Genetikai tanácsadás, prenatális diagnosztika

Genetikai tanácsadás, prenatális diagnosztika

Genetikai tanácsadás, prenatális diagnosztika

PTE ÁOK Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, PécsIgazgató: Prof. Dr. Bódis József

PTE ÁOK Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, PécsIgazgató: Prof. Dr. Bódis József

Dr. Veszprémi BélaDr. Veszprémi Béla

Fejlődési rendellenességek megoszlása


• Génmutáció 20-25%

• Kromoszóma-rendellenesség 5-10%

• Teratogén ágens 5-10%

• Környezeti hatás 10%

• Ismeretlen eredetű kb. 50%






Fejlődési rendellenességek megelőzésének lehetőségeiFejlődési rendellenességek megelőzésének lehetőségei

Szekunder prevenció: szérum paraméterek (AFP, hCG, uET, stb.) szűrése, ultrahang szűrés

A kóros terhesség megszakítása

a rendellenesség kialakulásának

megelőzése

Szekunder prevenció: szérum paraméterek (AFP, hCG, uET, stb.) szűrése, ultrahang szűrés

A kóros terhesség megszakítása

a rendellenesség kialakulásának

megelőzése

A prenatális genetika alkotó elemei

• Genetikai szűrővizsgálatok

• Genetikai tanácsadás

• Invaziv prenatális genetikai vizsgálatok

• A kóros terhesség megszakítása

• Embryopathologiai vizsgálat

• Pszichés gondozás

Genetikai tanácsadás javallatai 1.Genetikai tanácsadás javallatai 1.

• Általános kockázati tényezők:

anyai életkor 35 év felett a fogamzás

idején

anyai szérumszűrés normálistól eltérő

eredménye

kóros ultrahang lelet

• Általános kockázati tényezők:

anyai életkor 35 év felett a fogamzás

idején

anyai szérumszűrés normálistól eltérő

eredménye

kóros ultrahang lelet

Genetikai tanácsadás javallatai 2.Genetikai tanácsadás javallatai 2.• Speciális kockázati tényezők:

- Előzetes terhesség során magzati strukturális rendellenesség vagy kromoszóma rendellenesség

- Halvaszülés vagy újszülött kori halálozás az előzményben- A szülők kiegyensúlyozott transzlokáció hordozók- A szülők valamilyen recesszíven öröklődő betegségre nézve

hordozók- A családban előforduló multifaktoriális vagy monogénes

öröklődésü betegség- Ismétlődő vetélés vagy halvaszülés- Anyai betegség, illetve infekció- Teratogén hatás

• Speciális kockázati tényezők:- Előzetes terhesség során magzati strukturális

rendellenesség vagy kromoszóma rendellenesség- Halvaszülés vagy újszülött kori halálozás az előzményben- A szülők kiegyensúlyozott transzlokáció hordozók- A szülők valamilyen recesszíven öröklődő betegségre nézve

hordozók- A családban előforduló multifaktoriális vagy monogénes

öröklődésü betegség- Ismétlődő vetélés vagy halvaszülés- Anyai betegség, illetve infekció- Teratogén hatás

Genetikai tanácsadás javallatai 3.Genetikai tanácsadás javallatai 3.

• Etnikai kockázati tényezők:- Tay-Sachs betegség: Ashkenazi zsidóknál francia kanadaiaknál gyakoribb (csökkent hexosaminidáz A koncentráció)- Sarlósejtes anaemia: fekete afrikaiaknál, araboknál, indiaiaknál pakisztániaknál- Alfa és béta-thalassaemia: mediterrán vidékeken, Dél és Délkelet-Ázsia, Kína

• Etnikai kockázati tényezők:- Tay-Sachs betegség: Ashkenazi zsidóknál francia kanadaiaknál gyakoribb (csökkent hexosaminidáz A koncentráció)- Sarlósejtes anaemia: fekete afrikaiaknál, araboknál, indiaiaknál pakisztániaknál- Alfa és béta-thalassaemia: mediterrán vidékeken, Dél és Délkelet-Ázsia, Kína

