Gestion par l'anesthésiste des nouveaux anticoagulants 

4émes journées Anesthésie Réanimation Urgences Douleurs

de l’axe Charleroi Reims

Dr Jean‐Yves THARIN

Reims

ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)

Heparin

1930s1930s

ATIII + Xa

IndirectXa inhibitor

20022002

IIa

Oral direct thrombin inhibitors 

20042004

ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa)

Low‐molecular‐weight heparin

1980s1980s

II, VII, IX, X(Protein C,S)

Vitamin Kantagonists

1940s1940s

Xa

Oral directXa inhibitor

20082008

IIa

Directthrombin inhibitors

1990s1990s

Evolution des thérapeutiques anticoagulantes

PRADAXA®Dabigatran etexilate

Anticoagulants oui…Mais de QUOI parle t’on? 

Direct

Dabigatran

PRADAXA®

Propagation

Fibrinogène Fibrine

THROMBINE

Prothrombine

X IX

Xa IXa

II

IIa

VIIaFTInitiation

Facteur Inactif

Facteur Actif

Transformation

Catalyse

Formation thrombus

IndirectsHBPMs et HNFFondaparinux 

AT III

DirectRivaroxabanXARELTO ®

AT III = Antithrombine III 

ENNEMI

AMI

?

SFAR. Conférence actualisation 2005Prévention de la maladie veineuse thromboembolique 

périopératoire

UAE

USA

Germany

Egypt

100

80

60

40

20

0

Patien

ts at risk

of VTE

 (%)

100

80

60

40

20

0

At‐risk patients 

receiving recommen

ded

prop

hylaxis (%

)

Algeria

Australia

BangladeshBrazil

Bulgaria

Czech Republic

France

Greece

Hungry

Ireland

Pakistan

Romania

Mexico

Portugal

Saudi Arabia

Switzerland

Colom

bia India

Kuwait

Poland

Russia

SlovakiaSpain

Thailand

Turkey UK

Tunisia

Venezuela

ADHÉSIONS AUX RECOMMANDATIONS SELON LES PAYS

Adapted from The Lancet, Cohen AT et al. Lancet 2008;371:387–94, with permission from Elsevier.

Arixtra* oui

• Mésusage  ces dernières années (prévention TVP)

• Non respect des modes de prescription et des contre indications

• « Mauvaise presse » : sensation d’effet indésirable pro hémorragique non acceptable

• Études en cours:– Étude Flextra : Arixtra*2.5  8h post op versus lendemain matin

– Étude Arixtra* 1.5 versus 2.5 contexte insuffisance rénale sévère (Clairance créatinine 20‐30 ml/min)

Indication Drugs DVT rate (%)

DVT prevention1

Orthopaedic surgery LMWH vs UFH 13.8 vs 21.2

VTE prevention2

Orthopaedic surgeryFondaparinux vs

enoxaparin 6.8 vs 13.7

DVT treatment3(rate of recurrent events)

Fondaparinux vs enoxaparin 3.9 vs 4.1

PE treatment4(rate of recurrent events) Fondaparinux vs UFH 3.8 vs 5.0

Arixtra* oui mais…

INHIBITEUR DIRECT DU PAR VOIE ORALE FACTEUR Xa ADMINISTRÉ

AbsorptionBiodisponibilité : 80–100% Cmax : 2–4 h 

DistributionLiaison aux protéines plasmatiques de 92–95%

Métabolisation et Elimination

~ 2/3 métabolisé•50% éliminée par voie rénale•50% éliminée par voie fécale

~ 1/3 non métabolisé excrété sous forme active par voie rénale

~ Demi‐vie d'élimination : 7 – 11 heures

INTERACTIONS

• Aucune interaction avec l’alimentation ou le pH gastrique

• Peu d’effets de l’administration conjointe d’AINS

• Prudence avec AAP

• Prudence  avec  inducteurs  (rifampicine)  et  inhibiteurs enzymatiques  (antifongiques  azolés  et  inhibiteurs  protéases du VIH)

Modélisation pharmacocinétique rivaroxaban 10 mg en 1cp/j

Durée (h)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Concen

trations plasm

atique

sRivaroxaba

n (µg/l)

