1

GHID DE STUDII

“U.M.F. CLUJ-NAPOCA”

CATEDRA DE GENETICA MEDICALA

MEDICINA GENERALA Anul II

CURS

SEMESTRUL 4 2010-2011

Sef Disciplina Pop Ioan Victor

2

Cursul 8 – Genetica populaţiilor umane

• TABLA DE MATERII -1. Frecvenţa genelor şi genotipurilor într-o populaţie

-1.1. Definiţia şi obiectivele geneticii populaţiilor -1.2. Legea Hardy-Weinberg -1.3. Aplicaţiile medicale ale legii Hardy-Weinberg

-1.3.1. Evaluarea frecvenţei alelice într-o populaţie -1.3.2. Evaluarea rentabilitătii programelor de screening

-2. Factorii care influenţează frecvenţa alelică în populaţiile umane -2.1. Încrucişările neîntâmplătoare

-2.1.1. Stratificarea populaţiei şi încrucişările asortative -2.1.2. Încrucişările consanguine

-2.2. Mutaţiile -2.3. Selecţia

-2.3.1. Selecţia contra mutaţiilor autosomal-dominante -2.3.2. Selecţia contra mutaţiilor recesive defavorabile -2.3.3. Selecţia contra heterozigoţilor -2.3.4. Selecţia în favoarea heterozigoţilor

-2.4. Populaţiile reduse -2.4.1. Deriva genetică întâmplătoare -2.4.2. Efectul de fondator

-2.5. Migraţiile şi fluxul genic • OBIECTIVE EDUCAŢIONALE Ø Esenţiale – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -2) Factori care influenţează frecvenţele alelică/locus şi genotipică/locus într-o populaţie [pg. 257-261].

-2.1. Încrucişări neîntâmplătoare: rolul şi impactul stratificării genetice a populaţiilor în morbiditatea comunităţilor umane; tipuri de încrucişări nealeatorii şi rolul lor în amplificarea poverii (tarei) genetice a unei populaţii; definiţia consangvinităţii – gradul de înrudire genetică; exemple de încrucişări asortative şi consanguine şi consecinţele lor asupra diversităţii alelice într-o populaţie. -2.2. Mutaţiile: efectele pozitive, negative sau neutre ale mutaţiilor în modificarea frecvenţei alelice pentru un locus în populaţiile umane; efectele negative ale mutaţiilor asupra indicelui de fertilitate (fitness) al unei populaţii; efectul redus al mutaţiilor asupra echilibrului genic în populaţii datorat ratei de mutaţie scăzută si contrabalansării prin selecţie – raportul invers fitness-neomutaţii. -2.3. Selecţia: tipuri de selecţie; selecţia pozitivă sau negativă a fenotipurilor si impactul asupra frecvenţei alelice pentru un locus; selecţia naturală si artificială – probelemă de reproducere diferenţiată; mecanismele prin care operează selecţia – efecte negative sau pozitive asupra echilibrului alelic/locus – exemple. -2.4. Populaţiile reduse: deriva genetică întâmplătoare – condiţiile în care acţionează şi efectele asupra diversităţii alelice într-o populaţie redusă numeric (comunitate/familie); efectul de fondator – condiţiile în care apare, cosecinţe; specificitatea etnică, comunitară sau familială a unor alele mutante – exemple. -2.5. Migraţiile şi fluxul genic: definirea noţiunilor de migraţie în genetica populaţiilor umane; impactul migraţiilor asupra frecvenţelor alelice dintr-o populaţie/comunitate; exemple de flux genic.

Ø Importante – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -1) Frecvenţele alelice şi genotipice într-o populaţie [pg. 253-257].

-1.1. Populaţiile (prin prisma geneticii); panmixie; fond comun de gene; unitate panmictică de reproducere si evoluţie – generatoare de diversitate alelică (genetică). Corelarea obiectivelor geneticii populaţiilor cu aplicaţiile medicale şi nemedicale generale ale geneticii populaţiilor. -1.2. Legea Hardy-Weinberg: echilibrul alelic şi genotipic pentru un locus; configuraţii genotipice parentale într-o populaţie; condiţii de valabilitate a legii Hardy-Weinberg. -1.3. Aplicaţiile medicale ale legii Hardy-Weinberg: evaluarea frecvenţelor alelice/locus şi genotipice/locus în populaţii/comunităţi umane – raportată la frecvenţa specifică a unor boli mendeliene în vederea acordării consilierii genetice; selecţia programelor de screening genetic.

3

Ø Utile – însuşirea noţiunilor referitoare la: -2.6.a. Eufenie – acţiuni medicale asupra unui fenotip clinic ce urmăresc reducerea expresiei unei alele mutante [pg. 261]; -2.6.b. Eugenie – programe de încrucişări selective: eugenie negativă; eugenie pozitivă; scopuri vizate; exemple de politici eugenice; bioetica eugeniei [pg. 261-262].

Ø Facultative – informare opţională referitoare la: Originea şi evoluţia populaţiilor umane [pg. 262-270].

• BIBLIOGRAFIE - Genetica Medicală. M.Covic, D.Stefănescu, I.Sandovici. Ed. Polirom, Iasi 2004, cap. 7. • INTREBARI RECAPITULATIVE (varianta valabilă - marcată cu liniuţă în faţă):

Mecanismele genetice de acţiune a selecţiei sunt în favoarea: -a) genotipurilor heterozigote; b) genotipurilor mutante homozigot-recesive; c) genotipurilor mutante homozigot-dominante; d) populaţiilor non-panmictice.

Consangvinitatea este definită genetic de: a) uniunile aleatorii într-o populaţie panmictică; -b) frecvenţa crescută a unui alele recesive mutante/familie, raportată la frecvenţa din populaţie; c) frecvenţa mare în populaţiile umane actuale; d) existenţa unui stramoş comun până la a V-a generaţie de ascendenţi;

Una dintre condiţiile de valabilitate a legii Hardy-Weinberg este: a) modificarea echilibrului alelic/locus de variaţia calitativă a unui factor de selecţie naturală; b) modificarea echilibrului genotipic/locus de variaţia cantitativă a unui factor de selecţie artificială; -c) frecvenţa constantă a unei mutaţii/locus sau contrabalansarea mutaţiei prin factori selectivi; d) apariţia efectului de fondator într-o populaţie panmictică.

Una din aplicaţiile medicale ale legii Hardy-Weinberg este: a) identificarea genetică a unui tată biologic în caz de adulter; b) identificarea genetică a unui infractor; c) evaluarea frecvenţelor alelice ale unor markeri genetici moleculari în scop de identificare de persoană; -d) genotiparea unui proband în vederea alegerii unei optiuni reproductive.

Cursul 9 – Anomaliile cromosomiale şi patología asociată • TABLA DE MATERII -1. Anomaliile cromosomiale

-1.1. Definiţie, noţiuni generale -1.2. Tipurile şi mecanismele de producere a anomaliilor cromosomiale

-1.2.1. Clasificarea anomaliilor cromosomiale -1.2.2. Anomaliile cromosomiale numerice -1.2.3. Anomaliile cromosomiale structurale -1.2.4. Disomiile uniparentale -1.2.5. Anomaliile cromosomiale dobândite

-1.3. Consecinţe fenotipice ale anomaliilor cromosomiale -1.3.1. Consecinţele anomaliilor cromosomiale neechilibrate -1.3.2. Consecinţele anomaliilor cromosomiale echilibrate

-1.4. Frecvenţa şi cauzele anomaliilor cromosomiale -1.4.1. Frecvenţa anomaliilor cromosomiale -1.4.2. Cauzele aneuploidiilor -1.4.3. Cauzele anomaliilor cromosomiale de stuctură

-2. Bolile cromosomiale -2.1. Bolile cromosomiale autosomale -2.2. Bolile cromosomiale gonosomale

4

-2.3. Tulburările de reproducere de cauză cromosomială -2.3.1. Sterilitatea feminină -2.3.2. Sterilitatea masculină -2.3.3. Avorturi spontane şi nou născuţi morţi

• OBIECTIVE EDUCAŢIONALE Ø Esenţiale – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -1) Anomalii cromosomiale [pg. 231-245].

-1.1. Definiţii şi noţiuni generale: conceptul de anomalie cromosomială; efecte fenotipice generale (comune) ale anomaliilor cromosomiale; frecvenţe generale ale anomaliilor cromosomiale. -1.2. Tipuri şi mecanisme de producere: definiţie, criterii generale de clasificare; clasificare generală. -Anomalii numerice – definiţie, relaţia generală cauză-efect, mecanisme generale de producere, criterii de clasificare, tipuri/subtipuri. -Anomalii structurale – definiţie, relaţia generală cauză-efect, mecanisme generale de producere, criterii de clasificare, tipuri/subtipuri de anomalii. -Disomii uniparentale - definiţie, relaţia generală cauză-efect, mecanisme generale de producere, criterii de clasificare, exemple. -Anomalii cromosomiale dobândite - definiţie, relaţia generală cauză-efect, consecinţe patologice generale; mecanisme generale de producere, exemple. -1.3. Consecinţe fenotipice ale anomaliilor cromosomiale: categorii de consecinţe; corelaţia dintre tipul de anomalie şi categoria de consecinţe posibile. -Consecinţe ale anomaliilor neechilibrate – fenotip clinic general, factori care condiţionează gradul de severitate a fenotipului clinic, exemple de consecinţe fenotipice patologice raportate la factorii de condiţionare. -Consecinţele anomaliilor echilibrate – reproductive: tip, cauză, frecvenţa generală a anomaliilor în cupluri cu eşec de reproducere, frecvenţe generale ale anomaliilor echilibrate în populaţie. -1.4. Frecvenţă şi cauze: rata mare de anomalii fetale; semnificaţia eliminării embrionilor/feţilor cu anomalii cromosomiale; dependenţa evaluărilor de metode de diagnostic etiologic şi de loturi de studiu; caracteristici generale – cauze importante de morbiditate şi mortalitate cu un grad crescut de subdiagnosticare. -Frecvenţa anomaliilor cromosomiale – ordinul de mărime pe eşantioane diferite (gameţi, embrioni, sarcini avortate, nou-născuţi morţi, nou-născuţi vii, pacienţi afectaţi de diferite boli, eşecuri de reproducere, diferite tipuri de anomalii cromosomiale). -Cauzele aneuploidiilor – asocierea vârstă concepţională maternă înaintată – anomalii numerice; erori de distribuţie meiotică/mitotică a cromosomilor, mecanisme de producere. -Cauzele anomaliilor de stuctură – rearanjări cromosomiale, erori de recombinare omoloagă ectopică sau neomoloagă.

Ø Importante – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -2. Boli cromosomiale [pg. 331-351].

-2.1. Bolile cromosomiale autosomale: diveritatea sindroamelor; anomalii de dozaj genic; relaţia anomalii numerice-fenotip clinic general comun; noţiuni generale despre trisomii autosomale, deleţii autosomale, microdeleţii şi microduplicaţii cromosomiale. -2.2. Bolile cromosomiale gonosomale: incidenţa globală; asocierea dezechilibru cromosomial-fenotip clinic global; trăsături fenotipice generale ale aparatului reproducator asociate cu anomaliile gonosomale. -2.3. Tulburările de reproducere de cauză cromosomială: sterilitatea feminină – cauze genetice, indicaţii de testare genetică; sterilitatea masculină – cauze genetice, indicaţii de testare genetică; avorturi spontane – clasificare, factori genetici, indicaţii de testare genetică; nou născuţi morţi – factori genetici, indicaţii de testare genetică.

Ø Utile – însuşirea noţiunilor referitoare la: -exemple de boli genetice în care survin eşecuri de reproducere: boli asociate cu sterilitatea feminină (Tab 10.4-pg. 348), boli asociate cu sterilitatea masculină (tab 10.5-pg-349), boli asociate cu avorturi spontane, nou-născuţi morţi, decese neonatale (tab. 10.6-pg-350).

• BIBLIOGRAFIE - Genetica Medicală. M.Covic, D.Stefănescu, I. Sandovici. Ed. Polirom, Iasi 2004, cap 6C, cap. 10.

5

• INTREBARI RECAPITULATIVE (varianta valabilă - marcată cu liniuţă în faţă): In anomaliile cromosomiale neechilibrate gravitatea afectării fenotipice depinde de asocierea :

-a) mărime dezechilibru genetic-tip anomalie-tip celule afectate; b) număr celule afectate-provenienţă parentală a cromosomului-penetranţa cromosomului; c) talie cromosom-absenţă eucromatină-poziţie centromer; d) conţinut genic/cromosom-tip anomalie-vârstă postnatală a pacientului.

