ginal PasalAsosiasi HTRA1 Mutasi dan familial Iskemik serebral Kapal Kecil Penyakit

Kenju Hara, MD, Ph.D., Atsushi Shiga, M. Med., Toshio Fukutake, MD, Ph.D., Hiroaki Nozaki, MD, Akinori Miyashita, Ph.D., Akio Yokoseki, MD, Hirotoshi Kawata, MD , Ph.D., Akihide Koyama, M. Med., Kunimasa Arima, MD, Ph.D., Toshiaki Takahashi, MD, Ph.D., Mari Ikeda, M. Med, Hiroshi Shiota., MD, Ph.D , Masato Tamura, MD, Ph.D., Yutaka Shimoe, MD, Ph.D., Mikio Hirayama, MD, Ph.D., Takayo Arisato, MD, Ph.D., Sohei Yanagawa, MD,. Ph.D , Akira Tanaka, MD, Ph.D., Imaharu Nakano, MD, Ph.D., Shu-ichi Ikeda, MD, Ph.D., Yutaka Yoshida, Ph.D., Tadashi Yamamoto, MD,. Ph.D , Takeshi Ikeuchi, MD, Ph.D., Ryozo Kuwano, MD, Ph.D., Masatoyo Nishizawa, MD, Ph.D., Shoji Tsuji, MD, Ph.D., dan Osamu Onodera, MD, Ph. D.

N Engl J Med 2009; 360:1729-1739April 23, 2009

AbstrakPasalReferensiMengutip Artikel (24)

    Hipertensi adalah terkenal faktor risiko untuk kapal kecil nonhereditary serebral disease.1 penyebab genetik telah diidentifikasi untuk herediter otak kecil-kapal penyakit - arteriopathy autosomal dominan dengan infark serebral subkortikal dan leukoencephalopathy, 2 vasculopathy retina autosomal dominan dengan leukodystrophy serebral, 3 otak kecil-kapal penyakit dengan perdarahan, dan amiloid serebral 4 keluarga angiopathy.5 Meskipun arteriopathy dalam kecil-pembuluh serebral penyakit didokumentasikan dengan baik, sedikit yang diketahui tentang dasar genetiknya.

    Resesif autosom arteriopathy serebral infark subkortikal dan dengan leukoencephalopathy (CARASIL) ditandai dengan arteriopathy nonhypertensive otak kecil dengan infark subkortikal kapal, alopecia, dan spondylosis, dengan onset pada awal adulthood.6-8 Pada pemeriksaan neuropathological, arteriosklerosis terkait dengan penebalan intima dan serat kolagen padat, hilangnya pembuluh darah halus-sel otot, dan degenerasi hialin dari tunika media telah diamati pada otak kecil arteries.7-9 ini mirip dengan temuan patologis terlihat pada pasien dengan kapal kecil nonhereditary iskemik serebral disease.7-11 Kami melakukan penelitian untuk menentukan apakah mutasi pada HTRA1, pengkodean gen protease serin HtrA 1, menyebabkan CARASIL.    Metode    Subjek dan Analisis Genetik

    Kami terdaftar total enam probands dari enam keluarga kerabat asal leluhur Jepang dan beberapa anggota keluarga mereka. Lima pertama keluarga dimasukkan dalam analisis keterkaitan, dan salah satu anggota keluarga kelima dan salah satu dari keluarga menjalani pemeriksaan keenam neuropathological. Keturunan dilaporkan oleh peserta atau anggota keluarga.

    Kami mengisolasi DNA genom dari 11 mata pelajaran dari lima keluarga dengan CARASIL: 5 probands, 3 saudara tidak terpengaruh, dan 3 orang tua. Kami melakukan analisis linkage genomewide menggunakan 763 penanda mikrosatelit (Terapan Biosystems). Berpasangan Lod skor dihitung dengan program MLINK dari paket perangkat lunak KETERKAITAN (versi 5.2) dan paket FASTLINK (versi 4.1) .12,13 Kami mendirikan lima penanda mikrosatelit baru - M1236, M1238, M1241, M1260, M1264 dan - pada dasar informasi sederhana-ulangi dari University of California, Santa Cruz, Browser Genom Manusia. Primer urutan tanda tersebut diringkas dalam Lampiran Tambahan (tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org). Kami dirancang pasangan primer untuk amplifikasi ekson pengkodean sembilan HTRA1.

    Kami mengisolasi DNA genom dari semua peserta, termasuk orang-orang yang sehat asal leluhur Jepang, sebagaimana ditentukan oleh cara laporan diri. Ini subjek kontrol adalah antara 74 dan 90 tahun dan tidak memiliki tanda-tanda demensia, seperti yang didefinisikan oleh State Examination Mini-Mental. Kami memperoleh spesimen fibroblast dari empat kontrol dan dari Subyek II-2 dalam Keluarga 1.

    Kami memperoleh persetujuan tertulis dari orang yang terkena dampak dan anggota keluarga mereka dan informed consent tertulis dari kontrol. Para dewan peninjau kelembagaan Universitas Niigata menyetujui penelitian ini.    Uji Aktivitas Protease dari HTRA1

    Untuk mengungkapkan HTRA1 pada Escherichia coli sebagai fusi dengan glutathione S-transferase, kami subcloned wild type atau mutan HTRA1 DNA komplementer (cDNA), kurang kodon 1 sampai 140, ke vektor pGEX 6P-3 (GE Healthcare). N-terminus HTRA1 merupakan racun bagi E. coli. Substitusi asam amino dari serin protease motif S328A, yang menghapuskan aktivitas protease dalam HTRA1, digunakan sebagai control.14 negatif Glutation S-transferase protein fusi yang diekspresikan dan dimurnikan. Protease aktivitas, diukur sebagai fluorescein isothiocyanate-berlabel substrat β-kasein, dievaluasi dengan penggunaan Protease QuantiCleave Fluorescent Assay Kit (Pierce) dan glutathione S-transferase rekombinan-HTRA1. Untuk menghilangkan kemungkinan bahwa penghapusan dari ujung N-in HTRA1 mempengaruhi aktivitas protease, kami juga melakukan uji identik protease menggunakan medium bebas serum yang mengandung sel stabil mengekspresikan full-length HTRA1 tipe liar atau mutan ditandai dengan protein fluorescent hijau di ujung C-. Hijau neon protein-protein HTRA1 tag terdeteksi dengan cara anti-antibodi protein fluorescent hijau (Laboratorium Medik dan Biologi, Nagoya, Jepang).

