Genetske osobine PCOS

Dinka Pavičić Baldani* i Ksenija Geršak**

*Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultetKBC Zagreb, Klinika za ženske bolesti i porode

Zavod za humanu reprodukciju

**Sveučilište u Ljubljani, Medicinski fakultetUniverzitetni Klinični Center Ljubljana

Ginekološka KlinikaZavod za genetiku

PCOS - DEFINICIJA

Multisistemskiendokrinoški, metabolički i reprodukcijski

poremećaj

Karakteriziran

oligo/anovulacijama, hiperandrogenizmomi policističnim jajnicima

debljina hiperinzulinemijaFSH/LH

Stein-Leventhal sindrom,

1935

Etiologija i patogenezanedovoljno

poznati

PCOS – DIJAGNOSTIČKI KRITERIJIPCOS – DIJAGNOSTIČKI KRITERIJI

1) Oligo / anovulacije2) Klinički i / ili biokemijski hiperandrogenizam

NIH / Bethasda,1990

1) klinički/biokemijski višak androgena2) Oligo/anovulacij i/ili UZV PCO

AE-PCOS Society, 2006

2 od 3 simptoma1) oligo / anovulacije2) klinički i/ili biokemijski hiperandrogenizam3) Policistični jajnici – UZV

Rotterdam, 2003

isključiti ostale bolesti

NEPOSTOJANJE UNIVERZALNOG DIJAGNOSTIČKOG KRITERIJA DOVODI DO NEKONZISTENTNOSTI PODATAKA I OTEŽANOG ISPITIVANJA ETIOLOGIJE I

PATOGENEZE PCOS.

Hrvatska

18,4%Šimunić i sur.

NIH kriteriji6-10%

Rotterdam kriteriji

15-22%

PCOS – INCIDENCIJA

Jedna od najčešćih bolesti u ljudiNajčešća endokrinopatija i najčešći ginekološki poremećaj

žena reprodukcijske dobi

PCOS – najveći zdravstveni rizik žena reprodukcijske dobi

-debljina -inzulinska rezistencija-intolerancija glukoze-tip 2 dijabetes-dislipidemija-hipertenzija

OPSTETRIČKI spontani pobačaji

gestacijski dijabetshipertenzija

preeklampsija

METABOLIČKI I KV

OSTALI-Apneja u spavanju-Masna jetra-Depresija

ESTETSKI Akne, hirzutizam, alopecija

REPRODUKCIJSKI Neplodnost, OHSS

KARCINOMI endometrij, dojka?,

ovarij?

15 30 45 50 60 age

kozmetičko estetsko liječenje

liječenje neplodnosticiklički

gestageniantiandrogena

HNL

Prevencija i liječenje opstetričkih i metaboličkih poslijedica

PCOS - liječenjePCOS - liječenje

35% majki i 40% sestara bolesnica s PCOS ima PCOS dodatno još 24% sestara ima hiperandrogenemiju

Braća - dislipidemija, inzulinska rezistencija, hiperandrogenemija (DHEAS)

70% članova obitelji - hiperinzulinemija

Studije na blizancima – koeficijent nasljednosti 0.79 (1.0 kompletno nasljedna bolest)

PCOS – genetski uvjetovana bolest

Vink JM. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2000-4, Kahsar-Miller MD. Fertil Steril 2001;75:53-8Legro RS. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:149566-60; Legro RSJ Clin Endocrinol Metab 2002;87:2134–8.