Anomalii cromosomiale care produc modificări fenotipice la un nou-născut purtător pot fi : a) cele nechilibrate si cele echilibrate; -b) aneuploidii sau alte mutatii cu dezechilibru de dozaj genic; c) translocaţii reciproce, inversii si inserţii; d) cele genomice.

Care din afirmaţiile referitoare la anomaliile cromosomiale autosomale este adevarată ? a) dezechilibrul genic, indiferent de tip, se manifestă numai prin semne specifice; b) există circa 10 sindroame plurimalformative determinate de aneuploidii; -c) anomaliile fenotipice sunt produse de alterarea dozajului unor gene specifice; d) gravitatea fenotipului nu depinde de numărul celulelor afectate.

Care din afirmaţiile referitoare la avorturile spontane repetate este adevarată ? a) translocaţiile neechilibrate se asociază cu ½ din avorturile recurente; b) segregarea unei translocaţii echilibrate în gametogeneza unui genitor, creşte risscul de avort la peste 90%; c) acestea pot avea ca şi cauze genetice fie anomalii cromosomiale diverse, fie mutaţii monogenice; -d) un cuplu cu 2 avorturi consecutive, are o probabilitate de peste 60% de a finaliza o sarcină.

Cursul 10 – Mutaţiile genice - factor etiologic determinant al bolilor moleculare

• TABLA DE MATERII -1. Definiţie, noţiuni generale -2. Tipuri şi mecanisme de producere a mutaţiilor genice

-2.1. Substituţia unui nucleotid -2.2. Deleţii şi inserţii mici -2.3. Remanieri genice aberante -2.4. Expansiunea instabilă a repetiţiilor trinucleotidice

-3. Consecinţele genotipice şi fenotipice ale mutaţiilor genice -3.1. Mutaţii în genomul nuclear şi mitocondrial -3.2. Consecinţele mutaţiilor asupra informaţiei şi expresiei genice -3.3. Consecinţele fenotipice ale mutaţiilor cu efect patogenetic -3.4. Corelaţii dintre genotip şi fenotip

-4. Cauzele şi frecvenţa mutaţiilor genice -4.1. Mutaţii spontane -4.2. Mutaţii induse -4.3. Frecvenţa mutaţiilor genice

-5. Bazele moleculare ale patologiei monogenice -5.1. Mutaţii cu pierderea funcţiei -5.2. Mutaţii cu câştig de funcţie -5.3. Mutaţii cu dobândirea unei funcţii noi -5.4. Mutaţii cu expresie heterocronică sau ectopică

-6. Clasificarea bolilor moleculare -6.1. Boli enzimatice (Erori înnăscute de metabolism) -6.2. Boli produse prin anomalii ale proteinelor de transport -6.3. Boli prin anomalii ale proteinelor structurale -6.4. Boli prin anomalii ale proteinelor implicate în comunicarea intercelulară şi controlul dezvoltării -6.5. Boli prin anomalii ale proteinelor implicate în controlul homeostaziei extracelulare

6

-6.6. Boli produse de mutaţii dinamice • OBIECTIVE EDUCAŢIONALE Ø Esenţiale – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -1. Definiţii, noţiuni generale [pg. 206]: conceptul de mutaţie genică; spectrul mutaţiilor; variante alelice cu efect patogenetic; consecinţele introducerii metodelor de analiză ADN. -2. Tipuri şi mecanisme de producere a mutaţiilor genice [pg. 207-219].

-2.1. Substituţia unui nucleotid: definiţie; clasificare; efecte asupra informaţiei geenice; mecanisme moleculare de producere.

-2.2. Deleţii şi inserţii mici: definiţie; clasificare; mecanisme; efecte asupra informaţiei genice. -2.3. Remanieri genice aberante: definiţie; clasificare; mecanisme; efecte ale deleţiilor asupra informaţiei

genice. -2.4. Expansiunea instabilă a repetiţiilor trinucleotidice: definiţie; exemple; mecanisme de producere a bolii – conceptele de anticipaţie, premutaţie si mutaţie completă; mecanismele si originea mutaţiilor instabile.

-3. Consecinţele genotipice şi fenotipice ale mutaţiilor genice [pg. 219-223]. -3.1. Mutaţii în genomul nuclear şi mitocondrial: mutaţii ale ADN nuclear – polimorfisme ADN, mecanisme de atenuare a efectului mutaţiilor din ADN nuclear; ADNmt - ţinta preferenţială a mutaţiilor, condiţii favorizante. -3.2. Consecinţele asupra informaţiei şi expresiei genice: efectul tipului de mutaţie; efectul localizării intragenice a mutaţiei. -3.3. Efectul fenotipic al mutaţiilor patogene: modificarea caantitativă sau calitativă a funcţiei produsului genic; factori moleculari ce influenţează efectul fenotipic al mutaţiilor. -3.4. Corelaţii dintre genotip şi fenotip: o genă – o boală; o genă – mai multe boli; mai multe gene – o boală; ereditatea digenică; mutaţii în aceiaşi genă – forme dominante sau recesive ale bolii.

-4. Cauzele şi frecvenţa mutaţiilor genice [pg. 223-226]. -4.1. Mutaţii spontane: erorile de replicare, situsurile abazice şi modificarea bazelor; -4.2. Mutaţii induse: determinate de factori exogeni şi endogeni. -4.3. Frecvenţa mutaţiilor genice: rata mutaţiei; frecvenţa mutaţiei; diferenţele de sex în producerea

mutaţiilor. -5. Bazele moleculare ale patologiei monogenice [pg. 353-357].

-5.1. Mutaţii cu pierderea funcţiei: muţatii amorfe, hipomorfe şi antimorfe; tipuri de mutaţii ce duc la pierderea de funcţie genică; mod de transmitere; fenomenul de haploinsuficienţă. -5.2. Mutaţii cu câştig de funcţie: mutatii hipermorfe; tipuri de mutaţii ce duc la câstig de funcţie genică;

mod de transmitere. -5.3. Mutaţii cu dobândirea unei funcţii noi: mutaţii neomorfe; tipuri; modificări de funcţie genică; mod de transmitere. -5.4. Mutaţii cu expresie heterocronică sau ectopică: mutaţii ce determină expresia anormală a genei din punct de vedere temporal sau spaţial; tipuri de mutaţii.

Ø Importante – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -6. Clasificarea bolilor moleculare [pg. 357-385].

-6.1. Boli enzimatice (erori înnăscute de metabolism): mutaţii determinante; mod de transmitere; efectele metabolice ale deficitului enzimatic; exemple de boli. -6.2. Boli produse prin anomalii ale proteinelor de transport: tipuri de transportori proteici; mutaţii determinante; mod de transmitere; efectele perturbării transportorilor; exemple de boli. -6.3. Boli prin anomalii ale proteinelor structurale: tipuri de proteine structurale; mutaţii determinante; mod de transmitere; efectele perturbării funcţiei proteinelor structurale; exemple de boli. -6.4. Boli prin anomalii ale proteinelor implicate în comunicarea intercelulară şi controlul dezvoltării: clase de proteine implicate în semnalizarea intracelulară; clasificarea bolilor; efectele perturbării funcţiei proteinelor; exemple de boli. -6.5. Boli prin anomalii ale proteinelor implicate în controlul homeostaziei extracelulare: tipuri de proteine; efectele perturbării funcţiei proteinelor; exemple de boli. -6.6. Boli produse de mutaţii dinamice: caracteristicile mutaţiilor instabile; muţatii cu pierdere de funcţie; mutaţii cu câstig de funcţie; mod de transmitere; efecte patogenetice ale mutaţiei; exemple de boli.

7

Ø Utile – însuşirea noţiunilor referitoare la: -Nomenclatura mutaţiilor [caseta 6.2, pg. 207]. -Boli genomice [caseta 6.3, pg. 216].

Ø Facultative – informare opţională referitoare la: -Boli genetice ale hemoglobinei – prototip de boli moleculare [caseta 11.1, pg. 382]. -Radiaţiile ionizante [caseta 6.4, pg. 224]. -Mecanismele reparării leziunilor ADN [pg. 226-231].

• BIBLIOGRAFIE - Genetica Medicală. M.Covic, D.Stefănescu, I.Sandovici. Ed. Polirom, Iasi 2004, cap. 6B, 11A, 11B, 11C.

• INTREBARI RECAPITULATIVE (varianta valabilă - marcată cu liniuţă în faţă): Care din afirmaţiile următoare este corectă?

-a) substituţiile pot fi tranziţii si transversii de pb; b) substituţiile pot fi tranziţii si inversii de pb; c) substituţiile pot fi tranziţii si adiţii de pb; d) substituţiile pot fi tranziţii si inserţii de pb.

Mutaţiile genice afectează: a) structura şi mecanismele genice; -b) structura şi funcţiile genei; c) numai structura şi funcţiile exonilor; d) structura şi funcţiile intronilor.

Mutaţiile genice ce determină mai frecvent pierderea funcţiei produsului genic sunt: a) deleţii si inserţii de pb ce sunt un multiplu de 3 ; b) deleţii si inversii de pb ce sunt un multiplu de 3 ; -c) deleţii si inserţii de pb ce nu sunt un multiplu de 3 ; d) deleţii si inserţii de pb ce sunt un multiplu de 4.

Indicaţi care sunt consecinţele deficienţei enzimatie în erorile înnăscute de metabolism: a) îndepărtarea substratului; b) restabilirea căii metabolice specifice; c) prezenţa controlului prin feedback; -d) devierea căii metabolice şi sinteza unor produşi toxici;

Cursul 11 – Ereditatea poligenică şi multifactorială şi patología umană • TABLA DE MATERII -1. Stabilirea naturii genice a unui caracter familial non-mendelian

-1.1. Măsurarea agregării familiale -1.2. Studiul gemenilor -1.3. Studiile de adopţie

-2. Teorii care explică determinismul genetic al caracterelor multifactoriale -2.1. Ereditatea poligenică a caracterelor cantitative cu distribuţie continuuă -2.2. Ereditatea poligenică cu prag a caracterelor cu distribuţie discontinuuă -2.3. Ereditatea oligogenică

-3. Identificarea unor gene ce condiţionează boli multifactoriale -4. Bolile multifactoriale

-4.1. Definiţie şi caracteristici -4.2. Bolile comune ale adultului -4.3. Malformaţiile congenitale izolate -4.4. Retardul mental

• OBIECTIVE EDUCAŢIONALE Ø Esenţiale – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la:

8

-1. Stabilirea naturii genice a unui caracter familial non-mendelian [pg. 192-195]. -1.1. Măsurarea agregării familiale: concordanţa şi discordanţa; gradul de agregare familială raportat la frecvenţa bolii în populaţie; rata riscului (genetic) relativ; studiile caz-control. -1.2. Studiul gemenilor: gemeni monozigoţi-dizigoţi versus concordanţă-discordanţă; heritabilitatea – gradul de contribuţie a factorilor genetici la exprimarea unui caracter (predispoziţie). -1.3. Studiile de adopţie: rata de îmbolnăvire copii adoptaţi cu părinţi afectaţi/copii adoptaţi cu părinţi

neafectaţi. -2. Teorii care explică determinismul genetic al caracterelor multifactoriale [pg. 195-201].

-2.1. Ereditatea poligenică a caracterelor cantitative cu distribuţie continuuă: caractere complexe-cantitative; locii nu interacţionează epistatic/hipostatic; asociere alelică specifică poligenică = risc proporţional cu gradul de rudenie; importanţa conceptului de distribuţie gaussiană pentru medicina clinică; valori normale/anormale = ±1DS/±>1DS; exemple de caractere multifactoriale normale; exemple de caractere multifactoriale patologice. -2.2. Ereditatea poligenică cu prag a caracterelor cu distribuţie discontinuuă: predispoziţie variabilă condiţionată poligenic şi ambiental; pragul determinat de o combinaţie alelică poligenică specifică; potenţialul / predispoziţia / susceptibilitatea / rezistenţa = condiţionate de o asociere specifică de loci; potenţialul / predispoziţia / susceptibilitatea / rezistenţa = influenţate pozitiv / negativ de factorii de mediu; caracteristicile bolilor multifactoriale cu predispoziţie genetică; riscul genetic la descendenţi în familiile cu agregare crescută a bolii. -2.3. Ereditatea oligogenică: predispoziţie cu determinism genetic inegal; gene de susceptibiliate cu efect major; fond multifactorial (genetic şi ambiental) cu efect pozitiv/indiferent/negativ.