    Untuk uji pembentukan kompleks yang stabil dengan α1-antitrypsin, kita transiently menyatakan α1-antitripsin dan baik tipe liar atau bermutasi HTRA1 cDNA dengan virus simian 5 peptida (V5) tag di terminal C-dalam baris sel ginjal embrio manusia HEK293. Sel-sel ini tumbuh dalam serum bebas menengah, dan sampel dari medium AC resultan kemudian immunoblotted dengan anti-V5 antibody.14    Ekspresi HTRA1 dan nog

    RNA total diisolasi dari spesimen darah keseluruhan atau fibroblas kulit berbudaya,

dan cDNA disintesis dengan menggunakan kit High-Kapasitas Transkripsi reverse cDNA (Terapan Biosystems). Kami diuji ekspresi HTRA1 messenger RNA (mRNA) secara keseluruhan-sampel darah dengan menggunakan gen-spesifik primer untuk HTRA1. Untuk uji HTRA1 tingkat mRNA dalam fibroblas kulit berbudaya dalam kaitannya dengan ekspresi gliseraldehida-3-fosfat dehidrogenase, kami melakukan real-time kuantitatif polimerase transkriptase balik-rantai-reaksi (RT-PCR) assay dengan menggunakan probe khusus TaqMan dan primer set (Terapan Biosystems). Kami diuji tingkat mRNA dari gen piala kecil (nog) dalam fibroblas kulit berbudaya dalam kaitannya dengan tingkat β-aktin dengan menggunakan real-time RT-PCR kuantitatif dan SYBR Hijau (Terapan Biosystems) (untuk rinciannya, lihat bagian Metode dari Tambahan Lampiran).    Penetapan kadar TGF-Signaling oleh β Protein Keluarga

    Kami menggunakan situs-diarahkan sistem mutagenesis (GeneTailor, Invitrogen) untuk mensintesis cDNA mutan HTRA1 dan cDNA yang mengkode suatu TGF-β1 proprotein konstitutif aktif (pro-TGF-β1 yang mengandung mutasi C223S mengaktifkan asam dan amino C225S) .15 Kami kemudian secara individual subcloned ini cDNA ke vektor pcDNA DEST-40 (Invitrogen). Konstitutif TGF-β1 aktif disintesis dari pro-TGF-β1 yang mengandung mutasi mengaktifkan C223S dan C225S. Kami mengisolasi cDNA dari anggota keluarga gen Smad 2 (SMAD2), diperoleh dari sebuah perpustakaan manusia seluruh-otak cDNA (Clontech), dan subcloned ke dalam vektor DEST-40 pcDNA. Tes luciferase dilakukan seperti sebelumnya described.16, 17 Tikus C2C12 myoblasts (sel prekursor mesenchymal, yang diperoleh dari Koleksi Budaya Tipe Amerika) yang cotransfected dengan HTRA1-ekspresi vektor, PRL-TK ekspresi luciferase renilla plasmid, dan konstruksi berikut: (Smad elemen yang mengikat) 4-vektor luciferase kunang-kunang (TGF-β-responsif vektor reporter) dan vektor yang mengandung SMAD2, anggota keluarga Smad 4 gen (SMAD4), dan TGFB1 (encoding pro-TGF-β1 dengan dua C223S titik mutasi dan C225S) 15; yang pGL3-Id985WT-vektor luciferase kunang-kunang (tulang morphogenetic protein [BMP]-responsif vektor reporter) 17 dan vektor yang berisi anggota keluarga Smad 1 gen (SMAD1), SMAD4, dan BMP-4 (encoding pro-BMP- 4); dan pGL3-Id985WT-luciferase kunang-kunang vector17 dan vektor yang mengandung SMAD1, SMAD4, dan BMP-2 (encoding pro-BMP-2) .18 your ekstrak diuji untuk aktivitas luciferase dengan menggunakan Assay Reporter Dual-Luciferase Sistem (Promega). Aktivitas luciferase dikoreksi untuk efisiensi transfeksi dengan membaginya dengan aktivitas luciferase PRL-TK renilla. Setiap sampel adalah transfected dalam rangkap tiga, dan setiap percobaan diulang tiga kali.    Fosforilasi Protein Smad

    HEK293 sel cotransfected dengan vektor yang mengandung HTRA1 dan konstruksi berikut: vektor mengandung SMAD2, SMAD4, dan TGFB1 (encoding pro-TGF-β1 dengan dua mutasi titik [C223S dan C225S]); vektor mengandung SMAD1, SMAD4, dan BMP-4; dan vektor yang mengandung SMAD1, SMAD4, dan BMP-2.15, 18 Sel segaris dalam buffer yang mengandung inhibitor radioimmunoprecipitation uji fosfatase. Kami dilakukan Western blotting untuk mendeteksi SMAD1, terfosforilasi SMAD1, SMAD2, dan terfosforilasi SMAD2, menggunakan antibodi anti-Smad sesuai (Cell Signaling):

anti-SMAD1, anti-phospho-SMAD1/5/8, anti-Smad 2 / 3, dan anti-phospho-SMAD2 antibodi.    Studi imunohistokimia dan hibridisasi in situ

    Kami melakukan pewarnaan immunoperoxidase pada formalin-fixed, parafin-embedded spesimen otak yang diperoleh dari dua pasien dengan CARASIL dan dari empat kontrol (seorang wanita 40 tahun dengan amyotrophic lateral sclerosis, seorang wanita 84 tahun, 62 tahun Pria berusia dengan stroke, dan seorang wanita 36 tahun dengan skizofrenia) .8,9 Antibodi utama yang digunakan orang-orang terhadap TGF-β1 (1:50, Santa Cruz), melawan versican (1:100, Seikagaku) , dan terhadap domain-Sebuah daerah ekstra fibronektin (1:100, Abcam). Kontrol negatif disiapkan dengan menggunakan nonimmune IgG sebagai antibodi primer. Kami menggunakan cDNA yang mengkode domain-A ekstra wilayah fibronektin (nukleotida yang mencakup 5404 melalui 5704 dari isoform fibronektin 1 [wilayah NM_212482.1]) sebagai template untuk digoxigenin-berlabel antisense dan perasaan-komplementer RNA probe. Probe akal digunakan sebagai kontrol negatif. Kami melakukan hibridisasi in situ pada bagian parafin-embedded dengan menggunakan probe. Setelah bagian sudah dicuci dan diblokir, mereka alkali fosfatase diinkubasi dengan anti-terkonjugasi digoxigenin antibodi, diwarnai dengan 4-nitroblue klorida-5-bromo-4-kloro-3-fosfat solusi indolyl tetrazolium (Roche), dan counterstained dengan cepat merah.    Hasil    Subjek

    Karakteristik klinis dari enam probands dengan CARASIL tercantum dalam Tabel Karakteristik 1Clinical 1Table dari Enam probands dengan CARASIL., Dan silsilah yang ditunjukkan pada Gambar 1 HTRA1 1AFigure Mutasi pada Keluarga dengan Arteriopathy resesif autosomal dengan infark serebral Subcortical dan leukoencephalopathy (CARASIL). . Para pasien dalam Keluarga 1 sampai 5 yang terdaftar awalnya, dan gen penyebab untuk CARASIL diidentifikasi. Kami kemudian terdaftar subjek tambahan dengan CARASIL patologis dikonfirmasi, dalam sebuah keluarga keenam, untuk melakukan analisis imunohistokimia. Pada pemeriksaan neuropathological dari subyek tambahan, arteriosklerosis yang terkait dengan penebalan intima dan serat kolagen padat diamati pada arteri kecil serebral (Gambar 1I).

