GIORNALE ITALIANO DI DIABETOLOGIA E METABOLISMO ...2017/06/03 · GIORNALE ITALIANO DI DIABETOLOGIA E METABOLISMO 2017;37:60-70 A Valori di glucosio ematico superiori ai limiti, indipendentemente

GIORNALE ITALIANO DI DIABETOLOGIA E METABOLISMO 2017;37:60-70

Patogenesi e fisiopatologia dell’iperglicemia nel paziente ospedalizzato: una relazione bidirezionalePathogenesis and physiopathology of inpatient hyperglycemia: a two-way relationship

A. Mengozzi, A. NataliDipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa

RIASSUNTOValori di glucosio ematico superiori ai limiti, indipendentemente dalla presenza di una storia clinica di diabete, sono un frequente riscontro nei pazienti durante la degenza ospedaliera. Considerata in passato di scarsa rilevanza clinica, questa manifestazione della presenza di un’alterazione del metabolismo glucidico risulta, soprattutto in certi pazienti, associata ad una prognosi peggiore. Le cause sottostanti sono molteplici, e possono essere grossolanamente divise in parafisiologiche e iatrogene: le prime sono legate direttamente all’evento che ha portato al ricovero, mentre le seconde sono da mettere in relazione con le interazioni tra i vari trattamenti farmacologici e le comorbi-dità oppure agli errori del personale sanitario. Nella patogenesi dell’iperglicemia parafisiologica un ruolo importante ha l’attivazione dall’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e del sistema della risposta infiammatoria generalizzata; entrambi questi elementi se sollecitati da condizioni di stress acuto sono in grado di determinare marcati aumenti della glicemia. I vari trattamenti farmacologici invece possono agire a molteplici livelli interferendo negativamente attraverso più modalità sui meccanismi di controllo dell’omeo-stasi glucidica. In questa rassegna vengono descritti i diversi meccanismi patogenetici con cui tutti questi fattori determinano iperglicemia sia a livello di tessuto che di vie metaboliche intracellulari. Un’attenzione particolare viene data agli errori degli operatori sanitari, tema di cui si tende a parlare poco. Infine, discutiamo come questi transitori aumenti della glicemia possano determinare un peggioramento delle condizioni cliniche del paziente ed i meccanismi fisiopatologici tramite cui questo si verifica, i quali sono per certi versi simili a quelli descritti nella patogenesi delle complicanze del diabete, ma in parte richiedono delle spiegazioni differenti. Poiché il risultato è l’instaurarsi di un circolo vizioso che influenza negativamente la prognosi, porre attenzione ai livelli abnormi di glicemia e conoscerne le cause risulta un elemento importante e spesso sottovalutato nella gestione clinica del paziente ospedalizzato.

SUMMARYBlood glucose higher than the physiological range is common in the hospital patient, regardless of whether they have a clinical history of diabetes. Believed to be harmless in the past, this manifestation of impaired glucose metabolism may, in certain patients, give rise to a worse prognosis. Numerous etiologies underlie these gluco-metabolic alterations, grossly classified as “para-physiological” and iatrogenic: the former are linked to the hospitalization, while the latter regard the interactions between the various pharmacological treatments and comorbidities, or healthcare mistakes. Activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the systemic inflammatory response play major roles in the pathogenesis of para-physiological hyperglycemia: both these factors, if triggered by acute stress, can indeed sharply raise blood glucose levels. The many drugs act at different levels can interfere negatively in a variety of ways with the mechanisms governing glucose homeostasis. Here we describe the different pathogenic tissue and intracellular mechanisms through which all these factors can cause in-patient hyperglycemia. We also analyse mistakes made by healthcare personnel, an is-sue seldom mentioned. Last, we discuss how these transient rises in blood glucose can lead to impairment in the patient’s general conditions, and the physio-pathological mechanisms involved, which are to some extent similar to those observed in the complications of diabetes but require partly different explanations. Since the result is a vicious circle that adversely affects the prognosis, attention to abnormal blood glucose levels and their causes is in fact an important and often underestimated part of the management of the hospital in-patient.

