Germán Alfredo Ramírez Hernández* FISIOLOGÍA DE LA ... · 72 GERMÁN ALFREDO RAMÍREZ HERNÁNDEZ Revista Facultad de Salud - RFS Julio - Diciembre 2010 • Universidad Surcolombiana

FISIOLOGÍA DE LA CICATRIZACIÓN CUTÁNEAVol. 2 Nro. 2 - 2010 69

Resumen. Una herida es la consecuencia deuna agresión, que da como resultado una solu-ción de continuidad en los tejidos, cuando di-cha lesión es de curso agudo, constituye unaulceración; si se extiende por más de tres sema-nas se denomina úlcera; al complejo procesodestinado a reparar los tejidos dañados se le co-noce como cicatrización, el cual involucra unpatrón fisiológico constante y por etapas sola-padas, sin embargo, las heridas crónicas no si-guen dicho patrón de reparación, en estas, dichareparación se alcanza cuando se corrige la cau-sa de la lesión y se trata el lecho de modo ade-cuado. La importancia del conocimiento de estosprocesos biológicos radica en la capacidad deintervenir en sus diferentes etapas facilitando laresolución de la lesión, logrando la modificacióndel lecho de la herida.

Palabras clave: regeneración, cicatriz, repara-ción de heridas, epitelio.

Abstract. A wound is the result of aggression which pro-duces a continuity solution in tissues. When it is an acuteinjury, it becomes ulceration; if it goes on for more thanthree weeks it is called ulcer. Cicatrization is a complexprocess aims at repairing a damaged tissue whichinvolves a permanent physiological pattern andoverlapped stages; however, chronic wounds do notfollow this healing pattern. They reach healing wheninjury cause is eliminated and wound bed is properly

treated. Importance of being aware of these processeslies in the intervention capacity in its different stageswhich facilitates the injury healing and achieving woundbed modification.

Key words: regeneration, cicatrix, epithelium,wound healing.

INTRODUCCIÓN

La piel es la barrera protectora contra el medioambiente. La pérdida de su integridad como re-sultado de una lesión o enfermedad puede con-ducir a una discapacidad grave o incluso lamuerte según su extensión o complicacionesagregadas no controladas, siendo millares depersonas alrededor del mundo los afectados pordiferentes tipos de lesiones agudas y crónicas.

El objetivo principal del conocimiento de los pro-cesos fisiológicos de la cicatrización es favorecerun cierre rápido y obtener una cicatriz funcio-nal y estéticamente satisfactoria. Los avancesrecientes en biología celular y molecular han am-pliado enormemente la comprensión de los pro-cesos biológicos implicados en la reparación deheridas y la regeneración tisular y han dado lu-gar a mejoras en el cuidado de heridas. Se revisaa continuación la biología de la curación de lasheridas.

* Cirujano General, Coordinador Clínica de heridas y ostomias, Hospital Universitario de Neiva, ProfesorAsistente, Universidad Surcolombiana. Correo electrónico: [email protected]

Revista Facultad de Salud - RFS Julio - Diciembre 2010 • Universidad Surcolombiana • Neiva - HuilaVol. 2 Nro. 2 - 2010: 69-78

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Germán Alfredo Ramírez Hernández*

FISIOLOGÍA DE LA CICATRIZACIÓNCUTÁNEAPhysiology of cutaneous cicatrization

Fecha de recibido: 17-08-2010 • Fecha de aprobación: 30-10-2010

GERMÁN ALFREDO RAMÍREZ HERNÁNDEZ Revista Facultad de Salud - RFS Julio - Diciembre 2010 • Universidad Surcolombiana • Neiva - Huila70

HISTORIA

El estudio de las características biológicas de lareparación tiene raíces históricas. Los primerosescritos médicos describen ampliamente el cui-dado de las heridas, como es el caso del PapiroSmith (1770 a. C.). Los antiguos Egipcios, Griegose Hindúes crearon métodos para tratar heridasy describieron los fundamentos de su tratamien-to, resaltando la importancia de extraer cuerposextraños, suturar y protegerlas con material lim-pio, de la acción de agentes corrosivos(1).