Fejlődési rendellenességgel született újszülött szüleinek családtervezési

lehetőségei• Gyermektelenség vállalása

• Gyermekvállalás a kockázat elfogadásával

• Praenatális diagnosztika igénybevétele

• Arteficiális inseminatio, vagy oocyta donatio

• Praeimplantatios diagnosztika igénybevétele

0 0 ,5 1 ,0 2 ,5 5 ,0 1 0 ,0 5 0 ,0

D o w nsy n d ro m a

eg észség es n y ito ttsp in ab ifid a

a n en cep h a lia

0 0 ,5 1 ,0 2 ,5 5 ,0 1 0 ,0 5 0 ,0

D o w nsy n d ro m a

eg észség es n y ito ttsp in ab ifid a

a n en cep h a lia

MOM

Anyai szérum AFP-koncentrációAnyai szérum AFP-koncentráció

1. ábra

Anyai Se-AFP szűrésI. vérvétel (16. hét)I. vérvétel (16. hét)

RUTIN TERHESGONDOZÁSRUTIN TERHESGONDOZÁS

< 2,5 MOM< 2,5 MOM

KórosKóros

> 2,5 MOM> 2,5 MOM < 0,7-0,2 MOM< 0,7-0,2 MOM

Ismételt vérvétel (18. hét)

Ismételt vérvétel (18. hét)

Kockázat-becslés (AFP, hCG, ET)

Kockázat-becslés (AFP, hCG, ET)

Célzott UH

Célzott UH

KórosKóros >1:150>1:150

Normális < 2,5 MOM

Normális < 2,5 MOM

> 2,5 MOM> 2,5 MOM

Célzott UHCélzott UH

Negatív (fokozott kockázat, i.u. reterdatio, koraszülés

Negatív (fokozott kockázat, i.u. reterdatio, koraszülés KórosKóros

AmniocentesisAmniocentesis

Normális magzatvíz AFP (fokozott kockázat,

i.u. reterdatio, koraszülés

Normális magzatvíz AFP (fokozott kockázat,

i.u. reterdatio, koraszülés

Emelkedett magzatvíz AFP +ACh

Emelkedett magzatvíz AFP +ACh

SuspectSuspect

INDUKÁLT ABORTUSINDUKÁLT ABORTUS

Kariotipizálás (AC, CVS)Kariotipizálás (AC, CVS)

KórosKóros

Amniocentesis(15. héttől)

Amniocentesis(15. héttől)

A 3D ultrahang alkalmazása a A 3D ultrahang alkalmazása a szülészetbenszülészetben

Magzati 3D-sonoanatomia megitélése a 2. Magzati 3D-sonoanatomia megitélése a 2. trimesterbentrimesterben













Down szindrómás újszülöttek és a prenatálisan diagnosztizált esetek a VRONY adatai alapján

1 0 0 0 3 7 5 9 819 17

3345

5445 43

34

54

34

56 58 5464

3653

192

157 163

130112

169

133

170157

188 188201

216

177 170 175

142133

118

160151

139

161

129 129

0

50

100

150

200

250

1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

év

prenatalisan diagnosztizált esetek összes Down-kóros eset

A Down szindróma becsült kockázata ( 1/n )

Terhességi kor ( hét )

Anyai életkor

( év )12 16 20 40

20 898 1053 1175 1527

25 795 933 1040 1352

30 526 617 688 895

35 210 246 274 356

36 165 193 216 280

37 128 150 168 218

38 98 115 129 167

39 75 88 98 128

40 57 67 74 97

41 43 50 56 73

42 32 38 42 55

Snijders RJM és mtsi. Ultrasound Obstet Gynecol. 1999

Elvárások a terhesség során alkalmazott genetikai szűrőprogramokkal szemben

1. A rendellenesség legyen jól meghatározott és kezelhető 2. A szűrőteszt legyen egyszerű, könnyen kivitelezhető és

megbízható és olcsó3. Alacsony legyen az álpozitív és az álnegatív esetek

aránya4.4. A szűrés legyen mindenki számára elérhetőA szűrés legyen mindenki számára elérhető5.5. A magas kockázatú esetek további vizsgálatáraA magas kockázatú esetek további vizsgálatára

legyen elérhető megfelelő diagnosztikai módszerlegyen elérhető megfelelő diagnosztikai módszer6. Etikai szempontból legyen egyetértés az egyén, az

orvos és a társadalom között a diagnosztizált kóros állapotok ellátásában

Kromoszóma-rendellenességek szűrésére szolgáló módszerek

• Invazív:Amniocentesis

Chorionbiopsia

Chordocentesis

Vetélési kockázat: 1-3%

• Nem invazív:Szérum paraméterek

Ultrahang vizsgálat

Vetélési kockázat: 0%

Transcervicalis chorionboholy-mintavétel(9-11. hét)

Transcervicalis chorionboholy-mintavétel(9-11. hét)

Transabdominalis chorionboholy-mintavétel(13-20. hét)

Transabdominalis chorionboholy-mintavétel(13-20. hét)

Chordocentesis(18 héttől)

Chordocentesis(18 héttől)

Kromoszóma rendellenességre utaló ultrahang jelek az első trimeszterben

Kóros NTOrrcsont hypoplasiaKorai magzati retardatioTachycardiaTricuspidalis regurgitatioAbnormális flow a ductus venosusbanMegacystisExomphalosArteria umbilicalis singularisHoloprosencephalia

K.H. Nikolaides Seminars in Perinatology 2005.29.190-195

Kromoszóma rendellenességekhez leggyakrabban társuló ultrahang jelek 1.