    Para probands dari lima keluarga pertama telah menyebar putih-materi lesi pada pencitraan resonansi magnetik (MRI), warisan resesif autosomal, onset gejala awal antara dekade kedua dan kelima, dan spondilosis atau alopecia (Tabel 1 dan Gambar 1E melalui 1H) 0,6-8 Meskipun orang yang terkena dampak dalam Keluarga 5 tidak memiliki alopesia dan gangguan kognitif, kami mendaftarkan mereka karena mereka telah menyebar putih-materi lesi pada MRI dan spondylosis, dan satu (saudara dari proband dalam keluarga ini) telah temuan patologis identik dengan yang di pasien dengan CARASIL.8    Analisis Genetik

    Dari analisis keterkaitan genomewide dari lima keluarga terdaftar, kami memperoleh skor maksimal kumulatif berpasangan Lod dari 3,97 dan 3,59 pada D10S587 dan

D10S1656 (θ = 0,0); semua pasien yang homozigot untuk ini loci (Gambar 1A). Kami kemudian melakukan pemetaan halus dari daerah antara D10S597 dan D10S575 menggunakan D10S1483 dan lima didirikan penanda mikrosatelit polimorfis (M1236, M1238, M1241, M1260, M1264 dan; lihat Lampiran Tambahan) (Gambar 1A dan 1B). Semua probands adalah homozigot untuk lokus antara M1238 dan D10S1656, menunjukkan bahwa gen penyebab itu berlokasi di wilayah ini 2,4 Mb.

    Kami pertama dipilih HTRA1 sebagai kandidat gen (Gambar 1B) karena dinyatakan di dalam pembuluh darah, kulit, dan bone.19 Kami mengidentifikasi dua mutasi homozigot nukleotida omong kosong: 1108C → T (menghasilkan kodon stop pada posisi 370; asam amino R370X mutasi) dalam Keluarga 1 dan 904C → T (menghasilkan kodon stop di 302, R302X) dalam Keluarga 2 (Gambar 1C). Kami juga mengidentifikasi dua mutasi missense homozigot: 889G → A (diperkirakan menghasilkan V297M substitusi asam amino) dalam Keluarga 3 dan 4 dan 754G → A (diperkirakan menghasilkan A252T substitusi asam amino) dalam Keluarga 5. Selain itu, kami mengamati mutasi nonsense homozigot 904C → T lagi di proband Keluarga 6. Para missense mutasi V297M dan A252T terletak di wilayah genic pengkodean serin protease domain (Gambar 1C), dan asam amino diperkirakan akan terpengaruh entah sepenuhnya atau sebagian besar dilestarikan antara homolog HTRA HTRA1 melalui HTRA4 dan di antara HTRA1 orthologues (1D Gambar ). Kami tidak menemukan bukti mutasi tersebut di 125 kontrol.    Kegiatan protease Mutan HTRA1

    Tingkat aktivitas protease dalam HTRA1 mutan dikodekan oleh V297M mengandung cDNA, A252T, atau R302X adalah 21% sampai 50% dari tingkat aktivitas di wild type HTRA1. Sebaliknya, HTRA1 dikodekan oleh sebuah konstruksi yang mengandung mutasi R370X memiliki tingkat protease kegiatan serupa dengan yang di wild type HTRA1 (Gambar 2A dan Konsekuensi 2BFigure 2Functional dari HTRA1 Mutasi.). HTRA1 serangan loop pusat reaktif α1-antitrypsin, menghasut aktivitas protease serin α1-antitrypsin, yang dengan demikian menengahi pembentukan kompleks kovalen antara dua molecules.14 Kami tidak mengamati pembentukan kompleks yang stabil antara α1-antitripsin dan HTRA1 mutan dikode oleh V297M mengandung cDNA, A252T, atau R302X. Sebaliknya, tipe liar HTRA1 dan HTRA1 dikode oleh R370X mengandung cDNA tidak membentuk kompleks stabil dengan α1-antitripsin (Gambar 2C).    Omong kosong-Mediated Decay

    Jika kodon stop prematur terletak setidaknya 50 sampai dengan 55 nukleotida hulu dekat persimpangan ekson-ekson dengan ujung 3 ', mRNA dapat menjadi terdegradasi melalui omong kosong-dimediasi decay.20 Karena lokasi R370X memenuhi kriteria ini untuk pembusukan (Gambar 1C), akan ditentukan apakah R370X mengandung HTRA1 mRNA terdegradasi dengan cara-dimediasi omong kosong pembusukan. Tingkat HTRA1 ekspresi mRNA dalam fibroblas dari pasien dengan mutasi R370X adalah 6,0% dari yang di fibroblas dari subyek kontrol, dan pengobatan dengan cycloheximide, penghambat omong kosong-dimediasi pembusukan, meningkatkan tingkat ini dengan faktor empat (3AFigure Gambar 3Nonsense-Mediated Decay dari Mutan HTRA1 Messenger RNA.). Kami tidak mendeteksi HTRA1 protein dalam medium kultur fibroblast dari pasien membawa mutasi R370X (Subjek II-2, Keluarga 1) (Gambar 3B). Selanjutnya, analisis

HTRA1 dalam leukosit dari pembawa mutasi heterozigot ini (Subjek II-1, Keluarga 1) menunjukkan adanya tipe liar HTRA1 mRNA saja (Gambar 3C).    Mutan HTRA1 dan Signaling TGF-β oleh homolog

    Protease serin aktivitas HTRA1 diperlukan untuk penghambatan TGF-β keluarga signaling.16 Karena itu kami menguji kemampuan varian mutan HTRA1 dengan asam amino missense (yaitu, A252T dan V297M) untuk menindas sinyal oleh TGF-β anggota keluarga BMP -4 dan BMP-2 (Gambar 4AFigure 4Effect dari Mutasi pada Transkripsi oleh Anggota Growth Factor β Transformasi (TGF-β) Keluarga., dan Gambar 1 di Lampiran Tambahan.). Seperti yang diharapkan, baik dari missense-bermutasi HTRA1 protein ditekan oleh sinyal molekul. Untuk lebih menyelidiki kemampuan varian mutan HTRA1 untuk menekan sinyal oleh TGF-β anggota keluarga, kita diuji fosforilasi Smad dalam tes (Smad terfosforilasi adalah hilir efektor dari jalur sinyal TGF-β-keluarga), dan diamati bahwa tidak satupun dari protein mutan HTRA1 menindas fosforilasi protein Smad selanjutnya (Gambar 4B, dan Gambar 2 di Lampiran Tambahan.).

