Genética Médica News Newsletter 2

Geneacutetica Meacutedica News

MedigenePress SL Volumen 1 Nuacutemero 2 15 Julio 2014

Investigadores espantildeoles descubren el papel de RAB7 en la formacioacuten del melanoma

La rapamicina revela su potencial para la terapia geacutenica de enfermedades hematoloacutegicas

Una mutacioacuten en el gen VPS35 asociada al Paacuterkinson altera el reciclaje de proteiacutenas en la ceacutelula

Reconstruccioacuten de la historia geneacutetica de una ceacutelula

Imagen cortesiacutea de wwwbcd3dcom

2014 | Nuacutem2 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 1

revistageneticamedicacom

Contacto


Departamento de Geneacutetica

Universitat de Valencia

infomedigenees

redaccionmedigenees

Visita nuestra web

wwwrevistageneticamedicacom

Equipo de Geneacutetica Meacutedica News

Direccioacuten Dr Manuel Peacuterez Alonso Redaccioacuten y edicioacuten Dr Amparo Tolosa Gestioacuten Loreto Crespo Marketing y presencia en Internet Vicent Ferrer


MedigenePress SL sus trabajadores y colaboradores no asumen ninguna responsabilidad derivada del uso incorrecto de la informacioacuten facilitada en la paacutegina web

revistageneticamedicacom y en el boletiacuten de noticias Geneacutetica Meacutedica News o de la presencia de errores u omisiones La mencioacuten de cualquier meacutetodo terapia

tratamiento o servicio no debe ser considerado una garantiacutea para su utilizacioacuten El contenido de Geneacutetica Meacutedica News tiene una uacutenica finalidad informativa De‐

terminar el tratamiento adecuado para un paciente es responsabilidad de los meacutedicos y facultativos El contenido de la publicacioacuten Geneacutetica Meacutedica News no es en

modo alguno sustituto del consejo proporcionado por personal profesional de la salud cualificado MedigenePress SL recomienda consultar de forma indepen‐

diente otras fuentes asiacute como a otros profesionales antes de confiar en la fiabilidad de un tratamiento

Geneacutetica Meacutedica News nace con el objetivo de comunicar los uacuteltimos avances en el aacuterea de la Ge‐neacutetica Meacutedica y Medicina Genoacutemica novedades en el desarrollo de teacutecnicas geneacuteticas de diagnoacutes‐tico estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas meacutetodos de informacioacuten y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi‐tario cursos y congresos Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensioacuten y el intereacutes por la geneacutetica meacutedica entre los profesionales de la salud asiacute como entre los investigadores del aacuterea de la Biomedicina Del mis‐mo modo invitamos a los investigadores y centros de investigacioacuten a difundir sus resultados y compartir informacioacuten sobre cursos y congresos del aacuterea utilizando este canal de comunicacioacuten


La presente obra estaacute bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento 40 Internacional

Comiteacute Editorial

Dra Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Catedraacutetica de Universidad Departamento de Bioquiacutemica y Geneacutetica Directora del Servicio de Anaacutelisis Geneacuteticos Universidad de Navarra Dr Juan Cruz Cigudosa Jefe de grupo de Citogeneacutetica Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegi‐cas Dra Roser Gonzaacutelez Catedraacutetica de Geneacutetica Departamento de Geneacutetica Universitat de Barcelona Dr Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Jefe de seccioacuten del Servicio de Neurologiacutea Hospital Universitario Donostia Director de Investigacioacuten del Aacuterea de Neuro‐ciencias del Instituto Biodonostia

Dr Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Jefe Cliacutenico del Laboratorio de Biologiacutea Mole‐cular Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncolo‐giacutea (IVO) Dr Joseacute Mariacutea Millaacuten Facultativo de la Unidad de Geneacutetica del Insti‐tuto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe Director Adjunto del CIBERER‐Biobank Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Dra Mordf Dolores Moltoacute Profesora titular de Universidad Departamento de Geneacutetica de la Universitat de Valegravencia Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 2 | 2014


En este nuacutemero


bull Investigadores espantildeoles descubren el papel de RAB7 en la formacioacuten del

melanoma | 5

bull La rapamicina revela su potencial para la terapia geacutenica de enfermedades

hematoloacutegicas | 6

bull Una mutacioacuten en el gen VPS35 asociada al Paacuterkinson altera el reciclaje de

proteiacutenas en la ceacutelula | 7

bull Reconstruccioacuten de la historia geneacutetica de una ceacutelula | 8

bull La inactivacioacuten de un gen hace que ceacutelulas gastrointestinales produzcan

insulina | 9

bull Eritrocitos de disentildeo con funciones terapeacuteuticas | 10

bull El gen SOX10 clave para la formacioacuten de mielina | 11

bull Un paso hacia adelante para la secuenciacioacuten mediante nanoporos | 12

bull Gen CYFIP1 esquizofrenia y desarrollo del cerebro | 13

bull El genoma humano es reducido a 19000 genes codificantes | 15

bull Geneacutetica y ambiente en el riesgo a desarrollar enfermedad celiacuteaca | 16

bull Mutaciones en el gen CHD8 definen un subtipo de autismo | 17

bull Microbioma el otro genoma del ser humano | 18

bull Medicina genoacutemica un reto para la formacioacuten meacutedica | 19

bull Noticias Breves | 20





Tiacutetulo Propio de la Universidad de Valencia

Dirigido a Titulados o graduados en Medicina Farmacia Biolo-giacutea Quiacutemica Bioquiacutemica Biotecnologiacutea Enfermeriacutea o cual-quier tiacutetulo en Ciencias de la Salud Estudiantes de uacuteltimo cur-so de las carreras previamente indicadas

Nordm de creacuteditos 45 creacuteditos

Preinscripcioacuten Hasta septiembre de 2014

Duracioacuten 12 semanas

Inicio y lugar Curso Presencial 25 de Septiembre de 2014 en fundacioacuten Universidad-Empresa de Valencia ADEIT