0

50

100

150

200

250

300Patient moyen (étude ODIXa‐OD.HIP): 65 ans, 75 kg, CLCr 90 ml/min

Intervalle de confiance

Patient de 90 ans 

Patient‐clairance créatinine de 30 ml/min 

Patient de 40 kg

Patient de 90 ans et de 40 kg

Programme de développement clinique  de Phase III RECORD

Rivaroxaban 10 mg en 1 cp/j versus énoxaparine

PTH

RIVAROXABAN10 MG EN 1CP/J

35±4 JOURS

VS

ENOXAPARINE40 MG EN 1 INJ/J

PENDANT 35±4 JOURS

N=4,541

9

PTH

RIVAROXABAN10 MG EN 1CP/J

35±4 JOURS

VSENOXAPARINE40 MG EN 1 INJ/J12±2 JOURS PUIS 

PLACEBO JUSQU’À 35±4 JOURS

N=2,509

10

PTG

RIVAROXABAN10 MG EN 1CP/J

12±2 JOURS

VS

ENOXAPARINE40 MG EN 1 INJ/J

PENDANT 12±2 JOURS

N=2,531

11

PTG

RIVAROXABAN10 MG EN 1CP/J12±2 JOURS

VS

ENOXAPARINE30 MG EN 2 INJ/J

PENDANT 12±2  JOURS

N=3,149

17

Schéma des études RECORD 1 & 3

Double‐aveugleDouble placebo

Rivaroxaban 10 mg 1 cp/j

Phlébographiebilatéraleobligatoire

R6–8 heures   après chirurgie

Soir avant 

l‘intervention

S

U

I

V

I

Dernière médication jour avant la 

phlébographie

Jour 1

Enoxaparine 40 mg 1 inj/j

Jour 36 ± 6Jour 35±4 30–35 j. après prise dernière médication

Jour 13±2 30–35 j. après prise dernière médication

Jour 12±2

CHIRURGIE

AMM europe 1987

Analyse statistique du critère primaire d’efficacité (ETEV totaux)

0%Diifference Absolue entre rivaroxaban et l’énoxaparine (delta) 

Rivaroxaban supérieur Enoxaparine supérieur  

0% + 3,5%• Incidence estimée du critère primaire d’efficacité des 2 produits étudiés : 8%

• Taux d’erreur de type 1            de 2,5 %

• Taux estimé de phlébographies non   valides pour analyse : 25%

Détermination de la taille de l’échantillon

Test 1. Rivaroxaban non‐inférieur

Test 2. Rivaroxaban supérieur

Critère d’évaluation de l’efficacité selon une procédure hiérarchique

ETEV totaux (composite)  • Incidence des TVP symptômatiques ou asymptômatiques

• Incidence EP non fatales

• Incidence des décès de toutes causes 

CRITÈRE PRINCIPAL EFFICACITÉ CRITÈRE PRINCIPAL DE TOLÉRANCE

Tout saignement à l’issue fatale, ou au niveau d’un organe critique (saignement intracrânien, intraoculaire, rétropéritonéal ou intraspinal), ou nécessitant une nouvelle intervention chirurgicale

Tout  saignement  survenant  ailleurs que sur le site chirurgical associé à une chute du taux d’hémoglobine ≥ 2 g/dL ou  nécessitant  une  transfusion  ≥ 2 unités de concentrés érythrocytaires.

RECORD 3 & RECORD 1    

RECORD 3 & RECORD 1Données démographiques patient

Enoxaparine 40 mg              1 inj/j   %   (n) 

Rivaroxaban 10 mg 1cp/j    %   (n) 

RECORD 3 (PTG) (n=1,239) (n=1,220)

Femmes, % (n) 66.3 (821) 70.2 (857)* 

Age moyen, années (extrêmes) 67.6 (30–90) 67.6 (28–91)

Poids moyen, kg (extrêmes) 81.2 (41–157) 80.1 (45–150)

IMC, kg/m2 (extrêmes) 29.8 (16.0–54.3) 29.5 (16.3–51.1)

Atcdt d’ETEV, % (n) 3.4 (42) 3.9 (48)

RECORD 1 (PTH) (n=2,224) (n=2,209)

Femmes, % (n) 55.8 (1,242) 55.2 (1,220)

Age moyen, années (extrêmes)* 63.3 (18.0–93.0) 63.1 (18.0–91.0)

Poids moyen, kg (extrêmes)* 78.3 (40.0–132.0) 78.1 (37.0–159.0)

IMC, kg/m2 (extrêmes)* 27.9 (15.2–50.2) 27.8  (16.2–53.4)

Atcdt d’ETEV, % (n) 2.5 (55) 2.1 (47)

* Difference significative entre les groupes rivaroxaban et enoxaparine (p=0.03).

