Gemtuzumab Ozagamicin (GO)/Mylotarg®

«Fra kulden og inn i varmen?»

Jakob DalgaardMedisinsk avd.

Drammen sykehus; Vestreviken HF

GO, Gemtuzumab Ozogamicin/Mylotarg®

• «Modne» AML, LSC forskjellig fra HSC• CD33 myeloid diff antigen• Uttrykt på blaster hos 85-90% av AML• Ukonjugert anti-CD33 antistoff• Ikke effektivt overfor CD33+ non-APL AML• Radioaktivt merket anti-CD33• Selektivt opptak i AML celler• Mettet i både PB og BM ved ≥ iv 5mg/m2• Tillegg av noe annet, bedre resultater?

GO, Gemtuzumab Ozogamicin/Mylotarg®

• La til calicheamicin• Tumor antibiotika• DNA skade• AB humanisert, non-toksisk• Fasiliterer opptak• Syre labil linker• Toksin frigjøring i surt miljø• Lysosomer etter opptak• Fase I studier• Non-hem toks ikke nådd• 9 mg/m2 gir full metning

Mai 2000, FDA godkjenning for beh CD33+ AML i 1 relapse ≥ 60y

• AML i 1. ste relapse ubehandlet• N= 101, ≥ 60y• 2h iv, 9 mg/m2, D1 og D15• OR 28%, CR 13% og CRp 15%• Median overlevelse 5.4 mnd• CR 14.5 og CRp 11.8 mnd

Larson RA et al. Cancer 2005; 104: 1442-52

Status 2005, «Stor optimisme»Tallman MS, ASH Educational

MRC(AML 16)

GO, SWOG S0106,Petersdorf S et al. ASH 2009, oral

• First phase III study to confirm approval• N=627, < 60 år, • CR; 69% vs 66%; CR+CRi 74% vs 74%• Induction death; 2/255, 0.8% vs 15/260, 5.4%*• 1 due to SOS/VOD• SWOG DSMC recommended closure

1.AraC 100 kont D1-7Dau 60 D1-3

AraC 100 kont D1-7Dau 45 D1-3GO 6 mg/m2 D4

2.AraC 3g 3h x2 d D1,3,5 (x3)

AraC 3g 3h x2 d D1,3,5 (x3)

3.Observation

GO 5 mg/m2 4w (x3)R R

«Forsvar» av SWOG studien

• FDA anbefaler å trekke GO fra marked• Juni 2010, Pfizer trekker frivillig GO

• Induksjonsdød i standard arm uvanlig lav• 5-7%, «det vanlige»• Trend imot at CBF gjorde det bedre med GO• Dau dosen var lavere i GO armen• Skjule effekt av GO

GO som konsolidering, Løwenberg et al., Blood 2010; 115: 2586-91.

• Del av HOVON 43, >60y• 481 i CR etter Ind I og II.• GO 6 mg/m2, 4w, x3• Kun 48% randomisert• No GO 113, GO 119• Kun 58% fikk 3 sykluser• Toksisitet ingen forskjell• 1 toksisk død, lever svikt• DFS 5y, 16% vs 17%• OS 5y, 21% vs 28%

Burnett et al. JCO 2011; 29: 369-77. AML15

• AML15, <60 år, n=1113, GO 3 mg/m2• Daunorubicin 50mg/m2• Ikke økt toksisitet, hverken hem eller

lever

• Fav cyt, 5y OS, 51% vs 79%*• Int cyt, trend i favør av GO• Unfav cyt, no effect• Fav+Int (70%) cyt, 5y OS, 45% vs 53%*• No effect av GO in course nr 3 (consolidation).