Velika raznolikost fenotipova – poremećaj na razini više gena

PCOS – kompleksan genetski poremećaj

Predisponirajući geniNutritivni čimbenici

Endokrini disruptori

Intrauterini čimbenici

HiperandrogenizamHiperinzulinemija

IUGR

geni uključeni u sintezu idjelovanje androgena

geni uključeniu sintezu i djelovanje

inzulina

proinflamatorni genotip

HIPERANDROGENIZAM INFLAMACIJA

INZULINSKA REZISTENCIJA

geni uključeni u energetsku hemostazu

PREDISPONIRAJUĆE GENETSKE VARIJANTEGENSKI POLIMORFIZMI

geni uključeni u sekreciju gonadotropina

Geni kandidati – pretpostavljena uloga u patofiziologiji PCOS

POCS - bolest iz paleolitskog doba

-PCOS globalno prisutan

- Prevalencija slična među različitim rasama i narodima

PCOS genotip nastao prije emigriranja ljudi iz Afrike (prije rasne diobe)

Azziz, 2011; Liu 2006; Douglas 2006, Yildiz, 2008

hiperandrogenemija

inzulinska rezistencija

relativni infertilitet

debljina

↑ koagulabilnost↓ fibrinoliza↑ retencije vode i Na↑ simpatikusa

“loše” polimorfne

varijante gena

+

obrana od gladi

Proinflamatorno stanje – ↓infekcije

Nepovoljni životni uvjeti

PR

EŽ

IVLJE

NJE

hipertenzija

dijabetes

dislipidemija

ATER

OS

KLER

OZ

A I K

VB

PC

OS

↓ broja poroda

↑ razmaka između trudnoća

↓ krvarenja

hiperandrogenizam

Moderni životni uvjeti

proinflamatornigenotip

+

Escobar-Morreale, 2005

Utjecaj čimbenika okoliša na predisponirajuće gene

Predisponirajući geniNutritivni čimbenici

Endokrini disruptori – bisphenol A

PCOS počinje već in utero

HiperandrogenizamHiperinzulinemija

IUGR

Predisponirajući geniEpigenetski mehanizmi

Vrijeme intrauterine aktivacije predisponirajućih gena određuje kasniji fenotip

Intrauterina izloženost povišenim vrijednostima androgena/laboratorijske životinje

Rana trudnoća Kasna trudnoća

HiperandrogenizamAnovulacija

PCO izgled jajnikaPovišen LH

Hiperinzulinemijadebljina

HiperandrogenizamAnovulacija

PCO izgled jajnika

Abbott, 2005,2008,2009;Dumesic,2005,2007

Intrauterina izloženost povišenim vrijednostima androgena/ljudi

Normalno u ljudi aromataza posteljice i SHBG štite fetus od viška androgena

Osim kod deficijencije aromataze ili pothranjenosti PCOS ??? Hiperinzulinemija - umanjuje funkciju aromataze –

fetalna ovarijska hiperplazija

Kliničke studije

Studije samo o vrijednostima androgena u djeteta PCOS majki nakon poroda

Nema studije o vrijednostima androgena u fetusu Djeca majki s PCOS povišen AMH

Hickey 2009; Homburg 2009; de Zagher, 2009; Hart, 2011;

Ograničenja studija gena kandidata

Korištenje različitih dijagnostičkih kriterija

Relativno mali uzorak u učinjenim studijama

Istraživani samo jedan ili dva polimorfizma za jedan gen

Nije analizirana povezanost istraživanih gena s nekim drugim genima ili čimbenicima okoliša.

Rješenje problema – budućnost

skeniranje cijelog genoma

Genome-wide association studije

DNA microarray – genotipizacija do milijun SNP – varijacije u cijelom genomu

Tehnologija skupa i nedostupna

Sadasnjost - nastavak otkrivanja novih gena kandidata i provođenje replikacijskih studija

Studije gena kandidata

Dobivanje genetske informacije

omogućiti će razumijevanje

patofiziologije i imati veliki utjecaj na klinički pristup i liječenje bolesnica

s PCOS

Zaključak

PCOS ozbiljna bolest s ozbiljnim poslijedicama

Postavljanje dijagnoze mora biti temeljeno na jasnim kriterijima

Jasna genetska uvjetovanost: Reperkusije na:

Ženu tijekom cijelog života Sestre, braću i djecu

Dobra kontrola glikemije u trudnoći

Modifikacija životnih navika, izbjegavanje endokrinih distruptora