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Corrispondenza: Alessandro Mengozzi, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, via Roma 57, 56126 Pisa, Tel. +39 050 993640, Fax +39 050 553335 - E-mail: [email protected] chiave: iperglicemia, metabolismo glucidico, paziente ospedalizzato, fisiopatologia, ricovero • Key words: hyperglycemia, glucose metabolism, hospitalized patient, pathophysiology, hospitalizationPervenuto il 03-05-2017 • Accettato il 16-05-2017

Rassegna

Patogenesi e fisiopatologia dell’iperglicemia nel paziente ospedalizzato

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IntroduzioneIn ambito ricoveriale, il riscontro d’iperglicemia è sti-mato attorno al 40% dei pazienti(1,2). Abitualmente si definisce iperglicemia nel paziente ospedalizzato qualsiasi valore di glucosio superiore a 7,8 mmol/litro (140 mg/dl) riscontrato durante il ricovero ospedalie-ro in condizioni di digiuno(3). Questo evento si verifica sia in pazienti con diagnosi pregressa di diabete mel-lito che senza. Basandoci su rilevazioni condotte ne-gli Stati Uniti, il riscontro d’iperglicemia è rilevato nel 35% dei pazienti in ospedali di comunità, nel 40% dei pazienti critici, nel 45% dei pazienti con scompenso cardiaco e nell’80% dei pazienti post chirurgia cardia-ca. Di tutti questi, il 65% dei non ricoverati in unità di terapia intensiva (UTI) e solo il 20% dei pazienti ricove-rati in UTI presentava storia di diabete all’ammissione ospedaliera(2).I motivi per cui si riscontrano questi valori elevati di glucosio possono essere definiti parafisologici o iatro-geni (Fig. 1): possono verificarsi, ad esempio, per la sospensione della terapia antidiabetica in pazienti con diabete noto, o insorgere in seguito al trattamento a cui viene sottoposto l’individuo durante il ricovero, co-me nel caso dell’iperglicemia indotta da glucocorticoi-di(4). In altri casi però, il ricovero in sé e la patologia che l’ha determinato possono produrre, nel paziente ospedalizzato, una serie di alterazioni fisiopatologiche che possono causare squilibri dell’omeostasi glicidica. In passato l’iperglicemia transitoria che si presenta-va durante una malattia acuta in pazienti adulti senza

diabete era considerata innocua o addirittura vantag-giosa; le evidenze scientifiche degli ultimi tempi però dimostrano il contrario: indipendentemente dalla cau-sa sottostante, l’iperglicemia nei pazienti ospedalizzati (indipendentemente dalla pregressa storia clinica po-sitiva o meno per patologia diabetica) è associata con una prognosi peggiore(3). L’obiettivo di questo lavoro è analizzare le principali cause di iperglicemia in ambito ospedaliero e descriverne i meccanismi fisiopatologici alla base, concludendo con una breve descrizione de-gli effetti fisiopatologici che a sua volta l’iperglicemia determina nell’individuo ricoverato.

Iperglicemia “parafisiologica”La più comune delle iperglicemie riscontrate in am-biente ospedaliero è la cosidetta stress hyperglyce-mia (iperglicemia da stress)(5), intendendo con il ter-mine generico stress la combinazione degli insulti psicofisici cui l’organismo dell’individuo ricoverato è sottoposto, che determinano l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene(6) e il rilascio di citochine in-fiammatorie(7,8). Questo contesto neuroormonale deter-mina un’alterazione dell’omeostasi glicidica principal-mente attraverso tre meccanismi simultanei e sinergici (Fig. 2): l’eccesso di produzione endogena di gluco-sio(9), la riduzione della sensibilità dei tessuti all’azione dell’insulina(7) e l’inibizione della secrezione insulinica. L’adrenalina, oltre a stimolare direttamente la glicoge-nolisi attraverso i recettori beta adrenergici dell’epato-cita(10), fornisce sostegno alla neoglucogenesi attraver-so l’attivazione beta mediata della lipolisi nel tessuto adiposo(11) e inibisce la secrezione insulinica mediante i recettori alfa presenti sulla beta cellula(12). Il cortiso-lo agisce prevalentemente inibendo la captazione del glucosio mediata dall’insulina che si verifica nei tessuti periferici(13) e in misura minore stimolando la neoglu-cogenesi(14). Le citochine infiammatorie come TNFα e IL-1 agiscono in modo analogo inibendo il signaling postrecettoriale dell’insulina(15) e al tempo stesso fa-cilitano la secrezione di glucagone(16) e inibiscono la secrezione di insulina(17). Varie osservazioni mostrano che la gravità della patologia che ha portato al ricovero è abitualmente proporzionale all’incremento delle cito-chine(18) e del cortisolo circolanti e questo si rispecchia in un proporzionale incremento dell’insulino-resisten-za(19). Questa condizione, a sua volta, crea una dis-re-golazione del metabolismo globale, con un’aumentata lipolisi e dunque un eccesso di acidi grassi liberi (FFA) circolanti che contribuisce a danneggiare il signaling insulinico e stimolare la sintesi di glicogeno.

Figura 1. Principali cause di iperglicemia in ambito rico-veriale, raggruppate per condizioni parafisiologiche o ia-trogene.

