Genetica Si Bazele Moleculare in Aritmiile Cardiace-Articol Final

Embed Size (px)

DESCRIPTION

medicina

Text of Genetica Si Bazele Moleculare in Aritmiile Cardiace-Articol Final

Genetica si bazele moleculare in aritmiile cardiace IntroducereAcest articol nu incearaca sa ne invete genetica moleculara, nici sa ofere o analiza exhaustiva actuala a cardiologiei moleculare, mai degraba, incearca sa explice ntr-o perspectiva foarte practica modul n care progresele n curs de desfasurare n genetica pot afecta managementul de zi cu zi a tulburarilor de conducere cardiaca. Recunoasterea faptului ca diversitatea functiei electrofiziologice a inimii poate fi atribuita variabilitatii genice sau proteinelor cheie are potentialul de a modifica modul n care gandim despre functia normala si anormala a inimii electrice. Aa-numitele degenerare "idiopatica a sistemul de conducere poate avea o agregare familiala, si, prin urmare, este n concordanta cu o baza ereditara. Aceste "Perspective moleculare" vor pune in eviden o serie de mecanisme diferite de boala, apartinand sistemului de conducere.

ObiectiveLa incepere acestui articol rezidentele mele m-au intrebat: De ce ar trebui un medic, clinician, sa stie despre genetica cardiovasculara(CV)? Boala CV-ul este comuna. Bolile coronariene, rezulta dintr-o interaciune de factori genetici si de mediu.

Tulburari genetice relativ comune pot creste dramatic riscul de boli de inima, si aparitia sa la o varsta precoce. Interventiile sunt eficiente n reducerea morbiditatii i mortalitatii. Un istoric familial poate identifica alte persoane care ar beneficia de screening si de prevenire.

1|

Cuprins Prima parte a acestei prezentari se concentreaza pe canalopatiilor asociate cu boli ale sistemului de conducere. (Studiile genetice umane au identificat mutatii in canalelor de sodiu SCN5A, tulburari genetice care provoac tahiaritmie, precum si boli cardiace progresive ale sistemului de conducere, sau sindroame care se suprapun.) In continuare, afectiuni precum sindromul de QT lung, sindromul Brugada, cardiomiopatia hipertrofica obstructiva, cardiomiopatia ventriculara dreapta, tahicardia ventriculara polimorfa catecolaminergica sau cardiomiopatia dilatativa sunt cele mai cunoscute afectiuni genice care predispun la moartea subita cardiaca.(MSC)

In final vom vorbi despre importanta diagnosticului molecular al bolilor aritmogene mostenite si aplicatia lor practica.

Fizioelectricitatea inimii normale

Privire n context: Fenomenele electrice ale celulelor miocardice Potentialul de repaus. Celulele miocardice, la fel ca majoritatea celulelor organismului sunt polarizate. Diferenta de potential ntre mediul intra- si extracelular la celula n repaus este de -90 mV, interiorul fiind electronegativ. Ea rezulta din inegalitatea de distributie a ionilor de-o parte si de alta a unei membrane celulare cu permeabilitate selectiva: la interior predomina K+ in timp ce pe fata externa sunt dominanti ionii de Na+ si Ca+2. Distributia inegala a ionilor este mentinuta de activitatea pompelor ionice (ATP-aza Na+-K+ dependent si ATP-aza Ca+2 dependenta) care prin consumul energetic realizat de scindarea ATP-ului, expulzeaza Na+ si Ca+2 din celula, concomitent cu introducerea K+. La mentinerea potentialului de repaus contribuie si iesirea K+ din celula pe baza gradientului de concentratie, prin intermediul unor canale ionice active la valoarea potentialului membranar de repaus. Aceasta lasa in2|