-4. Bolile multifactoriale [pg. 399]. -4.1. Caracteristici etiopatogenetice şi epidemiologice [pg. 399]: interacţiuni complexe între factori de risc genetici (asocieri alelice poligenice specifice) şi factori de risc ambiental; cuantificarea contribuţiei factorilor de risc genetici prin determinarea heritabilităţii pentru o boală într-o familie; screening familial al asocierii specifice boală-polimorfisme genetice (SNPs);

Ø Importante – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -4. Bolile multifactoriale [pg. 400-413].

-4.2. Bolile comune ale adultului: definiţie; exemple de boli comune; risc empiric; probelmă majoră de sănătate publică; incidenţa generală în populaţie; morbiditatea şi mortaliatea prin bolile comune mai frecvente; diagnosticul diferenţial între cazuri cu determinism poligenic-multifactorial şi cele cu determinism monogenic (5% în cancer de sân – alelele BRCA1, BRCA2; 5% în boala coronariană –asociere cu hipercolesterolemia familială cu transmitere autosomal-dominantă). -4.3. Malformaţiile congenitale izolate: definiţie; exemple de malformaţii congenitale izolate; risc de recurenţă; diagnosticul diferenţial între cazuri cu determinism poligenic-multifactorial şi cele cu determinism monogenic. -4.4. Retardul mental: definiţie; noţiunea de retard mental acoperă diferite boli; determinismul poligenic-multifactorial al inteligenţei; forme de retard mental - nespecifice şi specifice; riscul de recurenţă în diferite forme şi cazuri de retard mental.

Ø Utile – însuşirea noţiunilor referitoare la: -3. Identificarea unor gene ce condiţionează boli multifactoriale [pg. 201-202]: determinarea asocierii caracter patologic (locus- boală) - regiune genomică (locus-marker = 10-30cM = 100-300 gene candidate); reducerea intervalului critic pentru intervalul locus-marker la 1cM (circa 10 gene) – studii familiale ale dezechilibrului de înlănţuire; determinarea variantelor alelice – analiza secvenţelor; analiza experimentală a modificării cantitative/calitative a funcţiilor genice asociate cu variantele lor alelice. Ø Facultative – informare opţională referitoare la:

Forme monogenice de hipertensiune arterială [tab. 13.2, pg. 403]. • BIBLIOGRAFIE - Genetica Medicală. M.Covic, D.Stefănescu, I.Sandovici. Ed. Polirom, Iasi 2004, cap. 5E,

13A, 13B, 13C. • INTREBARI RECAPITULATIVE (varianta valabilă - marcată cu liniuţă în faţă):

Distribuţia predispoziţiei cu prag pentru o boală, între populaţia generală-familie afectată este decalată cu:

9

-a) 1/4 în cazul rudelor de gradul II; b) 1/4 în cazul rudelor de gradul III; c) 1/8 în cazul rudelor de gradul IV; d) 1/16 în cazul rudelor de gradul V.

Asocierea corectă de metode care permit stabilirea contribuţiei factorilor genetici în etiologia unei boli comune este: a) măsurarea agregării familiale - studiul gemenilor - studiile de adopţie - studiul heteromorfismelor

cromosomiale; -b) măsurarea agregării familiale - studiul gemenilor - studiile de adopţie; c) măsurarea agregării familiale - studiul gemenilor - studiile de adopţie - studiul anomaliilor cromosomiale; d) măsurarea agregării familiale - studiul gemenilor - studiile de adopţie - studiul mutatiilor genelor autosomal

dominante. Indicaţi asocierea corectă de malformaţii congenitale izolate:

a) spina bifida - cheiloschizis - sindrom Down; b) spina bifida - cheiloschizis - sindrom de alcoolism fetal; -c) spina bifida - cheiloschizis - picior strâmb congenital; d) spina bifida - cheiloschizis - sindrom Turner.

Asocierea corectă a cauzelor care pot produce malformaţii congenitale de cord este: a) mutaţii monogenice - anomalii cromosomiale - acnee maternă; b) mutaţii monogenice - anomalii cromosomiale - sterilitate masculină; c) mutaţii monogenice - anomalii cromosomiale - infertilitate de cuplu; -d) mutaţii monogenice - anomalii cromosomiale - infecţie rubeolică maternă în sarcină.

Cursul 12 – Genetica dezvoltării

• TABLA DE MATERII -1. Categorii de gene implicate în controlul dezvoltării

-1.1. Gene care codifică moleculele de semnalizare paracrină şi receptorii acestora -1.2. Gene care codifică factori de transcripţie -1.3. Gene care codifică proteine ale matricii extracelulare

-2. Procese majore în cadrul dezvoltării embrionare -2.1. Etapa embrionară precoce – dezvoltarea planului organismului -2.2. Etapa embrionară tardivă – organogeneza

-3. Rolul apoptozei în dezvoltare -3.1. Desfăşurarea procesului de apoptoză -3.2. Genele apoptozei şi produşii lor proteici -3.3. Reglatori ai apoptozei -3.4. Apoptaoza şi patologia umană

-4. Senescenţa -4.1. Mecanismele îmbătrânirii -4.2. Gene ale longevităţii -4.3. Controlul senescenţei celulare

• OBIECTIVE EDUCAŢIONALE Ø Esenţiale – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -1. Categorii de gene implicate în controlul dezvoltării [pg. 415-418].

-1.1. Gene care codifică moleculele de semnalizare paracrină şi receptorii acestora: locul unde intervine produsul celor 4 familii de gene; familia FGF; familia Hedgehog; familia Wnt; familia TGF-β; -1.2. Gene care codifică factori de transcripţie: rolul şi locul TF în transmiterea semnalelor spre gene; genele homeobox – exemple şi funcţii. -1.3. Gene care codifică proteine ale matricii extracelulare: rol adiacent în procesele de dezzvoltare prin medierea migrării celulare; exemple de gene şi de consecinţe ale mutaţiilor.

-2. Procese majore in cadrul dezvoltarii embrionare [pg. 418-423].

10

-2.1. Etapa embrionară precoce – dezvoltarea planului organismului: noţiuni despre diferenţierea celularăprecoce, embrionul didermic şi tridermic; caracteristicile esenţiale ale dezvoltării embrionare – evoluţia ierarhizată a programelor de dezvoltare şi restricţia progresivă a potenţialului de dezvoltare; specificarea axelor embrionare; exemple de gene ce intervin în specificarea axei antero-posterioare; exemple de gene ce intervin în specificarea axei dorso-ventrale; exemple de gene ce intervin în specificarea axei stânga-dreapta.

Ø Importante – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -2. Procese majore în cadrul dezvoltării embrionare [pg. 424-428].

-2.2. Etapa embrionară tardivă – organogeneza: caracteristici – procesele de morfogeneza, prin proliferare şi diferenţiere celulară; formarea modelelor – etape; dezvoltarea cordului – caracteristici, exemple de gene implicate; dezvoltarea membrelor – caracteristici, exemple de gene implicate;

-3. Rolul apoptozei în dezvoltare [pg. 418-429; 431]. -3.1. Desfăşurarea procesului de apoptoză: etape şi caracteristici. -3.2. Genele apoptozei şi produşii lor proteici: caspazele – caracteristici, subgrupe, căi de acţiune, ţinte. -3.3. Reglatori ai apoptozei: determinismul genetic al morţii programate a celulelor; exemple de gene cu rol proapoptotic; exemple de gene cu rol antiapoptotic; factori apoptotici intra şi extracelulari. -3.4. Apoptoza şi patologia umană: dereglări ale procesului de apoptoză; apoptoza în cancer; apoptoza în boli degenerative nervoase; rolul protector al apoptozei în infecţiile virale.

-4. Senescenţa [pg. 431-435]. -4.1. Mecanismele îmbătrânirii: natura genetică a procesului de îmbătrânire; mecanisme; îmbătrânirea şi scurtarea progresivă a telomerelor; îmbătrânirea şi mutaţiile genelor de inactivare a transcripţiei; îmbătrânirea şi acumularea mutaţiilor; îmbătrânirea şi modificările expresiei genelor rADN; îmbătrânirea şi acumularea mutaţiilor ADN nuclear din celulele somatice; îmbătrânirea şi acumularea mutaţiilor ADNmt. -4.2. Gene ale longevităţii: mecanisme de acţiune; longevitatea şi ereditatea; semnificaţia heritabilităţii pentru genele de longevitate; exemple de gene ale longevitaţii; exemple de sindroame genetice cu îmbătrânire accelerată. -4.3. Controlul senescenţei celulare: conceptul de senescenţă celulară - modelul Hayflick; îmbătrânirea şi depopularea celulară a ţesuturilor; apoptoza normală; apoptoza abuzivă – definiţie, factori declanşatori, efecte, exemple; apoptoza aberantă – definiţie, mecanisme generale, consecinţe generale.

Ø Utile – însuşirea noţiunilor referitoare la: -Holoprosencefalia şi mutatiile Shh [caseta 14.1, pg. 417]. -Neurocrinopatiile [caseta 14.2, pg. 420]. Ø Facultative – informare opţională referitoare la: -Sindroame genetice asociate cu malformaţii cardiace [caseta 14.3, pg. 426]. -Cauzele genetice ale malformaţiilor membrelor la om [caseta 14.4, pg. 427]. -Sindroame genetice asociate cu îmbătranire accelerată [caseta 14.5, pg. 434]. • BIBLIOGRAFIE - Genetica Medicală. M.Covic, D. Stefănescu, I. Sandovici. Ed. Polirom, Iasi 2004, cap.

14A. • INTREBARI RECAPITULATIVE (varianta valabilă - marcată cu liniuţă în faţă):

Asocierea corectă de gene ce codifică factori de transcripţie este: -a) HOX – SOX – PITX2 – HMG; b) FGF – EMX – Wnt – TGF; c) HOX – Shh – PAX – FGF; d) FGF – TGF – COL2A1 – BMP4.

Care din afirmaţiile referitoare la controlul apoptozei este falsă ? a) genele reglatoare răspund la stimuli extracelulari sau intracelulari; -b) carenţa de factori trofici duce la activarea apoptozei prin creşterea gradului de ocupare al receptorilor

membranari specifici; c) leziunile produse pe molecula de ADN reprezintă un factor declanşator intrinsic al apoptozei; d) eliberarea proteinei AIF produce rupturi ale ADN nuclear din neuroni.

Care din afirmaţiile referitoare la asocierea boală-apoptoză anormală este adevarată ? a) în cancere apoptoza induce moartea celulară în proporţii egale în celulele normale şi în cele transformate

malign;

11

b) în bolile degenerative nervoase rata înaltă a apoptozei se datorează factorilor declanşatori externi din micromediul familial;

-c) în etiologia bolilor autoimune unul din factorii determinanţi este lipsa selecţiei negative pe clone specifice de limfocite self;

d) în cancere rata crescută a apoptozei este datorată protooncogenei BCL-2. Care din afirmaţiile referitoare la asocierea senescenţă-apoptoză este falsă ?

a) apoptoza normală = eliminarea celulelor ce au acumulat mutaţii în cursul vieţii; b) apoptoza abuzivă = eliminarea unor clone celulare normale, atunci când organismul nu le mai poate asigura

supravieţuirea; c) apoptoza aberantă = dereglarea circuitelor/releelor/lanţurilor de transducţie a semnalelor extracelulare; -d) incapacitatea neuronilor senescenţi de a sintetiza factori neurotrofici afectează doar o staţie sinaptică de pe

un circuit.

Cursul 13 – Sexualizarea normală şi patologică. Defectele de dezvoltare

• TABLA DE MATERII -1. Noţiuni generale -2. Embriologia aparatului genital

-2.1. Determinismul sexual-formarea gonadelor -2.2. Diferenţierea sexuală

-3. Controlul genetic şi hormonal al sexualizării -3.1. Reglarea genetică a dezvoltării gonadelor -3.2. Controlul diferenţierii sexuale

-4. Tulburări ale dezvoltării sexuale -4.1. Anomaliile cromosomilor sexuali -4.2. Anomalii ale formării sexului gonadic -4.3. Anomalii ale diferenţierii sexuale

-5. Anomaliile congenitale -5.1. Clasificarea anomaliilor congenitale

-5.1.1. Clasificarea patogenică -5.1.2. Clasificarea clinică -5.1.3. Clasificarea anomaliilor congenitale după gravitate

-5.2. Cauzele anomaliilor congenitale -5.2.1. Cauzele negenetice -5.2.2. Cauzele genetice

-5.3. Profilaxia anomaliilor congenitale -6. Retardul mental

-6.1. Date generale -6.1.1. Definiţie -6.1.2. Clasificare -6.1.3. Prevalenţă

-6.2. Etiologia retardului mental -6.2.1. Cauzele genetice şi negenetice ale retardului mental

-6.3. Retardul mental legat de cromosomul X • OBIECTIVE EDUCAŢIONALE Ø Esenţiale – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -3. Controlul genetic şi hormonal al sexualizării [pg. 447-450].

