Genetický podklad komplexních nemocí

Genetický podklad komplexních nemocí

9.4.2009

Genom ve zdraví a nemoci

Genetická výbava jedince (souhrn všech genů=genom) je sice osudově zadána v okamžiku zplození, ale není pro další život konečná, protože v průběhu života se může měnit jak pod vlivem četných faktorů prostředí, tak pod vlivem dalších faktorů epigenetických.

Genové mutace Z hlediska patogeneze nemocí je důležité, zda

se jedná o mutace v somatických buňkách, které vznikají v průběhu života, většinou jsou buněčně nebo tkáňově specifické a nepřenášejí se na potomstvo, nebo zda jde o tzv. zárodečné mutace, které vznikají v zárodečných buňkách (vajíčko nebo spermie), stávají se součástí vrozené genetické predispozice, jsou obsaženy ve všech buňkách a přenášejí se na potomstvo.

Mutací vzniklé alely jsou v populaci z různých důvodů vzácné (např. jsou výrazně patologické a tudíž jsou z populace odstraňovány selekcí, nebo vznikly nedávno a nestačily se v populaci rozšířit) a časté (polymorfismy).

Polymorfismy v DNA

Jako polymorfismy v DNA se označují přirozeně se objevující změny v sekvenci DNA s více než jednou variantou-alelou, s populační frekvencí více než 1 %. Objevují se v průměru jednou na každých 1000 párů bází genomové DNA.

Asi 90 % z nich jsou polymorfismy se záměnou jednoho nukleotidu (single nucleotide polymorphisms - SNP), jejichž podstatou je substituce jedné báze.

Většina těchto polymorfismů leží v nekódujících (intronových) sekvencích, na jejichž funkční význam existují odlišné názory.

Polymorfismy v DNA

Kromě SNP se vyskytují také minisatelitní a mikrosatelitní polymorfismy, které vznikají v důsledku variace v tzv. tandemových repetitivních sekvencích. Minisatelitní polymorfismy jsou obvykle dlouhé 0,1-20 kilobází, zatímco mikrosatelitní často méně než 100 párů bazí.

Ačkoliv většina polymorfismů je zřejmě funkčně neutrální, část z nich zřejmě má alelicky specifické účinky na regulaci genové exprese nebo funkce kódovaného proteinu, což determinuje interindividuální variabilitu v biologických znacích i vnímavost vůči nemoci.

Komplexní (multifaktoriální, multigenní) nemoci

Za genetickou predispozici mnoha biologických procesů, evolučních adaptací a tedy také tzv. komplexních nemocí zřejmě odpovídají kombinace určitých genů a určitých faktorů zevního prostředí. Interakční efekty a vliv vnějších faktorů však nutně musíme očekávat i v případě mendelisticky děděných nemocí, což se koneckonců projevuje ve všeobecně známé lékařské zkušenosti se širším klinickým spektrem příznaků stejného onemocnění.


Na odhalení nejobecnějších principů genetiky multifaktoriálních nemocí se na rozdíl od genetiky nemocí mendelistických v současné době stále ještě čeká. Také z tohoto důvodu zatím v klinické praxi často kolísá názor na výsledky genetických studií, které se snaží odhalit genetický podklad komplexních nemocí, od neodůvodněného očekávání nad nalezenými geny velkého účinku až po velkou skepsi vzhledem k existenci genetického podkladu v populaci četných nemocí ( nad 1%), jako je v kardiologii např. esenciální hypertenze. Jisté je, že pokud choroba má prokazatelně familiární výskyt, musíme očekávat podíl genetického podkladu na její manifestaci, a to i v tom případě, že není dosud dobře definován nebo dosavadní znalost nepovažujeme za přesvědčivou.


Jinak řečeno, v 21. století již musíme počítat s tím, že fakticky každá choroba má nějaké genetické pozadí, jehož podíl na manifestaci dané choroby je různý. Své genetické pozadí mají i tak relativně vzdálené proximální fenotypy (viz níže), jako je např. kvalita života u nemocných s chronickým kardiovaskulárním onemocněním.