Investigadores del Centro Nacional de Investigacio‐

nes Oncoloacutegicas en colaboracioacuten con el Memorial

Sloan Ketterin Cancer Center de Nueva York y el Hos‐

pital 12 de Octubre en Madrid han identificado maacutes

de 40 genes que definen el grado de agresividad del

melanoma y lo distinguen de otros caacutenceres de mal

pronoacutestico

El trabajo dirigido por Mariacutea Soengas combina dife‐

rentes viacuteas para encontrar las moleacuteculas clave que

definen este tipo de caacutencer aproximacioacuten geneacutetica

anaacutelisis bioinformaacuteticos y caracterizacioacuten funcional

de las rutas implicadas en la formacioacuten del melano‐

ma Los investigadores compararon 900 liacuteneas celu‐

lares de hasta 35 tipos tumorales y encontraron que

muchos de los genes cuya expresioacuten aumenta en el

melanoma estaacuten implicados en la formacioacuten de en‐

dosomas vesiacuteculas mediante las cuales las ceacutelulas

tumorales incorporan componentes del entorno y

obtienen energiacutea a partir su degradacioacuten

Entre estos genes relacionados con la formacioacuten de

endosomas los investigadores descubrieron el papel

criacutetico que realiza la proteiacutena RAB7 (RAB7A member

RAS oncogene family) en las ceacutelulas del melanoma

RAB7 es una proteiacutena implicada en la formacioacuten y

degradacioacuten de lisosomas (vesiacuteculas de digestioacuten

celulares) cuyo gen codificante se localiza en una

regioacuten cromosoacutemica frecuentemente alterada en

melanoma Sin embargo no existiacutean evidencias pre‐

vias de un papel importante de la proteiacutena en la for‐

macioacuten de tumores Con este estudio el equipo de

Mariacutea Soengas ha determinado que en presencia de

altas concentraciones de RAB7 la autodigestioacuten ce‐

lular se muestra muy activa lo que permite a las ceacutelu‐

las tumorales obtener energiacutea dividirse y proliferar

Sin embargo cuando los niveles de RAB7 se reducen

se produce un cambio fenotiacutepico en las ceacutelulas que

favorece su diseminacioacuten por el organismo iniciando

el proceso de metaacutestasis

Estos resultados tienen gran relevancia tanto a nivel

baacutesico para determinar los procesos moleculares

que intervienen en la formacioacuten y evolucioacuten del mela‐

noma e identificar sus puntos deacutebiles como a nivel

cliacutenico doacutende la cantidad de RAB7 presente en el

tumor cutaacuteneo puede informar sobre el riesgo a

desarrollar metaacutestasis

Por uacuteltimo la participacioacuten de RAB7 y su importancia

en el control de los endosomas permiten entender el

mecanismo de accioacuten de BO‐110 agente basado en

nanopartiacuteculas de ARN y desarrollado en el mismo

grupo de investigacioacuten de Mariacutea Soengas que resulta

letal para las ceacutelulas del melanoma y otros tumores

ldquoSabiacuteamos coacutemo nuestros nanocomplejos actuacutean

dentro de las ceacutelulas tumorales pero no coacutemo se in‐

corporan selectivamente en ellasrdquo indica Soengas

El tamantildeo del compuesto hace necesario que las ceacute‐

lulas formen endosomas para incorporarlo Como la

formacioacuten de endosomas es muy activa en las ceacutelulas

tumorales las nanopartiacuteculas soacutelo seraacuten incorpora‐

das por este tipo de ceacutelulas y no por las ceacutelulas nor‐

males adyacentes que evitaraacuten por tanto sus efec‐

tos toacutexicos

Referencia Alonso‐Curbelo D et al RAB7 Controls

Melanoma Progression by Exploiting a Lineage‐

Specific Wiring of the Endo‐ lysosomal Path‐

way Cancer Cell 26 1‐16 July 14 2014 http

dxdoiorg101016jccr201404030

Fuente cnioes





El trasplante de ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas mo‐

dificadas geneacuteticamente supone una terapia muy

prometedora para el tratamiento de las enfermeda‐

des geneacuteticas de la sangre el VIH o la leucemia La

modificacioacuten de las ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas

se lleva a cabo utilizando lentivirus inactivados que

introducen los genes de intereacutes en las ceacutelulas en un

proceso similar a la infeccioacuten llevada a cabo por la

forma activa de este tipo de virus con la diferencia

de que en lugar de integrar genes relacionados con

la patogenicidad del virus lo que se integra en el ge‐

noma de la ceacutelula hueacutesped son genes destinados a

expresarse con fines terapeacuteuticos Todo ello sin pro‐

vocar una respuesta inmune

El eacutexito de la terapia geacutenica mediante el uso de ceacutelu‐

las madre hematopoyeacuteticas modificadas radica en

dos puntos clave la eficiencia en la transferencia e

incorporacioacuten de los genes en las ceacutelulas proceso

que involucra a los mencionados virus inactivados y

que se realiza fuera del organismo y el manteni‐

miento de las propiedades bioloacutegicas de las ceacutelulas

madre utilizadas para que al ser introducidas en el

paciente se dividan y den lugar a nuevas ceacutelulas que

expresen el gen de intereacutes

Investigadores del The Scripps Research Institute han

descubierto que el faacutermaco rapamicina utilizado

normalmente para retrasar el crecimiento del caacutencer

o prevenir el rechazo de trasplantes aumenta la in‐

corporacioacuten del ADN en las ceacutelulas madre hematopo‐

yeacuteticas sin alterar sus caracteriacutesticas

o comportamiento

El equipo del The Scripps Research Institute dirigido

por Bruce Torbett demostroacute que la rapamicina au‐

menta la eficiencia de la terapia geacutenica con lentivirus

en ceacutelulas del cordoacuten umbilical humano y en ceacutelulas

madre hematopoyeacuteticas de ratoacuten y que lo hace me‐

diante la inhibicioacuten de la ruta molecular mTOR Ade‐

maacutes la rapamicina previene la diferenciacioacuten de las

ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas lo que resulta criacuteti‐

co no soacutelo para poder amplificar las ceacutelulas modifica‐

das y obtener la cantidad necesaria para el trata‐

miento sino que tambieacuten facilita el trabajo de los

cientiacuteficos reduciendo la limitacioacuten de tiempo que

teniacutean desde la extraccioacuten de las ceacutelulas madre hasta

que tras su modificacioacuten las ceacutelulas estaban prepa‐

radas para introducirse en el organismo receptor

ldquoQueriacuteamos estar seguros de que las condiciones que

usaacutebamos preservaban las ceacutelulas madre por lo que

si las trasplantaacutebamos de nuevo a nuestros animales

modelo se comportariacutean como las ceacutelulas madre ori‐

ginalesrdquo indica Torbett

A falta de iniciar los estudios precliacutenicos con otros

modelos animales para confirmar la seguridad y efec‐

tividad del meacutetodo antes de ser utilizado en huma‐

nos los resultados obtenidos resultan muy positivos

y los autores del trabajo confiacutean en que la utilizacioacuten

de la rapamicina durante la modificacioacuten geneacutetica de

las ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas pueda llegar a ser

utilizada a nivel cliacutenico ldquoNuestros meacutetodos podriacutean

reducir los costes y la cantidad de preparacioacuten que

supone la modificacioacuten de las ceacutelulas madre sanguiacute‐

neas para la terapia geacutenica utilizando vectores vira‐

les Esto hariacutea la terapia geacutenica accesible a maacutes pa‐

cientesrdquo indica Cathy Wang coautora del trabajo

Una ventaja es que el faacutermaco rapamicina ya se utili‐

za en la praacutectica cliacutenica por lo que su uso en humanos

ya estaacute aprobado

Referencia Wang CX et al Rapamycin relieves lenti‐

viral vector transduction resistance in human and

mouse hematopoietic stem cells Blood 2014 Jun 9

pii blood‐2013‐12‐546218

Fuentehttpwwwscrippsedunewsandviews

e_20140630torbetthtml







Un estudio colaborativo de la Universidad de Bristol

el Centro Meacutedico de la Universidad de Texas South‐

western y la Cliacutenica Mayo revela que una mutacioacuten

en el gen VPS35 asociada a la enfermedad de Parkin‐

son altera una ruta de transporte de proteiacutenas en la

ceacutelula

El gen VPS35 (vacuolar protein sorting 35 homolog)

codifica para un componente del retroacutemero comple‐

jo proteico responsable del reciclaje de los receptores

de la membrana de los endosomas (vesiacuteculas mem‐

branosas de la ceacutelula que proporcionan un espacio

donde distribuir diferentes compuestos antes de su

degradacioacuten por los lisosomas) hacia la membrana

celular o del aparato de Golgi Estudios previos ha‐

biacutean identificado mutaciones en el gen asociadas a

formas esporaacutedicas de Paacuterkinson con herencia de

tipo autosoacutemica dominante Sin embargo los efec‐

tos de estas mutaciones no habiacutean sido totalmente

caracterizados

El equipo de investigadores observoacute que la presencia

de la forma mutante de VPS35 D620N que presenta

un cambio de aminoaacutecido en su estructura primaria

daba lugar a una alteracioacuten en el reciclaje de los en‐

dosomas destinados al aparato de Golgi mantenieacuten‐

dose intacto el de aquellos dirigidos a la membrana

plasmaacutetica Ademaacutes la comparacioacuten de las proteiacutenas

de la ceacutelula que interaccionan con la forma mutante y

las que interaccionan con la forma natural de VPS35

reveloacute que el efecto principal de la mutacioacuten es una

disminucioacuten en la afinidad de VPS35 con FAM21

(family with sequence similarity 21) componente del

complejo WASH (Wiskott‐Aldrich siacutendrome and SCAR

homolog) que regula el reciclaje de los endosomas

hacia el aparato de Golgi y que como consecuencia

de la menor interaccioacuten entre sus componentes este

complejo no funcionaba de modo correcto

El profesor Peter Cullen director del trabajo ha ma‐

nifestado que el descubrimiento de los defectos mo‐

leculares asociados a la mutacioacuten en VPS35 ofrece un

camino muy interesante para la investigacioacuten de las

causas del Paacuterkinson y apunta al retroacutemero como

una potencial diana terapeacuteutica para el disentildeo de

faacutermacos destinados a combatir eacutesta y otras enfer‐

medades neurodegenerativas

Referencia McGough IJ et al Retromer Binding to

FAM21 and the WASH Complex Is Perturbed by the

Parkinson Disease‐Linked VPS35(D620N) Mutation

Curr Biol 2014 Jun 25 pii S0960‐9822(14)00740‐4

doi 101016jcub201406024

Fuentehttpwwwbristolacuknews2014june

parkinsons‐researchhtml



Traacutefico vesicular en el interior de la ceacutelula

Imagen Judith Stoffer (Image and Video Galery NIH)

Todas las ceacutelulas de un ser humano provienen de una

uacutenica ceacutelula original que a traveacutes de sucesivas divi‐

siones va dando lugar a los diferentes linajes celula‐

res y tejidos A lo largo de la vida de un individuo sus

ceacutelulas acumulan mutaciones en el material geneacuteti‐

co denominadas mutaciones somaacuteticas debido a

que no proceden de sus padres Estas mutaciones

constituyen un registro molecular de los antepasados

de cada ceacutelula y pueden ser utilizadas para recons‐

truir su historia

Un equipo de investigadores del Wellcome Trust San‐

ger Institute en el Reino Unido en colaboracioacuten con

otros centros internacionales acaba de publicar en la

revista Nature la reconstruccioacuten de las divisiones y

mutaciones ocurridas en un conjunto de linajes celu‐

lares de ratoacuten desde el estadiacuteo embrionario hasta la

edad adulta

Los investigadores tomaron ceacutelulas individuales del

estoacutemago intestino delgado e intestino grueso de

dos ratones adultos y las crecieron hasta obtener liacute‐

neas clonales que proporcionaran suficiente ADN

para su anaacutelisis Entonces secuenciaron el genoma

completo de las 25 lineas clonales obtenidas asiacute co‐

mo el ADN extraiacutedo de la cola de los ratones La

comparacioacuten del genoma de cada liacutenea clonal con el

genoma de ratoacuten de referencia permitioacute identificar

las mutaciones somaacuteticas que se habiacutean acumulado

en cada linaje y la comparacioacuten entre los genomas de

las liacuteneas clonales permitioacute tras diferen‐

tes aproximaciones computacionales obtener un aacuter‐

bol filogeneacutetico que reflejara los cambios geneacuteticos

producidos desde los estadiacuteos embrionarios hasta las

ceacutelulas del tejido adulto

El anaacutelisis de la reconstruccioacuten proporciona diferen‐

tes conclusiones La primera de ellas es que las ceacutelu‐

las hijas obtenidas en las divisiones celulares del em‐

brioacuten temprano no contribuyen siempre de la misma

manera en los tejidos adultos Otra conclusioacuten es que

los diferentes tejidos adquieren diferente frecuencia

de mutaciones somaacuteticas algo que puede ser expli‐

cado por una diferente tasa de mutacioacuten en los teji‐

dos o por diferencias en la tasa de divisioacuten de los lina‐

jes desde la fertilizacioacuten del oacutevulo Por uacuteltimo en es‐

te estudio los investigadores obtienen liacuteneas clona‐

les a partir de ceacutelulas individuales pero es de esperar

que en el futuro las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten per‐