Durante el siglo XIV, con el empleo de la pólvo-ra, surge una nueva época del tratamiento delas heridas, reemplazando la actitud pasiva enla atención de las heridas por una postura másdinámica que promoviera la “curación de lasheridas”. En el siglo XVI se reescriben los méto-dos de tratamiento atraumático, que logran lacicatrización rápida y sin mayores complicacio-nes, siendo la introducción del fundamento dela tendencia actual, la asistencia atraumática,partiendo del principio que minimizar la lesióntisular permite la cicatrización rápida y eficaz(2).En el siglo XIX, se alcanza el concepto de la in-terferencia mínima, es decir al eliminar todos losimpedimentos para los procesos de cicatrizaciónnormales se culminaría con un mejor resultado(3).

Sin embargo, la reparación no siempre culminaen un resultado perfectamente funcional y losprocesos que generan potencia e integridadtisular, pueden ocasionar también estenosis fibro-sas, enfermedad valvular, cirrosis, encarcelamien-tos de tendinosos, queloides, adherencias, entreotras anormalidades. El futuro esta entonces enhallar métodos que permitan controlar forma,tamaño y propiedades del tejido cicatricial, y sur-giría así una nueva era en el tratamiento de lasheridas lo cual evitaría fenómenos patológicosproducto de la formación de cicatrices(4).

BIOLOLOGÍA TISULAR

La piel está conformada por dos capas, la epi-dermis externa y la dermis subyacente(5).

La epidermis tiene cinco estratos celulares, lascélulas de la capa basal se reproducen constan-temente y durante su envejecimiento se despla-zan hacia la superficie, en donde se depositan ygracias a un proceso de transformación gradualcambian de células redondas y nucleadas en es-camas planas y ricas en queratina, que se en-cuentran en las capas externas de la epidermis,

las cuales están desvitalizadas; en la epidermis seencuentran estructuras especializadas como losfolículos pilosos.

La dermis está conformada por fibras de coláge-no y elastina en una matriz de mucopolisacáridos,irrigadas por una rica trama vascular y sostienela epidermis; la elastina le aporta elasticidad y lacolágena su fuerza tensil. El grosor y por tanto sutensión, varían según la zona corporal.

En la unión de la dermis y la epidermis se formauna serie de ondas llamadas pedículos radiculareso papilas. Bajo la dermis se encuentra el tejidohipodérmico de sostén, o tejido graso subcutáneo,el cual contiene nervios y sus terminales, vasossanguíneos que irrigan la piel y linfáticos.

HERIDA

Es la región anatómica donde queda interrum-pida la continuidad celular entendiéndose poruna solución de continuidad de las cubiertasexternas que lo protegen, como es el caso de lostegumentos, las capas de revestimiento mucosoo de la superficie o cápsula fibrosa de los órga-nos. Dicha lesión tisular es el común denomina-dor de todo trauma y afecta al organismo endiversas formas, incluyendo pérdida local de flui-dos, dolor por estímulos neurales y liberación deproductos celulares a la circulación(6).

En todas las heridas hay una alteración metabó-lica continua que dura semanas, meses o inclu-so años y la mayor parte de estas curan hastalograr integridad tensil durante el periodo debalance nitrogenado negativo; el restablecimien-to del metabolismo nitrogenado hacia el estadoanabólico, tiene mayor importancia para recu-perar la fuerza muscular y el vigor que para lacuración de las heridas. El riesgo de sufrir unalesión o que dicha lesión se haga mayor, aumen-ta cuando se pierde la sensibilidad, ya que no sepuede transmitir información sobre la proximi-dad o presencia de un peligro(7).

FISIOLOGÍA DE LA CICATRIZACIÓN

La cicatrización es un proceso dinámico,interactivo en el cual participan mediadores solu-bles extracelulares, células sanguíneas, células dela matriz tisular, y del parénquima, para facilitarel estudio y comprensión del proceso de repara-ción de las heridas, se le ha dividido en fases(8), lascuales ocurren de manera secuencial pero se


cio. La hemostasia y coagulación se inicia con laactivación de los elementos celulares de la san-gre y lleva a la formación del coágulo o tapónhemostático, proceso en el cual interfiere la cas-cada de los factores de la coagulación y el fenó-meno de agregación plaquetaria(9) (figura 2).