-3.1. Reglarea genetică a dezvoltării gonadelor: genele TDF si SRY; gene ce controlează formarea gonadelor primordiale; gene ce controlează formarea testiculelor; gene ce controlează formarea ovarelor. -3.2. Controlul diferenţierii sexuale: codificarea genetică a sintezei hormonilor ce controlează diferenţierea sexuală; determinismul comportamentului sexual.

12

-5. Anomaliile congenitale [pg. 438-441]. -5.3. Cauzele anomaliilor congenitale: negenetice – agenţi biologici, agenţi chimici, aagenţi fizici, starea mamei; genetice – anomalii cromsomiale echilibrate; mutaţii monogenice; ereditatea multifactorială.

-6. Retardul mental [pg. 458-468]. -6.2. Etiologia retardului mental: cauze de mediu; cauze genetice – anomalii cromosomiale, mutaţii monogenice; retardul mental idiopatic; -6.3. Retardul mental legat de cromosomul X: prevalenţă; determinism genetic.

Ø Importante – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -1. Noţiuni generale [pg. 443-444]: sexualizarea – proces complex ce determină un ansamblu de caractere morologice, fiziologice şi psihocomportamentale; desfăşurarea etapizată; determinismul şi diferenţierea sexuală; potenţialul reproductiv. -2. Embriologia aparatului genital [pg. 444-447].

-2.1. Determinismul sexual-formarea gonadelor: formarea primordiilor gonadale; migrarea celulelor germinale primordiale; formarea testiculelor; formarea ovarelor. -2.2. Diferenţierea sexuală: formarea căilor genitale interne; formarea căilor genitale externe; formarea identităţii şi a comportamentului sexual.

-4. Tulburări ale dezvoltării sexuale [pg. 450-454]. -4.1. Anomaliile cromosomilor sexuali: sindromul bărbaţilor XX; disgenezia gonadică mixtă;

hermafroditismul adevărat. -4.2. Anomalii ale formării sexului gonadic: disgenezia gonadală pură; disgenezia testiculară; sindromul

testiculelor absente. -4.3. Anomalii ale diferentierii sexuale: pseudohermafroditismele feminine; pseudohermafrotitismele masculine; defecte în dezvoltarea organelor genitale masculine.

-5. Anomaliile congenitale [pg. 435-438; 442-443]. -5.1. Noţiuni generale: definiţii, prevalenţă – problemă majoră de sănătate publică -5.2. Clasificarea anomaliilor congenitale: clasificarea patogenică – malformaţii congenitale, disrupţii congenitale, deformaţii congenitale, displazii congenitale; clasificarea clinică – anomalii izolate, anomalii multiple; clasificarea după gravitate – anomalii letale, majore, medii, minore. -5.4. Profilaxia anomaliilor congenitale: profilaxia primară – educaţia sanitară, evitarea toxicelor, suplimentarea periconcepţională cu acid folic, vaccinarea antirubeolică; profilaxia secundară – diagnosticul prenatal, profilaxia neonatală a complicaţiilor.

-6. Retardul mental [pg. 457-458]. -6.1. Date generale: definiţie; clasificare; prevalenţă.

Ø Utile – însuşirea noţiunilor referitoare la: Conduita practică în tulburările de sexualizare [pg. 454-455]. Conduita practică in diagnosticul anomaliilor congenitale [pg. 441-442].

Ø Facultative – informare opţională referitoare la: Evaluarea diagnostică a retardului mental [pg. 468-470]. Sfatul genetic în retardul mental [pg. 471].

• BIBLIOGRAFIE - Genetica Medicală. M.Covic, D. Stefănescu, I. Sandovici. Ed. Polirom, Iasi 2004, cap. 14B, 14C, 15.

• INTREBARI RECAPITULATIVE (varianta valabilă - marcată cu liniuţă în faţă): Care este asocierea corectă de gene cu rol major în formarea gonadelor primordiale ?

-a) WT1 - SF1 - LIM1 - LHX9 - EMX2; b) WT1 - SF1 - LIM1 - PAX9 - EMX2; c) WT1 - SF1 - LIM1 - HOX9 - EMX2; d) WT1 - SF1 - LIM1 - LHX9 - EAX2.

Diferenţierea gonadelor primordiale în testicule este iniţiată de gena: a) DAX1; -b) SRY; c) SOX9; d) SF1.

13

Anomaliile congenitale sunt clasificate în funcţie de: a) eroarea de morfogeneză - etiologie - organ afectat; b) mecanism de producere - severitate - semnificaţie clinică; -c) mecanism de producere - manifestare clinică - severitate; d) mecanism de producere - manifestare clinică - semnificaţie clinică.

Clasificarea retardului mental este realizată în funcţie de: a) manifestări - fenotip - cauze; b) etiologie - fenotip - cauze; c) severitate - fenotip - QI mediu; -d) severitate - fenotip - cauze.

Cursul 14 – Imunogenetica şi imunopatologia

• TABLA DE MATERII -1. Generalităţi despre sistemul imun -2. Mecanismele genetice care stau la baza generării diversităţii imunoglobulinelor

-2.1. Formarea lanţurilor uşoare -2.2. Formarea lanţurilor grele -2.3. Mecanismul rearanjărilor genelor care codifică regiunea variabilă -2.4. Factori care contribuie la generarea diversităţii imunoglobulinelor -2.5. Asocierea genei constante şi comutarea de clasă

-3. Mecanismele genetice care stau la baza generării diversităţii TCR -4. Complexul major de histocompatibilitate

-4.1. Genele MHC -4.2. Proprietăţile sistemului MHC -4.3. Funcţiile sistemului MHC -4.4. Sistemul HLA şi asocierea cu diverse afecţiuni

-5. Imunodeficienţele • OBIECTIVE EDUCAŢIONALE Ø Esenţiale – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -2. Mecanismele genetice care stau la baza generării diversităţii imunoglobulinelor [pg. 477-482]: structura unei molecule de imunoglobulină; lanţuri L şi lanţuri H; porţiunile constante şi variabile; epitop şi paratop; regiunile hipervariabile; capacitatea orgaanismului de a produce o mare diversitate de imunoglobuline.

-2.1. Formarea lanţurilor uşoare: sistemul genetic ce determină sinteza lanţurilor κ şi λ; localizarea şi structura rezervoarelor de gene C, J şi V; transcriptul ARN primar - matisarea şi translaţia lanţurilor L. -2.2. Formarea lanţurilor grele: sistemul genetic ce determină sinteza lanţurilor H; localizarea şi structura rezervoarelor de gene C, D, J şi V; rearanjarea genelor din rezervoarele C, D, J şi V; transcriptul ARN primar -matisarea şi translaţia lanţurilor H. -2.3. Mecanismul rearanjărilor genelor care codifică regiunea variabilă: rearanjarea genelor; exprimarea recombinazelor RAG-1 şi RAG-2; secvenţele-semnal de recombinare – localizare, structură, rol; rearanjări productive şi neproductive; excluzia alelică – definiţie şi semnificaţie. -2.4. Factori care contribuie la generarea diversităţii imunoglobulinelor: gene ansamblate în secvenţă contiguă; rezervoarele de gene V, J, C/V, D, J, C; rearănjari aleatorii mediate de gene de activare a recombinării; paratopul compus din părţi V ale lanţurilor H şi L; flexibilitatea joncţională a genelor din rezervoare diferite; hipermutaţiile somatice din limfocitele T si B. -2.5. Asocierea genei constante şi comutarea de clasă: izotipurile de IG; diversitatea lanţurilor CH; secvenţele enhancer şi switch ale genelor CH; absenţa secvenţei switch din faţa genei Cδ şi transcriptul primar din genele VDJCμCδ; situsurile de poliadenilare, exonii M1si M2 şi formele secretate şi membranare ale IG.

-4. Complexul major de histocompatibilitate [pg. 486-489]. -4.1. Genele MHC: localizare; extensie; clasificare; funcţie; genele de clasa I – HLA-A, HLA-B; HLA-C; genele de clasa II – HLA-DP, HLA-DQ; HLA-DR, genele ce codifică subunităţi ale proteazomului şi

14

transportorului asociat proteazomului; genele de clasa III - TNFα, TNFβ, HFE, 21-hidroxilazei; produşii genelor HLA – relaţia dintre structură si funcţie. -4.2. Proprietăţile sistemului MHC: polimorfismul, codominanţa, transmiterea ca haplotip, asocierea

preferenţială. Ø Importante – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -1. Generalităţi despre sistemul imun [pg. 473-477] : imunitatea înnascută; imunitatea adaptativă; funcţiile sistemului imun; limfocitele B şi T; antigen; receptor. -3. Mecanismele genetice care stau la baza generării diversităţii TCR [pg. 483-485]. -4. Complexul major de histocompatibilitate [pg. 489-491].

-4.3. Funcţiile sistemului MHC: prezentarea antigenului LT – variabilitate individuală corelată cu eficienţa răspunsului imun, activarea LT, reglarea şi desfăşurarea răspunsului imun; importanţa medicală a funcţiilor. -4.4. Sistemul HLA şi asocierea cu diverse afecţiuni: riscul relativ pentru o boală; asocieri HLA-B27 – spondilite anchilozante; dezechilibrul de înlăntuire - semnificaţie

Ø Utile – însuşirea noţiunilor referitoare la: -5. Imunodeficienţele [pg. 491-493]. • BIBLIOGRAFIE - Genetica Medicală. M.Covic, D. Stefănescu, I. Sandovici. Ed. Polirom, Iasi 2004, cap. 16• INTREBARI RECAPITULATIVE (varianta valabilă - marcată cu liniuţă în faţă):

Care din afirmaţiile referitoare la formarea lanţurilor uşoare de imunoglobuline este adevărată ? -a) pentru lanţurile uşoare κ există 3 rezervoare de gene, ordonate în sens 5’→3’ astfel: V-κ , J-κ, şi C-κ; b) pentru lanţurile uşoare λ există 3 rezervoare de gene, ordonate în sens 5’→3’ astfel: D-λ, J-λ şi C-λ; c) formarea L-λ începe printr-o rearanjare genică aleatorie, care grupează o genă V şi una C; d) pentru lanţurile uşoare κ există 4 rezervoare de gene, ordonate în sens 5’→3’ astfel: D-κ , J-κ, V-κ şi C-κ.

Care din afirmaţiile referitoare la formarea lanţurilor grele de imunoglobuline este adevărată ? a) rearanjarea genică începe prin aducerea în vecinătate a câte unei gene din rezervoarele V şi J; -b) pentru lanţurile H există 4 rezervoare de gene, ordonate în sens 5’→3’ astfel: V-h,D-h J-h şi C-h; c) pentru lanţurile H primele gene C transcrise sunt α şi ε; d) genele lanţului greu sunt situate pe cromozomul 22.

Care din afirmaţiile referitoare la genele complexului major de histocompatibilitate (MHC) este adevărată ? a) MHC este localizat pe 16p, cuprinzând peste 300 de gene; b) genele de clasă I, codifică 21-hidroxilaze; -c) genele de clasă II cuprind locii HLA-DP, HLA-DQ şi HLA-DR; d) mutaţii pe genele de clasă II pot duce la apariţia hemocromatozei ereditare.

Care din afirmaţiile referitoare la proprietăţile şi funcţiile MHC este adevărată ? a) locusul HLA-B are un număr mai mic de alele decât locusul HLA-A; b) haplotipurile HLA au o eficienţă similară în inducţia răspunsului imun la diferiţi antigeni; c) genele de clasă I codifică antigene de suprafată HLA-DR; -d) locusul HLA-A are un pronunţat polimorfism, în populaţie existând peste 100 de alele.