• 21 triszómia (Down sy.) :21 triszómia (Down sy.) : - duodenum, esophagus atresia, tracheoesophagealis fistula

• polyhydramnionnal vagy anélkül- cysticus hygroma- chorioid plexus cysta- echogen belek- szívfejlődési rendellenességek: pitvari és kamrai septum defektusok,

echogen focus- az ötödik ujj középső quadránsának hypoplasiája, clinodactylia,

syndactylia- rövid femur (0,91)- nuchalis redő (1. trimeszterben 3 mm felett kóros) - pyelectasia- non immun hydrops

• 21 triszómia (Down sy.) :21 triszómia (Down sy.) : - duodenum, esophagus atresia, tracheoesophagealis fistula

• polyhydramnionnal vagy anélkül- cysticus hygroma- chorioid plexus cysta- echogen belek- szívfejlődési rendellenességek: pitvari és kamrai septum defektusok,

echogen focus- az ötödik ujj középső quadránsának hypoplasiája, clinodactylia,

syndactylia- rövid femur (0,91)- nuchalis redő (1. trimeszterben 3 mm felett kóros) - pyelectasia- non immun hydrops



• 18 triszómia (Edwards sy.):18 triszómia (Edwards sy.):

- iu. retardatio

- patkóvese, hydronephrosis,

- hydramnion

- dongaláb

- kamrai septum defectus

- omphalokele, diaphragma hernia

- chorioid-plexus cysták

- micrognathia

- art. umbilicalis singularis

• 18 triszómia (Edwards sy.):18 triszómia (Edwards sy.):

- iu. retardatio

- patkóvese, hydronephrosis,

- hydramnion

- dongaláb

- kamrai septum defectus


- chorioid-plexus cysták

- micrognathia

- art. umbilicalis singularis



• 13 triszómia (Patau sy.):13 triszómia (Patau sy.):

- holoprosencephalia,meningomyelokele,

microcephalia, corpus callosum agenesia

- poly- ill. olygohydramnion

- ajak-szájpad hasadék

- kamrai septum defectus, Fallot tetralogia


- polydactilia

- polycystás vese

• 13 triszómia (Patau sy.):13 triszómia (Patau sy.):

- holoprosencephalia,meningomyelokele,

microcephalia, corpus callosum agenesia

- poly- ill. olygohydramnion

- ajak-szájpad hasadék

- kamrai septum defectus, Fallot tetralogia


- polydactilia

- polycystás vese

Ultrahangvizsgálattal észlelt malformatiok száma és a kromoszóma rendellenességek

gyakorisága Defectusok száma:

12345678

Kromoszómarendellenesség (%)1429486270728292

A nuchalis translucencia (NT) mérése

• CRL 45-84 mm

• Az esetek 95%-ában transabdominálisan mérhető

• Sagittális síkban mérendő, a magzat semleges pozíciójában

• A készülék felbontóképessége érje el a 0,1 mm-t

• A nagyítás során a magzat a képernyő 75%-át töltse ki.

• Ügyelni kell a magzati bőr és az amnion elkülönítésére

• Egynél több mérést kell végezni, és a legnagyobbat kell feljegyezni

• A nyakon lévő köldökzsinór zavarhatja a mérést

Nuchalis translucencia az első trimeszterben

és a magzati malformatiok gyakorisága • Nuchalis translucencia• 3 mm• 4 mm• 5 mm• 6 mm• 7 mm • Nuchalis translucencia 4,5 mm• 4,5-6,4 mm 6,5 mm

• Magzati malformatio• 2,4%• 7,1%• 12,3%• 16,7%• 35,6%• Egészséges élveszülés 90%• 80%• 45%