mitan secuenciar el genoma de una uacutenica ceacutelula de

forma que se puedan obtener filogenias celulares

precisas

Las implicaciones del estudio son importantes El

registro de mutaciones somaacuteticas puede reflejar la

evolucioacuten de las ceacutelulas normales a ceacutelulas cancero‐

sas asiacute como proporcionar informacioacuten sobre el

desarrollo de diferentes tejidos Sam Behjati primer

autor del trabajo lo expresa de la siguiente manera

ldquoSi podemos entender coacutemo mutan las ceacutelulas nor‐

males sanas conforme se van dividiendo a lo largo

de la vida de una persona ganaremos un conoci‐

miento fundamental de como difieren de las ceacutelulas

del caacutencerrdquo

Referencia Behjati S et al Genome sequencing of

normal cells reveals developmental lineages and muta‐

tional processes Nature 2014 DOI101038

nature13448

Fuentehttpswwwsangeracukabout

press2014140629html





Una de las aproximaciones terapeacuteuticas maacutes atractivas

para el tratamiento de la diabetes es la obtencioacuten de ceacutelu‐

las productoras de insulina que puedan ser trasplantadas

a los pacientes para compensar la falta de funcioacuten de sus

propias ceacutelulas La mayor parte de los esfuerzos para pro‐

ducir estas factoriacuteas celulares de insulina se ha concentra‐

do en la utilizacioacuten de ceacutelulas madre bien embrionarias

bien de pluripotencia inducida para diferenciarlas en ceacutelu‐

las beta‐pancreaacuteticas con resultados que si bien son pro‐

metedores no terminan de reunir todas las caracteriacutesti‐

cas funcionales necesarias

Esta semana investigadores del Naomi Berrie Diabetes

Center de la Universidad de Columbia EEUU han publi‐

cado un trabajo con un planteamiento diferente han con‐

seguido mediante la inactivacioacuten de un uacutenico gen el gen

FOXO1 (forkhead box O1) que ceacutelulas gastrointestinales

humanas produzcan insulina

La idea no es nueva ya que el mismo equipo de investiga‐

dores consiguioacute hace dos antildeos que ceacutelulas del intestino de

ratoacuten liberaran insulina en respuesta a los niveles de glu‐

cosa y que ademaacutes normalizaran la concentracioacuten de

glucosa en sangre en ratones modelo para la diabetes Sin

embargo faltaba llevar a cabo la prueba de concepto que

demostrara la efectividad del meacutetodo en humanos ldquoAl

mostrar que las ceacutelulas humanas pueden responder del

mismo modo que las ceacutelulas de ratoacuten hemos despejado

un obstaacuteculo y podemos seguir adelante para intentar

convertir este tratamiento en una realidadrdquo ha comenta‐

do Domenico Accili director del trabajo

La utilizacioacuten de ceacutelulas gastrointestinales y no de otro

tipo no fue una decisioacuten tomada al azar Evidencias pre‐

vias indicaban que las ceacutelulas endocrinas pancreaacuteticas y

enteacutericas pueden convertirse en diferentes tipos celula‐

res posiblemente mediante su desdiferenciacioacuten Antes

de iniciar el experimento de inactivacioacuten del gen el equi‐

po de Accili identificoacute su presencia en el intestino hu‐

mano y observoacute que de forma similar al ratoacuten el gen es

especiacutefico de los progenitores de las ceacutelulas endocrinas y

ceacutelulas positivas para serotonina Para ver el efecto de la

inhibicioacuten de FOXO1 en humanos el equipo generoacute orga‐

noides intestinales pequentildeas reacuteplicas del intestino que

reproducen sus caracteriacutesticas funcionales a partir de

ceacutelulas madre pluripotenciales inducidas humanas La

inactivacioacuten del gen FOXO1 en estos organoides derivoacute en

la transformacioacuten de las ceacutelulas en ceacutelulas productoras de

insulina y lo que es maacutes importante la liberacioacuten de insu‐

lina se produciacutea en las condiciones fisioloacutegicas adecuadas

es decir en respuesta a los niveles de glucosa

Los resultados obtenidos en el estudio ofrecen una viacutea

interesante para generar grandes cantidades de ceacutelulas

productoras de insulina que podriacutean ser trasplantadas en

pacientes diabeacuteticos No obstante el objetivo principal de

los autores es conseguir la inhibicioacuten de FOXO1 in vivo en

el propio paciente para transformar directa y especiacutefica‐

mente las ceacutelulas endocrinas del intestino en ceacutelulas pro‐

ductoras de insulina De momento ya estaacuten buscando un

faacutermaco capaz de inhibir FOXO1 en las ceacutelulas gastroin‐

testinales

Referencia Bouchi R et al FOXO1 inhibition yields fun‐

ctional insulin‐producing cells in human gut organoid cultu‐

res Nature Communications 5 2014 DOI101038

ncomms5242

Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu


La inactivacioacuten de un gen hace que ceacutelulas gastrointestinales produzcan insulina



