Genes, cognición y Genes, cognición y emociónemoción

Daniel R. Weinberger, M.D.

Programa genes, cognición y psicosis Instituto Nacional de Salud Mental, INS

Bethesda, Maryland 20892 USAdanielweinberger@nih.gov

Dos preguntas:Dos preguntas:

1. ¿Por qué los genes de enfermedades psiquiátricas han sido difíciles de encontrar?

2. ¿Por qué los mecanismos genéticos de susceptibilidad son difíciles de identificar?

Una respuesta:

Genes no codifican fenómeno psiquiátrico

Genes:alelos de

susceptibilidad múltiple, cada

uno con pequeños

efectos

Células:anomalías

moleculares sutiles

Sistemas:proceso de información

anormal

fenotipos conductales

Conducta:interacciones

funcionales complejas y fenómeno emergente

La ruta de aquí a allá …

The Wisconsin Card Sorting Task

temperamento

cognición

COMT (catecol-O-metiltransferasa)Catalizando la transferencia del grupo metilo de adenosil-

L-metionina a catecolaamina

COMT:polimorfismo

val158met Células: Sistemas:

psicosis. OCD, ansiedad, abuso

de drogas, desorden bipolar, control de

impulsos agresivos, sensibilidad

al dolor …

Conducta:interacciones

funcionales complejas y fenómeno emergente

COMTCOMT: ¿Cómo vamos allá desde aquí?: ¿Cómo vamos allá desde aquí?

1 27kb

COMT-S CODON INICIAL

COMT-MB CODON INICIALSEGMENTO TRANSMEMBRANA

STOP CODON

PROMOTOR

5´

22q11.2222q11.23CROMOSOMA 22

NlaIIINlaIII NlaIIINlaIIINlaIII

5´-GATGACCCTGGTGATAGTGG5´-CTCATCACCATCGAGATCAA210 BP

PCR

…CATG…

..AGMKD...

…CGTG…

..AGVKD..

Alta actividadTermoestable

Alelo ancestral

Baja actividadTermolábil

Alelo humano

G1947 A1947

COMT-MB/S:

Val158/108 Met158/108

El gene COMTEl gene COMT

PROMOTOR

Terminales de dopamina en ganglios basales Terminales de dopamina en ganglios basales y en corteza pre-frontal no son las mismasy en corteza pre-frontal no son las mismas

Ganglios basalesGanglios basales

Corteza pre-frontalCorteza pre-frontal

DADA

Transportador DATransportador DA

Receptor DA Receptor DA

COMTCOMT

Transportador NE Transportador NE

COMT y dopamina prefrontalCOMT y dopamina prefrontalUna relación única…Una relación única…

•COMT representa más del 60% de la degradación de DA en COMT representa más del 60% de la degradación de DA en corteza pre-prontal pero <15% en ganglios basales (Karoum corteza pre-prontal pero <15% en ganglios basales (Karoum et al 1994)et al 1994)

•COMT noquea a ratones que tienen aumento prefrontal de COMT noquea a ratones que tienen aumento prefrontal de DA e incrementa la memoria (Gogos et al 1998; Houtari et al DA e incrementa la memoria (Gogos et al 1998; Houtari et al 2002; Kneavel et al 2000) 2002; Kneavel et al 2000)

• Inhibidores de COMT aumentan la memoria de trabajo Inhibidores de COMT aumentan la memoria de trabajo (Khromova et al 1995; Liljequist et al 1997)(Khromova et al 1995; Liljequist et al 1997)

• Rol mínimo de los transportadores prefrontales de Rol mínimo de los transportadores prefrontales de dopamina (Sesack et al 1998, Lewis et al 2001, Moron et al dopamina (Sesack et al 1998, Lewis et al 2001, Moron et al 2002, Mazei et al 2002)2002, Mazei et al 2002)

Adaptado de: Seamans et al. J Neurosci 2001

Señalamiento de dopamina en corteza prefrontal:Señalamiento de dopamina en corteza prefrontal:Una fisiología celular de “procesamiento eficiente”Una fisiología celular de “procesamiento eficiente”

Señalamiento óptimo de receptor D1/D2Señalamiento sub-óptimo del receptor D1/D2

DA enfoca y estabiliza la red representativa (i.e. aumenta la señal a ruido)

Cortes de corteza pre-frontal

Información nemotécnica o sensorial procesada

Información nemotécnica o sensorial procesada

Resultado Resultado

“Eficiencia” cortical durante la memoria de trabajo en pacientes con Enfermedad de

Parkinson temprana: Efecto de l-dopa

“fuera de estado”

“en estado”

SPM 99, p<.001SPM 99, p<.001

10 pacientes con 10 pacientes con desempeño establedesempeño estable

Mattay et al Ann Neurol 2002

COMT:Polimorfismo

val158met

Células:Excitabilidad medida por

DA

Sistemas:Proceso de la información en prefrontal

psicosis, OCD, ansiedad,

Abuso de drogas, Desorden bipolar,

agresión, Control de impulsos,

Sensibilidad al dolor…

Conducta:Interacciones complejas funcionales y fenómenos

emergentes

COMTCOMT: ¿Cómo vamos de aquí para allá?: ¿Cómo vamos de aquí para allá?