    Kami selanjutnya TGF-β diselidiki signaling dalam fibroblas dari subjek dengan CARASIL membawa mutasi R370X dan mengamati bahwa TGF-β sinyal dalam fibroblas lebih dari tiga kali dalam fibroblas dari subyek kontrol (Gambar 4C). Selain itu, mRNA nog, yang diinduksi oleh TGF-β sinyal dalam fibroblas, meningkat pada proband (Gambar 4D, dan Gambar 3 di Lampiran Tambahan.) .21

    Peningkatan TGF-β hasil sinyal dalam fibrosis vaskuler, dengan sintesis protein matriks ekstraselular, termasuk domain-A ekstra wilayah fibronektin dan versican.22-24 Pada pasien dengan CARASIL yang membawa mutasi R302X atau A252T, tunika intima yang menunjukkan peningkatan ekspresi dari domain-Sebuah daerah ekstra fibronektin (Gambar 4E melalui 4H, dan Gambar 4A dalam Lampiran Tambahan.) dan versican (Gambar 4K, dan Gambar 4B dalam Lampiran Tambahan.), dibandingkan dengan subyek kontrol (Gambar 4M, 4N, dan 4o). Hasilnya telah dikonfirmasi oleh seorang dalam uji hibridisasi in situ yang digunakan probe untuk domain-Sebuah daerah ekstra fibronektin (Gambar 4I dan 4J, dan Gambar 5 dalam Lampiran Tambahan.). Selain itu, pada pasien dengan CARASIL, tunika media dipamerkan peningkatan ekspresi TGF-β1 (Gambar 4L dan 4P, 4C dan Gambar di Lampiran Tambahan.). Hasil ini menunjukkan peningkatan TGF-β sinyal dalam arteri kecil serebral pada pasien dengan CARASIL.    Diskusi

    Signaling oleh anggota keluarga TGF-β sangat erat kaitannya dengan angiogenesis vaskular dan renovasi dan memiliki peran multifaset dalam pembuluh darah sel-sel otot polos endotel dan, tergantung pada jenis sel dan ekstraseluler disregulasi matrix.25, 26 Selain itu, TGF-β keluarga sinyal hasil dalam pembuluh darah keturunan disorders.26 Cacat TGF-β sinyal karena mutasi pada reseptor TGF-β menyebabkan hemoragik herediter telangiectasia, sedangkan aktivasi TGF-β sinyal berkontribusi terhadap sindrom Marfan dan terkait disorders.26 Temuan kami memperpanjang spektrum penyakit yang berhubungan dengan disregulasi TGF-β sinyal untuk memasukkan iskemik serebral herediter penyakit pembuluh kecil. Selain itu, temuan patologis pada pasien dengan CARASIL mirip yang diamati pada pasien dengan penyakit iskemik serebral

nonhereditary kecil-kapal dengan hipertensi, menunjukkan hipertensi yang dapat meningkatkan TGF-β signaling.7-11, 27 Jadi, TGF-β sinyal mungkin mendasari molekul dasar nonhereditary penyakit iskemik otak kecil kapal dengan hipertensi.

    Disregulasi penghambatan sinyal oleh anggota keluarga TGF-β juga telah dikaitkan dengan alopecia dan spondylosis, fitur lain klinis kardinal CARASIL. Transgenik tikus overexpressing BMP-4, BMP-2, dan TGF-β menunjukkan rambut rontok atau keterbelakangan perkembangan rambut follicles.28, 29 Anggota keluarga BMP terkenal regulator pembentukan tulang, perbaikan, dan regeneration.30 Selanjutnya, overekspresi HTRA1 menurun BMP-2-diinduksi mineralisasi, sedangkan ekspresi mengurangi HTRA1 mineralization.31 Meskipun mempercepat hilangnya aktivitas protease oleh HTRA1 pada substrat lain mungkin berhubungan dengan patogenesis CARASIL, temuan kami memperkuat hipotesis bahwa peningkatan sinyal oleh keluarga TGF-β berkontribusi pada patogenesis CARASIL.14 ,31-33 Masih belum jelas mengapa rasa malu dari sinyal TGF-β oleh anggota keluarga disebabkan oleh mutan HTRA1 menghasilkan fenotipe klinis sempit dibatasi. Penjelasan yang mungkin adalah spesifik jaringan regulasi sinyal oleh keluarga TGF-β dan jaringan-spesifik ekspresi HTRA1.14, 19,33,34

    Dasar molekuler untuk regulasi TGF-β1 sinyal oleh HTRA1 masih harus elucidated.16, TGF-β1 35,36 disintesis sebagai proprotein (pro-TGF-β1) dan kemudian dibelah menjadi latency-associated protein dan matang TGF- β1 oleh proprotein convertase.26 The TGF-β1 dewasa adalah noncovalently terikat pada protein terkait latency dan diasingkan sebagai kompleks latency-associated protein TGF-β1-dalam matrix.26 ekstraselular yang TGF-β1 matang dilepaskan dari latency -terkait protein TGF-β1-kompleks. Oleh karena itu, TGF-β1 sinyal diatur oleh keseimbangan di antara pematangan, penyerapan, dan presentasi. Elastin mikrofibril interfacer 1 protein (EMILIN1) TGF-β1 menghambat sinyal dengan mencegah proses pro-TGF-β1 ke dewasa TGF-β1.37 Dalam penelitian kami, pasien dengan CARASIL mengalami peningkatan ekspresi TGF-β1 dewasa, menunjukkan bahwa HTRA1 juga dapat mencegah proses pro-TGF-β1 ke TGF-β1 matang, tergantung pada aktivitas protease nya.

    Sebuah polimorfisme nukleotida tunggal di wilayah promotor HTRA1, yang berhubungan dengan peningkatan kadar HTRA1 ekspresi, merupakan faktor risiko genetik untuk bentuk neovascular berkaitan dengan usia, makula degeneration.38 39 Kami tidak menemukan degenerasi makula pada orang-orang dengan CARASIL.6-8 Walaupun semua pasien kami lebih muda dari usia yang khas pada awal bentuk neovascular berkaitan dengan usia degenerasi makula, tidak adanya degenerasi makula pada pasien konsisten dengan hipotesis bahwa peningkatan ekspresi HTRA1 memberikan kontribusi untuk makula terkait usia degeneration.6-8, 38

    Hasil kami menunjukkan bahwa rasa malu TGF-β-keluarga mendasari sinyal dasar molekul CARASIL. Mereka juga memberikan dasar untuk investigasi lebih lanjut dari strategi terapi untuk penyakit iskemik otak kecil kapal, alopecia, dan spondylosis.

    Didukung sebagian oleh hibah dari Proyek Brain Science Advanced dan Applied Genomics, Pusat Brain Science Kedokteran Terpadu, Departemen Pendidikan,

Kebudayaan, Olahraga, Sains, dan Teknologi Jepang, Masyarakat Jepang untuk Promosi of Science, dan Niigata universitas.