Cursul 15 – Oncogenetica • TABLA DE MATERII -1. Generalităţi despre cancer -2. Clase de gene implicate în dezvoltarea cancerului

-2.1. Oncogenele -2.2. Genele supresoare ale cresterii tumorale

-3. Anomalii citogenetice în cancer -3.1. Anomalii cromosomiale numerice -3.2. Anomalii cromosomiale structurale -3.3. Amplificările genice

-4. Evoluţia multistadială a cancerelor -4.1. Imortalizarea celulelor tumorale

15

-4.2. Modificări epigenetice în cancer -4.3. Mutaţii ale ADNmt în cancer -4.4. Angiogeneza tumorală -4.5. Invazia şi metastazarea -4.6. Modele de evoluţie multistadială a cancerelor

-5. Predispoziţia genetică în cancer -5.1. Cancerele ereditare -5.2. Cancerele familiale -5.3. Cancerele cu predispoziţie genetică fără istoric familial

• OBIECTIVE EDUCAŢIONALE Ø Esenţiale – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -2. Clase de gene implicate în dezvoltarea cancerului [pg. 496-501].

-2.1. Oncogenele: gene normale cu funcţie de stimulare a diviziunilor celulare – protooncogenele; gene mutante – oncogenele; clasificarea oncogenelor; mutaţiile dominante cu câştig de funcţie genică din oncogene; mutaţii somatice şi germinale din oncogene; mecanismele de activare a oncogenelor – mutaţii mononucleotidice, translocaţiile cromosomiale, amplificările genice; inserţiile virale; exemple de activări ale oncogenelor. -2.2. Genele supresoare ale creşterii tumorale: gene normale cu funcţie de inhibare a diviziunilor celulare; funcţiile genelor supresoare ale creşterii tumorale; mutaţiile recesive cu pierdere de funcţie genică din genele supresoare de tumori; ipoteza celor două evenimente a lui Knudson – pierderea heterozigozităţii; mecanismele de inactivare a genelor supresoare de tumori; clasificarea genelor supresoare ale creşterii tumorale – gene gatekeeper şi gene caretaker; exemple de gene gatekeeper şi gene caretaker; funcţiile genelor gatekeeper şi efectele mutaţiilor ce survin în aceste gene; funcţiile genelor caretaker şi efectele mutaţiilor ce survin în aceste gene.

-3. Anomalii citogenetice în cancer [pg. 501-503]. -3.1. Anomalii cromosomiale numerice: aneuploidiile din ţesuturile tumorale – hipoploidii, hipreploidii, pseudodiploidii – exemle şi efecte; pierderea stabilităţii cromosomiale şi genele ce controlează aparatul mitotic; aneuploidiile şi reglarea activităţii fusului de diviziune; aneuploidiile şi funcţia anormală a centromerilor; -3.2. Anomalii cromosomiale structurale: translocaţiile simple şi complexe; translocaţiile simple – rearanjări cromosomiale asociate specific cu leucemii, linfoame şi unele tipuri de sarcoame; medode de diagnostic a translocaţiilor simple; translocaţiile simple şi clasificarea neoplasmelor; valoarea prognostică a evidenţierii translocaţiilor simple; translocaţiile simple ca mecanism de repoziţionare şi activare a oncogenelor; translocaţiile complexe – rearanjari cromosomiale ce implică mai mulţi cromosomi; medode de diagnostic a translocaţiilor complexe; translocaţiile complexe – rearanjări cromosomiale asociate specific cu tumorile solide; translocaţiile complexe şi cromosomii marker. -3.3. Amplificările genice: caracteristici citogenetice – regiuni cromosomiale colorate omogen sau cromosomi minusculi; amplificările genice – copii (101-102) ale unei protooncogene sau gene implicate în metabolismul medicamentelor antitumorale; tumori asociate cu amplificarile genice - exemple; valoarea prognostică a amplificărilor genice.

Ø Importante – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -1. Generalităţi despre cancer [pg. 495]: definiţie; noţiunile de tumorigeneză, tumori maligne şi benigne, metastazarea; clasificarea tisulară a cancerelor; clona celulară transformată malign; modificări fenotipice ale clonelor celulare transformate malign; factorii genetici de risc – mutaţiile constituţionale şi mutaţiile dobândite. -4. Evoluţia multistadială a cancerelor [pg. 504-507]: acumularea mutaţiilor în clonele celulare neoplazice; efectul acumulării mutaţiilor în clonele celulare neoplazice; evenimentele majore din evoluţia multistadială.

-4.1. Imortalizarea celulelor tumorale: senescenţa replicativă a clonelor celulare normale; reactivarea genei telomerazei şi inactivarea căii de control a mitozelor în celulele neoplazice; efectul mutaţiilor din genele ce controlează repararea erorilor de împerechere. -4.2. Modificări epigenetice în cancer: hipermetilarea aberantă a regiunilor promotor din genele supresoare ale creşterii celulare din celulele neoplazice; pierdera amprentării genetice şi exprimarea bialelică în unele forme de cancer;

16

-4.3. Mutaţii ale ADNmt în cancer: cancere asociate cu mutaţii ale ADNmt; efectele mutaţiilor din ADNmt asupra clonelor celulare neoplazice. -4.4. Angiogeneza tumorală: sinteza anormală a factorilor angiogenetici în celulele neoplazice; exemple de factori angiogenetici sintetizaţi de celulele tumorale. -4.5. Invazia şi metastazarea: modificări ale interacţiunii ligand-receptor şi activarea proteazelor extracelulare în celulele neoplazice; efectul mutaţiilor cu pierdere de funcţie din genele de inhibare a potenţialului de metastazare în clonele celulare neoplazice. -4.6. Modele de evoluţie multistadială a cancerelor: specificitatea mutaţiilor din etapa de inducţie asociată cu mutaţii diverse din etapele ulterioare; specificitatea genelor gatekeeper din fenotipuri clonale diferite şi efectele mutaţiilor din aceste gene în apariţia unui dezechilibru între proliferare-apoptoză celulară; modelul evoluţiei multistadiale a cancerului colorectal (Fig. 17.6, pg. 507).

-5. Predispoziţia genetică în cancer [pg. 507-515]: istoricul familial pozitiv; spectrul predispoziţiei ereditare în cancer.

-5.1. Cancerele ereditare: specificitatea tisulară şi expresivitatea variabilă; fenotipul malign; cancere ereditare cu tranmiterea unei alele mutante dominate a unei oncogene; cancere ereditare cu tranmiterea unei alele mutante recesive a unei gene supresoare a cresterii tumorale; testarea genetică în cancer – evaluarea riscului în familiile cu istoric pozitiv. -5.2. Cancerele familiale: agregarea familială; predispoziţia genetică datorată transmiterii unor alele mutante ale unor oncogene, gene supresoare de tumori sau gene caretaker; testarea genetică SNPs – evaluarea riscului sau a răspunsului la terapia antitumorală. -5.3. Cancerele cu predispoziţie genetică fără istoric familial: cancere cu determinism multifactorial; exemple de polimorfisme ale genelor CYPA1, CYP2D6 asociate cu o predispoziţie crescută pentru cancer; exemple de mutaţii ale genelor implicate în repararea ADN asociate cu risc pentru cancer; exemple de polimorfisme asociate cu o predispoziţie crescută pentru infecţii cu virusuri oncogene.

Ø Utile – însuşirea noţiunilor referitoare la: Leucemia mieloidă cronică [caseta 17.1, pg. 498].

Ø Facultative – informare opţională referitoare la: Noi perspective în diagnosticul şi tratamentul cancerelor [pg. 515-516]. Sindroame cu transmitere ereditară a riscului de tumorigeneză [Tab. 17.4, pg. 509-510].

• BIBLIOGRAFIE - Genetica Medicală. M.Covic, D.Stefănescu, I.Sandovici. Ed.Polirom, Iasi 2004, cap. 17. • INTREBARI RECAPITULATIVE (varianta valabilă - marcată cu liniuţă în faţă):

Care din asocierile referitoare la mecanismele de activare a oncogenelor este adevarată ? -a) mutaţii punctiforme - translocaţii - amplificare genică - inserţii virale; b) mutaţii punctiforme - deleţii cromosomiale - amplificare genică - inserţii virale; c) mutaţii punctiforme - duplicaţii cromosomiale - amplificare genică - inserţii virale; d) mutaţii punctiforme – translocaţii - amplificare genică - inserţie bacteriană;

2. Indicaţi care este mecanismul cel mai frecvent de inactivare a genelor supresoare ale creşterii tumorale: a) câştig de funcţie prin deleţie; -b) pierderea heterogenităţii constituţionale; c) adiţie cromosomială; d) pierdera funcţiei prin duplicaţie.

Care din afirmaţiile referitoare la modificările epigenetice în cancer este falsă ? a) o cauză a cancerului este hipermetilarea 5’CpG din promotorii genelor supresoare de tumori;

b) hipermetilarea 5’CpG poate duce la o inactivare variabilă a expresiei genice; -c) hipermetilarea insulelor 5’CpG din promotorii oncogenelor este des întâlnită în cancere;

d) o cauză a cancerului constă în exprimarea aberantă, bialelică, a unor gene amprentate. Care din afirmaţiile referitoare la imortalizarea celulelor tumorale este falsă ?

a) la celulele normale există o limitare a numărului de mitoze; b) limitarea numărului de mitoze este numită senescentă replicativă;

c) în 90% din cancere este reactivată gena telomerazei; -d) în 10% din cancere omologia telomerică perfectă favorizează recombinările intercromosomiale.

17

Curs 16 – Ecogenetica şi nutrigenetica • TABLA DE MATERII -1. Ecogenetica

-1.1. Ecogenetica fizică -1.2. Ecogenetica chimică -1.3. Ecogenetica infecţiilor -1.4. Ecogenetica nutriţională

-2. Aplicarea conceptului de interactiune gene-mediu în nutriţie, definirea termenilor -2.1. Interacţiuni gene nutrienţi în bolile comune, programul genetic nutriţional -2.2. Definirea termenilor de nutrigenetica şi nutrigenomică, rolul lor în diagnosticul, tratamentul şi prevenirea

bolilor comune -2.3. Conceptul de biologie a sistemelor aplicat la studiul nutrigeneticii şi nutrigenomicii -2.4. Metode şi tehnici genetice şi de biologie moleculară utilizate în genetica nutriţiei -2.5. Genele şi modularea expresiei genice prin nutriţie -2.6. Conceptul de nutriţie personalizată în funcţie de ADN

-3. Aplicaţii practice ale nutrigenomicii şi nutrigeneticii în tratamentul bolilor comune cu componentă nutritională

-3.1. Statusul inflamator şi modularea genică şi nutriţională -3.2. Acizii graşi polinesaturaţi ca factori de transcripţie şi implicarea lor în terapia nutriţională în funcţie de

ADN -3.3. Folaţii şi modularea ADN în oncogeneză -3.4. Modularea genică a ingestiei alimentare în obezitate -3.5. Modularea genică a efectelor nutrienţilor în diabetul zaharat şi dislipidemii

• OBIECTIVE EDUCAŢIONALE Ø Esenţiale – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -1. Ecogenetica [pg. 273-279]: definţtie; asocierea polimorfisme specifice-susceptibilitate la boli declanşate de factori de mediu; conceptul de boli ecogenetice; valoarea practică a corelaţiei markeri genetici-susceptibilitate/rezistenţă la factori ecologici în profilaxia individualizată.

-1.1. Ecogenetica fizică: radiaţiile UV şi vulnerabilitatea genetică la cancer cutanat şi xeroderma pigmentosum.

-1.2. Ecogenetica chimică: sistemele de detoxifiere, protecţie şi reparare a leziunilor ADN – mecanisme adaptative la factori ambientali chimici; desfăşurarea etapizată a proceselor de detoxifiere; gene ce intervin în transformarea primară a agenţilor chimici în produşi intermediari; gene ce intervin în conjugarea produşilor intermediari; efectele polimorfismelor din genele de transformare şi conjugare în adaptarea/neadaptarea la factorii ambientali chimici. -1.3. Ecogenetica infecţiilor: susceptibiliatea la diferite infecţii – corelata cu variabilitatea genetică individuală; predispoziţia genetică la tuberculoză; exemple de asocieri polimorfisme-patologie specifică; exemple de asocieri polimorfisme-avantaj selectiv/rezistenţa la boli. -1.4. Ecogenetica nutriţională; boli mendeliene caracterizate prin lipsa adaptării (procesării) la acţiunea unor factori ambinetali nutriţionali; asocierile polimorfism al genei MTHFR – homocistinurie/risc de boală coronariană; profilaxia bolii coronariene/defectelor de dezvoltare – suplimentare cu acid folic; variabilitatea genetică şi fenotipică în metabolizarea alcoolului etilic; sindromul alcoolismului fetal.