Genetické studie

Základní debata nad genetickým podkladem nemocí logicky začíná od strategie výběru kandidátních genů. Tato otázka je podstatně jednodušší u mendelisticky děděných nemocí, kde se změněná funkce jednoho genu snadněji identifikuje.

Dalším významným momentem je výběr statistické metodologie, která zhodnotí sílu asociace genů s chorobami. Možnosti jsou v zásadě dvě: linkage (vazebná) analýza a asociační studie. K detekci specifických genetických oblastí a genů, které se účastní v transmisi nemoci, je v principu možné použít obě metody.

Genetické studie Asociační studie vyšetřují souvýskyt markeru

a nemoci na populační úrovni, tj. u nepříbuzných jedinců, obvykle srovnáním frekvencí markerů u nepříbuzných nemocných a kontrolních subjektů (studie case-control). Statistickou sílu asociace je možno dále zvýšit obohacením o další kritéria, jako jsou klinické subtypy nemoci (studie case-case), závažnost nemoci, časný začátek nemoci, rizikové faktory pro nemoc včetně pohlaví a vhodné biologické znaky (např. plasmatické hladiny cytokinů při asociaci genetických polymorfismů v cytokinových genech; studie genotyp-fenotyp).

Kandidátní geny - asociace

s intermediálním fenotypem s klinickou manifestací nemocis klinickou závažností nemocis odpovídavostí nemoci na

léčbu (účinnost, vedlejší příznaky)

Výběr kandidátních genů pro komplexní nemoci

Základní fyziologické/patofyziologické děje:

HypoxieHypoglykémieZánět

Chow et al., 2007

Clark, I. M., et al., The regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors, Int JBiochem Cell Biol (2008), doi:10.1016/j.biocel.2007.12.006

Clark, I. M., et al., The regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors, Int JBiochem Cell Biol (2008), doi:10.1016/j.biocel.2007.12.006

Chow et al., 2007

Chow et al., 2007Cíle pro MMP-2 po poškození typu ischémie/reperfúze

Kardiomyocyty

Myosin light chain

Chow et al., 2007

William Hornebeck and François Xavier Maquart, 2003

RGD=LEUCINE-RICH REPEAT-, TROPOMODULIN DOMAIN-, AND PROLINE-RICH DOMAIN-CONTAINING PROTEIN

Kolagenem (-y) řízený β1–β3 „switch“ a regulace buněčné migrace

Kolagen typu IV: akce MMP-2, MMP-9 (nebo jiných enzymů) odkrývá místa na kolagenu typu IV, která reagují s vβ3 a podporují buněčnou migraci.

Extenzivnější proteolýza vede k uvolnění peptidu 3CB IV, který inhibuje prostřednictvím interakce s β3 buněčný růst a migraci (down-regulation MT1-MMP a vβ3).

Kolagen typu I: interakce řízená 2β1 mezi tímto typem kolagenu a buňkami melanomu indukuje expresi MMP-1, MT1-MMP a aktivaci MMP-2; tyto enzymy mohou spolupracovat na degradaci kolagenu.

-735

C T

0.12

Gen pro MMP2 – lokalizace 16q13

Promotor genu

MMP-2 (-1306 A/G)

Tranzice C --> T v pozici -1306 (alelická frekvence 0.26), která mění promotorové místo Sp1-typu (CCACC box), způsobuje nižší promotorovou aktivitu alely T (Price et al., 2001)

p16 oslabuje Sp1 vazbu na promotor MMP-2 a suprimuje transkripci genu. Zvýšená exprese Sp1 může hrát proti této p16-indukované snížené expresi MMP-2. Komplex cyklinA/CDKináza může přímo fosforylovat Sp1 a podporovat jeho vaznou aktivitu na DNA (Wang et al., 2006)