Editorial

• CBF og APL effekt av tillegg av GO • GO tilgjengelig• AML er en heterogen sykdom• Brukes på subgrupper

ECOG E1900; Blood 2011; 117: 5306-13

• N= 657, 17-60y• N= 352; HiDAC• R GO (n=132), noGO

(n=138)• GO to 67! (6 mg/m2)• GO vs noGO• DFS 33.6 vs 35.9%• OS 41.3 vs 41.9%

Burnett AK et al. ASH oral 2011; AML16 (>60y), Intensive

• DA±GO vs DCl±GO (4 arms)• GO results reported• GO 3 mg/m2 D1 Ind 1• N=1115• 806 de novo, 194 sec, 115

HR MDS• Median age 67y (51-84)• ORR 69% (CR 60%, CRi 9%)• OS 4y 17%• Daunorubicin 50 mg/m2

ClinicalResults

No GO%

GO%

OS 2y 29 35*

Sec AML 21 19

Adv cyt 6 13

De novo AML 32 38

Int cyt 36 41

Toxicity

Platelet units 10 14*

AB days 18 19*

Castaigne S et al. ASH oral 2011;de novo AML age 50-70 years

• DA (3+7) ±GO• Dau 60mg, AraC 200mg CI• GO 3 mg/m2 D1, 4, 7• D15 evt. «2+3»• If CR or CRp two consolidation cours.• Dau 60 D1, AraC 1g/m2 x2 D1-4±GO• N=271, median age 62 years• Cyt; 9/177/57/28 (fav/int/hr/failure)• ORR (CR+CRp) 77%• DAGO arm• Prolonged grade>3 trc↓ 19 pts• 3 episodes of VOD

DA%

DAGO%

ORR (CR+CRp) 75 80

ED 4 6

EFS 16 41*

DFS 18 49*

Med OS (mth) 15 25*

Fatal AE 7 9

Delaunay J et al. ASH oral 2011;GOELAMS AML 2006 IR

• DA (3+7) ±GO• Dau 60mg, AraC 200mg CI• GO 6 mg/m2 D4• N=254, 18-60y• Median age 50• De novo and intermediate• GO 4 cases of VOD

DA%

DAGO%

CR 87 92

ED 5 10

EFS 3y 33 51

OS 3y 46 53

EFS 3y no allo 27 54*

Gr III-IV hep tox 13 23*

Castaigne S et al. Lancet 2012; 379: 1508-16

OS 2y 53% vs 42%

Estey E. comment

• AML heterogen sykdom• Godkjennelse for• APL• Non APL god og intermediær cytogenetik

Amadori S et al. EHA 2012; EORTC-GINEMA (AML17)

• Sekvensiell beh. med GO 6 mg/m2 på D1 og D15 forut for induksjon med MICE

• Alder 61-75 år• Ingen forskjell i CR og CRp• GO arm økt mortalitet på dag 60 og lavere

total overlevelse• Levertoksisitet hos 10%

AML16 OS

OS 3y 25%* vs 20%

APL

• ATRA + GO vs ATRA + antracyklin• ORR 84%, kard. tox.↓ (Estey et al. Blood 2002; 99: 4222-4)

• Høy risk, leuk↑, ATRA + Arsenik + GO (Ravandi et al. JCO 2009; 27: 504-10)

• APL utgjør kun 10-12%

Konklusjoner

• GO konsolidering, nei. (ECOG E1900, HOVON43 og AML15)

• GO før induksjon, nei. (EORTC AML17)• GO ifm induksjon 3 mg/m2, ja (AML15, AML16,

ALFA-0701, (GOELAMS AML 2006 IR))• GO 3 mg/m2 OK hepatisk toksisitet men økt trc• Effekt ved god risk og til dels intermediær• Effekt ved APL

Diskusjon

• AML15 og AML16 us annet samtidig• Kun ALFA-0701 us kun effekt av GO• Dau60 like bra som Dau90? (ALFA-9801

Dau60vs80)• Unngå kardiell tox med GO• Dau60 + GO bedre enn Dau90?• AML heterogen sykdom• CBF, mol pat svar raskt, Dau 60 +GO?