Inicialmente se adhieren las plaquetas al inters-ticio, donde la trombina y el colágeno fibrilarexpuesto las activa, como resultado de esta acti-

Figura 2. Fases de la hemostasia

superponen en el tiempo: “hemostasia”, “infla-matoria”, “proliferativa” o de “granulación”, de“epitelización” y de “remodelación” (Figura 1).

FASE I – HEMOSTASIA

Una vez ocurre la lesión se produce el daño enlos vasos sanguíneos con la consiguiente pérdi-da de plasma, células y factores hacia el intersti-

Figura 1. Fisiología de la cicatrización.


vación se produce su degranulación, liberandonumerosos mediadores: entre ellos fibrinógeno,fibronectina y trombospondina que intervienen enla agregación plaquetaria, el factor VIII, de VonWillebrand que contribuye a la adhesiónplaquetaria, actuando como puente de uniónentre el colágeno subendotelial y el receptorplaquetario de integrina aIIbβ3 y el Adenosindifosfato y la trombina que atraen más plaquetasa la zona lesionada(10). Todo esto da lugar a laagregación plaquetaria y a la formación de untapón hemostático. Las plaquetas también sin-tetizan factores de crecimiento: el factor de creci-miento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factorde crecimiento transformador-β (TGF-β) con acciónmitógena y quimiotáctica en los fibroblastos, elfactor de crecimiento transformador-α (TGF-α) y elfactor de crecimiento epidérmico (EGF) estimulanla epitelización(11, 12) (figura 3).

En forma simultánea el endotelio produceprostaciclina, que inhibe la agregación, lo cual li-mita el proceso, la antitrombina III, inhibe la for-mación de fibrina, la proteína C, inhibe al factorVIII y limita la adhesión y el activador delplasminógeno y la plasmina son relevantes en lalisis del coágulo(17, 18).

FASE II – INFLAMATORIA

Esta fase se caracteriza por la migración deneutrófilos a la herida, atraídos por factoresquimiotácticos específicos, como el factorestimulador de colonias de granulocitos / macrófagos(GM-CSF), la kalikreína y los fibrinopéptidos, queaumentan la expresión del complejo diméricoCD11/CD18, facilitando la marginaciónvascular y la posterior diapédesis(19, 20). Una vezlos neutrófilos migran al intersticio, se dan lasinteracciones “célula-célula” y “célula-matriz”favorecidas por las integrinas iniciando así lafunción de fagocitosis de bacterias y proteínasde la matriz por medio de liberación de enzimasespecíficas (hidrolasas, proteasas y lisozimas) yradicales libres de oxígeno(21). Finalmente, losneutrófilos agotados quedan atrapados en elcoágulo y se disecan con él, y los que permane-cen en tejido viable mueren por apoptosis y pos-teriormente son removidos por los macrófagos ofibroblastos(22, 23) (figura 4).

Figura 3. Detalle de herida en fase de hemostasia.

La formación de un coágulo producida por lacascada de coagulación que inician los elemen-tos de la sangre y llevan a la formación detrombina, enzima que transforma el fibrinógenoen fibrina que promueve la coagulación ademásde activar las plaquetas(13,14). El fibrinógeno y losreceptores de superficie de las plaquetas se uneny se polimerizan para formar una matriz defibrina, dando lugar a un trombo. El coágulo defibrina y la fibronectina proveen una matriz ini-cial que favorece la migración de monocitos,fibroblastos y queratinocitos además de interve-nir en la respuesta inflamatoria por medio de labradiquinina y las fracciones C3a y C5a del com-plemento, los cuales aumentan la permeabilidadvascular y promueven la quimiotaxis deneutrófilos y monocitos(15, 16).

Figura 4. Detalle de herida en fase inflamatoria.

Posteriormente, se produce el acúmulo demonocitos que reemplazan a los neutrófilos, es-timulados por factores quimiotácticos, (frag-mentos de colágeno, elastina, fibronectina,trombina enzimáticamente activa, TGF β1,kalikreína y productos de degradación de la


matriz). Los monocitos de los vasos, al migraral tejido se transforman en macrófagos y seunen a proteínas de la matriz extracelular me-diante receptores de integrina, promoviendo lafagocitosis. Así se produce la descontaminacióndel foco y el desbridamiento autolítico facilita-do por la liberación de enzimas como lascolagenasas(24,25).