MMP-2 (-790 T/G) Alela T, nikoliv G obsahuje sekvenci 3

transkripčních faktorů: GKLF (gut-enriched Krueppel-like factor) Účastní se proliferace a diferenciace tkání Knockoutované myši těžké malformace str. corneum Účast v patogeneze mnohočetného myelomu (zvýšeně exprimován při blokádě receptoru 3 pro

fibroblastový růstový faktor in vitro) Umlčován v buňkách „adult T-cell leukemia“

S8 Povrchový antigen

Evi1(ectopic viral integration site 1 encoded factor)

Inhibuje signální dráhu cytokinů rodiny TGF a tím i apoptózu navozovanou TGF změněná (zvýšená) exprese u lidských myelodysplastických syndromů a jiných hematologických

malignit

MMP-2 a nemoci kardiovaskulární MMP-2-1575 G/A

0%

20%

40%

60%

80%

100%

GG

AG

AA

GG 54 54 55 59 54

AG 41 40 42 36 41

AA 4 6 3 5 5

CHSS (240) ICHS (129) DKMP (891) 3K (200) Kontroly (203)

NS

MMP-2 a nemoci kardiovaskulární MMP-2 -1306 T/C

0%

20%

40%

60%

80%

100%

TT

CT

CC

TT 4 5 2 5 5

CT 41 41 41 36 42

CC 55 54 57 59 53


NS

MMP-2 a nemoci kardiovaskulární MMP-2 -790 G/T

0%

20%

40%

60%

80%

100%

TT

GT

GG

TT 52 52 51 59 50

GT 34 33 33 36 37

GG 14 15 16 5 13


Pg=0,007, Pa=0,009

Pg=0,01, Pa=0,02Pg=0,02, Pa=0,009

Pg=0,01, Pa=0,03

MMP-2 a nemoci kardiovaskulární MMP-2 -735 T/C

0%

20%

40%

60%

80%

100%

TT

CT

CC

TT 1 2 1 1 2

CT 21 23 16 23 22

CC 78 75 83 76 76


NS

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6TCH pod 5 mmol/l

TCH nad 5 mmol/l

TCH pod 5 mmol/l 0,018 0,068 0,186 0,595 0,004 0,004 0,064 0,059

TCH nad 5 mmol/l 0,01 0,07 0,2 0,595 0,015 0 0 0,11

ACGC GCGC ATGC GCTC ATTC GTTC ATGT GCTT

ATGT : OR=14,3; P=0,00075 – Pcorr=0,006ATGT : OR=14,3; P=0,00075 – Pcorr=0,006

Síla testu– 85% při Síla testu– 85% při = 5% = 5% Dostatečná velikost souboruDostatečná velikost souboru

MMP-2 a nemoci kardiovaskulárníChronické srdeční selhání a celkový cholesterol

MMP-2 a nemoci kardiovaskulární DILATAČNÍ KARDIOMYOPATIE MMP2 a celkový cholesterol

0

0,5

1

TCH pod 5 mmol/l 0,026 0,063 0,184 0,637 0 0 0,072 0,017

TCH nad 5 mmol/l 0 0,103 0,193 0,591 0,011 0 0 0,102


GCTT: OR=8,75, P=0,01 pro DKMP s vysokou hladinou cholesteroluATGT: OR=0,12, P=0,03 pro DKMP s vysokou hladinou cholesterolu

MMP-2 a nemoci kardiovaskulární DILATAČNÍ KARDIOMYOPATIE VS. ISCHEMICKÁ CHOROBA SRDEČNÍ MMP2 a celkový cholesterol pod 5 mmol/l

0

0,2

0,4

0,6

0,8

DKMP 0,026 0,063 0,184 0,637 0 0 0,072 0,017

ICHS 0,014 0,058 0,237 0,537 0,007 0,007 0,012 0,115


GCTTGCTT:: OR=11, P=0,002 pro ICHS oproti DKMP, OR=11, P=0,002 pro ICHS oproti DKMP, 80% síla testu na 80% síla testu na = 5% = 5%ATGTATGT: : OR=11,92, P=0,008 pro DKMP oproti ICHS, OR=11,92, P=0,008 pro DKMP oproti ICHS, 65% síla testu na 65% síla testu na = 5% = 5%