Iperglicemia in ospedale

“Parafisiologica”

“Iatrogena”

Stress

Chirurgia/anestesia

Allettamento

Nutrizione artificale

Nuova diagnosi

Farmaci ipoglicemizzanti

non somministrati

ErroreFarmaci

iperglicemizzanti introdotti

A. Mengozzi, A. Natali

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dunque ridurre l’attivazione dei meccanismi dell’ipergli-cemia da stress. Procedure con anestesia epidurale o regionale mostrano una minor insulino-resistenza rispet-to all’anestesia generale(22). Inoltre, certi anestetici quali l’etomidato e alcune benzodiazepine diminuiscono i li-velli di ACTH e cortisolo e questo attenua l’iperglicemia perioperatoria. Un diminuito tono simpatico con agonisti α-adrenergici migliora il controllo glicemico e riduce il fabbisogno insulinico durante la chirurgia oftalmica, ma in questo caso l’effetto in pazienti non diabetici non si è rivelato consistente(22). Alcuni studi hanno poi mostra-to un peggioramento della tolleranza glucidica e della secrezione insulinica con anestetici volatili(23); questo è dovuto all’inibizione dei canali del potassio sensibili all’adenosina trifosfato (ATP) presenti sulle β-cellule(22). Infine, alcuni studi hanno evidenziato una miglior insu-lino-sensibilità postoperatoria in pazienti che vanno in-contro a colecistectomia open in elezione, quando pre-trattati con soluzione glucosata rispetto al tradizionale digiuno notturno(24). Il tradizionale digiuno preoperatorio, che talvolta supera anche le 24 ore, quando associa-to allo stress chirurgico, può determinare una rilevan-te attivazione degli ormoni controregolatori che rendono

ChirurgiaNel periodo peri e postoperatorio il riscontro di ipergli-cemia è frequente. I meccanismi coinvolti sono in par-te gli stessi già menzionati per la stress hyperglycemia, dunque un aumento della produzione epatica di gluco-sio e dell’insulino-resistenza periferica(20). L’insulino-resi-stenza, infatti, aumenta di 7-8 volte in pazienti che sono sottoposti a procedure chirurgiche(21). In uno studio in cui i pazienti venivano sottoposti a chirurgia addomina-le in elezione, si è osservata una riduzione media della sensibilità insulinica del 50% fino a 5 giorni postinter-vento e un tempo per la normalizzazione variabile da 9 a 21 giorni dopo la chirurgia(22). La sede anatomica e l’invasività della procedura, così come i liquidi intrao-peratori e gli anestetici, risultano anch’essi correlati con la gravità dell’iperglicemia. La chirurgia aperta toraco-addominale è associata a un rialzo più prolungato e più pronunciato della glicemia, mentre procedure me-no invasive, quali la laparoscopia addominale, sono as-sociate ad alterazioni più modeste. Tramite l’utilizzo di accurate tecniche di sedazione e anestetici specifici, vi è inoltre la possibilità di modulare l’attività simpatica e

Figura 2. Meccanismi fisiopatologici dell’iperglicemia parafisiologica del paziente ospedalizzato.

β- recettore

α- recettore

Immobilizzazione

Stress/chirurgia Adrenalina

TNFα, IL1

Cortisolo

Muscolo

Lipemia post-

prandiale

Uptake di glucosio

Lipolisi

Glicogenolisi

Gluconeogenesi

Glucagone

Tessuto adiposo

Fegato

Pancreas

Produzione di glucosio epatica

Insulino-resistenza

Secrezione insulinica


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introdotti con la dieta verso gli organi, determinando un accumulo ectopico di grasso con peggioramento del-la sensibilità insulinica. Anche il fegato risulta sensibile all’insulina circolante aumentando a sua volta la sintesi e l’immagazzinamento lipidico, portando a una compar-sa rapida di steatosi, come dimostrato anche dall’asso-ciazione tra inattività fisica e sviluppo di nonalcholic fat-ty liver disease (NAFLD)(26). In questo modo, si genera un circolo vizioso con la comparsa di insulino-resistenza progressivamente anche di tipo epatico e l’incapacità dell’organo di sopprimere la gluconeogenesi, portando a un peggioramento ulteriore dell’iperglicemia.

