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Gegenwart und Zukunft der Therapie
von ANCA-assoziierten Vaskulitiden
Fortschritte in der Rheumatologie
Lübeck, 08.07.2015
Peter Lamprecht
Klinik für Rheumatologie
Universität zu Lübeck
Klinische
Forschergruppe
KFO170
ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV)
Granulomatose
mit Polyangiitis
(GPA, Wegener)
Mikroskopische
Polyangiitis
(MPA)
Eosinophile
Granulomatose
mit Polyangiitis
(EGPA, Churg-
Strauss)
Vaskulitis + + +
Granulomatöse
Entzündung
+
(Neutrophilie)
– +
(Eosinophilie)
ANCA (IFT)
ANCA (ELISA)
C-ANCA
PR3-ANCA
(>95%)
P-ANCA
MPO-ANCA
(60-80%)
P-ANCA
MPO-ANCA
(30%)
Mittleres Alter 59
(22-87)
69
(25-81)
54
(26-88)
Inzidenz/106
Prävalenz/106
10
98
2
28
1
23
GPA – Klinische Manifestationen
Blut:
PR3-ANCA
Chronische
granulomatöse
Entzündung
Oberer Respirationstrakt
(Rhino-Sinusitis)
Unterer Respirationstrakt
(Bronchitis, Rundherde,
pulmonale Infiltrate)
Cerebrale Vaskulitis
Pachymeningitis
Episkleritis
Pulmonale Kapillaritis
mit alveolärer
Hämorrhagie und
respiratorischer Insuffizienz
Nekrotisierende
Glomerulonephritis mit
Niereninsuffizienz
Pulmo-renales Syndrom
Autoimmune Vaskulitis
Myalgie
Arthritis
Kutane Vaskulitis
mit Purpura
Mononeuritis multiplex
Polyneuropathie
MPA – Klinische Manifestationen
Blut:
MPO-ANCA
Cerebrale Vaskulitis
Autoimmune Vaskulitis
Mononeuritis multiplex
Polyneuropathie
Pulmonale Kapillaritis
mit alveolärer
Hämorrhagie und
respiratorischer Insuffizienz
Nekrotisierende
Glomerulonephritis mit
Niereninsuffizienz
Pulmo-renales Syndrom
Autoimmune Vaskulitis
Myalgie
Arthritis
Kutane Vaskulitis
mit Purpura
Blut:
MPO-ANCA
Chronische
eosinophile
Entzündung
Oberer Respirationstrakt
(Allergische Rhino-Sinusitis)
Unterer Respirationstrakt
(Asthma, pulmonale Infiltrate)
Mononeuritis multiplex
Polyneuropathie
Gastrointestinale Vaskulitis
Myalgie
Arthritis
Kutane Vaskulitis
mit Purpura
Cerebrale Vaskulitis
Pulmonale Kapillaritis
mit alveolärer
Hämorrhagie und
respiratorischer Insuffizienz
Nekrotisierende
Glomerulonephritis mit
Niereninsuffizienz
Myokarditis
Eosinophile Vaskulitis
EGPA – Klinische Manifestationen
GPA – Klinische Manifestationen
Biopsie Präparat: HE Färbung
Destruierende granulomatöse
Entzündung
MRT
Chronische Sinusitis
MRT
Septum Destruktion
Rhinoskopie
Holl-Ulrich et al. Arthritis Rheum 2008
Sattelnasen-
Deformität
Chronisch granulomatöse und ulzerierende
Rhinitis mit Destruktion des nasalen Septum
CT
Röntgen Thorax
Kavitierende Infiltrate
Kavitierende Infiltrate Infiltrate & Hämorrhagie
Infiltrate & Hämorrhagie
GPA GPA, MPA, EGPA
AAV – Klinische Manifestationen
Lamprecht et al.