CRITÈRES SECONDAIRES DE TOLÉRANCE

Tout type de saignement pendant le traitementSaignements non‐majeursComplications hémorragiques de la plaieEffets indésirables cardiovasculairesSuivi de la tolérance hépatique (bilans biologiques hépatiques)

RECORD 3 & RECORD 1 Infection post‐op/Transfusion/Drainage

Enoxaparine 40 mg              1 inj/j    % (n/N)

Rivaroxaban 10 mg    

1 cp/j      % (n/N)

RECORD 3 (PTG) n = 1,239 n= 1,220

Infection post‐opératoire de la plaie 0,9 (11) 0,6 (7)

Patients recevant des transfusions sanguines 46,4 (575) 50,7 (619)Volume transfusions sanguines chez patients transfusés (moyenne en ml (intervalle) 599 (100‐3597) 560 (25‐3300)

Patients avec drainage post‐opératoire 84,7 (1049) 85,5 (1043)

RECORD 1 (PTH) n = 2,224 n= 2,209

Infection post‐opératoire de la plaie 0,4 (8) 0,4 (8)

Patients recevant des transfusions sanguines 56,2 (1249) 54,8 (1210)Volume transfusions sanguines chez patients transfusés (moyenne en ml (intervalle) 585 (20‐6561) 568 (50‐3577)

Patients avec drainage post‐opératoire 83,1 (1849) 83,0 (1833)

En pratique• AMM : Prévention primaire des évènements thromboemboliques veineux en 

chirurgie orthopédique post PTH et PTG programmée chez l’adulte

• Au CHU Reims : PTG PRIVILEGIER L’EFFICACITE  (> ENOXAPARINE)

• Posologie unique : 1 cp à 10 mg / Jour pendant 10 à 35 jours

• Débuter au moins 8 h après la fin d’intervention (fermeture cutanée)

• Prochaine dose 24h après la première (en pratique à 18h le lendemain)

• Si vomissements (+/‐ 10 %), reporter l’administration le lendemain matin (à J1)

• Possible avec aspirine si < 200 mg/jour

• Surdosage Pas d’antidote (pour l’instant), délai >24h avant chirurgie

INR spécifique Xarelto* en voie élaboration

• Contre indications– IR ou hépatique sévère

– Inhibiteur protéase VIH (ritonavir*)

– Antifongique azolé (kétoconazole)

– rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, Plavix*, autres anticoagulants

ACCP guidelines for VTE prevention after major orthopaedic surgery

Eighth ACCP Conference on Antithrombotic Therapy

Procedure Recommendation Duration

Level of evidence for

duration

Elective total hip replacement

LMWH, fondaparinux, or adjusted-dose VKA

At least 10 days, up to 35 days

1A1A

Elective total knee replacement

LMWH, fondaparinux, or adjusted-dose VKA

At least 10 days,up to 35 days

1A2B

Acetylsalicylic acid is not recommended by the ACCP as sole prophylaxis in any of these patients.Intermittent pneumatic compression is not recommended as sole method of thromboprophylaxis in patients undergoing THR. 

LMWH, low molecular weight heparin;VKA, vitamin K antagonist.Data from Geerts WH et al. Chest 2008;133:381S–453S.

Rivaroxaban après chirurgie sous anesthésie loco‐régionale

Gestion de l'anticoagulation pour le retrait du cathéter 

péri‐dural

– Retrait  du  cathéter  péri‐dural possible  après un  délai  de  18 heures  suivant  la  dernièreprise de rivaroxaban

– Reprise  de  l'anticoagulation après un  délai  de  6  heures suivant le retrait du cathéter

Délais habituels de retrait du cathéter et d’administrationde l’anticoagulant après chirurgie sous anesthésie péridurale ou rachidienne13

PRADAXA®INHIBITEUR DIRECT, SYNTHÉTIQUE, DE LA THROMBINE (IIa) 

Mauvaise absorption orale du Dabigatran < structure polaire de la molécule

Développement prodrogue : dabigatran etexilate  

Contrairement aux héparines, Pradaxa inhibe aussi bien la thrombine libre 

que celle liée à la fibrine

Sujet sain : pic [plasmatique] 2h, ½ vie 12‐14 hPatients opéré PTH : pic [plasmatique] 6h, ½ vie 14‐17h