Iperglicemia iatrogena Durante il ricovero il paziente può andare incontro a nu-merosi trattamenti farmacologici (Fig. 3) e condizioni (Fig. 4) che possono influenzare il controllo metaboli-co favorendo l’instaurarsi di iperglicemia. In generale le evidenze sperimentali sono in parziale contrasto con le evidenze cliniche e questo è dovuto al fatto che, pur avendo potenziale effetto pro-diabetogeno, alcune tera-pie possono, attraverso il loro effetto terapeutico, rimuo-

l’iperglicemia postoperatoria più probabile. Le recenti li-nee guida che vanno sotto il nome ERAS (Early Recove-ry After Surgery) raccomandano infatti l’accorciamento della durata del digiuno (a 6 ore) e la somministrazio-ne di carboidrati complessi (maltodestrine) 2 ore prima dell’intervento(25).

ImmobilizzazioneL’immobilizzazione, tipica del paziente ospedalizzato, è un altro importante e sottovalutato fattore nella deter-minazione di una condizione di iperglicemia. L’inattivi-tà fisica dovuta a immobilizzazione a letto porta infatti a un incremento della resistenza periferica dei tessuti all’insulina(26,27). Questo a sua volta provoca una rispo-sta compensatoria pancreatica in termini di secrezione insulinica, determinando un aumento dei livelli ormonali postprandiali. Questi, poiché il tessuto adiposo rimane normoresponsivo, vanno a produrre inibizione della li-polisi e a ridurre la capacità degli adipociti di assorbire acidi grassi dal torrente ematico. Durante il pasto si veri-fica dunque un’iperlipemia dovuta alla ridotta clearance dei grassi alimentari. Questo aumenta il flusso di grassi

Figura 3. Meccanismi fisiopatologici dell’iperglicemia indotta dai trattamenti farmacologici nel paziente ospedalizzato. Abbreviazioni: β2R = β-recettore; ipoK = ipokaliemia.

Muscolo

SNC

Uptake di glucosio

Lipolisi

Adiponectina

Gluconeogenesi

β-cell apoptosi

Peso corporeo

Glicogeno sintesi

Tessuto adiposo

Fegato

Pancreas


Insulino-resistenza


Antipsicotici

Glucocorticoidi

Antiretrovirali

Antineoplastici

Diuretici e β-bloccanti

(IpoK, β2R)

(SERT, D2R, M3R)


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talamo-epatico, che determina insulino resistenza pe-riferica; 2) un’azione sul nucleo ipotalamico adibito alla regolazione dell’introito calorico alimentare e re-sponsabile del controllo metabolico, 3) un’azione di-retta sulla funzionalità pancreatica(28,31). A livello molecolare, l’estrinsecarsi di questi effetti è a sua volta spiegato da vari meccanismi. In primis, l’ipotesi del blocco neurorecettoriale: gli inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI), che bersagliano i trasportatori del-la serotonina (SERT), così come gli agonisti serotoniner-gici diretti riducono, in modelli murinici, sia la secrezione β-cellulare che l’effetto dell’insulina a livello epatico, pro-vocando insulino-resistenza epatica e una ridotta risposta compensatoria pancreatica(28). Inoltre, il blocco dei recet-tori dopaminergici D2-like (D2R), meccanismo comune a tutti gli antipsicotici, ha un risvolto diretto a livello pan-creatico, dove questi recettori sono coinvolti in un mecca-nismo di regolazione autocrina che regola la secrezione β-cellulare. Un loro blocco determina una ridotta secrezio-ne da parte della β-cellula(28). Gli antipsicotici che mostra-no un maggior effetto dannoso sul metabolismo glucidico favorendo, nel lungo periodo, lo sviluppo di DM2, sono clo-zapina e, in maniera quantitativamente più preponderan-

vere o attenuare il processo patologico che di per sé provocava l’alterazione del metabolismo glicidico.

AntipsicoticiIl trattamento con antipsicotici determina un peggio-ramento del metabolismo glucidico attraverso vari meccanismi. I farmaci di questa classe sono attivi sui vari recettori neurormonali presenti sulla maggior par-te dei tessuti dell’organismo, con un effetto ad am-pio spettro che si ripercuote su molteplici vie metabo-liche. Molti di questi farmaci, innanzitutto, agiscono a livello centrale determinando un aumento del peso corporeo, condizione che di per sé peggiora il meta-bolismo del glucosio. Questo però non è sufficiente a giustificare la condizione di disglicemia che provoca-no: recentemente sono state infatti osservate azioni dirette di queste molecole sul metabolismo glucidi-co che risultano indipendenti dalle variazioni ponde-rali(28-30). Un modello proposto recentemente ipotiz-za una combinazione di tre meccanismi differenti: 1) un’azione diretta sugli organi perificerici (muscolo, tessuto adiposo), sul fegato, nonché sul circuito ipo-

Figura 4. Meccanismi fisiopatologici delle principali condizioni iatrogene, escluse le terapie farmacologiche, che de-terminano iperglicemia nel paziente ospedalizzato.