MMP-2 a nemoci kardiovaskulární CHRONICKÉ SRDEČNÍ SELHÁNÍ MMP2 a LDL

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7LDL pod 2,99 mmol/l

LDL nad 2,99 mmol/l

LDL pod 2,99 mmol/l 0,019 0,043 0,21 0,624 0 0,005 0,081 0,019

LDL nad 2,99 mmol/l 0,1 0,071 0,243 0,524 0,019 0 0,129 0,005


GCTC : P=0,02GCTC : P=0,02

Haplotyp ATGT čtyř promotorových polymorfismů v genu pro MMP-2 nese vysoké riziko (OR=14, Pcorr=0,006) pro pacienty chronickým srdečním selháním a nízkou hladinou cholesterolu oproti pacientům s vysokou hladinou cholesterolu.

Haplotyp ATGT nese vysoké riziko (OR=9, P=0,01) pro pacienty s dilatační kardiomyopatií a nízkou hladinou cholesterolu oproti pacientům s vysokou hladinou cholesterolu.

Neprokázali jsme asociaci žádného haplotypu v promotoru genu pro MMP-2 s ischemickou chorobou srdeční a nízkou nebo vysokou hladinou celkového cholesterolu.

MMP-2 a nemoci kardiovaskulární

Haplotyp ATGT nese zvýšené riziko (OR=12, P=0,008) pro srdečně selhávající pacienty s dilatační kardiomyopatii oproti pacientům s ischemickou chorobou srdeční.

Haplotyp GCTT nese naopak vyšší riziko (OR=11, P=0,002) pro pacienty s ICHS oproti srdečně selhávajícím pacientům s dilatační kardiomyopatií.

Haplotyp četných promotorových polymorfismů jsme asociovali pouze s celkovou hladinou cholesterolu, nikoliv s dalšími parametry lipidového metabolismu.

MMP-2 a nemoci kardiovaskulární

MMP-2 a kožní T-lymfomy

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Matrix metaloproteináza II (-1306 T/C)

TT

CT

CC

TT 5 2

CT 65 39

CC 30 59

Parapsoriasis MF, SS

Pg=0,06, Pa=0,04, odds ratio pro CC u MF, SS=3,29, Pcorr=0,05


0%

20%

40%

60%

80%

100%

Matrix metaloproteináza II (-790G/T)

GG

GT

TT

GG 13 1

GT 57 40

TT 30 59

Parapsoriasis MF, SS

Pg=0,01, Pa=0,009, odds ratio pro TT u MF, SS=3,25, Pcorr=0,05


0%

20%

40%

60%

80%

100%

Matrix metaloproteináza II (-1575 A/G)

AA

AG

GG

AA 9 0

AG 55 24

GG 36 76

Parapsoriasis MF Ia

Pg=0,02, Pa=0,008, odds ratio pro GG u MF Ia=4,80, Pcorr=0,03


0%

20%

40%

60%

80%

100%

Matrix metaloproteináza II (-1306 T/C)

TT

CT

CC

TT 5 0

CT 65 24

CC 30 76

Parapsoriasis MF Ia

Pg=0,009, Pa=0,007, odds ratio pro CC u MF Ia=7,31, Pcorr=0,008


0%

20%

40%

60%

80%

100%

Matrix metaloproteináza II (-790 G/T)

GG

GT

TT

GG 13 5

GT 57 18

TT 30 77

Parapsoriasis MF Ia

Pg=0,007, Pa=0,003, odds ratio pro TT u MF Ia=7,77, Pcorr=0,006

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Associated MMP-2 genotypes and CTCL staging

Others

GGCCTT

Others 83 23 40 75 70

GGCCTT 17 77 60 25 30

Parapsoriasis (N=23)

CTCL Ia (N=23)

CTCL I (Ia+Ib) (N=47)

CTCL II (N=11)CTCL III+IV

(N=8)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Associated MMP-2 genotypes and CTCL staging

Others

GGCCTT

Others 83 23 40 75 70

GGCCTT 17 77 60 25 30

Parapsoriasis (N=23)

CTCL Ia (N=23)

CTCL I (Ia+Ib) (N=47)

CTCL II (N=11)CTCL III+IV

(N=8)


Phillips MI et al., 2008

Patofyziologické souvislosti mezi genetickou variabilitou v ATG

Reakce akutní fáze a ateroskleróza?

