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GESTIONE DIAGNOSTICO-TERAPEUTICA
DEL PAZIENTE CON (sospetta)
DISLIPIDEMIA FAMILIARESeconda parte
Marco Bucci
Percorso diagnostico
6. In caso di ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia:
Sospettare una Ipercolesterolemia Familiare (FH)
Abbastanza comune (1:500) nella forma eterozigote (HeFH), rara nella forma omozigote (HoFH).
Si trasmette con carattere autosomico dominante ed è dovuta a deficit genetici, alcuni (LDL-R, PCSK9, Apo-B) ben identificati.
La diagnosi parte comunque dalla ricerca di criteri clinici (CT, LDL-C circa 2x UNL, sia nel probando che nei familiari, associato a familiarità per eventi CV precoci) che eventualmente (specie se score alto) potranno essere confermati o supportati da un’indagine genetica.
L’aumento di LDL-C è dovuto ad un suo ridotto catabolismo a causa di una ridotta presenza del recettore LDL-R. L’LDL-C in eccesso si deposita sulla parete delle arterie ed aumenta significativamente il rischio CV.
Tradotto e adattato da:Atherosclerosis 2011; 2175:S1-S44
Percorso diagnostico
6. In caso di ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia:
Confermare anamnesi familiare (ipercolesterolemia nei parenti di 1° e
2° grado), eventi cardio-cerebrovascolari in età precoce [< 50 aa M, < 60 aa F])
Escludere forme secondarie (TSH, indici di colestasi, anoressia nervosa)
Ricercare eventuali segni clinici (xantomi tendinei, tuberosi, arco
corneale in età <45 aa)
Escludere forme poligeniche
Utilizzare uno score per la conferma diagnostica (diagnosi clinica, di probabilità; se score elevato valutare screening genetico)
Algoritmi diagnostici
NONO
1/101/10
dislipidemie secondarie?
ipercolesterolemiapoligenica
CT > 200< 298TG < 200
CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450
CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450
CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)
TG > 200TG > 200
CT > 290CT > 290(LDL > 190)(LDL > 190)
TG < 200TG < 200
Valori solo moderatamente elevati del solo colesterolo totale (CT) sono
spesso inquadrabili comeforme poligeniche
Algoritmi diagnostici
NONO
Xantomi?Xantomi?
50% parenti 1° grado con50% parenti 1° grado con• XantomiXantomi• CT >290CT >290• Infarto < 55 aa se M; Infarto < 55 aa se M; • < 60 aa se F< 60 aa se F
2/102/10
dislipidemie secondarie?
SÌSÌ
NONO FH
CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200
CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450
CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450
CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)
TG > 200TG > 200
CT > 290(LDL > 190)
TG < 200
FH: ipercolesterolemia familiareFH: ipercolesterolemia familiare
Valori particolarmente elevati di CT ed LDL-C riscontrati anche nei parenti di 1°grado e associati a una anamnesi o a una familiarità
per eventi CV precoci sono spesso inquadrabili come FH
Inquadramento diagnostico di FH secondo nota 13
Tra le dislipidemie familiari che più frequentemente si associano ad un rischio aumentato di cardiopatia ischemica prematura, vanno ricordate le ipercolesterolemie familiari autosomiche dominanti (ADH1, ADH2, ADH3; geni affetti rispettivamente LDLR, APOB9CSK9), l’iperlipidemia familiare combinata (FCH; gene affetto non conosciuto), la disbetalipoproteinemia (gene affetto APOE) e le gravi iperchilomicronemie/ipertrigliceridemie (Geni affetti LPL, APOC2, APOA5, GP1HBP1, LMF1), l’ipercolesterolemia da difetto della proteina ARH (gene affetto LDLRAP1) e la sitosterolemia (gene affetto ABCG5/ABCG8). In tutti questi pazienti l’obiettivo primario della terapia è di portare la colesterolemia a valori più bassi possibile.
Inquadramento diagnostico di FH secondo nota 13
Percorso diagnostico
Dutch Lipid Score
Algoritmi diagnostici
NONO
Xantomi?Xantomi?
50% parenti 1° grado con50% parenti 1° grado con• XantomiXantomi• CT >290CT >290• Infarto < 60aa.Infarto < 60aa.
FCH
3/103/10
dislipidemie dislipidemie secondarie?secondarie?
SÌSÌ
NONO
NONO
CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200
CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450
CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450
CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)
TG > 200TG > 200
CT > 290(LDL > 190)
TG < 200
MAP = Mal. Aterosclerotica Precoce
Valori di CT ed TG solo moderatamente elevati ma riscontrati anche in parenti di 1° grado e associati a una anamnesi o a una familiarità per eventi CV precocie ad alti livelli di Apo-Bsono spesso inquadrabili come FCH.
variabilità fenotipica variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare intraindividuale o intrafamiliare
(50% iperTG o iper mista)(50% iperTG o iper mista)Apo B >120 mg/dL e MAP <50aaApo B >120 mg/dL e MAP <50aa
FCH: ipercolesterolemia familiare combinata FCH: ipercolesterolemia familiare combinata
((fenotipo prevalentemente ipercolesterolemicofenotipo prevalentemente ipercolesterolemico))
Algoritmi diagnostici
NONO
Xantomi?Xantomi?