Nutrizione artificiale

Errore terapeutico

Fegato Glucogenosintesi

Infusione di glucosio

Mancata somministrazione

Errata dose/sliding dose

Tipologia sbagliata



Iperglicemia

β-cellula


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di glucosio al livello del muscolo e del tessuto adipo-so. Il muscolo scheletrico è principalmente responsabi-le dell’utilizzazione insulino-mediata (postprandiale) del glucosio e i corticosteroidi inducono insulino-resistenza, interferendo direttamente con i vari componenti della cascata attivata dal recettore insulinico, portando alla inibizione della traslocazione cellulare del trasportatore di glucosio GLUT-4. Viene inoltre promosso il cataboli-smo proteico che porta a elevati livelli di amminoacidi e atrofia muscolare, i quali contribuiscono a ridurre la captazione di glucosio insulino-mediato e la glicogeno-sintesi del tessuto muscolare scheletrico. Nel tessuto adiposo, invece, i corticosteroidi aumentano la lipolisi, portando a un aumento dei livelli plasmatici degli FFA, che interferiscono con il segnale insulinico(35) ed entra-no in competizione con il glucosio per il metabolismo energetico cellulare(38). Gli steroidi inoltre inibiscono la produzione e la secrezione dell’insulina dalla cellula β pancreatica(39), principalmente tramite un effetto diretto proapoptotico(40) e un aumento dello stress β-cellulare i quali, nel tempo (settimane), possono causare un mar-cato deficit di secrezione.

AntiviraliGli antiretrovirali appartenenti alla classe degli inibito-ri delle proteasi (PI) e, in maniera minore, gli inibitori nucleosidi della trascrittasi inversa (NRTI) determina-no una condizione di iperglicemia(41). In parte, alcuni di questi farmaci (come la didanosina, un NRTI) hanno un effetto tossico sulla β-cellula e, nel tempo, sono in grado anche di portare a una condizione di severo deficit insu-linico. L’iperglicemia da PI risulta leggermente diversa: si presenta in pazienti sia diabetici che non e compare più precocemente; quello che si verifica è un’aumentata condizione di insulino-resistenza, principalmente a livel-lo dei tessuti periferici. Risulta infatti essere coinvolto il trasportatore GLUT-4, che risulta inibito selettivamente da questo tipo di farmaci(29). Anche oseltamivir, farmaco antivirale utilizzato per la terapia delle sindromi influen-zali A e B, è in grado di determinare iperglicemia, con un meccanismo ancora non ben noto(29).

Diuretici e beta-bloccantiMolti farmaci anti-ipertensivi possono agire in maniera negativa sull’omeostasi glucidica. Inoltre, l’iperglicemia sviluppatasi durante la terapia anti-ipertensiva risulta essere un fattore di rischio cardiovascolare importan-te(42). Tra tutti i farmaci per il controllo pressorio, quel-li che più risultano coinvolti in una condizione di alte-rato metabolismo glucidico sono i diuretici tiazidici e i

te, olanzapina: il loro meccanismo si estrinseca mediante il recettore muscarinico M3R, adibito alla regolazione del-la via colinergica della secrezione insulinica stimolata dal glucosio. Il blocco di questo recettore determina dunque una riduzione dell’attivazione β-cellulare con ridotti livelli di insulina circolante e quindi iperglicemia(30). Infine gli antip-sicotici mostrano anche un minimo effetto di riduzione di secrezione incretinica, pur non determinando poi altera-zioni clinicamente significative(28). Nel trattamento con antipsicotici si evidenzia poi una ri-duzione dell’adiponectina. Anche in questo caso, l’an-tipsicotico che ne provoca una riduzione più marcata è l’olanzapina(32). Questo determina una ridotta sensibi-lità insulinica a livello epatico, ed è interessante notare che questo fenomeno precede l’instaurarsi dell’ipergli-cemia(33). Infine, pur se i meccanismi sottostanti non so-no chiari, è plausibile che un effetto delle azioni di questi farmaci sul sistema nervoso centrale produca dei cam-biamenti nell’omeostasi glucidica, indipendentemente dai sopracitati effetti sul peso, sui tessuti o sulle funzioni β-cellulari(28).