‘vv’ – alta actividad COMTBaja dopamina sináptica

‘vm’ – intermedio

‘mm’ –baja actividadAlta dopamina sináptica

Efectos relativamente predichos del genotipo COMT Efectos relativamente predichos del genotipo COMT sobre la función corticalsobre la función cortical

Agonista D1 mejora

Facilitación

Envejecimiento

Optimo

Niveles corticales de dopamina/activación del receptor D1

Inhibición

Mejora de antagonistas D1

Stress, psicosis por anfetaminas

Rango normal

Tra

ba

jan

do

el

de

se

mp

eñ

o d

e l

a m

em

ori

a

Efectos del genotipo Efectos del genotipo COMT en la COMT en la eficiencia del proceso de la información eficiencia del proceso de la información

durante la memoria de trabajo: una réplicadurante la memoria de trabajo: una réplica

vv>vm>mm, SPM 99, p<.005

Efecto del genotipo COMT sobre la cognición ejecutivaEfecto del genotipo COMT sobre la cognición ejecutiva

sibs

patients

controls

COMT Genotype

WC

ST

Per

seve

rati

ve E

rro

rs (

t-sc

ore

s)

30

35

40

45

50

55

60

v v v m m m

n = 218

n = 181n = 58

Genotipo COMT

WC

ST

Err

ore

s p

rese

rvad

os

(pu

nta

jes

T)

pacientes

controles

Genotipo COMT val/met y dopamina relacionada en cognición ejecutiva en

niños normales

Heterocigotos Niños Val-valNiños met-met

Puntos mezclados

Puntaje auto-ordenado

Memoria de recuerdoM

edia

s p

ara:

pu

nta

je d

e ca

da

suje

to

men

os

pro

med

io d

e ed

ad

PD

Efecto predecible del genotipo COMT en laEfecto predecible del genotipo COMT en laRespuesta prefrontal a Respuesta prefrontal a anfetaminaanfetamina

‘vv’ – alta actividadBaja dopamina siunáptica

‘mm’ – baja actividadAlta dopamina sináptica

Niveles corticales de dopamina / activación del receptor D1

Optimo

Facilitación Inhibición

Mejora de agonistas D1Mejora de antagonistas D1

Envejecimiento Stress, anfetamina, psicosis

Rango normal

Rea

liza

ció

n d

e m

emo

ria

de

trab

ajo

Genotipo, anfetamina y carga de memoria, Genotipo, anfetamina y carga de memoria, interactúan en CPF: el modelo experimentalinteractúan en CPF: el modelo experimental

2 back task 3 back task

Cambios en niveles de DA inducidos por anfetaminas

Cambios relativos en

niveles de DA inducidos

por tarea

Señalización DA Señalización DA

Fu

nc

ión

co

rte

za p

refr

on

tal

Retraso 2 tareas Retraso 3 tareas

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

PLA DEX

% S

IGN

AL

CH

AN

GE

(2

-Bac

k)

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

PLA DEX

% S

IGN

AL

CH

AN

GE

(3

-Ba

ck

)

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

PLA DEX

% S

IGN

AL

CH

AN

GE

(1

-Ba

ck

)

one back two back three back

Genotipo COMT Genotipo COMT valval158158metmet, trabajando la carga de , trabajando la carga de memoria y respuesta a anfetamina interactúan en memoria y respuesta a anfetamina interactúan en

PFCPFC

val/val

met/met

p<.05corregido

Un retraso Dos retrasos Tres retrasos

Conclusiones:• El genotipo COMT El genotipo COMT valval158/108158/108metmet afecta la eficiencia (i.e. afecta la eficiencia (i.e. STN) del proceso de información en la corteza pre frontal, STN) del proceso de información en la corteza pre frontal, el mecanismo probable por el cual el genotipo COMT está el mecanismo probable por el cual el genotipo COMT está asociado con psicopatología. asociado con psicopatología. •Individuos con COMT Individuos con COMT met/met met/met están con aumento de están con aumento de riesgo de una respuesta cerebral adversa a la anfetamina.riesgo de una respuesta cerebral adversa a la anfetamina.

COMT:Polimorfismo

val158met

Células:Excitabilidad

medida por DASistemas:

Regulación prefrontal de la

actividad DA

Psicosis, OCD, ansiedad, abuso de drogas, desorden bipolar, agresión,

control de impulsos

Conducta:Interacciones complejas funcionales y fenómenos

emergentes