Ø Importante – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -2. Aplicarea conceptului de interactiune gene-mediu în nutriţie, definirea termenilor [v. Bibliografie curs 16]: interacţiuni gene nutrienţi în bolile comune, programul genetic nutriţional; definirea termenilor de nutrigenetică şi nutrigenomică şi a rolului lor în diagnosticul, tratamentul şi prevenirea bolilor comune; conceptul de biologie a sistemelor aplicat la studiul nutrigeneticii şi nutrigenomicii; metode şi tehnici genetice şi de biologie moleculară utilizate în genetica nutriţiei; genele şi modularea expresiei genice prin nutriţie; conceptul de nutriţie personalizată în funcţie de ADN.

18

-3. Aplicaţii practice ale nutrigenomicii şi nutrigeneticii în tratamentul bolilor comune cu componentă nutritională

[v. Bibliografie curs 16]: statusul inflamator şi modularea genică şi nutriţională; acizii graşi polinesaturaţi ca factori de transcripţie şi implicarea lor în terapia nutriţională în funcţie de ADN; folaţii şi modularea ADN în oncogeneză; modularea genică a ingestiei alimentare în obezitate; modularea genică a efectelor nutrienţilor în diabetul zaharat şi dislipidemii. Ø Utile – însuşirea noţiunilor referitoare la:

Polimorfisme genetice asociate cu susceptibilitate/rezistenţa la infecţii [Tab. 8.2, pg. 276]. Ø Facultative – informare opţională referitoare la:

Cunoaşterea mecanismelor de acţiune proinflamatorii şi modularea prin activatori peroxizomici [v. Bibliografie curs 16].

Criterii de identificare a genelor candidate [v. Bibliografie curs 16]. Interpretarea signaturilor genelor [v. Bibliografie curs 16]. Detalii referitoare la mecanismele de acţiune ale componentelor nutriţionale la nivel de genă [v. Bibliografie

curs 16]. Detalii de studiu al interacţiunii gene-nutrienţi [v. Bibliografie curs 16].

• BIBLIOGRAFIE: -Genetica Medicală. M.Covic, D.Stefănescu, I.Sandovici. Ed.Polirom, Iasi 2004, pg. 273-279. -Ann L Yatkine Robert Pool. Nutrigenomics and Beyond, Working Summary, The National Academy Press,

Washington DC, 2007. -Frank Kok, Laura Bowman, Frank Desiere. Personalized Nutrition: Principles and applications, CRC press,

2007. -Zempleni J, Daniel H. Molecular Nutrition CAB International, Cambridge, MA, USA, 2003.

• INTREBARI RECAPITULATIVE (varianta valabilă - marcată cu liniuţă în faţă): Care din afirmaţiile următoare este adevărată ?

-a) mutaţiile ce generează Hb anormale pot conferi avantaje selective la heterozigoţi într-un anumit context de mediu;

b) frecvenţa crescută a grupei eritrocitare 0 la amerindieni se asociază cu susceptibilitatea crescută la sifilis; c) grupa eritrocitară 0 la populaţia caucaziană europeană a conferit rezistenţă la holeră; d) suplimentarea alimentară cu acid folic are efect profilactic numai la cei cu risc de boală coronariană.

Referitor la susceptibilitatea la tuberculoză, afirmaţia falsă este: a) purtătorii anumitor alele HLA pot fi susceptibili la tuberculoză; -b) ereditatea poligenică cu prag nu pare a fi asociată cu susceptibilitatea la tuberculoză; c) există forme severe de tuberculoză determinate monogenic; d) una din genele candidate majore pentru fenotipul-susceptibilitate la tuberculoză este NRAMP1.

Care din afirmaţiile următoare sunt adevărate ? a) nutrigenetica reprezintă acţiunea nutrienţilor asupra reglării genelor; b) nutrigenetica reprezintă acţiunea genelor asupra metaboliţilor intermediari; -c) nutrigenetica reprezintă răspunsul aparatului genetic la acţiunea nutrienţilor; d) nutrigenetica este o aplicaţie a epigeneticii în nutriţia moleculară.

Care sunt bolile în care nutrigenomica are aplicabilitate terapeutică imediată? a) bolile monogenice ca şi fenilcetonuria şi galactozemia, erorile înnăscute de metabolism; b) erorile înnăscute de metabolism şi unele boli comune ca şi diabetul zaharat, cancerul, ateroscleroza,

osteoporoza; c) nutrigenomica se aplică doar terapiei genice din bolile metabolice; -d) bolile cronice, poligenice cu componentă metabolică.

19

Cursul 17 – Farmacogenetica • TABLA DE MATERII -1. Farmacogenetica – noţiuni generale -2. Farmacodinamica metabolismului medicamentelor

-2.1. Farmacogenetica fazei I de biotransformare a medicamentelor -2.2. Farmacogenetica fazei II de transformare a medicamentelor

-3. Polimorfismele genetice cu efecte indirecte asupra răspunsului la medicamente -4. Farmacogenomica şi variabilitatea farmacodinamică

-4.1. Polimorfismul proteinelor de transport -4.2. Polimorfismul genetic ce influenţează ţintele medicamentelor -4.3. Perspectivele farmacogenomicii

• OBIECTIVE EDUCAŢIONALE Ø Esenţiale – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -1. Farmacogenetica – noţiuni generale [pg. 279-281]: definiţie, conceptul de personalizare a terapiei pe baze genetice, originea polimorfismelor genetice cu impact în metabolizarea medicamentelor, determinismul genetic şi determinismul multifactorial în metabolizarea medicamentelor, conceptul de variabilitate farmacocinetică şi relaţia doză-concentraţie, conceptul de variabilitate farmacodinamică şi relaţia doză-efect. -2. Farmacodinamica metabolismului medicamentelor[pg. 281-283].

-2.1. Farmacogenetica fazei I de transformare a medicamentelor: mecanisme de biotransformare; genele CYP şi enzimele din superfamilia citocromului P-450; variabilitatea genetică - metabolizatorii lenţi şi stabilirea dozei terapeutice; variabilitatea genetică - metabolizatorii rapizi şi stabilirea dozei terapeutice; exemple de variabilitate genetică şi impactul lor în terapie. -2.2. Farmacogenetica fazei II de transformare a medicamentelor: mecanisme de biotransformare; N-acetiltransferazele şi tiopurin-S-metiltransferazele; metabolizatorii lenţi şi stabilirea dozei terapeutice; metabolizatorii rapizi şi stabilirea dozei terapeutice.

Ø Importante – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -3. Polimorfismele genetice cu efecte indirecte asupra răspunsului la medicamente [pg. 283]: condiţii genetice (asa zise cauze endogene) ce pot modifica răspunsul la medicamente; exemple de gene ce modifică indirect răspunsul la medicamente. -4. Farmacogenomica şi variabilitatea farmacodinamică[pg. 283-286]: relaţia genotip-fenotip în farmacogenetică; relaţia genotip-fenotip în farmacogenomică

-4.1. Polimorfismul proteinelor de transport: funcţiile genelor ce codifică transportori de tip ABC; procesele în care intervin transportorii de tip ABC. -4.2. Polimorfismul genetic ce influenţează ţintele medicamentelor: efectul polimorfismelor genetice din locii ce codifică receptori; polimorfismele genei adrenoreceptorului-2 şi terapia astmului bronsic; polimorfismele genei HER2 şi terapia cancerului mamar. -4.3. Perspectivele farmacogenomicii: obstacole ce trebuiesc depăşite pentru aplicarea farmacogenomicii în practica medicală; domenii de cercetare ale farmacogenomicii cu impact major în terapie; exemple de beneficii majore ale introducerii farmacogenoomicii în terapie.

Ø Utile – însuşirea noţiunilor referitoare la: Boli farmacogenetice frecvente [Caseta 8.2, pg. 284].

Ø Facultative – informare opţională referitoare la: Aplicaţiile farmacogenomicii în domeniul cardiologiei [Caseta 8.3, pg. 285].

• BIBLIOGRAFIE - Genetica Medicală. M.Covic, D.Stefănescu, I.Sandovici. Ed. Polirom, Iasi 2004, cap. 8. • INTREBARI RECAPITULATIVE (varianta valabilă - marcată cu liniuţă în faţă):

Care afirmaţie referitoare la farmacogenetica fazei I de biotransformare a medicamentelor este adevărată ? -a) alela CYP2C9 este asociată cu metabolizarea redusă a warfarinei; b) această fază de metabolizare presupune reacţii de metilare, acetilare, glucuronidare, sulfatare etc; c) enzimele cu importanţă secundară, implicate în această fază, fac parte din familia citocromului P-450; d) alela CYP2C9 este asociată cu metabolizarea redusă a omeprazolului.

Care afirmaţie referitoare la farmacogenetica fazei II de biotransformare a medicamentelor este adevărată ?

20

a) genele NAT1 şi NAT2 nu sunt implicate, prin produşii lor, în această fază de metabolizare; -b) această fază de metabolizare presupune reacţii de metilare, acetilare, glucuronidare, sulfatare etc; c) eficienţa metilării izoniazidei are impact în tratamentul imunosupresor, utilizat în unele neoplazii; d) enzimele cu importanţă semnificativă, implicate în această fază, fac parte din familia CYP2C.

Care afirmaţie referitoare la polimorfismele genetice cu efecte indirecte asupra răspunsului la medicamente este adevărată ? a) polimorfismele factorilor de coagulare influenţează progresia aterosclerozei în timpul terapiei cu statine; b) polimorfismele transportorilor de calciu şi potasiu induc un risc pentru tromboze venoase la femei; -c) polimorfismele APOE pot influenţa terapia hipolilemiantă; d) polimorfismele APOE nu pot influenţa terapia bolii Alzheimer.

Care afirmaţie referitoare la farmacogenomică şi variabilitatea farmacodinamică este adevărată ? a) variaţiile genetice în transportul şi metabolismul medicamentelor nu pot fi determinate poligenic; b) polimorfismele genei pentru adrenoreceptorul 2, pot fi asociate cu eficienţa terapiei hipolipemiante; c) mutaţiile genei ABCC4 nu sunt asociate cu terapia HIV- SIDA; -d) în cancerul de sân, eficienţa terapiei cu herceptin este asociată cu supraexpresia receptorului HER2.

Cursul 18 – Bolile mitocondriale • TABLA DE MATERII -1. Generalităţi despre patologia mitocondrială -2. Structura moleculară, biogeneza şi funcţiile mitocondriilor

-2.1. Genomul mitocondrial -2.1.1. Particularităţile ADNmt -2.1.2. Homoplasmia, heteroplasmia şi segregarea replicativă

-2.2. Biogeneza şi funcţiile mitocondriilor -2.3. Mutaţiile ADNmt -2.4. Transmiterea la descendenţi a mutaţiilor ADNmt

-3. Principalele tipuri de boli mitocondriale -3.1. Manifestările clinice ale afecţiunilor mitocondriale -3.2. Tratamentul bolilor mitocondriale

-4. Mutaţiile ADNmt şi senescenţa -5. Mutaţiile ADNmt şi bolile degenerative -6. Mutaţiile ADNmt şi tumorigeneza • OBIECTIVE EDUCAŢIONALE Ø Esenţiale – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -1. Generalităţi despre patologia mitocondrială [pg. 387]: caracteristici generale ale patologiei mitocondriale - deficitul balanţei energetice şi incapacitatea funcţională de organ; prevalenţa patologiei mitocondriale; subdiagnosticarea bolilor mitocondriale. -2. Structura moleculară, biogeneza şi funcţiile mitocondriilor [pg. 387-391].