GlucocorticoidiL’iperglicemia è una complicanza comune della terapia glucocorticoidea, e ha una prevalenza compresa tra il 20 e il 50% nei pazienti senza pregressa storia di diabete(34). La terapia corticosteroidea infatti aumenta la produzio-ne epatica di glucosio, altera la captazione di glucosio nei tessuti periferici e stimola il catabolismo proteico con una risultante aumentata concentrazione di aminoacidi circolanti, fornendo i precursori per la gluconeogenesi(2). L’osservata diminuzione della captazione del glucosio compare precocemente, determinando iperglicemia so-prattutto postprandiale. I principali meccanismi che con-ducono all’instaurarsi dell’iperglicemia sono l’insulino-re-sistenza, l’aumentata produzione di glucosio e l’inibizione della produzione e della secrezione di insulina. La produzione endogena di glucosio viene stimolata tra-mite l’induzione dell’espressione genica di vari enzimi, principalmente la fosfoenolpiruvato-carbossichinasi e la glucosio-6-fosfatasi, coinvolti nella gluconeogenesi, oltre all’antagonismo dell’effetto dell’insulina anche a li-vello epatico(35). Si è inoltre visto che l’espressione del recettore nucleare attivato dalla proliferazione perossi-somale (PPAR) α e il sistema nervoso autonomo contri-buiscono all’incremento nella produzione endogena di glucosio indotta dai corticosteroidi(36). L’azione sul meta-bolismo epatico è maggiore nel periodo postprandiale, determinando appunto la sopramenzionata comparsa di iperglicemia soprattutto postprandiale(37).I corticosteroidi riducono inoltre la captazione periferica


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Nutrizione artificialeTra i vari trattamenti che possono determinare iperglice-mia in un paziente ospedalizzato, è opportuno menziona-re la nutrizione artificiale. Per la nutrizione enterale l’ete-rogeneo contenuto in carboidrati per quantità (12-18%) e biodisponibilità (poli-mono saccaridi e maltodestrine) dei prodotti disponibili e la diversa modalità di somministra-zione (continua vs intermittente) possono determinare nel soggetto diabetico una profonda incongruità tra la tera-pia ipoglicemizzante e l’ingresso di glucosio nel torrente ematico. In molti casi, soprattutto nei pazienti maggior-mente compromessi, lo stress sistemico innesca disor-dini metabolici e nutrizionali: la nutrizione enterale non è quindi possibile e l’uso della nutrizione parenterale si ren-de necessario(52). La patogenesi dell’iperglicemia duran-te la nutrizione artificiale parenterale è complessa. Sono coinvolti vari meccanismi: oltre alla quantità di glucosio presente nel liquido di nutrizione, in questo tipo di pa-zienti la componente di iperglicemia da stress risulta par-ticolarmente elevata, così come il catabolismo muscolare e la condizione di insulino-resistenza sottostante. La nu-trizione parenterale se non opportunamente controllata, fornendo un eccesso di substrati e non potendo usufru-ire dell’effetto incretinico, può stimolare la gluconeoge-nesi epatica e deteriorare la funzione pancreatica, tutto questo in un paziente i cui tessuti presentano una resi-stenza all’azione dell’insulina, provocando iperglicemie severe(53). Da notare che i diversi tipi di sacche da nutri-zione parenterale disponibili negli ospedali non presenta-no concentrazioni fisse di glucosio (ad esempio, Periflex 8%, Periven 6,75%, Plusflex 15%), e spesso queste infor-mazioni sono trascurate, rendendo difficile una corretta stima e previsione della glicemia e dell’eventuale fabbi-sogno terapeutico durante l’infusione.

Errore medicoGli errori dei sanitari che più frequentemente causano iperglicemia sono legati alle alterazioni della terapia ipo-glicemizzante. Queste possono rendersi necessarie per ragioni cliniche (diarrea, vomito), logistiche (digiuno, non disponibilità dei farmaci) oppure avvengono per errori veri e propri di somministrazione legati a errore umano oppure errore medico il quale solitamente è legato all’er-rata interpretazione dei profili glicemici, soprattutto nei pazienti in terapia insulinica. Uno studio recente(54) dimo-stra che la mancata somministrazione d’insulina è l’errore terapeutico più frequente riscontrandosi nel 25% dei ca-si; seguono la dose incorretta (13%) e l’errata tipologia di insulina (13%). Mentre l’errore umano richiede la messa a punto di migliori protocolli di controllo sulla catena di