    Dr Fukutake laporan biaya kuliah menerima dari Mitsubishi Pharma, Kissei, Sanofi, dan Novartis. Tidak ada potensi konflik kepentingan lainnya yang relevan dengan artikel ini dilaporkan.

    Dr Hara dan Mr Shiga memberikan kontribusi sama untuk artikel ini.

    Kami berterima kasih kepada pasien dan anggota keluarga untuk partisipasi mereka, M. Tsuchiya, Y. Hazama, Y. Koike, R. Izumita, dan M. Nihonmatsu untuk bantuan teknis, dan Drs. B. Vogelstein (Howard Hughes Medical Institute dan Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center), T. Katagiri (Saitama Medical School Pusat Penelitian Genomic Medicine), dan E. Schwartz (Institut für Biotechnologie, Martin Luther Halle-Wittenberg Universität) untuk hadiah murah hati mereka plasmid.    Sumber Informasi

    Dari Universitas Niigata, Niigata (KH, AS, HN, PM, AY, AK, TT, MI, YY, TY, TI, RK, MN, OO); Kameda Medical Center, Kamogawa Kota (TF); Jichi Medical University, Tochigi (HK, AT, IN); Pusat Nasional Neurologi dan Psikiatri, Tokyo (KA); Nihon University School of Medicine, Tokyo (HS); Nagaoka-Nishi Rumah Sakit, Nagaoka (MT); Kashima Rosai Rumah Sakit, Kashima (YS); Kasugai Rumah Sakit Kota, Kasugai (MH); Minamikyushu Rumah Sakit Nasional, Kagoshima (TA); Iida Rumah Sakit Kota, Iida (SY); Shinshu University School of Medicine, Matsumoto (SI), dan Universitas Tokyo, Tokyo (ST) - semua dalam Jepang.

    Alamat mencetak ulang permintaan untuk Dr Onodera di Otak Research Institute, Niigata 951-8585, Jepang, atau di onodera@bri.niigata-u.ac.jp.

Peralatan

    PDF    Cetak    Ambil Citation    Mengatur Slide    Bahan Tambahan

    E-Mail    Simpan    Pasal Pemberitahuan    Cetak ulang & Perizinan    Share / Bookmark

Topik

    Neurologi / Bedah Saraf Umum

    Genetika Umum

Lebih Dalam

    Penelitian    April 23, 2009

Tren: Terbanyak Dilihat (Minggu terakhir)

    Skrining untuk Kanker Prostat

    November 24, 2011

    Skrining Kanker Prostat-- Apa yang US Preventive Services Task Force Kiri Keluar

    November 24, 2011

    Neurofibromatosis

linical PraktekMalformasi arteriovenosa Otak

Robert M. Friedlander, M.D.

N Engl J Med 2007; 356:2704-2712June 28, 2007

PasalReferensiMengutip Artikel (28)Surat

    Fitur Jurnal diawali dengan sketsa kasus yang menyoroti masalah klinis umum. Bukti yang mendukung berbagai strategi kemudian disajikan, diikuti oleh sebuah pedoman formal, ketika mereka ada. Artikel ini berakhir dengan rekomendasi klinis penulis.

    Seorang wanita 51 tahun datang dengan kejang tonik-klonik umum. Setelah periode postictal singkat, ia pulih sepenuhnya dan tidak melaporkan sakit kepala atau gejala neurologis lainnya. Dia tidak mengambil obat dan riwayat medisnya adalah biasa-biasa saja. Computed tomography kepala menunjukkan suatu malformasi arteriovenosa yang tepat oksipital, tanpa bukti perdarahan. Computed tomografi angiografi, pencitraan resonansi magnetik, dan magnetik resonance angiography otak malformasi arteriovenosa menunjukkan hak oksipital, 3,5 cm diameter, serta makan-arteri aneurisma, 1,5 cm diameter. Bagaimana seharusnya kasusnya dievaluasi lebih lanjut dan dikelola?    Masalah Klinis

    Malformasi arteriovenosa otak yang normal konglomerasi fokus arteri dan vena

melebar parenkim dalam otak, di mana kehilangan organisasi pembuluh darah normal pada tingkat subarteriolar dan kurangnya tidur akibat arteriovenous shunting kapiler dalam normal (Gambar 1Figure malformasi 1Arteriovenous di Otak ).. Malformasi arteriovenosa bisa terjadi di mana saja dalam sistem saraf pusat, dalam artikel ini, saya fokus pada orang-orang di otak. Arteri kecil malformasi arteriovenosa terlibat dalam kekurangan dalam otot polos-layer.1 yang kusut dari arteri dan vena yang abnormal di malformasi (sering disebut sebagai malformasi arteriovenosa nidus) yang terhubung oleh satu fistula atau, lebih umum, beberapa fistula. Hasil koneksi langsung arteriovenous dalam tekanan tinggi saluran pembuluh darah, terutama dalam pembuluh dengan penebalan dan lamina elastis fibromuskular tidak kompeten; vena ini berisiko pecah, seringkali dengan hasil bencana.

    Tanda paling umum menyajikan malformasi arteriovenosa dari adalah perdarahan intraserebral (terjadi dalam 42 sampai 72% dari malformasi arteriovenosa klinis jelas) 0,2-7 Sebuah perdarahan pertama yang paling umum terjadi pada pasien antara 20 dan 40 tahun age.2-4 Data bertentangan mengenai asosiasi antara usia dan risiko perdarahan, dengan studi melaporkan baik risiko yang lebih tinggi pada pasien yang lebih tua, pada pasien yang lebih muda, atau pada keduanya (puncak bimodal) atau risiko konstan selama time.4, 5,8,9 Seks tidak tampaknya mempengaruhi risiko rupture.6, 10,11 Perdarahan dari malformasi arteriovenosa account untuk sekitar 2% dari semua strokes.10, 12 tanda-tanda menyajikan lain dari malformasi arteriovenosa termasuk kejang, efek massa (dari kompresi langsung atau pembengkakan yang berhubungan dengan malformasi , menempatkan tekanan pada sekitar struktur), dan mencuri iskemik (karena preferensial resistansi rendah aliran darah melalui malformasi arteriovenosa, mengakibatkan hipoperfusi struktur yang berdekatan). Bahkan tanpa adanya perdarahan, sakit kepala (khusus migrain) telah dikaitkan dengan malformations.13 arteriovenosa

    Prevalensi malformasi arteriovenosa diperkirakan sekitar 0,01% dari populasi umum, namun tingkat dilaporkan berkisar antara 0,001% sampai 0,52% .3,10,11,14,15 Lesi dianggap bawaan pada asal. Meskipun kasus-kasus sesekali berhubungan dengan kelainan lainnya (misalnya, Osler-Weber-Rendu penyakit dan Sturge-Weber syndrome16, 17), malformasi arteriovenosa tidak dianggap sebagai keluarga, dan mayoritas kasus yang sporadis.