Investigadores del Whitehead Institute en Massachu‐

setts EEUU han llevado a cabo modificaciones ge‐

neacuteticas y enzimaacuteticas de los eritrocitos de la sangre

que hacen posible el transporte de compuestos de

intereacutes a localizaciones especiacuteficas del organismo

El meacutetodo se aprovecha de algunas de las caracteriacutes‐

ticas de los eritrocitos que los convierten en un exce‐

lente medio para desarrollar aplicaciones terapeacuteuti‐

cas En primer lugar los eritrocitos son un tipo celular

muy abundante que se distribuye y circula por gran

parte del organismo Ademaacutes su vida media es ex‐

tensa alcanzando hasta 120 diacuteas en humanos y 50 en

ratoacuten Por uacuteltimo los eritrocitos maduros carecen de

nuacutecleo por lo que si se modifican geneacuteticamente las

ceacutelulas precursoras de los eritrocitos tras su diferen‐

ciacioacuten y peacuterdida del nuacutecleo (con su correspondiente

material hereditario) no quedan rastros de las altera‐

ciones geneacuteticas introducidas

Teniendo en cuenta estas caracteriacutesticas los investi‐

gadores introdujeron en ceacutelulas precursoras de eri‐

trocitos genes que expresaran proteiacutenas de la super‐

ficie modificadas Al madurar los eritrocitos estas

proteiacutenas permaneciacutean en la membrana donde eran

sometidas a otra modificacioacuten enzimaacutetica consisten‐

te en el establecimiento de un enlace covalente entre

la proteiacutena de superficie y una sustancia de eleccioacuten

que podriacutea ser un anticuerpo un faacutermaco una antito‐

xina o una sonda para utilizarse en diagnoacutestico entre

otras posibilidades Los eritrocitos disentildeados con

anticuerpos especiacuteficos tienen el potencial de poder

quedar retenidos en determinadas localizaciones del

cuerpo lo que permitiriacutea tener como diana a pobla‐

ciones de ceacutelulas concretas

El meacutetodo probado en ratones y ceacutelulas humanas

permite disentildear eritrocitos modificados con cualquier

componente en condiciones nativas y con un riesgo

miacutenimo de dantildear su estructura en el proceso

Las aplicaciones resultan sorprendentes Eritrocitos

fabricados con moleacuteculas terapeacuteuticas en su interior

y moacutedulos de especificidad celular en su membrana

podriacutean distribuir su contenido a tejidos o localizacio‐

nes especiacuteficas O en el caso de incluir por ejemplo

sondas de imagen permitir llevar a cabo diagnoacutesti‐

cos O con anticuerpos en su superficie podriacutean utili‐

zarse para neutralizar toxinas en el organismo

El meacutetodo ha llamado la atencioacuten de la Agencia de

Proyectos de Investigacioacuten Avanzada en Defensa

(DARPA en sus siglas en ingleacutes) del Gobierno Militar

de los EEUU la cual estaacute apoyando la investigacioacuten

con el objetivo de desarrollar tratamientos o vacunas

frente a armas bioloacutegicas

ldquoQueriacuteamos crear eritrocitos de elevado valor que no

transportaran simplemente oxiacutegenordquo ha manifesta‐

do Harvey Lodish director del trabajo junto a Hidde

Ploegh ldquoHemos establecido la tecnologiacutea para crear

eritrocitos de ratoacuten y humanos en cultivo que pueden

expresar lo que queramos y potencialmente ser utili‐

zados con fines terapeacuteuticos o de diagnoacutesticordquo

Referencia Shi J et alEngineered red blood cells as

carriers for systemic delivery of a wide array of functio‐

nal probes Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Jun 30 pii

201409861

Fuentehttpwimitedunewsarchive2014

engineered‐red‐blood‐cells‐could‐carry‐precious‐

therapeutic‐cargo


Eritrocitos de disentildeo con funciones terapeacuteuticas



Los oligodendrocitos constituyen el tipo celular del

sistema nervioso central encargado de producir la

mielina sustancia que recubre los axones neurona‐

les y permite la transmisioacuten de los impulsos nervio‐

sos Cuando el recubrimiento de mielina se altera la

transmisioacuten de sentildeales entre las neuronas es defec‐

tuosa lo que puede dar lugar a enfermedades como

la esclerosis muacuteltiple Una de las terapias potencia‐

les para este tipo de enfermedades es el trasplante

de ceacutelulas productoras de mielina Sin embargo los

meacutetodos de diferenciacioacuten de ceacutelulas madre actua‐

les tienen muchas limitaciones y obtener suficientes

ceacutelulas para ser trasplantadas es una tarea laboriosa

y poco eficiente

Investigadores de la Universidad de Buffalo EEUU

han identificado un gen cuya actividad induce la di‐

ferenciacioacuten de progenitores neurales en precurso‐

res de oligodendrocitos resultado que tiene implica‐

ciones importantes en el desarrollo de terapias para

las enfermedades humanas que cursan con desmieli‐

nizacioacuten

Mediante anaacutelisis de microarrays y comparacioacuten de

los perfiles de expresioacuten de ceacutelulas progenitoras

neurales y ceacutelulas progenitoras de oligodendrocitos

los investigadores identificaron 10 factores de trans‐

cripcioacuten expresados exclusivamente en las ceacutelulas

precursoras de los oligodendrocitos A continuacioacuten

introdujeron los genes correspondientes a esos fac‐

tores de transcripcioacuten en progenitores neurales pa‐

ra determinar cuaacuteles de ellos convertiacutean las ceacutelulas

progenitoras neurales en progenitores de oligoden‐

drocitos De los 10 uacutenicamente el gen SOX10 (SRY

sex determining regioacuten y‐box 10) indujo la transfor‐

macioacuten Ademaacutes SOX10 tambieacuten es capaz de acele‐

rar la diferenciacioacuten de los precursores en oligoden‐

drocitos lo cual es relevante ya que uno de los pro‐

blemas de la esclerosis muacuteltiple es que las ceacutelulas

quedan paralizadas en el proceso de diferenciacioacuten

ldquoEn la esclerosis muacuteltiple en primer lugar el sistema

inmune ataca el cerebro pero el eacuteste es incapaz de

repararse de forma efectivardquo explica Fraser Sim

director del trabajo ldquoSi pudieacuteramos acelerar la eta‐

pa de regeneracioacuten facilitando la formacioacuten de oli‐

godendrocitos quizaacutes podriacuteamos mantener a los

pacientes en un estadiacuteo de regresioacuten de la esclerosis

muacuteltiple menos devastador que los estadiacuteos poste‐

riores de progresioacuten de la enfermedadrdquo

Referencia Wang J et al Transcription factor induc‐

tion of human oligodendrocyte progenitor fate and

differentiation Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Jun

30 pii 201408295

Fuentehttpwwwbuffaloedunews

releases201406038html


El gen SOX10 clave para la formacioacuten de mielina



Imagen National Institute on Aging [Public domain] via Wikimedia Commons

Las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de uacuteltima genera‐

cioacuten han revolucionado el campo de la geneacutetica al

permitir la obtencioacuten de genomas en tiempo y a pre‐

cios cada vez maacutes reducidos No obstante estas teacutec‐

nicas mantienen todaviacutea ciertas limitaciones como la

compleja y cara instrumentacioacuten o el hecho de gene‐

rar lecturas muy cortas de las secuencias que requie‐

ren elevados tiempos de anaacutelisis

La secuenciacioacuten mediante nanoporos se presentoacute

como una alternativa hace algunos antildeos pero debido

a diversos problemas teacutecnicos las promesas de una

secuenciacioacuten barata raacutepida con lecturas extensas y

aparataje simple no se han hecho realidad Aun asiacute

todo parece indicar que cada vez estaacuten maacutes cerca

Un equipo de la Universidad de Washington EEUU

ha conseguido mediante esta teacutecnica secuenciar de

forma robusta el genoma del bacterioacutefago Phi‐X174

obteniendo secuencias de una longitud de hasta

4500 nucleoacutetidos (frente a los 50‐150 de las teacutecnicas

de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten)

La teacutecnica de secuenciacioacuten mediante nanoporos se

basa en la utilizacioacuten de poros de diaacutemetro de 1 na‐

noacutemetro tamantildeo suficiente para el paso de una he‐

bra de ADN Los poros se insertan en una membrana

que separa dos soluciones creando canales que co‐

munican ambas soluciones Cuando se aplica un pe‐

quentildeo voltaje a traveacutes de la membrana los iones de

la solucioacuten fluyen a traveacutes del poro y el ADN cargado

negativamente es atraiacutedo hacia el poro Al entrar en

eacuteste las cadenas sencillas de ADN bloquean parte

del flujo de iones en una fraccioacuten que depende de la

identidad de los nucleoacutetidos

Debido a la dificultad de identificar cada uno de los

nucleoacutetidos por separado los investigadores caracte‐

rizaron la sentildeal obtenida por todas las combinacio‐

nes posibles de los 4 nucleoacutetidos que conforman el

ADN (256 combinaciones en total) y crearon algorit‐

mos que asignaban los cambios de corriente genera‐

dos por un segmento de ADN a los cambios de co‐

rriente esperados seguacuten las secuencias de las bases

de datos

Aunque el meacutetodo uacutenicamente permite secuenciar

fragmentos conocidos de ADN y no da informacioacuten

sobre la secuenciacioacuten de novo el hecho de imple‐

mentarse en un laboratorio de pequentildeo tamantildeo y

con instrumentos de bajo coste experimental apunta

a que mejorando algunas de sus caracteriacutesticas la

secuenciacioacuten mediante nanoporos todaviacutea tiene

mucho que aportar

ldquoEsta es la primera vez que alguien muestra que los

nanoporos pueden ser utilizados para generar firmas

interpretables de secuencias de ADN muy largas

desde genomas reales Es un gran paso hacia adelan‐

terdquo ha manifestado Jay Shendure coautor del traba‐

jo publicado en Nature Biotechnology

Diferentes empresas se han interesado en los uacuteltimos

antildeos en el desarrollo de la secuenciacioacuten mediante

nanoporos y mantienen licencias para su utilizacioacuten

como Oxford Nanopore Technologies Agilent Labora‐

tories Noblegen o Genia Queda por ver si estos re‐

cientes resultados contribuyen al lanzamiento de

nuevos avances en esta tecnologiacutea

Referencia Laszlo AH et al Decoding long nanopore

sequencing reads of natural DNA Nat Biotechnol

2014 Jun 25 doi101038nbt2950

Fuentehttpwwwwashingtonedu

news20140626nanopore‐technique‐rapidly‐

decodes‐long‐dna‐strands


Un paso hacia adelante para la secuenciacioacuten mediante nanoporos



Los cambios en el nuacutemero de copias de la regioacuten

cromosoacutemica 15q112 son un factor de riesgo para la

esquizofrenia y el autismo Con el objetivo de deter‐

minar las causas por las que esta regioacuten es importan‐

te en enfermedades de tipo psiquiaacutetrico un equipo

de la Universidad de John Hopkins en EEUU ha

analizado los efectos de tener una uacutenica copia de

15q112 en ceacutelulas pluripotenciales inducidas huma‐

nas e identificado el papel del gen CYFIP1

(cytoplasmic FMR1 interacting protein) en el desarro‐

llo del cerebro

Para determinar el efecto de la delecioacuten de 15q112

en ceacutelulas nerviosas humanas los investigadores

tomaron ceacutelulas de la piel de individuos que presen‐

taban una uacutenica copia de la regioacuten cromosoacutemica

15q112 en lugar de las dos habituales y las repro‐

gramaron en ceacutelulas progenitoras neurales Normal‐

mente este tipo celular crece formando rosetas or‐

denadas sin embargo en las ceacutelulas con la delecioacuten

en 15q112 lo que se observoacute fue la presencia de de‐

fectos en las uniones adherens entre las ceacutelulas y

alteraciones en la polaridad celular

Esto indicaba que uno o maacutes genes localizados en la

regioacuten 15q112 participan en los procesos que con‐

trolan la polaridad y mantienen las uniones de tipo

adherens entre las ceacutelulas Entre los genes de la re‐

gioacuten se encuentra CYFIP1 que codifica para un re‐

gulador del complejo WAVE implicado en la forma‐

cioacuten de filamentos de actina Los investigadores ob‐

servaron que las ceacutelulas con una uacutenica copia de

15q112 presentaban no soacutelo niveles reducidos de

CYFIP1 sino tambieacuten de WAVE2 (WAS protein fa‐

mily member 2) otro componente del complejo

WAVE y ademaacutes la recuperacioacuten de los niveles nor‐

males de expresioacuten de CYFIP1 rescataba el fenotipo

lo que en conjunto indicaba que los defectos obser‐


Gen CYFIP1 esquizofrenia y desarrollo del cerebro



Imagen Jonathan Bailey (National Human Genome Research Institute)

vados en las ceacutelulas se debiacutean a la desestabilizacioacuten

del complejo WAVE

Para validar la hipoacutetesis en un contexto fisioloacutegico

maacutes complejo el equipo analizoacute la funcioacuten de CYFIP1

en un modelo de ratoacuten En primer lugar se observoacute

que en la corteza cerebral en desarrollo CYFIP1 se

expresa en el extremo apical de las ceacutelulas gliales ra‐

diales ceacutelulas del sistema nervioso bipolares que diri‐

gen la migracioacuten de los precursores neuronales du‐

rante la formacioacuten de la corteza cerebral La inactiva‐

cioacuten de CYFIP1 en este tipo celular provocoacute que tanto

las ceacutelulas gliales radiales como su descendencia

mostraran una distribucioacuten desorganizada provo‐

cando la alteracioacuten de las capas corticales del cere‐

bro algo criacutetico para el correcto funcionamiento del

cerebro Asiacute los investigadores concluyeron que los

defectos observados en la localizacioacuten de las ceacutelulas

y la alteracioacuten de las uniones entre ellas se debiacutean a

defectos de la ruta de sentildealizacioacuten mediada por CY‐

FIP1 y WAVE en las ceacutelulas gliales radiales En estas

la correcta formacioacuten del citoesqueleto se ve altera‐

da en ausencia de CYFIP1 lo que hace que las unio‐

nes adherens o puntos de contacto del citoesqueleto

entre dos ceacutelulas sea defectuosa

Por uacuteltimo el equipo de investigadores analizoacute datos

procedentes de estudios de asociacioacuten del genoma

completo para determinar si habiacutea asociacioacuten entre

polimorfismos de la ruta CYFIP1‐WAVE con la esqui‐

zofrenia A pesar de no encontrar dicha asociacioacuten siacute

se detectoacute una interaccioacuten importante entre polimor‐

fismos del gen CYFIP1 y del gen ACTR2Apr2 (ARP2

actin related protein 2 homolog) tambieacuten mediador

de la sentildealizacioacuten WAVE que combina‐

dos incrementan el riesgo a desarrollar esquizofre‐

nia

Ademaacutes del aporte a la investigacioacuten de las bases

bioacutelogicas de la esquizofrenia los resultados y con‐

clusiones reflejados en el trabajo publicado en Cell

Stem Cell muestran la viabilidad de utilizar ceacutelulas

madre pluripotenciales inducidas humanas en el es‐

tudio de enfermedades psiquiaacutetricas como punto de

partida para identificar mecanismos o rutas molecu‐

lares implicados en las mismas antes de validar los

resultados en animales modelo Los autores comien‐

zan analizando una modificacioacuten geneacutetica en un sis‐

tema humano simple (cultivo celular de ceacutelulas ma‐

dre pluripotenciales) lo validan en un modelo de ra‐

toacuten y contrastan los resultados obtenidos en un siste‐

ma humano complejo (anaacutelisis del genoma de pa‐

cientes para una determinada enfermedad psiquiaacutetri‐

ca)