-2.1. Genomul mitocondrial. -Particularităţi de organizare ale ADNmt: lipsa intronilor, contiguitatea genelor, codonii disidenţi, unitatea replicativă şi transcripţională, sisteme de reparare a mutaţiilor cu eficienţă redusă, lipsa structurilor nucleozomice, ADNpolimeraza cu fidelitate scazută, frecvenţa crescută a mutaţiilor; -Homoplasmia, heteroplasmia şi segregarea replicativă: conceptele de homoplasmie şi heteroplasmie; distribuţia aleatorie şi deriva genetică a ADNmt în succesiunea diviziunilor celulare; segregarea replicativă a populaţiei mitocondriale celulare/tisulare. -2.2. Biogeneza şi funcţiile mitocondriilor: dependenţa ansamblării mitocondriilor de genomul nuclear şi cel mitocondrial; rolul genomului nuclear în ansamblarea mitocondriilor; rolul genomului mitocondrial în codificarea produşilor genici specifici; funcţiile specifice ale mitocondriilor. -2.3. Mutaţiile ADNmt: tipuri de mutaţii identificate în genomul mitocondrial; mecanisme de producere a mutaţiilor din ADNmt; consecinţele mutaţiilor ADNmt; mutaţiile ADNmt – declinul pragului energetic şi vulnerabilitatea tisulară specifică; specificitatea tisulară a depleţiei ADNmt.

21

-2.4. Transmiterea la descendenţi a mutaţiilor ADNmt: ereditatea maternă a ADNmt; perpetuarea mutaţiilor ADNmt pe linie maternă.

Ø Importante – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -3. Principalele tipuri de boli mitocondriale [pg. 391-396].

-3.1. Manifestările clinice ale afecţiunilor mitocondriale: caracterul necoerent al asocierii trăsăturilor patologice; debut precoce-evoluţie rapidă şi progresivă; afectarea concomitentă a unor ţesuturi/organe cu origine embriologică diferită; modificări recurente ale fenotipului clinic; cauzele reducerii sintezei de ATP, criza energetică şi factorii favorizanti; tipuri de boli mitocondriale; conceptul de citopatie mitocondrială; diagnosticul etiologic al bolilor mitocondriale. -3.2. Tratamentul bolilor mitocondriale: tratamente convenţionale – obiective şi eficienţă; perspectivele şi problemele puse de terapiile etiologice.

-4. Mutaţiile ADNmt şi senescenţa [pg. 396-397]: asocierea tip mutaţie-specificitate tisulară; asocierea declin energetic-senescenţă. -5. Mutaţiile ADNmt şi bolile degenerative [pg. 397]: asocierea declin energetic-patologie degenerativă; exemple – scleroza laterală amiotrofică, bolala Alzheimer, cardiomiopatia dilatativă, diabetul zaharat insulino-dependent. -6. Mutaţiile ADNmt şi tumorigeneza [pg. 397-398]: cauzele asocierii mutaţii ADNmt-tumorigeneză; exemple de asocieri mutaţii ADNmt-tumori maligne. Ø Utile – însuşirea noţiunilor referitoare la:

Tulburări asociate cu citopatiile mitocondriale [Tab. 12.4, pg. 395]. Manifestări sistemice ale bolilor mitocondriale [Tab. 12.6, pg. 395].

Ø Facultative – informare opţională referitoare la: Diversitatea simptomelor în bolile mitocondriale [Tab. 12.1, pg. 392]. Boli cauzate de defecte ale funcţiei mitocondriale şi de mutaţii ale ADNmt [Tab. 12.2, pg. 393]. Boli mitocondriale mai frecvent întâlnite [Tab. 12.3, pg. 394]. Trăsături clinice asociate cu citopatiile mitocondriale [Tab. 12.5, pg. 395]. Rezultate posibile ale explorărilor paraclinice în citopatiile mitocondriale [Tab. 12.7, pg. 396].

• BIBLIOGRAFIE - Genetica Medicală. M.Covic, D.Stefănescu, I.Sandovici. Ed. Polirom, Iasi 2004, cap. 12. • INTREBARI RECAPITULATIVE (varianta valabilă - marcată cu liniuţă în faţă):

Genomul mitocondrial: -a) nu conţine proteine histonice; b) conţine şi exoni şi introni în cantităţi egale; c) conţine numeroase gene, de ordinul zecilor de mii/mitocondrie; d) are în totalitate origine paternă.

Mutaţiile ADN mitocondrial: a) au loc cu o rată extrem de scăzută întrucât ADNmt este o moleculă circulară şi de dimensiuni reduse; -b) sunt favorizate de absenţa histonelor din genomul mitocondrial; c) au efecte patologice doar dacă toate mitocondriile unui ţesut deţin o anumită mutaţie; d) nu au efect patologic, deoarece în celule majoritar este ADN-ul nuclear.

În ceea ce priveşte bolile mitocondriale, sunt adevărate următoarele: a) tabloul clinic este extrem de caracteristic, de unde rezidă, de obicei şi diagnosticul facil al acestora; b) debutul are loc exclusiv în decadele 3 şi 4 de viaţă; -c) fenotipul este heterogen, iar evoluţia progresivă; d) debutul este brusc, iar evoluţia tinde spre ameliorare în decadele 3-4 de viaţă, datorită repararii mutaţiilor ADNmt.

Fenotipul bolilor mitocondriale se caracterizează prin următoarele: a) dependenţa de tipul de transmitere al bolii – autosomal sau X-linkat; b) trăsături extrem de caracteristice în majoritatea cazurilor, primele afectate fiind tegumentul si creierul; c) lipsa influenţării prin distribuţia mutaţiilor în diverse ţesuturi sau prin numărul acestora; -d) aparenta necorelare a semnelor şi simptomelor.

22

Cursul 19 – Principii de profilaxie a bolilor cu componentă genetică

• TABLA DE MATERII -1. Principalele direcţii de profilaxie a bolilor cu componentă genetică

-1.1. Profilaxia primară -1.2. Profilaxia secundară

-2. Screening-ul bolilor genetice în populaţie -2.1. Principii de screening

-2.1.1. Criteriile de screening -2.1.2. Tipurile de screening genetic -2.1.3. Serviciile de screening

-2.2. Screening-ul prenatal -2.2.1. Screening-ul prenatal al DTN deschise -2.2.2. Screening-ul prenatal al sindromului Down

-2.3. Screening-ul neonatal -2.3.1 Screening-ul neonatal pentru PKU -2.3.2. Screening-ul neonatal pentru CH

-2.4. Screening-ul populaţional al heterozigoţilor -2.5. Screening-ul familial

-2.5.1. Diagnosticul presimtomatic -2.5.2. Registrele genetice

-3. Diagnosticul prenatal -3.1. Indicaţiile diagnosticului prenatal -3.2. Tehnicile de diagnostic prenatal -3.3. Analize de laborator efectuate pe celule fetale

-3.3.1. Analiza cromosomilor -3.3.2. Analiza ADN

-3.4. Avantajele diagnosticului prenatal • OBIECTIVE EDUCAŢIONALE Ø Esenţiale – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -1. Principalele direcţii de profilaxie a bolilor cu componentă genetică [pg. 517-518]: definiţie.

-1.1. Profilaxia primară: măsuri de prevenire a producerii/transmiterii mutaţiilor; măsuri de prevenire a producerii bolii la persoane cu predispoziţie genetică. -1.2. Profilaxia secundară: măsuri de prevenire a naşterii copiilor cu genotip anormal în familii cu risc genetic crescut; măsuri de prevenire a manifestărilor/complicaţiilor bolilor genetice la indivizii afectaţi.

-3. Diagnosticul prenatal [pg. 529-537]: definiţie, obiective, condiţii de realizare. -3.1. Indicaţiile diagnosticului prenatal: vârsta reproductivă avansată a părintilor; screening seric matern pozitiv; semne ecografice de alarmă; părinte/părinţi cu anomalie cromosomială structurală echilibrată; istoric familial pozitiv de anomalie echilibrată; istoric familial pozitiv de malformaţie congenitală; istoric familial pozitiv de boala monogenică; agresiuni teratogene în cursul sarcinii. -3.2. Tehnicile de diagnostic prenatal: mijloace invazive şi neinvazive de prelevare a unei probe în scop de testare genetică; condiţiile de aplicabilitate ale tehnicilor DPN; necesitatea efectuării unui diagnostic genetic rapid şi precoce. -3.3. Analize de laborator efectuate pe celule fetale. -Analiza cromosomilor: strategia analizei cromosomiale prenatale; mozaicismul cromosomial – definiţie, frecvenţă, cauze, tipuri, semnificaţia clinică a mozaicismelor; cromosomii marker. -Analiza ADN: diagnostic direct şi indirect; competenţe de diagnostic. -3.4. Avantajele diagnosticului prenatal: valoarea DPN pentru alegerea unei opţiuni reproductive în familiile cu risc genetic crescut; beneficii familiale şi sociale ale DPN.

Ø Importante – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -2. Screening-ul bolilor genetice în populaţie [pg. 518-529]: definitie, obiective, mijloace neinvazive de

exporare.

23

-2.1. Principii de screening: criterii de screening - pentru boli, teste, programe de sănătate; tipuri de screening genetic – prenatal, neonatal, purtători sănătoşi de mutaţie; servicii de screening – obiective şi condiţii de acreditare. -2.2. Programe de screening prenatal: screening prenatal al defectelor de tub neural deschise – obiective, mijloace, condiţii de efectuare, semnificaţia rezultatelor şi eficienţa programelor; screening prenatal al sindromului Down – obiective, mijloace, condiţii de efectuare, variante de screening, semnificaţia rezultatelor ţi eficienţa programelor. -2.3. Programe de screening neonatal: screening neonatal pentru fenilcetonurie – obiective, mijloace, condiţii de efectuare, semnificaţia rezultatelor şi eficienţa programelor; screening neonatal pentru hipotiroidism congenital – obiective, mijloace, condiţii de efectuare, semnificaţia rezultatelor şi eficienţa programelor. -2.4. Programe de screening populaţional al heterozigoţilor: obiective; mijloace; criterii tehnice şi etice de efectuare; beneficii familiale şi sociale; exemple de programe aplicate de screening al unor boli genetice în diverse populaţii umane. -2.5. Screening-ul familial: obiective şi indicaţii; diagnosticul presimtomatic – obiective, mijloace, indicaţii, beneficii, probelme etice specifice; registrele genetice – definiţie, condiţii de includere a unei boli într-un registru genetic, condiţii de includere a unei persoane/familii într-un registru genetic, funcţiile profilactice ale registrelor genetice.

Ø Utile – însuşirea noţiunilor referitoare la: Incidenţa sindromului Down la nou-născuţi vii şi la fetuşi în funcţie de vârsta maternă [Tab. 18.6, pg. 530]. Boli monogenice mai frecvente la care este posibil un DPN prin analiza ADN [Tab. 18.7, pg. 530].

Ø Facultative – informare opţională referitoare la: Boli ce pot fi incluse în registrele genetice [Tab. 18.5, pg. 528].

• BIBLIOGRAFIE - Genetica Medicală. M.Covic, D. Stefănescu, I. Sandovici. Ed. Polirom, Iasi 2004, cap. 18• INTREBARI RECAPITULATIVE (varianta valabilă - marcată cu liniuţă în faţă):

Profilaxia primară a bolilor cu componentă genetică se poate realiza prin: -a) identificarea rudelor sănătoase care moştenesc genele de predispoziţie; b) screening neonatal; c) screening prenatal; d) screening familial.

Indicaţiile diagnosticului citogenetic prenatal sunt următoarele, cu excepţia: a) screening-ului seric matern pozitiv; -b) istoricului familial de boală monogenică; c) stării de purtători de translocaţii cromozomiale a genitorilor; d) istoricului familial de boală cromozomială.

Screening-ul prenatal este o metodă de: a) profilaxie primară; b) diagnostic prenatal; -c) profilaxie secundară; d) diagnostic presimptomatic.

Bolile genetice care beneficiază de screening neonatal sunt: a) galactozemia, mucoviscidoza; b) hemofiliile; c) bolile cromozomiale; -d) hipotiroidismul, fenilcetonuria.

24

Cursul 20 – Principii de tratament a bolilor cu componenta genetica • TABLA DE MATERII -1. Generalităţi referitoare la tratamentul bolilor genetice -2. Strategii de terapie a bolilor genetice

-2.1. Metode care acţionează la nivel fenotipic -2.2. Tratamentul tulburărilor metabolice/biochimice asociate -2.3. Metode ce vizează nivelul proteinei deficitare -2.4. Modularea farmacologică a expresiei genice -2.5. Terapia celulară -2.6. Terapia genică

-2.6.1. Terapia genică somatică: terapia genică de înlocuire si terapia genică de blocare -2.6.2. Terapia genică germinală

-3. Boli ereditare candidate pentru terapia genică -4. Terapia genică pentru bolile neereditare • OBIECTIVE EDUCAŢIONALE Ø Esenţiale – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -1. Generalităţi referitoare la tratamentul bolilor genetice [pg. 539-540]: obiectivele terapiei – restabilirea homeostaziei; strategiile terapeutice acuale acţionează în aval de cauzele acestor boli nemodificând fenotipul; necesitatea terapiei – morbiditatea prin boli cu componentă genetică; bolile multifactoriale – cauze insuficient clarificate; terapia bolilor multifactoriale nu este etiologică; terapia bolilor mendeliene are eficienţă modestă; standardizarea unor strategii de tratament – îngreunată de lipsa unor studii îndelungate şi de heterogenitatea genetică. -2. Strategii de terapie a bolilor genetice [pg. 546-550].