    Peningkatan penggunaan teknologi canggih pencitraan telah menyebabkan malformasi arteriovenosa identifikasi lebih, termasuk banyak yang asymptomatic.11 Artikel ini berfokus pada pengelolaan malformasi arteriovenosa, baik bergejala atau kebetulan menemukan, pada orang dewasa. Pengelolaan jangka pendek dari malformasi arteriovenosa pecah adalah di luar lingkup artikel ini.    Strategi dan Bukti    Evaluasi    Pencitraan

    Malformasi arteriovenosa dapat digambarkan dengan menggunakan computed tomography (CT) atau computed tomografi angiography (CTA), Magnetic Resonance Imaging (MRI) atau magnetic resonance angiography (MRA), atau kateter angiografi. CT

scan sensitif dalam mendeteksi perdarahan akut, tetapi teknik pencitraan lain yang diperlukan untuk memberikan tampilan rinci dari malformasi arteriovenosa. CTA menyediakan detil yang lebih baik dari MRA vaskular, sedangkan MRI dan MRA memungkinkan visualisasi yang lebih baik tentang hubungan malformasi arteriovenosa dari struktur otak sekitarnya (Gambar 2A dan 2Imaging Malformasi arteriovenosa 2BFigure dari.). Informasi tambahan dapat diperoleh dengan menggunakan MRI fungsional, untuk mengidentifikasi fasih (atau fungsional) jaringan otak, dan difusi tensor imaging-, untuk mengidentifikasi penting putih-materi traktat. Angiography tetap standar yang digunakan untuk mengevaluasi arsitektur malformasi arteriovenosa, termasuk ada atau tidak adanya aneurisma terkait, ada atau tidak adanya obstruksi aliran vena, dan pola drainase vena (Gambar 2C). Risiko yang terkait dengan angiografi termasuk stroke, cedera arteri, dan reaksi dengan media kontras, namun persentasenya kurang dari 1% .18 Tiga dimensi MRA, tersedia di beberapa pusat, dapat memberikan detail tambahan untuk memandu intervensi, yang mungkin tiga-dimensi angiografi (lihat Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks penuh artikel ini di www.nejm.org).    Penilaian Resiko

    Malformasi arteriovenosa Sekali diidentifikasi, keputusan manajemen dibuat dengan menimbang resiko malformasi meninggalkan diobati terhadap risiko intervensi. Saat ini tidak ada data dari acak, percobaan terkontrol untuk memandu pengambilan keputusan tersebut. Sebaliknya, keputusan ini harus bergantung pada data observasi mengenai hasil dengan intervensi dan mereka yang tidak.    Alam Malformasi arteriovenosa Sejarah tidak diobati

    Sebuah studi otopsi besar menyimpulkan bahwa 12% dari malformasi arteriovenosa menjadi gejala selama masa pasien, 14,19 sedangkan penelitian lain menunjukkan bahwa sebagian besar malformasi akan berdarah setidaknya once.3, 5 perbedaan ini mungkin berhubungan dengan data yang tidak lengkap pada peristiwa pendarahan dalam studi otopsi atau terlalu tinggi dari risiko pendarahan dalam studi yang tidak berbasis populasi. Keseluruhan risiko perdarahan dari malformasi arteriovenosa diperkirakan 2 sampai 4% per tahun, 5,6,8,20 dan perdarahan berhubungan dengan kesempatan 5 sampai 10% dari kematian dan kesempatan 30 sampai 50% dari neurologis permanen atau menonaktifkan deficits.3

    Setelah perdarahan awal, risiko tahunan perdarahan berikutnya telah dilaporkan berkisar 4,5-34,4% 4-6,21,22, perkiraan terbaik adalah sekitar 6% selama tahun pertama, dengan kembali ke dasar risiko sesudahnya .8,23 Dalam sebuah studi prospektif dari 622 pasien dengan malformasi arteriovenosa yang diikuti selama rata-rata 2,3 tahun, risiko tahunan perdarahan dengan manajemen konservatif adalah 5,9% di antara pasien yang disajikan dengan perdarahan (45,3% dari kelompok), sebagai dibandingkan dengan 1,3% di antara mereka yang tidak not.6 Beberapa karakteristik malformasi arteriovenosa spesifik untuk juga dapat memprediksi peningkatan risiko perdarahan, termasuk adanya aneurisma (arteri makan, intranidal, atau vena), drainase ke sinus vena dalam, lokasi yang mendalam (yaitu, basal ganglia, kapsula interna, talamus, atau corpus callosum), vena pengeringan tunggal, dan stenosis vena, di samping itu, beberapa data, tapi tidak semua, menunjukkan bahwa risiko meningkat dengan menurunnya diameter malformation.6, 24 -

27 Arteri aneurisma, yang mungkin terjadi dalam setiap segmen arteri makan, juga dapat pecah dan perdarahan. Semakin besar aneurisma, semakin besar risiko rupture.20, 28

    Namun, data yang bertentangan mengenai beberapa risiko, diakui factors.4 6,8,27,29 Sebagai contoh, dalam studi, prospektif longitudinal yang disebutkan di atas, 6 tiga fitur - perdarahan sebelumnya, drainase vena dalam, dan lokasi yang mendalam - yang signifikan, prediktor independen dari risiko perdarahan malformasi arteriovenosa dari. Risiko tahunan perdarahan dari suatu malformasi arteriovenosa unruptured sebelumnya adalah 1% jika tidak satu pun dari dua faktor lain yang hadir, 3% jika satu hadir, dan 8% jika kedua hadir; risiko tahunan sesuai perdarahan dari malformasi arteriovenosa sebelumnya pecah adalah 5%, 11 sampai 15%, dan 35%, masing-masing. Namun, baik adanya aneurisma terkait dengan malformasi arteriovenous (intranidal atau arteri makan) atau diameter malformasi (lebih besar atau lebih kecil) dikaitkan dengan peningkatan risiko yang signifikan dari perdarahan selama periode follow-up pada kohort ini. Dalam studi tersebut, aneurisma malformasi arteriovenosa terkait dengan dikaitkan dengan perdarahan pada presentasi, dengan demikian, kurangnya hubungan antara aneurisma dan perdarahan selanjutnya dapat mencerminkan bias seleksi (yaitu, bahwa pasien dengan aneurisma menyajikan pendarahan malformasi arteriovenosa terkait dengan itu secepatnya diobati dan bahwa yang kemudian diikuti secara prospektif berada pada risiko rendah untuk ruptur).    Manajemen