Referencia Yoon KJ et al Modeling a Genetic Risk for

Schizophrenia in iPSCs and Mice Reveals Neural Stem

Cell Deficits Associated with Adherens Junctions and

Polarity Cell Stem Cell 2014 Jul 315(1)79‐91 doi

101016jstem201405003




Desde la publicacioacuten del primer borrador del geno‐

ma humano el nuacutemero de genes que se traducen en

proteiacutenas o genes codificantes ha sido objeto de

intenso estudio Las primeras estimas redujeron de

100000 a 30000 genes cantidad que ha ido siendo

revisada y disminuyendo cada vez maacutes

La uacuteltima reduccioacuten es fruto de un trabajo del Centro

Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas liderado

por Alfonso Valencia y Michael Tress que estima en

19000 el nuacutemero de genes que codifican proteiacutenas

El estudio publicado en Human Molecular Genetics

tambieacuten concluye que el origen de praacutecticamente

todos estos genes es anterior a la aparicioacuten de los

primates esto es hace maacutes de 50 millones de antildeos

Los investigadores recopilaron a partir de diferentes

trabajos y bases de datos proteoacutemicas la informa‐

cioacuten relativa a los peacuteptidos aislados de los distintos

tejidos y tipos celulares del cuerpo humano y los

contrastaron con los genes anotados del genoma

humano De este modo pudieron estimar que cerca

de 1900 genes anotados en el genoma humano de

referencia GENCODE 19 son genes no codificantes

o pseudogenes (copias no funcionales de genes) y

encontraron 58 genes que sin estar anotados codi‐

ficaban para proteiacutenas

Los resultados obtenidos tienen implicaciones im‐

portantes En primer lugar a nivel evolutivo los da‐

tos indican que maacutes de un 95 de los genes se re‐

montan a los metazoos organismos pluricelulares

de hace cientos de miles de antildeos La cantidad as‐

ciende a maacutes del 99 para genes con un origen an‐

terior a la aparicioacuten de los primates hace 50 millo‐

nes de antildeos No obstante conviene tener en cuenta

que gran parte de la complejidad de los organismos

superiores no estaacute determinada por el nuacutemero de

genes que codifican proteiacutenas sino por los mecanis‐

mos de regulacioacuten y control de la expresioacuten o activi‐

dad proteica

A nivel de anotacioacuten del genoma la nueva reduccioacuten

en el nuacutemero de genes deberaacute ser incorporada en las

bases de datos por lo que seraacute necesario redefinir

toda la cartografiacutea del genoma humano Teniendo

en cuenta que eacuteste es una referencia para los geno‐

mas de otras especies el genoma humano permitiraacute

la revisioacuten y anotacioacuten maacutes precisa de otros geno‐

mas

Por uacuteltimo puesto que la anotacioacuten del genoma hu‐

mano y las bases de datos asociadas se utilizan en

numerosos proyectos de investigacioacuten los cambios

introducidos con cada nueva anotacioacuten pueden te‐

ner un impacto importante en el desarrollo de los

mismos

Referencia Ezkurdia I et al Multiple evidence

strands suggest that there may be as few as 19 000

human protein‐coding genes Hum Mol Genet 2014

Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes


El genoma humano es reducido a 19000 genes codificantes



Determinados haplotipos en los genes que codifican

para los antiacutegenos leucocitarios (HLA en sus siglas en

ingleacutes) se presentan con elevada frecuencia en pa‐

cientes con enfermedad celiacuteaca Sin embargo debi‐

do a que estos haplotipos se encuentran tambieacuten en

la poblacioacuten general su presencia no es suficiente

para el diagnoacutestico

Un estudio multinacional ha analizado la incidencia

de la enfermedad celiacuteaca y la autoinmunidad asocia‐

da en maacutes de 6000 nintildeos identificados como porta‐

dores de los haplotipos de riesgo DR3‐DQ2 o DR4‐

DQ8 en los genes HLA Los resultados se publican en

el New England Journal of Medicine

Los investigadores encontraron que los nintildeos con

una copia del haplotipo DR3‐DQ2 y especialmente

los homocigotos con dos copias tienen un riesgo

elevado de desarrollar enfermedad celiacuteaca y autoin‐

munidad asociada de forma temprana en la nintildeez

Aproximadamente un 26 de los homocigotos

desarrollaron autoinmunidad de la enfermedad celiacutea‐

ca antes de los 5 antildeos

El estudio confirma resultados previos y apunta a

identificar de forma temprana a los nintildeos con eleva‐

do riesgo a desarrollar la enfermedad celiaca con el

objetivo de poder llevar a cabo un seguimiento estre‐

cho de los mismos y controlar la aparicioacuten de la en‐

fermedad

El trabajo tambieacuten muestra diferencias en el riesgo a

desarrollar la enfermedad celiacuteaca en funcioacuten del ori‐

gen geograacutefico de los individuos Al comparar entre

individuos de los diferentes paiacuteses analizados Esta‐

dos Unidos Finlandia Alemania y Suecia el riesgo a

ser celiacuteaco se duplicaba en eacuteste uacuteltimo Los investiga‐

dores destacan por tanto la importancia de entender

la enfermedad celiacuteaca como una enfermedad multi‐

factorial en la que interaccionan factores geneacuteticos y

ambientales Por ejemplo diferentes estudios apun‐

tan a la duracioacuten de la lactancia materna o la edad de

exposicioacuten al gluten como factores a tener en cuenta

Referencia Liu E et al Risk of pediatric celiac disease

according to HLA haplotype and country N Engl J

Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977


Geneacutetica y ambiente en el riesgo a desarrollar enfermedad celiacuteaca




Los trastornos del espectro del autismo (TEA) englo‐

ban un conjunto de siacutendromes del neurodesarrollo

caracterizado por las dificultades en la comunica‐

cioacuten los deacuteficits en habilidades sociales comporta‐

mientos repetitivos o estereotipados e incluso pro‐

blemas cognitivos en algunos casos La heterogenei‐

dad del fenotipo unido a la complejidad geneacutetica

dificulta el estudio de las bases bioloacutegicas de la en‐

fermedad Los esfuerzos para definir subtipos que

permitan estudiar los mecanismos bioloacutegicos aso‐

ciados no han sido todo lo satisfactorios que se es‐

peraba en cuanto a la caracterizacioacuten geneacutetica de la

enfermedad y hasta la fecha maacutes de 800 genes han

sido considerados como candidatos para su desarro‐

llo

Un trabajo colaborativo entre diferentes grupos de

investigacioacuten publicado en Cell aborda el problema

de la identificacioacuten de subtipos en el TEA de una ma‐

nera diferente planteando que una definicioacuten geneacute‐

tica de subtipos de TEA proporcione una mayor in‐

formacioacuten sobre las bases moleculares de la enfer‐

medad y que ademaacutes dicha informacioacuten pueda tener

utilidad cliacutenica

Para ello los investigadores seleccionaron un gen

previamente asociado al TEA el gen CHD8 (cadherin

8 type 2) que codifica para una proteiacutena de mem‐

brana de la familia de las cadherinas y media la ad‐

hesioacuten celular como candidato a definir un subtipo

especiacutefico En una muestra de maacutes de 6000 pacien‐

tes con TEA se identificaron 15 mutaciones indepen‐

dientes en el gen ninguna de las cuales se encontra‐

ba en los 8000 controles analizados Entonces se

llevoacute a cabo un anaacutelisis cliacutenico detallado de los 15

pacientes portadores de las mutaciones para deter‐

minar si la alteracioacuten del gen CHD8 definiacutea un fenoti‐

po especiacutefico dentro del espectro autista En efecto

los pacientes compartiacutean ciertas caracteriacutesticas es‐

peciacuteficas como rasgos faciales determinados ma‐

crocefalia o constipacioacuten

El anaacutelisis de mutaciones en el gen chd8 en un mo‐

delo de pez zebra mostroacute caracteriacutesticas similares a

las observadas en humanos como el aumento en el

tamantildeo de la cabeza o alteraciones en la motilidad

gastrointestinal debidas a la reduccioacuten en el nuacutemero

de neuronas enteacutericas confirmando la implicacioacuten

del gen en dichos procesos

Los resultados del estudio confirman la utilidad del

planteamiento Mutaciones en el gen CHD8 previa‐

mente asociado a TEA definen un subtipo que no

hubiera podido ser delimitado en base a los siacutento‐

mas Ademaacutes aportan informacioacuten importante para

el seguimiento de los pacientes Los dos pacientes

mayores de 40 antildeos con mutaciones en el gen CHD8

desarrollaron tumores Este gen se ha asociado al

riesgo a padecer caacutencer colorrectal por lo que los

autores apuntan a la importancia de mantener el

seguimiento de los pacientes de TEA con mutacio‐

nes en el gen CHD8 para detectar posibles signos de

este caacutencer de forma temprana

De poder estratificarse de forma geneacutetica los tras‐

tornos del espectro autista se podriacutea llevar a cabo

un control maacutes adecuado para los pacientes asiacute co‐

mo un mejor disentildeo de los ensayos cliacutenicos o posi‐