In: Ball et al. Vasculitis. 3rd ed. 2014
HE Färbung
Akute fokal nekrotisierende Glomerulonephritis
Halbmond
Chronische fokal nekrotisierende Glomerulonephritis
Halbmond
Periglomeruläre
Infiltration
Sklerose
Tubuläre
Schädigung
Tubuläre
Schädigung
AAV – Klinische Manifestationen
AAV – Klinische Subgruppen
Mukhtyar et al. Ann Rheum Dis 2009
Jayne et al. Mayo Clin Prac 1997
Kategorie Organbeteiligung ANCA
Status
Lokalisiert Oberer und / oder unterer
Respirationstrakt
+/-
Früh-systemisch Jede, ohne organ- oder lebens-
bedrohliche Erkrankung
+
Generalisiert Renale oder andere organbedrohliche
Erkrankung,
Kreatinin <500 µmol/l
+
Schwer Renales oder anderes vitales
Organversagen,
Kreatinin 500 µmol/l
+
Refraktär Progressive Erkrankung, die nicht auf
die Standardtherapie anspricht
+
AAV – Standardtherapie
Remissionsinduktion
Remissionserhaltung
CYC + GC RTX + GC oder
Generalisierte AAV Schwere AAV
PLEX
Früh systemische AAV
MTX + GC (AZA, MMF)
AZA + GC MTX + GC (LEF, MMF)
oder RTX + GC oder
“On-drug” Remission
“Off-drug” Remission
AZA = Azathioprin
CYC = Cyclophosphamid
GC = Glukokortikoid
MMF = Mycophenolat-Mofetil
PLEX = Plasmaseparation
RTX = Rituximab
Nach: Ntatsaki et al. Rheumatology 2014
Therapie Dosierung Evidenz
Remissionsinduktion bei generalisierter AAV
Prednisolon 1 mg/kg/Tag (max. 60 mg/Tag) p.o.,
Reduktion auf 15 mg/Tag nach
3 Monaten, absetzen nach
1 Jahr
1A
Cyclo-
phosphamid
15 mg/kg (max. 1.2g/Bolus) i.v.
(erste 3 Boli alle 2 Wochen,
nächste 3-6 Boli alle 3 Wochen)
oder
2 mg/kg/Tag p.o.
1A
Rituximab
(Anti-CD20 Ak.)
375 mg/m2/Woche i.v. für 4 Wochen
oder
(1g i.v. Tag 0 und 14)
1B
Plasmapherese 7x/2 Wochen 1B
Ntatsaki et al. Rheumatology 2014
Mukhtyar et al. Ann Rheum Dis 2009
AAV – Standardtherapie
Therapie Dosierung Evidenz
Remissionserhaltung bei generalisierter AAV
Azathioprin 2 mg/kg/Tag p.o. 1B
Methotrexat
(MTX)
20-25 mg/Woche s.c. oder p.o. 1B
Rituximab
(Anti-CD20 Ak.)
0.5g i.v. alle 6 Monate
oder
(Evidenzbasierte Reinduktion bei
Rezidiv (klinisches oder Biomarker
Rezidiv, d.h. B-Zell- oder ANCA-
Repletion)
1B
Leflunomid 20-30 mg/Tag p.o. 1B
Mycophenolat-
Mofetil (MMF)
2 - 3g/Tag p.o. 3
AAV – Standardtherapie
Ntatsaki et al. Rheumatology 2014
Mukhtyar et al. Ann Rheum Dis 2009
Tarzi et al. Nat Rev Rheumatol 2014
AAV – Therapieziele
Molekulares
Ziel
Studie Intervention Design,
Phase
Ziel
Autoantikörer
ANCA PEXIVAS Plasmaseparation RCT, 3 Induktion
B-Zellen
Anti-CD20 RITAZAREM Rituximab RCT, 3 Erhaltung
BLyS BREVAS Belimumab RCT, 3 Erhaltung
BLyS BIANCA-SC Blisibimod RCT, 2 Induktion
T-Zellen
B7-CD28 ABROGATE Abatacept RCT, 3 Induktion
Treg TRANSREG Interleukin-2 Offen, 2 Induktion
Komplement
C5aR CLEAR CCX168 RCT, 2 Induktion
Zytokin
IL-5 MIRRA Mepolizumab RCT, 3 Induktion
AAV – Phase 2 und -3 Studien
ClinicalTrials.gov
AAV – Pathophysiologie & Therapie
Genetik Epigenetik
Umwelt
Auslösende Faktoren
PR3
MPO T-Zellen
B-Zellen
Plasmazellen
ANCA
Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Granulomatöse Entzündung (GPA)
?