Reakce akutní fáze a rakovina? Reakce akutní fáze a

autoimunita?

Frekvence 7 haplotypových skupin v genu pro ATG definovaných 19 polymorfismy

-1074 -812 -792 -775 -532 -217-6

68 172 384 409 507 676 698 1164 2186 4072 5093 5593 Frequency Percentage

H1 T C A T T A A C C A A G A A A T C A G 17 16.3

H2 T C A T C A A C C A A G A A A T C A G 12 11.5

H3 G A G T C A A C C A A G A A A T C A G 8 7.7

H4 G C G T C G A C T G G G A A A T C A G 21 20.2

H5 G C G T C G A C C G G G A A A T C A G 7 6.73

H6 G C G C C G A C C G G G G G G G C A G 30 28.8

H7 G C G T C G G T C G G A G G G T T C A 9 8.7

Chimpanzee

T T A T T G A C C G G G G G G T C A G

Fejerman L et al., 2004

Párové dysekvilibrium (D ) pro angiotenzinogen. Rozsah D 0,01 to 1,00, od tvavomodré po červenou. Horizontální a vertikální osy vyjadřují fyzikální vzdálenosti mezi markery.


„Haplogroup tree“ pro gen pro angiotenzinogen. Každý kruh reprezentuje haploskupinu. N je počet chromosomů v každé skupině a velikost kruhu reflektuje velikost N. Délka ramen je proporcionální počtu mutací(z 19 SNP vybraných pro definici haplotypových skupin), které oddělují haplotypové skupiny. Hvězdičky jsou mutace. Černé hvězdičky pro totožné nukleotidy se šimpanzy.


Haplotypy pro AGT, založené na 21 SNP a šimpanzí sekvenci. Velikost kruhů odráží frekvence haplotypů u Kaukaziánů (A) a Japonců (B).Am J Hum Genet. 2002 January; 70(1): 108–123. Published online 2001 November 30.

Struktura genu pro AGT: a G-1074T, b C-532T, c G-217A, d A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M).

Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulárníM235T ATG

0%

20%

40%

60%

80%

100%

TT

MT

MM

TT 23 26 14 21 18

MT 50 46 61 52 50

MM 27 28 25 27 32

CHSS (242)

ICHS (128)

DKMP (91)

3K (200)Kontroly

(203)

Pg = 0,06

Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární

ATG-6A/G

0%

20%

40%

60%

80%

100%

GG

AG

AA

GG 41 38 44 27 35

AG 34 33 40 51 44

AA 25 29 16 22 21


Pg=0,07Pg=0,001

Příklady asociačních studií:

Haplotypy- -6A/G a M235T ATG

0

20

40

60

%

CHSS

3K

Kontroly

CHSS 2 39 50 9

3K 1 46 52 1

Kontroly 4 38 52 5

AM AT GM GT

OR=7,15, Pcorr=0,00001, ST =99%-98,5%.

OR=5,75, Pcorr=0,01, ST =95%-83%.

Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární Pacienti s CHSS (ICHS) vs. pacienti s CAD (3K)Haplotypy ATG (-6A/G + M235T)-6A/G + M235T)

0

20

40

60

AM AT GM GT

ICHS (n=256)

3 K (n=400)

Vyšší frekvence výskytu GT haplotypu u pacientů s CHSS pro ICHSVyšší frekvence výskytu GT haplotypu u pacientů s CHSS pro ICHS OR = 6,35; Pcorr. = 0,0006, PT- 95% OR = 6,35; Pcorr. = 0,0006, PT- 95%

Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární Pacienti s CHSS (DKM) vs. pacienti s CAD (3K)Haplotypy ATG (-6A/G + M235T)-6A/G + M235T)

0

20

40

60

AM AT GM GT

DKMP (n=182)

3 K (n=400)

Vyšší frekvence výskytu GT haplotypu u pacientů s CHSS pro DKMVyšší frekvence výskytu GT haplotypu u pacientů s CHSS pro DKM OR = 7,86; Pcorr = 0,0001 PT= 98%

Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární Pacienti s CHSS vs. kontrolyDvojgenotyp ATG (-6A/G a M235T ATG

0

50

100

150

200

CHF (N=158)

Controls (N=200)

CHF (N=158) 31 127

Controls (N=200) 17 200

GGMT Others

OR=2,63 (95% konfidenční interval 1,39-4,95), P=0,002, Pcorr=0,02OR=2,63 (95% konfidenční interval 1,39-4,95), P=0,002, Pcorr=0,02

Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární Pacienti s CHSS vs. kontroly-ženyDvojgenotyp ATG (-6A/G a M235T ATG)

0

20

40

60

80

CHF-females (N=40)

Controls (N=63)

CHF-females(N=40)

8 32

Controls (N=63) 1 62

GGMT Others

OR=15,5 (95% konfidenční interval 1,86-129,42), P=0,002, Pcorr=0,008OR=15,5 (95% konfidenční interval 1,86-129,42), P=0,002, Pcorr=0,008

Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární Pacienti s CHSS vs. pacienti s CAD (3K)Haplotypy ATG (-6A/G a M235T ATG)

0

20

40

60

%

CHSS

3K

Controls

CHSS 2 39 50 9

3K 1 46 52 1

Controls 4 38 52 5

AM AT GM GT

OR=7,15, Pcorr=0,00001, PT =99%-98,5%.OR=0,17, Pcorr=0,01, PT =95%-83%.

Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární Hypertonici vs. kontroly

Alela A (-6A/G), alela M (M235T) ATG

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Allele A Allele M

Nu

mb

er o

f su

bje

cts

BMI<25 kg/m2Hypertensives

BMI<25 kg/m2Controls

BMI>25 kg/m2Hypertensives

BMI>25 kg/m2Controls

OR pro obézní hypertoniky =3,05, Pcorr=0,0001

OR pro obézní hypertoniky =1,95, Pcorr=0,02

0

50

100

150

Difference in AGMM ATG carriers between women with MS and control women

SM-Women

Controls-Women

SM-Women 18 104

Controls-Women 1 102

AGMM Other

OR=17,65 (95% konfidenční interval 2,31-134,71; P=0.00009, OR=17,65 (95% konfidenční interval 2,31-134,71; P=0.00009, Pcorr=0.0006)Pcorr=0.0006)

Angiotensinogen a sclerosis multiplex Angiotensinogen a sclerosis multiplex Pacienti se sclerosou multiplex vs. kontroly-ženyPacienti se sclerosou multiplex vs. kontroly-ženyDvojgenotypDvojgenotyp ATG (-6A/G a M235T ATG)ATG (-6A/G a M235T ATG)

OR=4,67 (95% konfidenční interval 1,31-16,63; P=0,008, OR=4,67 (95% konfidenční interval 1,31-16,63; P=0,008, Pcorr=0,04Pcorr=0,04

0

50

100

150

Difference in AGTT ATG carriers between women with MS and control women

SM-Women

Controls-Women

SM-Women 15 107


AGTT Other

Angiotensinogen a sclerosis multiplexAngiotensinogen a sclerosis multiplex Pacienti se sclerosou multiplex vs. kontroly-ženyPacienti se sclerosou multiplex vs. kontroly-ženyDvojgenotypDvojgenotyp ATG (-6A/G a M235T ATG)ATG (-6A/G a M235T ATG)