Las endotoxinas bacterianas también activan laliberación de Interleucina 1 (IL-1) por parte delos macrófagos, que a su vez estimula la libera-ción de Interleucina (IL-8) que atraerá másneutrófilos, aumentando así la destruccióntisular.

Los macrófagos, una vez unidos a la matrizextracelular, sufren un cambio fenotípico, y pa-san de comportarse como células inflamatoriasa comportamiento de células reparadoras, queliberan citoquinas y factores de crecimiento (TGFα y β, PDGF, FGF y IGF-1) con un importantepapel en la neoformación tisular; siendo los pro-cesos descritos los que permiten la inducción dela angiogénesis y la formación de tejido de granu-lación, preparando el lecho de la lesión para lasiguiente etapa fisiológica(11,12).

FASE III – PROLIFERATIVA O DEGRANULACIÓN

Los fibroblastos constituyen las células más im-portantes en la producción de matriz dérmica,llegan a la herida desde músculo, tendón, fasciay una vez en el lecho de la lesión, migran conmovimientos activos sobre una matriz laxa defibronectina, para ello el PDGF hace que expre-se receptores de integrina α1 y α5, posibilitandola migración e interacción con los demás facto-res de crecimiento. La hipoxia en el centro de laherida, favorece la liberación de factores de cre-cimiento estimulantes de la proliferación defibroblastos (TGF β1, PDGF, FGF, EGF yVEGF)(26,27). Para movilizarse a través de la ma-triz de fibrina, se requiere un sistema proteolíticoque facilita el desplazamiento celular, compues-to por enzimas derivadas de fibroblastos,proteasas séricas (plasmina y plasminógeno delsuero, activador del plasminógeno) y colagenasas(MMP-1 o metaloproteinasa de la matriz; MMP-2 o gelatinasa y MMP-3 o estromalisina). El PDGFestimula la liberación de estas proteínas delfibroblasto mientras que el TGF β induce la se-creción de inhibidores de las proteinasas, con-trolando así la degradación de la matriz(28,29)

(figura 5).

Figura 5. Detalle de herida en fase de granulación.

Con la migración de fibroblastos estos deposi-tan una neomatriz provisional de fibronectina yácido hialurónico estimulados por citoquinas yfactores de crecimiento (TGF β, PDGF, TNF, FGF,IL1 e IL4) para comenzar a sintetizar la matrizde colágeno (tipos I, III y VI) y una vez que sedepositó una suficiente cantidad, cesa la produc-ción, debido a que el INF γ y la misma matrizinhiben la proliferación de fibroblastos y la sín-tesis de colágeno(30). La angiogénesis y la forma-ción de tejido de granulación se iniciansimultáneamente con la fibroplasia. Los vasossanguíneos adyacentes a la lesión emiten yemascapilares, en cuyo extremo se encuentran lascélulas endoteliales, que sufren un cambiofenotípico que les permite proyectar pseudó-podos a través de las membranas basales frag-mentadas y migrar al espacio perivascular; enésta proliferación endotelial tiene un papel es-pecial el factor de crecimiento vascular-endotelial(VEGF) y las angiopoyetinas (Ang). La Ang 2interactúa con un receptor de las célulasendoteliales (Tie 2), haciéndolas más laxas y dis-minuyendo el contacto de éstas con la matrizpara favorecer la acción del VEGF(31,32).

El TGF β estimula la síntesis de fibronectina yproteoglicanos para constituir la matriz provisio-nal, y a su vez facilita la migración celular e in-duce el fenotipo de célula endotelial adecuadopara la formación de tubos capilares(33) (figura 6).

La proteína acídica y rica en cisteína de la matrizcelular (SPARC) liberada por los fibroblastos ymacrófagos, junto a la trombospondina y latenascina son consideradas proteínas antiadhe-sivas ya que desestabilizan las interacciones célu-la-matriz, favoreciendo la angiogénesis. Al mismotiempo la disminución de la tensión de O2, esti-


mula a los macrófagos para que produzcan ysecreten factores angiogénicos, ayudado tambiénpor la migración de las células endoteliales loscuales forman brotes capilares que se dividen ensus extremos y luego se unen formando asas ydan origen a los plexos capilares(26).