Élimination rénale : 85% (IR modérée X 2.7)Biodisponibilité orale du Dabigatran  6.5%

Micro environnement acide↗ dissolution et absorptionAbsorption indépendante Δ pH gastrique 

PHARMACOCINÉTIQUE ET PHARMACODYNAMIE

Administration concomitante aliments• Pas d’influence sur la biodisponibilité• Retard d’absorption

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Pas de métabolisation par CYT P450

inhibiteurs puissants P glycoprotéine 

amiodarone : posologie Pradaxa® 150 mg/jCI quinidine*

Inducteurs puissants P Glycoprotéine : prudence avec rifampicine…

Surveillance étroite si co‐administration AINS

Administration concomitante aspirine possible

CI administration conjointe autre anticoagulant ou AAP

Programme Développement clinique  de Phase IIIRE‐NOVATE (PTH) et RE‐MODEL (PTG)Critères jugement similaires Xarelto*

RANDOMISATION

énoxaparine

1ère adm po 1‐4h après intervention

40 mg

150 mg/j

220 mg/j

PHLEBOGRAPHIEBILATÉRALE

J 6‐10 PTGJ 28‐35 PTH

PÉRIODE DE SUIVI12 ‐ 14 SEMAINES

PRADAXA®

R

2101 patients PTG3484 patients PTH

PRADAXA®

1ère injection le Soir précédent  intervention

PRADAXA® 75mg 

PRADAXA® 110mg

CHIRURGIE

Pas de signe de toxicité hépatique attribuable au dabigatran (à la différence du mélagatran‐ ximélagatran , donc pas d’effet de classe des anti II a)

analyse Post hoc en sous groupes 

au sein des études pivots

• 883 sujets de plus de 75 ans (16 %)

Dabigatran 220 et 150 mg versus énoxaparine 40 mg

→ ETE majeurs:  1.9% et 4.5% vs 6% énoxaparine p=0.53

→ Saignements majeurs: 3.7% et 1.4% vs 2.9% énoxaparine p=0.27

• 337 sujets avec insuffisance rénale modérée 

→ ETE majeurs: 150mg vs énoxaparine : 4.3% vs 9%   p=0.35

→ Saignements majeurs: 0% vs 4.7% sous énoxaparine p=0.04

En pratique…

AMM Prévention IR ETE post PTH et PTG programmée chez l’adulte

Reims PTH =PRIVILEGIER LA TOLERANCE (EFFICACITE = ENOXAPARINE)

Posologie 110 mg X 2/j  en 1 prise posologie habituelle

75 mg X 2/jour 1 prise si population fragile (>75ans, IR modérée (cl cr 30‐50 ml/min), poids < 50kg)

Administration Débuter 4h après la fin d’intervention (fermeture cutanée) 1 seul comprimépuis prochaine dose 24h après la première (2 cp en 1 fois, en pratique à 18h le lendemain)

Si vomissements : 2 cp le lendemain en 1 fois

Précautions  ALAT préopératoire (si >2X Normale= CI) car dans AMM

Amiodarone ½ dose : 150 mg/jour, aspirine possible si < 200 mg/jour

Chirurgie Non Urgente = délai au moins 24h

Urgente = pas de consensus, pas d’antidote, CGR si hémorragie

Dosage Temps d’écarine (non validé)

CI IR ou hépatique sévère

enfant < 18 ans

Quinidine*, Rifampicine, Plavix, et autres anticoagulants

Programme RE‐VOLUTION (Phase III)

IndicationPrévention secondaire des ETEVRE MEDY RE SONATE

Traitement des ETEV aigusRE COVER

Prévention des AVC

dans la FARE LY

Pop. (n) 2 000 ETEV sympto.

1 800 ETEV sympto. ou EP 2 550 ETEV 18 000 FA

Méthodo

Randomisation après un TTT curatif de 3-6

mois

Randomisation après un TTT de

6-18 mois par AVK

Randomisation après un TTT de

5-10 jours par héparine

Dabigatran 150 mg x 2/jour 150 mg x 2/jour 150 mg x 2/jour

110 mg x 2/jour

150 mg x 2/jour

ComparateurWarfarine(INR 2-3)

placeboWarfarine(INR 2-3)

Warfarine(INR 2-3)

Durée du traitement 18 mois 6 mois 6 mois 20-24 mois

TO BE CONTINUED…

MERCI DE VOTRE ATTENTION