OR=0,28 (95% konfidenční interval 0,13-0,61, P=0,0008, Pcorr=0,005OR=0,28 (95% konfidenční interval 0,13-0,61, P=0,0008, Pcorr=0,005

0

50

100

150

Difference in GGMM ATG carriers between women with MS and control women

SM-Women

Controls-Women

SM-Women 10 112


GGMM Other

Angiotensinogen a sclerosis multiplexAngiotensinogen a sclerosis multiplex Pacienti se sclerosou multiplex vs. kontroly-ženyPacienti se sclerosou multiplex vs. kontroly-ženyDvojgenotypDvojgenotyp ATG (-6A/G a M235T ATGATG (-6A/G a M235T ATG))

Vztah mezi zánětem a rakovinou

Patofyziologické mechanismy spojující obezitu a rakovinu střev

(John BJ, 2006)

Vztah mezi zánětem a rakovinou

Pacienti s kolorektální karcinomem vs. kontroly-mužiDvojgenotyp ATG (-6A/G a M235T ATG)

0

20

40

60

CC-men (N=79) 0 1 23 1 56 4 12 3 0

Control men (N=59) 3 5 25 3 25 15 24 0 0

MMAA MMAG MMGG MTAA MTAG MTGG TTAA TTAG TTGG

OR pro MTAG=3,82 (2,09-6,96)P=0,0002, Pcorr=0,002

OR pro MTGG=0,24 (0,08-0,75) P=0,007, Pcorr=0,05

Farmakogenetika a vývoj léků

Nutnost přesné diagnózy (k fenotypicky podobným stavům mohou vést různé patobiochemické mechanismy).

Individuální odpověď jedince na terapii může záležet na genech, vstupujících do interakce s metabolismem léku nebo jeho působením.

Polovina všech dosud používaných léků je metabolizována enzymy P450.

Farmakologická léčba-241 pacientů s chronickým srdečním selháním

Inhibitory ACE A/N 241 (100%)

Beta blokátory A/N 150/91 (62%)

ACEI + BB A/N 150/91 (62%)

Diuretika A/N 214/27 (89%)

Aspirin A/N 133/108(55%)

Inhibitory Ca A/N 7/233 (3%)

Verospiron A/N 157/84 (65%)

Digoxin A/N 163/78 (68%)

Inzulín A/N 20/221 (8%)

Perorální antidiabetika A/N

46/195 (19%)

Antikoagulační terapie A/N

52/189 (22%)

Nitráty A/N 89/152 (37%)

Milurit 57/184 (24%)

Hypolipidemika 107/134 (44%)

Detekce genotypů inzerčně delečního polymorfismu v genu pro angiotenzin konvertující enzym (polymorfismus I/D ACE). PCR na horizontální elektroforéze

IDII

DD

Farmakogenetické rozdíly v dávkování beta blokátorů- genotyp I/D ACE

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Pacienti sdoporučenou

dávkou BB (113)

Pacienti bez BB(91)

Pacienti s nižšínež 50% dávkou

BB (33)

DD

ID

II

Pg=0,005, Pa=0,002

Farmakogenetické aspekty u pacientů s CHSS –polymorfismus I/D ACE

0

50

100

%

Beta blokátory

Diuretika

Aspirin

Beta blokátory 63 37 78 22

Diuretika 87 13 98 2

Aspirin 59 41 41 59

A N A N

ID+DD ID+DD II II

OR pro BB u II = 2,74,P=0.004 OR pro D u II = 7,76, P=0,01

OR pro Asp u II = 0,49, P=0,02

Farmakogenetické rozdíly v dávkování beta blokátorů a ACEI-polymorfismus I/D ACE

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Ostatní (177) Pacienti s nižší než50% dávkou BB

a/nebo s nižší než50% dávkou ACEI (60)

DD

ID

IIPg=0,006, Pa=0,009

OR pro II u pacientů s nižší než poloviční dávkou BB a/neboACEI je 2,84, P=0,002

Děkuji vám za pozornostDěkuji vám za pozornost

Documents

Genetický podklad komplexních nemocí