Después del cese de los estímulos angiogénicos,los capilares sufren una regresión por múltiplesfactores, entre los cuales se encuentran la tume-facción mitocondrial en las células endotelialesde los extremos distales de los capilares, la ad-herencia plaquetaria a las células endoteliales yla ingestión de los capilares necrosados por losmacrófagos(34,35).

Por último se produce el reclutamiento de las cé-lulas periendoteliales (pericitos y células de mús-culo liso) que van a estabilizar los vasos reciénformados. Este proceso se realiza por la unión dela Ang1 al receptor Tie 2, aumentando el contac-to de éstas con la matriz. Otros receptores celula-res que intervienen son los de integrina, en especialel avB3, esencial para la formación y manteni-miento de los nuevos vasos(36,37).

FASE IV – EPITELIZACIÓN

Para que se lleve a cabo la epitelización de laherida, los queratinocitos deben migrar desde losbordes de la herida o desde los anexos remanen-tes con el fin de restablecer la barrera cutánea,dicha migración se produce gracias a cambiosen su fenotipo que consiste en la pérdida delaparato de adhesión gracias a la retracción delos tonofilamentos y disolución de los desmoso-mas; adquisición del aparato motor por el desa-rrollo de filamentos de actina y la proyección de

Figura 7. Detalle de herida en fase de epitelización.

Figura 6. Detalle de angiogénesis en lecho de heri-da durante la fase de granulación.

lamelopodios hacia la herida; y la expresión decitoqueratina 6 y 16, las cuales son marcadoresdel estado activo; estos procesos conllevan a lapérdida de unión de las células epidérmicas en-tre sí, a la membrana basal y a la dermis subya-cente, permitiendo su migración(38) (figura 7).

Este ciclo de activación del queratinocito comien-za con la IL-1, que lo transforma en célulahiperproliferativa y migratoria, dicha actividadla realiza sobre una matriz rica en fibronectinay mediada por receptores de superficie integrí-nicos (a 5- β1) y TGF β. Luego la migración serásobre la matriz definitiva rica en colágeno, me-diada por receptores de superficie colagénicos(a 2- β1) y la liberación de TGF α/EGF; para quese realice este proceso, en la membrana basaldesaparecen la laminina y el colágeno de tipoIV. La proliferación ocurre en forma superpues-ta a la migración, mientras las células epitelialesmigran a través de la herida, las célulasproximales proliferan por el estímulo de media-dores solubles (EGF/TGF α, PDGF/ FGF, etc.) yal “efecto borde” (ausencia de células vecinasen aposición que dispararía el estímulo prolifera-tivo en los márgenes de la herida)(39,40).

Para que el queratinocito finalice su proceso demigración y proliferación existen varias señales:el INF γ producido por las células inflamatoriaslo estimula a expresar citoqueratina 17, que loconvierte en contráctil y facilita la reorganiza-ción de la matriz de la membrana basal provi-soria y el TGF β estimula la producción dequeratinas K5 y K14 que lo convierten en unacélula basal para iniciar nuevamente la diferen-ciación y la reparación de la membrana basalcon el nuevo depósito de laminina, también esuna señal que le indica que la herida ya está re-parada y no hay necesidad de migrar(20,41,42).


en colágeno, pobre en células y vasos, sinfolículos pilosos y sin glándulas sudoríparas nisebáceas. La dermis recupera la composiciónprevia a la lesión y alcanza una resistencia máxi-ma del 70% comparada con el tejido previo y lareparación de la herida se considera finalizada;en una herida de espesor completo hay reduc-ción del tamaño en un 40% respecto del tamañooriginal(49,50) (figura 8).

Figura 8. Detalle de herida en fase de contracción.

De igual forma es importante aclarar que en la pielsana, los queratinocitos no están en contacto conlos colágenos de la membrana basal (IV y VII) o dela dermis (I, III y V) que son activadores de la mi-gración y sí lo están con la laminina de la láminalúcida, la cual inhibe la migración de éstos(43).