mediul intracelular un exces de sarcini electrice negative, necompensate de o intrare corespunzatoare a altor cationi (Na+ sau Ca+2) pentru care membrana celulara n repaus este foarte putin permeabila. Potenialul de actiune (PA) reprezina modalitatea de raspuns a celulei la actiunea unui stimul a carui intensitate depaseste o anumita valoare prag. Activarea in acest moment a canalelor de Na+ permite, pe baza gradientului electric si de concentratie, depolarizarea membranei printr-un influx rapid si masiv al acestui ion, cu inversarea potentialului membranar. Repolarizarea, adica revenirea la potentialul de repaus se face prin actiunea secventiala a mai multor curenti de K+ care mediaza iesirea din celula a acestui ion pe baza gradientului de concentratie. Pe o lunga perioada de timp, acest proces este contrabalansat de intrarea ionului de Ca+2, astfel incat potentialul de membrane se mentine relativ constant, generand asa numitul platou, element distinct pentru PA al fibrelor musculare (Figura 1).

3|

Figura 1. Principalii curenti ionici implicati in geneza potentialului de actiune la nivelul fibrelor miocardice cu raspuns rapid. Faza 0 este determinata de influxul de Na+ pe baza gradientelor electrice si chimice. Faza 1 este determinata de efluxul de K+ pe baza gradientelor electrice si chimice prin activarea curentului Ito. Faza 2 este rezultatul echilibrului dintre curentul spre interior realizat de ICa-T si curentilor spre interior realizati de IKr, IKs, IKir i Ito. Faza 3 este rezultatul efluxului de K+ pe baza gradientului chimic realizat de curentii IKr, IKs, IKir si Ito. Faza 4 corespunde potentialului de repaus generat de efluxul de K+ realizand curentul IKir.

Canalele ionice sunt structuri proteice care traverseaza stratul bilipidic membranar, permitand transferul ionilor pe baza unor gradiente electrochimice si generand prin aceasta curenii ionici. Clasificarea canalelor ionice este destul de heterogena, luand n considerare mai multe criterii. Dupa tipul ionilor transferati canalele membranare pot fi cationice, atunci cand permit transferul ionilor pozitivi (de exemplu canalele de Na+, K+ sau Ca+2) sau anionice cand transfera ioni negativi (de exemplu canalele pentru Cl). Unele canalele sunt selective pentru anumiti ioni, in timp ce altele sunt neselective permitand, in functie de conditii, transferul mai multor tipuri de ioni.

4|

Diversitatea regionala in electro-fiziologia cardiaca

Distributia diferita a canalelor ionice, indeosebi a celor de K+ in diferite tipuri de celule miocardice duce la o remarcabila heterogenitate a aspectului PA ntre aceste celule. Astfel de diferente se pot intalni ntre miocardul atrial si cel ventricular, intre miocardul ventricului drept si cel al ventriculului stang sau chiar n grosimea miocardului ventricular. Principalul determinant al acestor diferente este reprezentat de existenta unor canale de K+ specifice miocardului atrial, dintre care cel mai important este cel care determina curentul de K+ cu cinetica ultrarapida(IKur). Activarea precoce a acestui curent, imediat dupa depolarizarea rapida a fibrei miocardice, contrabalanseaza efectul curentului depolarizant ICaL si deplaseaza platoul la valori mai electronegative ale potentialului membranar fata de celulele ventriculare. Mecanismul acestor modificari desemnate cu termenul de remodelare electrica consta initial in reducerea activitatii unor curenti ionici determinate de alterarea concentratilor ionice transmembranare (pseudo-remodelare), urmata apoi de modificari ale expresiei genice a unor proteine din structura canalului (remodelare adevarata). La nivelul miocardului atrial se produce reducerea ICaL si o crestere a expresiei IKAch si probabil absenta unor modificari semnificative a altor curenti de K+ voltaj- senzitivi; ca urmare are loc o scurtare a duratei PA, favorizand perpetuarea circuitelor de reintrare si autointretinerea aritmiei. Dimpotriva, la nivelul miocardului ventricular, remodelarea indusa de tahicardie determina reducerea semnificativa a expresiei curentilor repolarizanti de K+, cu cresterea duratei PA, favorizand aritmiile prin postdepolarizari tardive.

5|