beta-bloccanti(29). I diuretici tiazidici causano un’altera-zione del metabolismo glucidico soprattutto a dosi alte. Il meccanismo con cui provocano iperglicemia sembra dovuto a una riduzione nella secrezione insulinica se-condaria alla ipopotassiemia e difatti i livelli di potassio diminuiscono in maniera dose-dipendente(43). I tiazidici inoltre determinano anche una modesta elevazione dei livelli di FFA, il cui impatto sul metabolismo glucidico è presumibilmente modesto da un punto di vista clinico(44).I beta-bloccanti inducono iperglicemia con meccanismi complessi che, in parte, comprendono l’aumento di pe-so, l’azione diretta sul rilascio insulinico β-2-adrenergico mediato e la riduzione della sensibilità periferica ai tes-suti. Anche il blocco delle azioni vascolari e sul metabo-lismo lipoproteico mediate dal recettore β (vasodilata-zione muscolare e incremento di trigliceridi e riduzione di colesterolo HDL) possono contribuire a un alterato controllo glicemico(45). Non sono ben chiare le differenze tra agenti cardioselettivi e non; invece è noto che farma-ci con attività simpaticomimetica (betalolo e pindololo) o alfa-bloccante (carvedilolo) hanno un minor impatto sul-la sensibilità insulinica, con un effetto sostanzialmente neutrale sulla glicemia(29,46).

Antineoplastici e immunosoppressoriL’iperglicemia è un effetto collaterale ben noto dei pa-zienti che vanno incontro a chemioterapia. I meccanismi con cui questa si verifica differiscono tra differenti classi di farmaci e in alcuni casi anche all’interno della stessa classe. Alcuni farmaci, inoltre, hanno un effetto maggiore di altri(29). La ciclofosfamide, ad esempio, può provoca-re iperglicemia anche attraverso l’induzione di anticorpi diretti contro le isole pancreatiche(47). Molto spesso, per questo tipo di farmaci, l’iperglicemia è dovuta all’effetto tossico diretto o indiretto sulle cellule pancreatiche. La somatostatina ad esempio inibisce direttamente il rila-scio di insulina così come gli inibitori della calcineurina, senza avere effetti sulla sensibilità dei tessuti periferi-ci(29). Terapie con agenti interferonici, invece, risultano correlate a un’iperglicemia secondaria all’instaurarsi di una condizione di insulino-resistenza(48). Infine, partico-lare attenzione meritano i nuovi farmaci in grado di ber-sagliare direttamente molecole secondi messaggeri e altre molecole coinvolte nel signaling intracellulare: al-cuni di questi, ad esempio, inibiscono molecole coinvol-te nella trasduzione del segnale insulinico (tirosinchina-si, PI3K/Akt), determinando condizioni di rapida e grave iperglicemia in modelli murini(49). Ciononostante, eviden-ze preliminari suggeriscono che l’effetto nell’uomo degli inibitori delle tirosinchinasi sia sorprendentemente mo-desto se non, occasionalmente, positivo(50,51).


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condizione di aumentato stress ossidativo-metabolico può amplificare l’attivazione della via del sorbitolo o via dei polioli, con aumentata produzione di specie radicali libere dell’ossigeno, e può accelerare la formazione di AGE(57). Va poi ricordato che le condizioni, pur transito-rie, di insulino-resistenza e conseguente iperinsulinemia a loro volta provocano alterazioni sistemiche che si som-mano a quelle dell’iperglicemia, tra cui un’abnorme ri-sposta infiammatoria e immunitaria che contribuisce ad amplificare l’entità dello stress a cui l’organismo è espo-sto. Infatti, nonostante un ridotta utilizzazione globale in-sulino-mediata di glucosio, si verifica un incremento nel-la captazione glucidica in alcuni tessuti: questo avviene principalmente attraverso GLUT-1, un trasportatore di glucosio ubiquitario, responsabile della utilizzazione di glucosio non mediata dall’insulina, che è attivato dal-le citochine infiammatorie(5). Numerosi agenti causanti stress ossidativo acuto prevengono la fisiologica inibi-zione del GLUT-1 e questo in particolare si osserva nelle cellule endoteliali dei vasi, dove l’iperglicemia acuta po-tenzia l’effetto negativo delle specie reattive: inoltre, una volta all’interno della cellula il metabolismo non ossidati-vo del glucosio risulta danneggiato, mentre è normale o particolarmente attivo il metabolismo ossidativo(58). L’ec-cesso di glucosio, che satura la via glicolitica, non es-sendo trasformato in glicogeno entra nella via dei polioli, dove viene metabolizzato a sorbitolo dall’aldoso redut-tasi. L’attivazione di questa via altera i potenziali redox, aumenta l’osmolarità cellulare e genera composti reattivi dell’ossigeno(59). Le specie reattive dell’ossigeno prodot-te in questa condizione vanno a incrementare la pres-sione dello stress ossidativo legato alla patologia che ha determinato il ricovero ospedaliero. A livello vascolare oltre al peggioramento della funzionalità delle cellule en-doteliali si può avere la deposizione di AGE con ispes-simento della membrana basale e incremento del tono delle miocellule con ipoperfusione tissutale(60). Risultano inoltre alterati vari fattori emoreologici, tra cui l’adesività piastrinica, la viscosità ematica e la flessibilità eritroci-taria. Il fibrinogeno sierico, l’inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno tissutale, numerosi fattori di coagulazione e il vascular epitelial growth factor (VEGF)(61) sono au-mentati nel torrente ematico. Questi cambiamenti pre-dispongono alla trombosi, all’occlusione vascolare e in-terferiscono con i processi di riparazione. L’iperglicemia acuta, infine, causa disfunzione del sistema immunitario provocando alterazioni dei meccanismi che sottostan-no alla fagocitosi e rendendo difficoltosa la migrazione di globuli bianchi attraverso membrane basali ispessite: viene ridotta la capacità di risposta ai microorganismi patogeni e i pazienti presentano maggior vulnerabilità alle infezioni nosocomiali(60). Osservazioni fatte su pa-