FASE V – REMODELACIÓN O DECONTRACCIÓN

Es la última etapa, comienza al mismo tiempo quela fibroplasia y continúa por meses. La célula prin-cipal es el fibroblasto que produce fibronectina,ácido hialurónico, proteoglicanos y colágeno du-rante la fase de reparación, los cuales sirven comobase para la migración celular y soporte tisular.Con el tiempo la fibronectina y el ácido hialurónicodesaparecen por acción de proteasas y hialuro-nidasas respectivamente(44).

Posteriormente, el colágeno tipo III es reempla-zado por el de tipo I, siendo éste más estable ysimilar al original. La degradación del primercolágeno se debe a la acción de las metalopro-teinasas de la matriz (colagenasas, gelatinasas yestromalisinasas), cuya actividad depende de losiones de zinc y que son estimuladas por factoresde crecimiento y la matriz extracelular(45,46).

Como se ha descrito, los fibroblastos sufren unaserie de cambios fenotípicos. Primero adoptanun fenotipo migratorio, luego un fenotipoprofibrótico (mientras producen colágeno I, IIIy VI) y posteriormente, adoptan el fenotipo demiofibroblasto, rico en microfilamentos deactina en el lado citoplasmático de la membra-na y establece uniones célula-célula (adheren-tes) y uniones con la matriz extracelular a travésde receptores integrínicos, este colágenoneoformado se une a través de enlaces covalen-tes cruzados con haces del borde de la herida ycon haces de la dermis adyacente, estas unio-nes crean una red a través de la herida y así latracción que realizan los fibroblastos a la ma-triz pericelular se puede transmitir dando comoresultado una contracción coordinada, estimu-lada por el TGF β, la angiotensina, las prosta-glandinas, la bradiquinina y la endotelina. Enel último día de la cicatrización los fibroblastosinician su proceso de apoptosis, estableciéndo-se una transición de una cicatriz rica enfibroblastos y tejido de granulación, a una ci-catriz acelular(47,48).

Al final del proceso la actividad celular dismi-nuye y el tejido conjuntivo cicatrizal se torna rico

CONCLUSIONES

Una herida es una agresión a la integridad de lacobertura cutánea y de las estructuras subyacen-tes. Las lesiones de los tejidos blandos puedenaparecer de manera aislada o en el contexto delpaciente politraumatizado; la cicatrización cutá-nea es un proceso reparativo complejo que con-duce a la regeneración del epitelio y el reemplazode la dermis por un tejido fibroso constituido porcolágeno con características diferentes al normal.Las nuevas fibras son más cortas y desorganiza-das, por lo que la cicatriz nunca presenta la fuerzatensora de la piel ilesa. A este proceso de repa-ración de las heridas, se le ha dividido de maneradidáctica y para facilitar su comprensión y estu-dio en fases, las cuales ocurren de manera secuen-cial pero se superponen en el tiempo, siendocoordinadas por mediadores humorales derivadosde las células que participan en dicha reparacióny comprenden: “hemostasia”, “inflamatoria”,“proliferativa” o de “granulación”, de “epiteliza-ción” y de “remodelación” (figura 9).


AGRADECIMIENTOS

Especiales y sinceros agradecimientos a LuisEduardo Sanabria Rivera M.D. Cirujano Gene-ral – Intensivista, Coordinador del Departamentode Cirugía General del Hospital Universitario deNeiva E.S.E., dado que gracias a su apoyo y dili-gencia administrativa académica y asistencial,que fueron, son y siguen siendo cruciales paravivir mi realidad como líder nacional en cicatri-zación y mantener una proyección personalexponencial; de igual forma a Tatiana SolanoNivia mi esposa, por su proactivo acompaña-miento durante la realización del presente texto.

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Figura 9. Fases de la cicatrización y su respectivo protagonista.


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Germán Alfredo Ramírez Hernández* FISIOLOGÍA DE LA ... · 72 GERMÁN ALFREDO RAMÍREZ HERNÁNDEZ Revista Facultad de Salud - RFS Julio - Diciembre 2010 • Universidad Surcolombiana