PMN
APZ
“A
ltere
d A
nti
gen
”
Zytokine
RTX
CYC, AZA,
LEF, MMF,
GC
Gegenwärtige Therapie
Unspezifische & z.T.
zielgerichtete Inter-
ventionen
AAV – Pathophysiologie & Therapie
Kerstein et al. (Abstract P174). Nephron 2015
Genetik Epigenetik
Umwelt
Auslösende Faktoren
PR3
MPO T-Zellen
B-Zellen
Plasmazellen
ANCA
Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Granulomatöse Entzündung (GPA)
?
PMN
APZ
“A
ltere
d A
nti
gen
”
Zytokine
GPA: Alarmin HMGB1
AAV – Pathophysiologie & Therapie
Kerstein et al. (Abstract P174). Nephron 2015
Genetik Epigenetik
Umwelt
Auslösende Faktoren
PR3
MPO T-Zellen
B-Zellen
Plasmazellen
ANCA
Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Granulomatöse Entzündung (GPA)
?
PMN
APZ
“A
ltere
d A
nti
gen
”
Zytokine
Nuclei HMGB1 PR3 Overlay
GPA: HMGB1 + PR3
Kolokalisation
AAV – Pathophysiologie & Therapie
Kerstein et al. (Abstract P174). Nephron 2015
Müller et al. Arthritis Res Ther 2014
Genetik Epigenetik
Umwelt
Auslösende Faktoren
PR3
MPO T-Zellen
B-Zellen
Plasmazellen
ANCA
Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Granulomatöse Entzündung (GPA)
?
PMN
APZ
“A
ltere
d A
nti
gen
”
Zytokine
Nuclei HMGB1 PR3 Overlay
CD3+ T-cells CD20+ B-cells
CD35+ FDC CD38+
Plasmacells
GPA:
Ektop.
lymphat.
Neoformation
AAV – Pathophysiologie & Therapie
Hao et al. PLOS One 2012
Genetik Epigenetik
Umwelt
Auslösende Faktoren
PR3
MPO T-Zellen
B-Zellen
Plasmazellen
ANCA
Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Granulomatöse Entzündung (GPA)
?
PMN
APZ
“A
ltere
d A
nti
gen
”
Zytokine
Kinase-Inhibitoren:
p38MAPK
ERK
PI3K
AAV: Kinase-Inhibitoren
PMN-Aktivierung
AAV – Pathophysiologie & Therapie
Zukünftige Therapie
Prävention Genetik Epigenetik
Umwelt
Auslösende Faktoren
PR3
MPO T-Zellen
B-Zellen
Plasmazellen
ANCA
Systemische Vaskulitis (GPA/MPA) Granulomatöse Entzündung (GPA)
?
PMN
APZ
“A
ltere
d A
nti
gen
”
Zytokine
BE1.jpg www.pflegewiki.de
Genetische Prädisposition &
Erkrankungs- / Rezidivrisiko
Heilung
Kombinierte / sequentielle
Therapie:
• Anti-Alarmin (z.B.
HMGB1)
• Signaltransduktions-
inhibition (PMN u.a.)
• Anti-Zytokin (z.B. IL-17)
• B-Zell-Depletion
• Treg Stimulation
Gegenwart und Zukunft der AAV-Therapie
Standardtherapie (EULAR, BSR und andere Leitlinien)
Entwicklung zielgerichteter Therapien (z.B. Rituximab,
Mepolizumab)
Zukunft: Prävention (Personalisierte Medizin: Evaluation
der genetische Prädisposition und des Erkrankungs-
und Rezidivrisikos) und Heilung (kombinierte & sequen-
tielle Therapien zur Korrektur der Toleranzdurch-
brechung und der nicht abheilenden chronischen
Entzündung)
Zusammenfassung