50% parenti 1° grado con50% parenti 1° grado con• XantomiXantomi• CT >290CT >290• Infarto < 60aa.Infarto < 60aa.
variabilità fenotipica variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare intraindividuale o intrafamiliare
(50% iperTG o iper mista)(50% iperTG o iper mista)Apo B >120 mg/dL e MAP <50aaApo B >120 mg/dL e MAP <50aa
FCH
3/103/10
dislipidemie dislipidemie secondarie?secondarie?
SÌSÌ
NONO
NONO
CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200
CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450
CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450
CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)
TG > 200TG > 200
CT > 290(LDL > 190)
TG < 200
FCH: ipercolesterolemia familiare combinata FCH: ipercolesterolemia familiare combinata
((fenotipo prevalentemente ipercolesterolemicofenotipo prevalentemente ipercolesterolemico))
Caratteristica è la variabilità fenotipica per cui si possono avere casi in cui prevale l’ipercolesterolemia, casi in cui prevale l’ipertrigliceridemia e casi in cui sono presenti entrambe.
MAP = Mal. Aterosclerotica Precoce
Algoritmi diagnostici
NONO
Xantomi?Xantomi?
50% parenti 1° grado con50% parenti 1° grado con• XantomiXantomi• CT >290CT >290• Infarto < 60aa.Infarto < 60aa.
variabilità fenotipica variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare intraindividuale o intrafamiliare
(50% iperTG o iper mista)(50% iperTG o iper mista)Apo B >120 mg/dL e MV <50aaApo B >120 mg/dL e MV <50aa
ipercolesterolemia poligenica
4/104/10
dislipidemie dislipidemie secondarie?secondarie?
NONO
NONO
NONO
CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200
CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450
CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450
CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)
TG > 200TG > 200
CT > 290(LDL > 190)
TG < 200
Percorso diagnostico
6. Se ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia: sospettare una Ipercolesterolemia Familiare Combinata (CFH)
Condizione comune (1:100), che aumenta significativamente il RCV
In essa alterazioni genetiche si combinano a fattori ambientali determinando una significativa e caratteristica variabilità fenotipica inter- ed intra-individuale.
Può essere facilmente confusa con la sindrome metabolica, l’individuazione di eventuali alterazioni genetiche alla base aiuterà in futuro una sua più corretta definizione diagnostica.
Al momento, la diagnosi è prevalentemente clinica, basata sulla presenza (attuale o anamnestica), sia nel probando che nei suoi familiari, CT, TG e Apo-B (quest’ultimo patognomonico), associato a familiarità per eventi CV precoci.
Tradotto e adattato da:Atherosclerosis 2011; 2175:S1-S44
Percorso diagnostico
6. Se ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia:
Escludere forme secondarie (TSH, indici di colestasi,
NIDDM, farmaci concomitanti…)
(Escludere disbetalipoproteinemia tipo III)
Escludere sindrome metabolica
Ricercare dislipidemia mista in altri familiari
Indagare su eventi CV precoci in altri familiari
Ricercare eventuali segni clinici (xantomi e/o
xantelasmi)
Valutare livelli di Apo-B (se > 120 mg/dL) anche nei familiari
CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200
CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450
CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450
CT > 200(LDL > 160 < 190)LDL > 160 < 190)
TG > 200
CT > 290CT > 290(LDL > 190)
TG < 200TG < 200
Algoritmi diagnostici
Xantomi tuberosi Xantomi tuberosi o palmario palmari
polimorfismo polimorfismo apoEapoE
se Apo E2/E2HLP tipo III
5/105/10
dislipidemie dislipidemie secondarie?secondarie?
NONO
HLP: iperlipidemia HLP: iperlipidemia ““DisbetalipoproteinemiaDisbetalipoproteinemia””
CT e TG CT e TG > 400-500> 400-500
RipeteRipeteProfilo Profilo lipidico lipidico
completocompleto
CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200
CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450
CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450
CT > 200(LDL > 160 < 190)LDL > 160 < 190)
TG > 200
CT > 290CT > 290(LDL > 190)LDL > 190)
TG < 200TG < 200
Algoritmi diagnostici
NONOXantomi tuberosi o Xantomi tuberosi o
t-reattivit-reattivi
polimorfismo apoEpolimorfismo apoE
se Apo E2/E2se Apo E2/E2HLP tipo IIIHLP tipo III
presenza di:• iperglicemia• obesità centrale• ipertensione• basso HDL• iper-TG
6/106/10
dislipidemie dislipidemie secondarie?secondarie?