bles tratamientos para cada caso

Referencia Bernier R et al Disruptive CHD8 Muta‐

tions Define a Subtype of Autism Early in Develop‐

ment Cell 2014 Jul 3 pii S0092‐8674(14)00749‐1

doi 101016jcell201406017


Mutaciones en el gen CHD8 definen un subtipo de autismo



En nuestros intestinos residen billones de ceacutelulas mi‐

crobianas con las que estamos en permanente inter‐

accioacuten A esta comunidad constituida por distintos

tipos de bacterias eucariotas y virus se le denomina

microbioma y participa en diversas funciones como

la obtencioacuten de energiacutea absorcioacuten de carbohidratos

no digeridos por el sistema digestivo humano o el

desarrollo de la inmunidad teniendo un papel clave

en la salud y la enfermedad de los seres humanos

Por lo tanto conocer y caracterizar la composicioacuten

del microbioma es una herramienta de vital impor‐

tancia para entender parte del funcionamiento de

nuestro organismo Su estudio y caracterizacioacuten no

es sencillo ya que muchos de los microorganismos

del intestino no pueden ser cultivados fuera de eacutel Sin

embargo lo que siacute se puede analizar a partir de

muestras fecales es su material hereditario Asiacute di‐

ferentes aproximaciones metagenoacutemicas basadas

en el anaacutelisis del genoma de los organismos residen‐

tes en el sistema digestivo estudian las relaciones

entre los integrantes del microbioma y su respuesta

ante determinados factores

Para este tipo de anaacutelisis los cataacutelogos de genes de

referencia del microbioma intestinal humano son

cruciales Mediante estas bibliotecas los investiga‐

dores pueden comparar las lecturas del ADN obteni‐

das en las muestras e identificar y cuantificar las es‐

pecies presentes Los dos principales cataacutelogos Me‐

taHIT y HMP estaacuten basados en muestras de indivi‐

duos europeos y americanos pero su contenido es

limitado

En el uacuteltimo nuacutemero de Nature Biotechnology y gra‐

cias al esfuerzo combinado de maacutes de 25 centros de

investigacioacuten se ha publicado un trabajo sobre la

elaboracioacuten del cataacutelogo de genes de referencia del

microbioma humano del intestino maacutes completo

hasta la fecha En eacutel los investigadores completaron

el cataacutelogo MetaHIT antildeadiendo 250 muestras euro‐

peas maacutes casi 400 muestras chinas y maacutes de un cen‐

tenar de muestras americanas El cataacutelogo incluye

casi 10 millones de genes no redundantes y estaacute muy

proacuteximo a alcanzar la saturacioacuten es decir a incluir

toda la informacioacuten sobre la funcioacuten de los genes del

microbioma

Los anaacutelisis muestran diferencias en la microbiota de

las diferentes poblaciones en aspectos como el meta‐

bolismo de los nutrientes y la detoxificacioacuten xenobioacute‐

tica que pueden haberse ido modelando con la dieta

y el ambiente de dichas poblaciones No obstante la

diferente arquitectura geneacutetica de las poblaciones no

se descarta completamente

La informacioacuten contenida en el cataacutelogo puede visua‐

lizarse en el sitio web httpmetagenomicscn Y

para la diversidad microbiana no recogida en este

cataacutelogo asiacute como la identificacioacuten de nuevos micro‐

organismos en el mismo nuacutemero de Nature Biotech‐

nology un equipo de la Universidad Teacutecnica de Dina‐

marca describe un meacutetodo para identificar y ensam‐

blar el material geneacutetico sin recurrir a los genomas de

referencia

Al igual que el genoma contenido en las ceacutelulas hu‐

manas la informacioacuten obtenida del microbioma

acerca a los investigadores a entender la variabilidad

entre poblaciones y su influencia en la salud y la en‐

fermedad

Referencias

Li J et al An integrated catalog of reference genes in

the human gut microbiome Nat Biotechnol 2014 Jul

6 doi 101038nbt2942

Nielsen HB et al Identification and assembly of ge‐

nomes and genetic elements in complex metagenomic

samples without using reference genomes Nat Bio‐

technol 2014 Jul 6 doi 101038nbt2939


Microbioma el otro genoma del ser humano



Michael F Murray director de Genoacutemica Cliacutenica en el

Instituto de Medicina Genoacutemica de Geisinger

Pennsylvania EEUU ha hablado en una entrevista

publicada en Genome Medicine sobre la necesidad de

educar a los profesionales de la salud en el aacuterea de la

genoacutemica

Ante la pregunta de si la educacioacuten genoacutemica de los

meacutedicos es adecuada en la actualidad Murray co‐

menta coacutemo a pesar de los recientes esfuerzos en

favorecer la educacioacuten e intereacutes en la medicina ge‐

noacutemica por parte de los profesionales meacutedicos no

existe un protocolo estandarizado de educacioacuten en

la materia Los programas formativos llegan uacutenica‐

mente a un pequentildeo porcentaje de personas y toda‐

viacutea queda una masa importante de la comunidad

que no conoce suficientemente la materia Ademaacutes

este tipo de conocimientos no son requeridos por lo

que en muchos casos los meacutedicos no sienten la ne‐

cesidad de profundizar o entrenarse en el aacuterea de la

genoacutemica Esto se refleja en el hecho de que los co‐

nocimientos en genoacutemica variacutean ostensiblemente

seguacuten la especialidad meacutedica Oncoacutelogos pediatras

obstetricias y patoacutelogos son el grupo profesional

que mayores aplicaciones pueden obtener a partir

de la geneacutetica y la genoacutemica por lo que es de espe‐

rar que constituyan el grupo profesional mejor edu‐

cado en genoacutemica con excepcioacuten de los especialistas

en geneacutetica cliacutenica

Murray propone diferentes formas en las que se po‐

driacutea potenciar o integrar la formacioacuten en genoacutemica

en la praacutectica diaria de los profesionales de la salud

como por ejemplo proporcionar creacuteditos de forma‐

cioacuten continuada o incorporar preguntas sobre genoacute‐

mica en los exaacutemenes de certificacioacuten meacutedica

Para responder a coacutemo podraacuten los meacutedicos afrontar

la adquisicioacuten de tanta informacioacuten nueva Murray

se apoya en la gran capacidad de aprendizaje y

adaptabilidad de los meacutedicos que en los uacuteltimos

tiempos se han tenido que adaptar entre otros

avances a nuevas formas de proporcionar cuidados

a los pacientes afectados por caacutencer o ciertas enfer‐

medades infecciosas Ademaacutes dada la raacutepida y con‐

tinua evolucioacuten de la genoacutemica junto con las demaacutes

oacutemicas el proceso de educacioacuten en genoacutemica para

los profesionales de la salud debe de ser continuo

Por uacuteltimo Murray recuerda que el conocimiento e

interpretacioacuten de la informacioacuten genoacutemica en medi‐

cina debe ir siempre acompantildeado de una base soacuteli‐

da de las implicaciones eacuteticas legales y sociales aso‐

ciadas

Referencia Murray MF Education physicians in the

era of genomic medicine Genome Medicine 2014

645 doi101186gm564


Medicina genoacutemica un reto para la formacioacuten meacutedica



La historia familiar es un factor de riesgo mucho

mayor que el estilo de vida para el desarrollo de

caacutencer de mama de proacutestata o caacutencer colorrectal

Zoumlller B et al Familial transmission of prostate breast

and colorectal cancer in adoptees is related to cancer in

biological but not in adoptive parents A nationwide

family study Eur J Cancer 2014 Jun 18 pii S0959‐

8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018

Un estudio geneacutetico indica que el aumento en el

iacutendice de masa corporal aumenta el riesgo de asma

en la infancia

Granell R et al Effects of BMI Fat Mass and Lean

Mass on Asthma in Childhood A Mendelian Randomi‐

zation Study PLoS Med 2014 Jul 111(7)e1001669

doi 101371journalpmed1001669 eCollection 2014

Jul

Investigadores del Departamento de Geneacutetica de

la Universitat de Barcelona y del Instituto de Bio‐

medicina de la Universidad de Barcelona describen

la funcioacuten clave de la proteiacutena JNK en la regenera‐

cioacuten de tejidos

Almuedo‐Castillo M et al JNK Controls the Onset of

Mitosis in Planarian Stem Cells and Triggers Apoptotic

Cell Death Required for Regeneration and Remodeling

PLoS Genet 2014 Jun 1210(6)e1004400 doi

101371journalpgen1004400

La secuenciacioacuten de exomas ha mejorado la capa‐

cidad de identificar mutaciones geneacuteticas en pa‐

cientes con defectos bioquiacutemicos que afectan a los

complejos de la cadena respiratoria mitocondrial

Taylor RW et al Use of Whole‐Exome Sequencing to

Determine the Genetic Basis of Multiple Mitochondrial

Respiratory Chain Complex Deficiencies JAMA

2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184

Un estudio de la Universidad de California Santa

Barbara revela el papel del gen Pttg1 en la organi‐

zacioacuten y localizacioacuten de un tipo de neurona en el

sistema nervioso

