

CH3 - N - CH3

Menetrier

Polyp


NH + HNO2 N-N = O + H2O R1

R1

R1

R1

Nitrit Sek. Amin N-Nitrosamine: Präkanzerogen

CH3

CH3

N-N=OP450

CH3

CH2

N-N = O

OH

HCHO

H3C – N = N - OHCH3Bindung an DNA,

RNA, Proteine N2 OH-

Nitriten und Karzinogene

Ultimatives Canzerogen


Helicobacter pylori1.) Mutagene Wirkung:

stellt aus Urea Ammoniak her - andauernde N-Quelle

verbraucht Vitamin C das als Anti-Oxidans wirkt

Vit C lässt sich durch Peroxid-Radikale ( R-O-O. ) oxidieren. Dabei wird letzteres als Hydroperoxid (R-O-OH) entschärft

2.) Tumorpromovierenddurch chronische Entzündung

VitC – Dehydro-VitCwird wieder regeneriert

durch Gluthathion


Diagnose: Röntgen

infiltrativ: Wandstarre

ulzerös:Nischen

tumorös: Füllungsdefekte

retrosternaler Druck, Schmerz, Dysphagie,okkultes Blut im Stuhl, Hämatemesis, Gewichtsabnahme, Kachexie

Magen Ca-Symptome


Wörterbuch Immunologie und Allergologie (Springer 2004)

Gastrointestinaltrakt (Erika Jensen-Jarolim)

Quellenangabe

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