NONO
SISI
sindrome metabolica
CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200
CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450
CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450
CT > 200(LDL > 160 < 190)LDL > 160 < 190)
TG > 200
CT > 290CT > 290(LDL > 190)LDL > 190)
TG < 200TG < 200
Algoritmi diagnostici
NONOXantomi tuberosi Xantomi tuberosi
o t-reattivio t-reattivi
polimorfismo apoEpolimorfismo apoE
se Apo E2/E2se Apo E2/E2HLP tipo IIIHLP tipo III
variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare
(50% iperTG o iper mista)Apo B>120 mg/dL e MV <50aa
presenza di:• iperglicemia• obesità centrale• ipertensione• basso HDL• iper-TG
7/107/10
dislipidemie dislipidemie secondarie?secondarie?
NONO
NONO
SISI
FCH
FCH: ipercolesterolemia familiare combinataFCH: ipercolesterolemia familiare combinata
Caratteristica è la variabilità fenotipica per cui si possono avere casi in cui sono presenti sia ipercolesterolemia che ipertrigliceridemia
Inquadramento diagnostico di FCH secondo nota 13
Percorso diagnostico
7. Se ipertrigliceridemia senza ipercolesterolemia :
Confermare la presenza di altri casi di ipertrigliceridemia (TG > 400 mg/dl) in familiari di 1° grado,
Escludere forme secondarie (diabete mellito scompensato; farmaci concomitanti…)
Ricercare eventuali segni clinici (xantelasmi)
5. Incubare il sangue per 12 ore a +4°C e osservare le caratteristiche del surnatante
Algoritmi diagnostici
NONO
presenza di:presenza di:• iperglicemiaiperglicemia• obesità centraleobesità centrale• ipertensioneipertensione• basso HDLbasso HDL• iper-TGiper-TG
sindrome metabolica
8/108/10
dislipidemie dislipidemie secondarie?secondarie?
CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200
CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450
CT < 200TG > 200 < 450
CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)
TG > 200TG > 200
CT > 290CT > 290(LDL > 190)LDL > 190)
TG < 200TG < 200
Algoritmi diagnostici
NONO
variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare
(50% iperTG o iper mista)Apo B>120 mg/dL e MV <50aa
presenza di:• iperglicemia• obesità centrale• ipertensione• basso HDL• iper-TG
sindrome metabolicasindrome metabolica
9/109/10
dislipidemie dislipidemie secondarie?secondarie?
CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200
CT < 200CT < 200TG > 450TG > 450
CT < 200TG > 200 < 450
CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)
TG > 200TG > 200
CT > 290CT > 290(LDL > 190)LDL > 190)
TG < 200TG < 200
FCH: ipercolesterolemia familiare combinataFCH: ipercolesterolemia familiare combinata
((fenotipo prevalentemente ipertrigliceridemicofenotipo prevalentemente ipertrigliceridemico))
FCH
NONO
SISI
Caratteristica è la variabilità fenotipica
per cui si possono avere casi in cui prevale l’iper-TG
Deficit di LPLo Apo CH
valutare aspetto del sierovalutare aspetto del sieroper almeno 12 ore a 4°per almeno 12 ore a 4°
10/1010/10
dislipidemie dislipidemie secondarie?secondarie?
NONO
CT > 200< 298CT > 200< 298TG < 200TG < 200
CT < 200TG > 450
CT < 200CT < 200TG > 200 < 450TG > 200 < 450
CT > 200CT > 200(LDL > 160 < 190)(LDL > 160 < 190)
TG > 200TG > 200
CT > 290CT > 290(LDL > 190)LDL > 190)
TG < 200TG < 200
Iper-TGIper-TG familiarefamiliare
Algoritmi diagnostici
Algoritmi diagnostici: sintesi
CT < 200TG > 450
CT< 200TG>200<450
CT > 200(LDL>160<190)(LDL>160<190)
TG > 200
CT > 290(LDL > 190)(LDL > 190)TG < 200
Verifica dei parametri lipidiciVerifica dei parametri lipidici
CT ↑CT ↑ TG TG ↑↑
ipertrigliceridemia ipertrigliceridemia familiare? familiare?
ipercolesterolemia ipercolesterolemia familiarefamiliare
combinata? combinata?
ipercolesterolemia ipercolesterolemia familiarefamiliare
combinata? combinata?
ipercolesterolemia ipercolesterolemia familiare?familiare?
invio al centro invio al centro specialisticospecialistico
se sospetto:se sospetto:invio al centro invio al centro specialisticospecialistico
se sospetto:se sospetto:invio al centro invio al centro specialisticospecialistico
se sospetto:se sospetto:invio al centro invio al centro specialisticospecialistico