Keeley PW et al Pituitary tumor‐transforming gene 1

regulates the patterning of retinal mosaics Proc Natl

Acad Sci U S A 2014 Jun 24111(25)9295‐300 doi

101073pnas1323543111

Un anaacutelisis genoacutemico de la Cliacutenica Mayo en EEUU

revela 31 genes clave para el crecimiento y expan‐

sioacuten del caacutencer de rintildeoacuten

Von Roemeling CA et al Functional genomics identi‐

fies novel genes essential for clear cell renal cell carci‐

noma tumor cell proliferation and migration Oncotar‐

get 2014 Jun 12

Un equipo del Instituto Max Planck de Bioquiacutemica

en Martinsried Alemania identifica una proteiacutena

Wss1 que defiende al ADN y permite la duplica‐

cioacuten del genoma

Stingele J et al A DNA‐Dependent Protease Involved

in DNA‐Protein Crosslink Repair Cell 2014 Jul 3 pii

S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053

Investigadores de la Universidad de Bonn Alema‐

nia en colaboracioacuten con otros centros de investi‐

gacioacuten encuentran que variaciones comunes en la

regioacuten genoacutemica del receptor de las ceacutelulas presen‐

tadoras de antiacutegenos leucocitarios HLA‐DQ estaacuten

fuertemente asociadas al riesgo de acalasia tras‐

torno que altera la motilidad del esoacutefago

Gockel I et al Common variants in the HLA‐DQ region

confer susceptibility to idiopathic achalasia Nat

Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves



Un estudio en el que participa el equipo de investi‐

gacioacuten de Joseacute Manuel Garciacutea Verdugo de la Uni‐

versitat de Valegravencia identifica mutaciones en el

gen C2CD3 en dos familias con siacutendrome oral‐

facial‐digital y muestra que C2CD3 se localiza en el

extremo distal de los centriolos y regula su elon‐

gacioacuten

Thauvin‐Robinet C et al The oral‐facial‐digital syn‐

drome gene C2CD3 encodes a positive regulator of

centriole elongation Nat Genet 2014 Jul 6 doi

101038ng3031

Investigadores de la Universidad de Northwes‐

tern en EEUU muestran que en planarias el gen

zic‐1 permite a las ceacutelulas madre regenerar cabeza

tras la decapitacioacuten

Vaacutesquez‐Doorman C Petersen CP zic‐1 Expression

in Planarian Neoblasts after Injury Controls Anterior

Pole Regeneration PLoS Genet 2014 Jul 310

(7)e1004452 doi 101371journalpgen1004452

Investigadores de la Universidad de Copenhagen

describen el primer caso donde mutaciones en el

gen que codifica para el transportador de la dopa‐

mina son responsables de la aparicioacuten de parkin‐

sonismo temprano en adultos

Hansen FH et al Missense dopamine transporter mu‐

tations associate with adult parkinsonism and ADHD

J Clin Invest 2014 Jul 1124(7)3107‐20 doi 101172

JCI73778

Un trabajo de la Universidad de California San

Diego EEUU demuestra que la proteiacutena ciclina D

reguladora de la progresioacuten del ciclo celular y con‐

siderada promotora del caacutencer durante mucho

tiempo activa supresores de tumores en lugar de

inactivarlos como se pensaba

Narasimha AM et al Cyclin D activates the Rb tumor

suppressor by mono‐phosphorylation Elife 2014 May

29e02872 doi 107554eLife02872

Un equipo de la Universidad de California San Die‐

go EEUU identifica un nuevo biomarcador que

predice si el tipo de caacutencer cerebral maacutes frecuente

el glioblastoma responderaacute a la quimioterapia

Kushwaha D et al A genome‐wide miRNA screen re‐

vealed miR‐603 as a MGMT‐regulating miRNA in glio‐

blastomas Oncotarget 2014 May 14

El gen ABCB5 es necesario para el desarrollo y re‐

paracioacuten de la coacuternea

Ksander BR et al ABCB5 is a limbal stem cell gene

required for corneal development and repair Nature

2014 doi101038nature13426

Una plataforma de rastreo de compuestos tera‐

peacuteuticos para la esclerosis muacuteltiple publicada en

Nature Medicine

Mei F et al Micropillar arrays as a high‐throughput

screening platform for therapeutics in multiple sclero‐

sis Nat Med 2014 Jul 6 doi 101038nm3618

La peacuterdida de la proteiacutena p62 en las ceacutelulas y teji‐

do que rodea un tumor puede aumentar su creci‐

miento y progresioacuten

Valencia T et al Metabolic Reprogramming of Stro‐

mal Fibroblasts through p62‐mTORC1 Signaling Pro‐

motes Inflammation and Tumorigenesis Cancer Cell

2014 DOI 101016jccr201405004

Un equipo de la Universidad de Stanford analiza

los perfiles de liacutepidos asociados a los linfomas con

sobreexpresioacuten del encogen MYC

Eberlin LS et al Alteration of the lipid profile in lym‐

phomas induced by MYC overexpression Proc Natl

Acad Sci U S A 2014 Jul 3 pii 201409778




Metabolismo y regulacioacuten del ADN La misma ma‐

quinaria celular que obtiene energiacutea a partir de los

carbohidratos de la dieta puede ser utilizada para

la regulacioacuten geacutenica El complejo piruvato deshi‐

drogenada es criacutetico para la regulacioacuten de histonas

a traveacutes de la produccioacuten de acetil‐CoA en el nuacute‐

cleo

Sutendra G et al A Nuclear Pyruvate Dehydrogenase

Complex Is Important for the Generation of Acetyl‐CoA

and Histone Acetylation Cell 2014 Jul 3158(1)84‐97

doi 101016jcell201404046

Mutaciones en el gen EXOSC8 alteran el procesado

del ARNm y provocan la mielinizacioacuten anormal del

sistema nervioso causando atrofia muscular espi‐

nal e hipoplasia cerebelar

Boczonadi V et al EXOSC8 muta ons alter mRNA me-tabolism and cause hypomyelina on with spinal mus-cular atrophy and cerebellar hypoplasia Nat Com‐mun 2014 Jul 354287 Un estudio descifra el mecanismo mediante el cual

las proteiacutenas MAT alfa 2 y MAT beta interaccionan

y favorecen la reproduccioacuten de las ceacutelulas tumora‐

les en los caacutenceres de hiacutegado y colon

Murray B et al Structure and function study of the

complex that synthesiszes S‐adenosylmethionine IU‐

CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585

Investigadores de The Cancer Genome Atlas

(TCGA) Research Network han identificado nuevas

mutaciones en la ruta de sentildealizacioacuten RTKRAS

RAF en el adenocarcinoma de pulmoacuten

Baylin SB et al Comprehensive molecular profiling of

lung adenocarcinoma Nature July 9 2014 DOI

101038nature13385

Las ceacutelulas madre hematopoyeacuteticas acumulan da‐

ntildeos el ADN con la edad que son reparados al entrar

en el ciclo celular

Beerman I et al Quiescent Hematopoietic Stem Cells

Accumulate DNA Damage during Aging that Is Re‐

paired upon Entry into Cell Cycle Cell Stem Cell 2014

Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016

El grupo de Cristalografiacutea de Macromoleacuteculas del

Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas ha

conseguido reprogramar la unioacuten al ADN de una

proteiacutena para reconducirla hacia regiones especiacutefi‐

cas del genoma

Stella S et al BuD a helix‐loop‐helix DNA‐binding do‐

main for genome modification Acta Crystallogr D Biol

Crystallogr 2014 Jul 170(Pt 7)2042‐52 doi 101107

S1399004714011183

Un estudio revela que el VIH‐1 infecta de forma

maacutes eficaz si contiene una secuencia concreta en

su material geneacutetico

Carlson JM et al Selection bias at the heterosexual

HIV‐1 transmission bottleneck Science 11 July 2014

Vol 345 DOI 101126science1254031

Un estudio publicado en el Journal of Clinical Inves‐

tigation muestra que pacientes con la enfermedad

de Crohn tienen la expresioacuten de los genes DUOX2 y

APOA1 alterada y una comunidad intestinal micro‐

biana diferente

Haberman Y et al Pediatric Crohn disease patients

exhibit specific ileal transcriptome and microbiome sig‐

nature J Clin Invest 2014 Jul 8 pii 75436 doi

101172JCI75436

Investigadores de la Universidad de Liverpool

identifican mutaciones en el gen ZNF46 en pacien‐

tes con queratoconos una enfermedad degenera‐

tiva de la coacuternea

Lechner J et al Enrichment of pathogenic alleles in the

brittle cornea gene ZNF469 in keratoconus Hum Mol

Genet 2014 Jun 3 pii ddu253

Un estudio del Icahn School of Medicine at Mount

Sinai y la Universidad de Harvard en el que partici‐

pan investigadores del IDIBAPS sugiere que una

mutacioacuten en la enzima isocitrato deshidrogenasa

ne las ceacutelulas progenitoras del hiacutegado promueve la

progresioacuten del colangiocarcinoma segunda neo‐

plasia hepaacutetica maacutes frecuente Los resultados ofre‐




cen una nueva diana terapeacuteutica para el trata‐

miento de este caacutencer

Saha SK et al Mutant IDH inhibits HNF‐4α to block

hepatocyte differentiation and promote biliary caacutencer

Nature 2014 doi101038nature13441




Contacto


Departamento de Geneacutetica

Universitat de Valencia

infomedigenees

redaccionmedigenees

Visita nuestra web

wwwrevistageneticamedicacom

Equipo de Geneacutetica Meacutedica News

Direccioacuten Dr Manuel Peacuterez Alonso Redaccioacuten y edicioacuten Dr Amparo Tolosa Gestioacuten Loreto Crespo Marketing y presencia en Internet Vicent Ferrer