eventi che vanno dalla prescrizione alla somministrazio-ne, l’errore medico richiede piuttosto un’operazione cul-turale. L’idea della sliding dose, cioè che la terapia insu-linica debba essere modificata sulla base della glicemia osservata subito prima della somministrazione, è tanto sbagliata quanto radicata nel personale sanitario (e non) ed espone i pazienti al rischio sia di iper- che di ipoglice-mia. L’esempio più clamoroso di questo comportamento improprio è la decisione di modificare la dose di insulina basale da parte del medico (di solito di guardia) sulla ba-se della glicemia delle ore 23. Una glicemia di 70-80 mg/dl, ad esempio, induce inevitabilmente il medico consul-tato a ridurre la dose di insulina basale del 30-50% (e tal-volta anche del 100%), causando inevitabilmente ipergli-cemia il mattino seguente. Diventa quantomai necessario educare i pazienti (e spesso anche i colleghi) all’idea che se la glicemia misurata è anomala la “colpa” è sempre e solo della dose (e/o dell’alimentazione) precedente ed è quella, e non la dose ancora da somministrare, che do-vrebbe essere modificata. Da notare poi che questo erro-re, per trascinamento, produce errori successivi che ren-dono molto difficile, anche allo specialista, capire come debba essere impostata la corretta terapia insulinica.

Meccanismi di danno dell’iperglicemiaPer la condizione di iperglicemia cronica siamo a co-noscenza dei principali meccanismi che possono por-tare, nel tempo, al verificarsi delle complicanze micro e macrovascolari: la formazione, attraverso la glicosilazio-ne non enzimatica, di prodotti di glicosilazione avanza-ta (AGE), l’aumento del metabolismo glucidico attraver-so la via del sorbitolo, l’incremento della fosforilazione del diacilglicerolo e dunque l’attivazione della protein-chinasi C (PKC), e infine l’incremento di flusso della via delle esoamine a cui si associano modificazioni nell’e-spressione genica dei fattori di crescita quali TGF-beta e VEGF. Queste complicanze richiedono però numerosi anni prima di presentarsi; i meccanismi con cui l’ipergli-cemia nel paziente ospedalizzato determina un peggio-ramento della prognosi richiedono quindi delle spiega-zioni differenti. Queste sono da ricercarsi, in primo luogo, nel fatto che nel caso dell’iperglicemia ospedaliera sia-mo spesso in presenza di squilibri bioumorali e ormonali maggiori di quelli tipici dell’iperglicemia cronica. Anzi, a questo proposito è interessante notare che in pazienti esposti cronicamente a concentrazioni di glucosio al di sopra dei limiti fisiologici si può instaurare un pattern di condizionamento cellulare che potrebbe, in realtà, es-sere protettivo nei confronti del danno da iperglicemia acuta proprio durante l’ospedalizzazione(55,56). Nell’iper-glicemia acuta che si verifica nel paziente ricoverato la


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infiammatoria, le citochine e lo stress ossidativo che pro-vocano stress hyperglycemia sono a loro volta aumenta-ti come conseguenza dell’iperglicemia stessa(62). Risulta quindi di fondamentale importanza, conoscendo i mec-canismi con cui l’iperglicemia tende a manifestarsi nel paziente ospedalizzato, cercare di ottenere un controllo glicometabolico ottimale mediante interventi terapeutici mirati e strategie rivolte a minimizzare gli effetti negativi dei farmaci e degli errori.

Conflitto di interessiNessuno.


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GIORNALE ITALIANO DI DIABETOLOGIA E METABOLISMO ...2017/06/03 · GIORNALE ITALIANO DI DIABETOLOGIA E METABOLISMO 2017;37:60-70 A Valori di glucosio ematico superiori ai limiti, indipendentemente