    Dalam kasus di mana risiko perdarahan dianggap cukup tinggi untuk menjamin intervensi (dengan mempertimbangkan fitur account dari usia, malformasi arteriovenosa dan preferensi pasien, dan presentasi), pilihan pengobatan termasuk reseksi bedah, radiosurgery, atau embolisasi (atau kombinasi ini, dalam beberapa kasus). Percobaan secara langsung membandingkan pendekatan ini dengan satu sama lain atau dengan pengamatan yang kurang, dan informasi pada hasil berasal sebagian besar dari seri kasus. Keterlibatan tim multidisipliner dengan keahlian dalam bedah saraf, intervensi endovascular, dan terapi radiasi disarankan, untuk menyediakan semua pilihan terapi. Obliterasi lengkap dari malformasi arteriovenosa adalah tujuan pengobatan, karena obliterasi parsial muncul untuk menawarkan sedikit perlindungan atau tidak dari perdarahan dan benar-benar dapat meningkatkan risiko.    Reseksi bedah

    Reseksi bedah memiliki keuntungan dari yang dihasilkan dalam penyembuhan langsung dari malformasi arteriovenosa, tetapi ada risiko yang terkait dengan operasi, dan bahkan jika risiko cukup rendah, operasi tidak sesuai dalam semua kasus. Keputusan sebagai yang paling lesi setuju untuk operasi tersebut biasa didasarkan pada skala Spetzler-Martin, 30 yang digunakan untuk malformasi arteriovenosa kelas berdasarkan tiga karakteristik terbukti prediksi hasil bedah: diameter maksimum dari malformasi arteriovenosa, nya lokasi (di dalam atau di luar korteks fasih), dan kehadiran atau tidak adanya drainase vena dalam (Tabel 1Table 1Spetzler-Martin Grading malformasi arteriovenosa Skala untuk.). Semakin tinggi kelas (jumlah nilai untuk tiga fitur), perlakuan yang lebih kompleks dan berisiko bedah lesi. Tergantung pada usia dan kesehatan umum pasien dan karakteristik lain dari malformasi arteriovenosa, pasien

dengan nilai saya untuk malformasi arteriovenosa III biasanya ditawarkan reseksi bedah (untuk lesi kelas III, sering setelah embolisasi). Dalam serangkaian kasus, melaporkan tingkat kelemahan permanen atau kelumpuhan, afasia, dan hemianopsia adalah 0 sampai 15%, dan paling tidak ada laporan deaths.31, 32 Sebaliknya, reseksi bedah telah dikaitkan dengan tingkat yang jauh lebih besar dari komplikasi dan kematian pada pasien dengan kelas IV atau V malformasi arteriovenosa, metode ini demikian sering avoided.31, 33,34    Radiosurgery

    Radiosurgery sering dianjurkan malformasi arteriovenosa jika kurang dari 3 cm dengan diameter dan terletak di daerah yang fasih di mana operasi mungkin menyebabkan defisit neurologis. Meskipun radiosurgery menghindari suatu kraniotomi, kelemahan adalah bahwa ada periode lag sekitar 1 sampai 3 tahun dari waktu menyelesaikan pengobatan untuk berpotensi obliterasi dari malformasi arteriovenosa, selama waktu itu ada terus menjadi risiko perdarahan. Selain itu, studi, besar prospektif dari 500 pasien (median follow up, 7,8 tahun) 35 menunjukkan bahwa risiko perdarahan sangat berkurang (sebesar 88%), tapi tidak dihilangkan, setelah pemusnahan dibandingkan dengan sebelum pengobatan radiosurgical, menurut Dilaporkan studies.35 pencitraan tingkat kesembuhan untuk rentang radiosurgery 81-90% untuk lesi kurang dari 3 cm, dengan tingkat kesembuhan yang lebih rendah untuk lebih besar lesions35-37 (dalam satu seri, 69% untuk lesi minimal 3 cm diameter).

    Tingkat komplikasi adalah variabel dan tergantung pada dosis radiasi. Komplikasi awal termasuk kejang, mual, muntah, dan sakit kepala, yang sebagian besar adalah self-terbatas. Komplikasi tertunda, yang dapat terjadi minggu untuk tahun setelah pengobatan, termasuk kejang, perdarahan, radionecrosis, edema progresif, dan kongesti vena, dalam kasus yang jarang terjadi, ini dapat mengancam jiwa. Serangkaian diterbitkan baru-baru melaporkan kejadian 5,2% dari kerusakan neurologis sementara dan kejadian 1,4% dari neurologis permanen deficits.35 Semakin besar lesi, khususnya mereka yang lebih besar dari 3 cm diameter, semakin besar kemungkinan komplikasi ini dan semakin rendah kemungkinan penyembuhan dari arteriovenosa malformation.35-39 Baru-baru ini, menjanjikan hasil awal telah dilaporkan untuk lesi yang lebih besar (termasuk orang-orang dari kelas IV dan kelas V) dengan menggunakan radiosurgery bertahap, yang menargetkan komponen yang berbeda dari malformasi arteriovenosa yang berbeda selama sessions.40    Embolisasi

    Embolisasi melibatkan aliran darah ke occluding malformasi arteriovenosa dengan menggunakan kateter endovascular untuk deposit bahan oklusif ke arteri makan dan nidus. Embolisasi dapat kuratif dalam sebagian kecil kasus, terutama untuk lesi kurang dari 1 cm dengan diameter yang diberi makan oleh artery.41 tunggal, 42 tingkat pemusnahan Peningkatan (sekitar 20%) telah dilaporkan untuk penggunaan emboli baru dikembangkan agen (Onyx), 42 yang memungkinkan untuk penyebaran tampaknya lebih aman dan lebih efektif dari lem ini. Komplikasi embolisasi dari malformasi arteriovenosa telah dilaporkan dalam 6 sampai 14% dari kasus, mayoritas dari komplikasi masalah kecil terkait dengan kateterisasi, namun perdarahan besar, stroke berat, dan kematian juga telah reported.42-44

    Manajemen Aneurisma malformasi arteriovenosa Terkait dengan

    Aneurisma ditemukan pada sampai dengan 58% dari pasien dengan arteriovenosa malformation.45 Manajemen dari aneurisma bervariasi, tergantung pada lokasi mereka dan diameter. Jika aneurisma ini dalam arteri yang tidak makan malformasi arteriovenosa, yang dikelola mirip dengan aneurisma intrakranial pada pasien tanpa malformasi arteriovenosa. Kasus yang melibatkan aneurysm di arteri yang malformasi arteriovenosa feed yang lebih kompleks. Aneurisma arteri makan-kurang dari 5 mm telah dilaporkan untuk mundur setelah pengobatan malformasi arteri dalam beberapa kasus, 28 tetapi dalam kasus lain, pecah setelah perawatan, mungkin karena peningkatan resultan dalam transmural pressure.46 Mengingat kekhawatiran tentang mungkin pecah, kliping mikro atau melingkar endovascular aneurisma, terutama jika lebih dari 7 mm, 24 sering dilakukan sebelum pengobatan malformasi arteriovenosa dari (Gambar 3Figure 3Microsurgical Kliping dari Aneurisma malformasi arteriovenosa yang Berhubungan dengan.). Mengingat lokasi mereka dalam lesi, aneurisma intranidal diperlakukan dalam hubungannya dengan malformasi arteriovenosa.    Terapi Multidisiplin