MedigenePress SL sus trabajadores y colaboradores no asumen ninguna responsabilidad derivada del uso incorrecto de la informacioacuten facilitada en la paacutegina web

revistageneticamedicacom y en el boletiacuten de noticias Geneacutetica Meacutedica News o de la presencia de errores u omisiones La mencioacuten de cualquier meacutetodo terapia

tratamiento o servicio no debe ser considerado una garantiacutea para su utilizacioacuten El contenido de Geneacutetica Meacutedica News tiene una uacutenica finalidad informativa De‐

terminar el tratamiento adecuado para un paciente es responsabilidad de los meacutedicos y facultativos El contenido de la publicacioacuten Geneacutetica Meacutedica News no es en

modo alguno sustituto del consejo proporcionado por personal profesional de la salud cualificado MedigenePress SL recomienda consultar de forma indepen‐

diente otras fuentes asiacute como a otros profesionales antes de confiar en la fiabilidad de un tratamiento

Geneacutetica Meacutedica News nace con el objetivo de comunicar los uacuteltimos avances en el aacuterea de la Ge‐neacutetica Meacutedica y Medicina Genoacutemica novedades en el desarrollo de teacutecnicas geneacuteticas de diagnoacutes‐tico estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas meacutetodos de informacioacuten y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi‐tario cursos y congresos Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensioacuten y el intereacutes por la geneacutetica meacutedica entre los profesionales de la salud asiacute como entre los investigadores del aacuterea de la Biomedicina Del mis‐mo modo invitamos a los investigadores y centros de investigacioacuten a difundir sus resultados y compartir informacioacuten sobre cursos y congresos del aacuterea utilizando este canal de comunicacioacuten


La presente obra estaacute bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento 40 Internacional

Comiteacute Editorial

Dra Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Catedraacutetica de Universidad Departamento de Bioquiacutemica y Geneacutetica Directora del Servicio de Anaacutelisis Geneacuteticos Universidad de Navarra Dr Juan Cruz Cigudosa Jefe de grupo de Citogeneacutetica Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegi‐cas Dra Roser Gonzaacutelez Catedraacutetica de Geneacutetica Departamento de Geneacutetica Universitat de Barcelona Dr Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Jefe de seccioacuten del Servicio de Neurologiacutea Hospital Universitario Donostia Director de Investigacioacuten del Aacuterea de Neuro‐ciencias del Instituto Biodonostia

Dr Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Jefe Cliacutenico del Laboratorio de Biologiacutea Mole‐cular Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncolo‐giacutea (IVO) Dr Joseacute Mariacutea Millaacuten Facultativo de la Unidad de Geneacutetica del Insti‐tuto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe Director Adjunto del CIBERER‐Biobank Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Dra Mordf Dolores Moltoacute Profesora titular de Universidad Departamento de Geneacutetica de la Universitat de Valegravencia Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)



En este nuacutemero



melanoma | 5







insulina | 9



























pronoacutestico






















































tos toacutexicos






Fuente cnioes



































o comportamiento








































pii blood‐2013‐12‐546218














ceacutelula













caracterizados






























doi 101016jcub201406024
















truir su historia







edad adulta
































precisas















nature13448


press2014140629html






























































testinales




ncomms5242



































































201409861



therapeutic‐cargo


















y poco eficiente







nizacioacuten






























30 pii 201408295
















































de datos








mucho que aportar
















2014 Jun 25 doi101038nbt2950


















llo del cerebro
































del complejo WAVE

































nia
















ca)





101016jstem201405003









































dad proteica








mas






mismos




Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436


























En este nuacutemero



melanoma | 5







insulina | 9



























pronoacutestico






















































tos toacutexicos






Fuente cnioes



































o comportamiento








































pii blood‐2013‐12‐546218














ceacutelula













caracterizados






























doi 101016jcub201406024
















truir su historia







edad adulta
































precisas















nature13448


press2014140629html






























































testinales




ncomms5242



































































201409861



therapeutic‐cargo


















y poco eficiente







nizacioacuten






























30 pii 201408295
















































de datos








mucho que aportar
















2014 Jun 25 doi101038nbt2950


















llo del cerebro
































del complejo WAVE

































nia
















ca)





101016jstem201405003









































dad proteica








mas






mismos




Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436








































pronoacutestico






















































tos toacutexicos






Fuente cnioes



































o comportamiento








































pii blood‐2013‐12‐546218














ceacutelula













caracterizados






























doi 101016jcub201406024
















truir su historia







edad adulta
































precisas















nature13448


press2014140629html






























































testinales




ncomms5242



































































201409861



therapeutic‐cargo


















y poco eficiente







nizacioacuten






























30 pii 201408295
















































de datos








mucho que aportar
















2014 Jun 25 doi101038nbt2950


















llo del cerebro
































del complejo WAVE

































nia
















ca)





101016jstem201405003









































dad proteica








mas






mismos




Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436
































pronoacutestico






















































tos toacutexicos






Fuente cnioes



































o comportamiento








































pii blood‐2013‐12‐546218














ceacutelula













caracterizados






























doi 101016jcub201406024
















truir su historia







edad adulta
































precisas















nature13448


press2014140629html






























































testinales




ncomms5242



































































201409861



therapeutic‐cargo


















y poco eficiente







nizacioacuten






























30 pii 201408295
















































de datos








mucho que aportar
















2014 Jun 25 doi101038nbt2950


















llo del cerebro
































del complejo WAVE

































nia
















ca)





101016jstem201405003









































dad proteica








mas






mismos




Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436
























































o comportamiento








































pii blood‐2013‐12‐546218














ceacutelula













caracterizados






























doi 101016jcub201406024
















truir su historia







edad adulta
































precisas















nature13448


press2014140629html






























































testinales




ncomms5242



































































201409861



therapeutic‐cargo


















y poco eficiente







nizacioacuten






























30 pii 201408295
















































de datos








mucho que aportar
















2014 Jun 25 doi101038nbt2950


















llo del cerebro
































del complejo WAVE

































nia
















ca)





101016jstem201405003









































dad proteica








mas






mismos




Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436

































ceacutelula













caracterizados






























doi 101016jcub201406024
















truir su historia







edad adulta
































precisas















nature13448


press2014140629html






























































testinales




ncomms5242



































































201409861



therapeutic‐cargo


















y poco eficiente







nizacioacuten






























30 pii 201408295
















































de datos








mucho que aportar
















2014 Jun 25 doi101038nbt2950


















llo del cerebro
































del complejo WAVE

































nia
















ca)





101016jstem201405003









































dad proteica








mas






mismos




Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436



































truir su historia







edad adulta
































precisas















nature13448


press2014140629html






























































testinales




ncomms5242



































































201409861



therapeutic‐cargo


















y poco eficiente







nizacioacuten






























30 pii 201408295
















































de datos








mucho que aportar
















2014 Jun 25 doi101038nbt2950


















llo del cerebro
































del complejo WAVE

































nia
















ca)





101016jstem201405003









































dad proteica








mas






mismos




Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436



















































































testinales




ncomms5242



































































201409861



therapeutic‐cargo


















y poco eficiente







nizacioacuten






























30 pii 201408295
















































de datos








mucho que aportar
















2014 Jun 25 doi101038nbt2950


















llo del cerebro
































del complejo WAVE

































nia
















ca)





101016jstem201405003









































dad proteica








mas






mismos




Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436























































































201409861



therapeutic‐cargo


















y poco eficiente







nizacioacuten






























30 pii 201408295
















































de datos








mucho que aportar
















2014 Jun 25 doi101038nbt2950


















llo del cerebro
































del complejo WAVE

































nia
















ca)





101016jstem201405003









































dad proteica








mas






mismos




Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436







































y poco eficiente







nizacioacuten






























30 pii 201408295
















































de datos








mucho que aportar
















2014 Jun 25 doi101038nbt2950


















llo del cerebro
































del complejo WAVE

































nia
















ca)





101016jstem201405003









































dad proteica








mas






mismos




Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436


































































de datos








mucho que aportar
















2014 Jun 25 doi101038nbt2950


















llo del cerebro
































del complejo WAVE

































nia
















ca)





101016jstem201405003









































dad proteica








mas






mismos




Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436




































llo del cerebro
































del complejo WAVE

































nia
















ca)





101016jstem201405003









































dad proteica








mas






mismos




Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436



























del complejo WAVE

































nia
















ca)





101016jstem201405003









































dad proteica








mas






mismos




Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436































































dad proteica








mas






mismos




Jun 16 pii ddu309

Fuente cnioes































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436




















































fermedad















Med 2014 Jul 3371(1)42‐9 doi 101056

NEJMoa1313977




















llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436








































llo





















































doi 101016jcell201406017



































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436
























































limitado













microbioma
















referencia





fermedad

Referencias



6 doi 101038nbt2942














genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436































genoacutemica












































ciadas



645 doi101186gm564












8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436

































8049(14)00717‐5 doi 101016jejca201405018



en la infancia





Jul


















2014312(1)68‐77 doi101001jama20147184




sistema nervioso




101073pnas1323543111







get 2014 Jun 12







S0092‐8674(14)00746‐6 doi 101016

jcell201404053










Genet 2014 Jul 6 doi 101038ng3029


Noticias breves









gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436
































gacioacuten




101038ng3031

















JCI73778









29e02872 doi 107554eLife02872












2014 doi101038nature13426



Nature Medicine










2014 DOI 101016jccr201405004
















cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436
































cleo




doi 101016jcell201404046











CrJ 2014 1 240‐249 doi101107S2052252514012585







101038nature13385



en el ciclo celular




Jul 315(1)37‐50 doi 101016jstem201404016





cas del genoma




S1399004714011183











biana diferente




101172JCI75436


































Documents

Genética Médica News Newsletter 2