Szérumparaméterek alapján történő szűrés lehetősége

• 21-triszómia (Down szi.) 1:700– szérum szűrés: AFP , hCG , uE3 ,

PAPP-A , inhibin A • 18-triszómia (Edwards szi.) 1:8000

– szérum szűrés: AFP , hCG , uE3

• 13-triszómia (Patau szi.) 1:20000– szérum szűrés: nincs jellegzetes változás

Down szindróma szűrése szérum paraméterek alapján

a terhesség második trimeszterében


a terhesség második trimeszterében

Anyai szérum-AFP:Anyai szérum-AFP: 25-35% detekciós arány 5% fals pozitivitás

UH+anyai szérum-AFP, szabad béta hCG, (double test):UH+anyai szérum-AFP, szabad béta hCG, (double test): 58% detekciós arány, 5% fals pozitivitás

UH+anyai szérum-AFP, hCG, uET, (triple test): UH+anyai szérum-AFP, hCG, uET, (triple test): 69% 69% detekciós aránydetekciós arány, 5% fals pozitivitás

UH+”triple test”+inhibin dimer:UH+”triple test”+inhibin dimer: 76% detekciós arány, 5% fals pozitivitás

Anyai szérum-AFP:Anyai szérum-AFP: 25-35% detekciós arány 5% fals pozitivitás

UH+anyai szérum-AFP, szabad béta hCG, (double test):UH+anyai szérum-AFP, szabad béta hCG, (double test): 58% detekciós arány, 5% fals pozitivitás

UH+anyai szérum-AFP, hCG, uET, (triple test): UH+anyai szérum-AFP, hCG, uET, (triple test): 69% 69% detekciós aránydetekciós arány, 5% fals pozitivitás

UH+”triple test”+inhibin dimer:UH+”triple test”+inhibin dimer: 76% detekciós arány, 5% fals pozitivitás


a terhesség első trimeszterében

- szabad béta-HCG

- PAPP-A

A kettő kombinációjával a detekciós arány

76 %, 3-4% fals pozitivitás mellett

Kiegészítve NT méréssel a detekciós arány 91%, 3% fals pozitivitás mellett

Down szindróma detekciós aránya adott álpozitivitás mellett

A Down szindróma 80 %-os detekciós aránya mellett a terhesek hány százalékánál szükséges invazív

vizsgálat elvégzése

A Down szindróma nem invazív szűrésére használt stratégiák

Első trimeszter:

NT mérés

Kombinált teszt

Második trimeszter:

Dupla teszt

Tripla teszt

Quartett teszt

Első+második trimeszter:

Integrált szűrés

Szekvenciális szűrés:

Independent

Step-Wise

Contingent

Kontingens szűrés

Down kockázat: Összpopuláció % Összes Down szindróma %

Magas:

(>1:65)

1 70

Közepes:

(1:65-1:1300)

18 25

Alacsony: (<1:1300)

81 5

U.M. Reddy, M.T. Menutti Obsterics&Gynecology 2006. 107. 167-173

Számbeli kromoszóma rendellenességek szűrése a PTE OEC Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán

I.trimeszteri szűréséletkor, NT,

szabad ß hCG, PAPP-A

II.trimeszteri szűréséletkor, hCG,

AFP, uET

UH szűrés18-22. hét

Invazív vizsgálat

AC vagy CVS

A Down szindróma szűrésének ideje

Genetikai tanácsadás 35 év feletti terhesnél

• Az invazív vizsgálat lehetőségének és kockázatának ismertetése

• Amennyiben az invazív vizsgálatot visszautasítják, nem invazív vizsgálatokkal az egyéni kockázat meghatározása

• Az eredmények birtokában ismételt genetikai tanácsadás

Genetikai tanácsadás alacsony anyai szérum-AFP esetén (0,7-0,2 MOM)

• Célzott ultrahang vizsgálat a kromoszóma rendellenességre utaló ultrahang jelek felismerésére

• Kombinált kockázatbecslés se-AFP, hCG, ET, testsúly, terhességi kor, és életkor figyelembe vételével

• 1:150 kockázat felett, illetve kóros ultrahanglelet esetén az invazív vizsgálat felajánlása

OSCAR : One-Stop Clinics for the Assesment of Risk

Nuchalis translucencia

Anyai életkorAnamnesztikus adatok

Anyai szabad ß-HCG & PAPP-A

Genetikai tanácsadás

Chorionboholy mintavétel

Stresszhelyzetek a terhesgondozás soránStresszhelyzetek a terhesgondozás során

MagasSe-AFPMagasSe-AFP

Magasanyai életkor

Magasanyai életkor Kóros UH

leletKóros UH

lelet

AlacsonySe-AFP

AlacsonySe-AFP

Documents

Genetikai tanácsadás, prenatális diagnosztika