-2.6. Terapia genică: principii, obiective, indicaţii, condiţionări, eficacitate, perspective. -2.6. 1.Terapia genică somatică: terapia genica ex vivo; terapia genica in vivo; terapia genica in utero.-Terapia genică de înlocuire: mecanisme de transfer genic; elementele esenţiale ale unui protocol de terapie genică; obiective; indicaţii; limitări legate de secvenţa de ADN ce urmează a fi transferată; limitări legate de clonele celulare ţintă; limitări legate de vectorii de transfer a secvenţei ADN. -Terapia genică de blocare: obiective; indicaţii; oligonucleotidele antisens - mecanisme de acţiune; ribozimele - mecanisme de acţiune; ARNi - mecanisme de acţiune, eficienţa. -2.6.2. Terapia genică germinală: principiu; eficienţă; realizarea experimentală; probleme etice –

moratoriu. Ø Importante – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -2. Strategii de terapie a bolilor genetice [pg. 540-546]: limitate de cunostinţe incomplete asupra bazelor moleculare şi patogeniei acestor boli; bolile moleculare – concepte terapeutice diverse dar limitate de progresul tehnologic sau de preţul de cost; bolile cu substrat genetic neclar – tratament simptomatic.

-2.1. Metode care acţionează la nivel fenotipic: nu vizează cauza – mutaţiile ce determină/condiţionează boala; vizează prevenirea/atenuarea manifestărilor clinice prin evitarea factorilor de mediu declanşatori/agravanţi; exemple de metode educaţionale, farmacologice, chirurgicale disponibile în strategiile actuale. -2.2. Tratamentul tulburărilor metabolice/biochimice asociate: depinde de înţelegerea patogeniei bolii; metode ce vizează restricţia dietetică a substratului – obiective, indicaţii, eficacitate, exemple; metode ce vizează utilizarea unor căi alternative de îndepărtare a metaboliţilor toxici – obiective, indicaţii, eficacitate, exemple; metode ce vizează utilizarea inhibitorilor metabolici – obiective, indicaţii, eficacitate, exemple; metode ce vizează înlocuirea produsului deficitar – obiective, indicaţii, eficacitate, exemple. -2.3. Metode ce vizează nivelul proteinei deficitare: metode ce vizează stimularea funcţiei proteinei mutante – obiective, indicaţii, eficacitate, exemple; metode ce vizează înlocuirea proteinei defective – indicaţii, obiective, condiţionări, eficacitate, exemple. -2.4. Modularea farmacologică a expresiei genice: obiective, indicaţii, condiţionări, eficacitate, exemple. -2.5. Terapia celulară: obiective, indicaţii, condiţionări, eficacitate, efecte secundare, exemple.

Ø Utile – însuşirea noţiunilor referitoare la: -3. Boli ereditare candidate pentru terapia genică [pg. 551-552].

25

-4. Terapia genică pentru bolile neereditare [pg. 552-554]. Ø Facultative – informare opţională referitoare la:

Agenţi terapeutici obtinuţi prin tehnologia ADN recombinant [Caseta 19.1, pg. 545]. Aplicaţii posibile ale terapiei antisens [Caseta 19.2, pg. 550].

• BIBLIOGRAFIE - Genetica Medicală. M.Covic, D. Stefănescu, I. Sandovici. Ed. Polirom, Iasi 2004, cap. 19• INTREBARI RECAPITULATIVE (varianta valabilă - marcată cu liniuţă în faţă):

Care din afirmaţiile referitoare la terapia genică de înlocuire este adevărată ? -a) aceste metode vizează corectarea efectului unor alele amorfe; b) aceste metode vizează transferul întregii secvenţe exonice, neflancate de secvenţe reglatoare; c) ţinta obişnuită a acestor metode sunt celulele/ţesutul la nivelul căruia nu se manifestă efectul mutaţiei; d) aceste metode vizează contracararea efectului unor alele hipermorfe.

Care din afirmaţiile referitoare la terapia genică de blocare este adevărată ? a) aceste metode vizează corectarea efectului unor alele hipomorfe, cu reducerea marcată a activităţii; -b) mai eficientă este blocarea ARNm matur, pe ribozomi, cu oligonucleotide antisens; c) ribozimele acţionează nespecific, deoarece ele recunosc tipul de moleculă şi nu secvenţa de baze; d) mai eficientă este blocarea ARNi, cu oligonucleotide antisens.

Care din afirmaţiile referitoare la metodele de modulare farmacologică a expresiei genice este adevărată? a) includ înlocuirea produsului deficitar; b) includ unele procedee chirurgicale de corecţie a malformaţiei sau de prevenire a malignizării; -c) acestea au efect numai dacă mutaţia nu a abolit funcţia genei; d) acestea au efect numai în cazul mutaţiilor hipermorfe.

Care din afirmaţiile referitoare la terapia care acţionează la nivelul proteinei deficitare este adevărată ? a) includ unele procedee chirurgicale de profilaxie a malignizării; b) includ înlocuirea produsului deficitar; c) nu includ stimularea proteinei defective; -d) acestea includ stimularea funcţiei proteinei mutante.

Cursul 21 – Bioetica şi genetica medicală • TABLA DE MATERII -1. Principiile generale ale bioeticii

-1.1. Respectarea autonomiei -1.2. Nonvătămarea şi beneficiul persoanei -1.3. Păstrarea confidenţialităţii şi respectarea intimităţii -1.4. Dreptate şi echitate -1.5. Dileme şi conflicte etice -1.6. Datoriile medicilor confruntaţi cu boli genetice

-2. Probleme etice specifice unor activităţi de genetică medicală -2.1. Sfatul genetic

-2.1.1. Sfatul genetic nondirectiv -2.1.2. Sfatul genetic directiv-deliberativ şi coparticipativ

-2.2 Testarea genetică -2.2.1. Norme etice privind testarea genetică -2.2.2. Diagnosticul prenatal -2.2.3. Testarea presimptomatică şi predictivă

-2.3. Screening-ul populaţional şi familial -2.4. Terapia genică

-3. Reflecţii bioetice asupra omului şi umanităţii • OBIECTIVE EDUCAŢIONALE Ø Esenţiale – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la:

26

-2. Probleme etice specifice unor activităţi de genetică medicală [pg. 560-562; 568-569]. -2.1. Sfatul genetic: definiţie; obiective; sfatul genetic nondirectiv versus autonomia şi confidenţialitatea pacientului; limitele practice şi etice ale sfatului genetic nondirectiv; sfatul genetic directiv versus paternalism; sfatul genetic directiv-deliberativ şi coparticipativ versus creşterea autonomiei pacientului; sfatul genetic directiv-deliberativ şi coparticipativ versus etica preventivă; sfatul genetic deliberativ şi coparticipativ versus principiul beneficiului/autonomiei. -2.3. Screening-ul populaţional şi familial: obiective; categorii operaţionale de screening în populatie; probleme şi dileme etice legate de programele de screening genetic; probleme şi dileme etice legate de serviciile de screening genetic; probleme şi dileme etice legate de participarea la un program de screening genetic; probleme şi dileme etice legate de efectuarea unui screening genetic. -2.4. Terapia genică: riscul utilizării neadegvate; comitetele de bioetică şi terapia genică; condiţiile de efectuare a terapiei genice somatice.

Ø Importante – înţelegerea, corelarea şi problematizarea conceptelor/noţiunilor referitoare la: -2. Probleme etice specifice unor activităţi de genetică medicală [pg. 562-567].

-2.2 Testarea genetică. -Norme etice privind testarea genetică: efectuarea numai în scopuri medicale; siguranta şi calitatea procedurii; probleme puse de testarea genetică şi consilierea pretestare; probleme puse de testarea genetică şi consilierea posttestare. -Diagnosticul prenatal: definiţie; obiective – exclusiv medicale; obligativitatea acreditării serviciilor de DPN; DPN versus dreptate şi echitate; DPN - dreptate/echitate versus autonomia cuplului; DPN - autonomia cuplului versus non-vatamare/beneficiu fetal; DPN şi consilierea pretestare; DPN şi consilierea posttestare; DPN – dileme şi controverse etice. -Testarea presimptomatică şi predictivă: definiţie; obiective – exclusiv medicale; testatrea genetică presimptomatică – beneficii şi prejudicii pentru pacient/familie; testatrea genetică a predispoziţiei la boală – indicaţii, beneficii şi prejudicii pentru pacient/familie; testatrea genetică la copii – indicaţii, beneficii şi prejudicii pentru pacient/familie.

Ø Utile – însuşirea noţiunilor referitoare la: -1. Principiile generale ale bioeticii [pg. 555-560]: cadru de analiză a situaţiilor concrete şi de decantare a deciziilor acceptabile de cele inacceptabile.

-1.1. Respectarea autonomiei: autonomia ca fundament al relaţiei medic-pacient; autonomia şi decizia informată; autonomia şi dreptul de a şti sau de a nu şti; autonomia şi consimţământul/refuzul informat. -1.2. Nonvatamarea şi beneficiul persoanei: primum non nocere; explicarea beneficiilor şi riscurilor. -1.3. Păstrarea confidenţialităţii şi respectarea intimităţii: cod deontologic – non accesul unei terţe părţi la datele pacientului; circumstanţe speciale care permit nerespectarea confidenţialităţii. -1.4. Dreptate şi echitate: acces egal la servicii medicale; riscul stigmatizării sociale; riscul discriminării

profesionale. -1.5. Dileme şi conflicte etice: autonomie versus paternalism; beneficiu versus non-vătămare; beneficiu versus autonomie/cofidenţialitate; autonomie versus non-vătămare. -1.6. Datoriile medicilor confruntaţi cu boli genetice: aspecte generale legate de consultul şi sfatul genetic.

Ø Facultative – informare opţională referitoare la: Bioetica [Caseta 20.1, pg. 557]. Probleme etice în testarea genetică a unei familii cu ADPKD [Caseta 20.2, pg. 564].

-3. Reflectii bioetice asupra omului şi umanităţii [pg. 569-573]. • BIBLIOGRAFIE - Genetica Medicală. M.Covic, D. Stefănescu, I. Sandovici. Ed. Polirom, Iasi 2004, cap. 20• INTREBARI RECAPITULATIVE (varianta valabilă - marcată cu liniuţă în faţă):

Afirmaţia falsă, vizând obligatiile etice ale medicului în acordarea sfatului genetic, este: -a) probandul/părinţii sunt informaţi numai despre diagnosticul, prognosticul şi managementul bolii; b) probandul/părinţii sunt consiliaţi despre opţiunea cea mai potrivită în cazul lor; c) familia este informată despre modul în care ereditatea contribuie la boală; d) familia este informată despre alternativele pe care le au în contextul riscului de recurenţă.

Afirmaţia falsă, vizând obligaţiile etice ale medicului în acordarea sfatului genetic, este: a) el trebuie sa ţină cont de obiectivele familiei, de standardele etice, religioase şi sociale ale ei;

27

-b) el aplică, din principiu, opţiunea cea mai potrivită probandului, fără consilierea lui sau a familiei; c) familia este informată despre ereditatea boalii, respectiv despre riscul de recurenţă al acesteia; d) familia este informată despre manifestarea, evoluţia şi managementul bolii.

Testarea presimptomatică se realizeă in: a) bolile autosomal recesive; b) bolile canceroase; -c) bolile autosomal dominante cu debut tardiv; d) bolile autosomal dominante cu debut neonatal.

Indicaţi care sunt asocierile corecte de principii generale ale bioeticii: a) autonomia persoanei - nonvătămarea şi beneficiul persoanei - nonconfidenţialitatea - dreptatea; b) autonomia persoanei - nonvătăvarea şi nonbeneficiul persoanei - confidenţialitatea - dreptatea; c) consimţământ neiformat - nonvătăvarea şi beneficiul persoanei - confidenţialitatea - dreptatea; -d) autonomia persoanei - nonvătăvarea şi beneficiul persoanei – confidenţialitatea – dreptatea.