    Meskipun data terbatas, penggunaan lebih dari satu metode pengobatan tampaknya berguna pada pasien tertentu. Embolisasi sering digunakan untuk mengurangi aliran darah ke malformasi arteriovenosa, dalam persiapan untuk reseksi bedah (Gambar 4Figure 4Embolization Cabang Jauh dari Arteri Cerebral Tengah dan Gambar 5Figure mikrograf 5Intraoperative Menampilkan Lihat kortikal malformasi arteriovenosa dari oksipital..). Pengurangan aliran, khususnya yang disumbangkan oleh arteri makan dalam, mengurangi risiko yang terkait dengan surgery.7, 44 Pasien yang memiliki malformasi arteriovenosa yang pendarahan mungkin juga memiliki manfaat jangka pendek dari embolisasi menargetkan komponen tertentu dari malformasi yang merupakan situs kemungkinan perdarahan (misalnya, aneurisma terkait); operasi kemudian dapat dilakukan ketika menyelesaikan pembengkakan terkait. Dalam beberapa kasus, seperti untuk malformasi arteriovenosa besar, radiosurgery juga telah digunakan sebagai tambahan untuk baik embolisasi parsial atau reseksi parsial.    Bidang Ketidakpastian

    Pasien dengan malformasi arteriovenosa harus ditangani dan cara terbaik untuk mengobati mereka tetap uncertain.7, 33,41,47 Pengaruh variabel banyak tentang sejarah alami arteriovenous malformations adalah kontroversial, ada ketidakpastian tertentu mengenai efek dari diameter malformasi arteriovenosa, kehadiran atau tidak adanya aneurisma terkait, dan usia pada presentasi pada risiko perdarahan. Selain itu, ketersediaan metode pengobatan, serta pengalaman dengan penggunaan mereka, bervariasi di pusat dan dokter. Data dari uji acak untuk memandu keputusan manajemen saat ini kurang. Sebuah multicenter uji coba secara acak yang sedang berlangsung, Percobaan Acak Malformasi arteriovenosa otak unruptured (ARUBA), membandingkan pengobatan lesi unruptured dengan manajemen konservatif dari mereka. Heterogenitas proses penyakit dan metode pengobatan yang digunakan perlu dipertimbangkan dalam menerapkan hasil uji coba, sekali mereka yang tersedia, untuk pasien individu.

    Beberapa laporan menunjukkan bahwa risiko pecahnya malformasi arteriovenosa dari dapat meningkat selama pregnancy.48, 49 Meskipun pengobatan malformasi arteriovenosa unruptured umumnya tidak dianjurkan selama kehamilan, wanita hamil yang hadir dengan pendarahan malformasi arteriovenosa dari tampak pada tinggi risiko perdarahan ulang, yang menyediakan dukungan untuk pertimbangan kuat dari pengobatan selama pregnancy.33, 50    Panduan dari Masyarakat Profesional

    Sebuah kelompok menulis Dewan Stroke rekomendasi American Stroke Association diterbitkan pada tahun 2001 untuk pengelolaan malformasi arteriovenosa otak. Rekomendasi tersebut didasarkan pada pertimbangan sejarah alami yang dikenal malformasi arteriovenosa dan risiko diterbitkan terkait dengan perlakuan yang berbeda methods.33 pertimbangan kuat pembedahan dianjurkan untuk lesi Spetzler-Martin kelas I dan kelas II, dan pertimbangan embolisasi endovascular diikuti oleh mikro dianjurkan untuk lesi III kelas. Pertimbangan radiosurgery dianjurkan untuk lesi yang mungkin terkait dengan peningkatan komplikasi bedah, karena lokasi anatomi atau makan-kapal anatomi, khususnya untuk lesi pada jaringan yang fasih. Karena risiko pengobatan, kelas IV dan V kelas lesi umumnya tidak diobati.    Ringkasan dan Rekomendasi

    Pada pasien ditemukan malformasi arteriovenosa memiliki pada studi pencitraan, seperti yang dijelaskan dalam sketsa kasus, angiografi diindikasikan untuk lebih menggambarkan lesi dan untuk menilai fitur yang dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko perdarahan. Meskipun data dari percobaan acak untuk memandu pilihan intervensi kurang, pengobatan (reseksi bedah, radiosurgery, embolisasi, atau kombinasi dari ini) umumnya dianggap sesuai untuk malformasi arteriovenosa yang kelas I untuk III.24, 33 Pilihan terapi akan tergantung pada fitur spesifik dari lesi, dengan pertimbangan usia kehadiran, pasien atau tidak adanya perdarahan dan aneurisma terkait, diameter dan lokasi aneurisma terkait, dan pola drainase vena. Mengingat kompleksitas tidak hanya pengobatan tetapi juga keputusan mengenai jalan terbaik perawatan, pasien harus dirawat di pusat-pusat dengan keahlian dalam berbagai metode pengobatan. Pada pasien yang dijelaskan dalam sketsa kasus, yang memiliki malformasi arteriovenosa 3,5 cm diameter dan aneurisma terkait, saya akan merekomendasikan kliping mikro awal aneurisma, diikuti oleh embolisasi endovascular dari arteri makan utama dan, setelahnya, reseksi bedah mikro dari malformasi arteriovenosa.

    Tidak ada potensi konflik kepentingan yang relevan dengan artikel ini dilaporkan.    Sumber Informasi

    Dari Departemen Bedah Saraf, Divisi Bedah cerebrovascular, Brigham dan Women 's Hospital dan Harvard Medical School - baik di Boston.

    Alamat mencetak ulang permintaan untuk Dr Friedlander di Departemen Bedah Saraf, Brigham dan Rumah Sakit Wanita, 75 St Francis, Boston, MA 02115, atau di rfriedlander@rics.bwh.harvard.edu.

Peralatan

    PDF    Cetak    Ambil Citation    Mengatur Slide    Mendengarkan    Men-download    Bahan Tambahan

    E-Mail    Simpan    Pasal Pemberitahuan    Cetak ulang & Perizinan    Share / Bookmark

Related Articles

    Korespondensi

    Malformasi arteriovenosa Otak

    25 Oktober 2007

Topik

    Neurologi / Bedah Saraf Umum

Lebih Dalam

    Ulasan    28 Juni 2007

Tren: Terbanyak Dilihat (Minggu terakhir)

    Skrining untuk Kanker Prostat

    November 24, 2011

    Skrining Kanker Prostat-- Apa yang US Preventive Services Task Force Kiri Keluar

    November 24, 2011

    Neurofibromatosis

    November 24, 2011