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Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA
AChL-DOPA [(-)- o l-DOPA]Terapia sostitutiva (indiretta)
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA ACh
L-DOPA [(-)- o l-DOPA]Terapia sostitutiva (indiretta)
O
NH2
O
OH
OH
H
melevodopa
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
L-DOPA [(-)- o l-DOPA]
DA AChTerapia sostitutiva
dopa
DA
dopacTyrdopa
Medopa
O
NH2
O
OH
OH
H
O
NH2
OH
OH
OH
H
H
NH2
OH
OH
Hesterasi DOPA decarbossilasi
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
Azione terapeuticaGolden standard degli agenti antiparkinsonianiEfficace nei confronti di tutti i sintomiDimezza il rischio relativo di mortalità
InconvenientiAlte dosiWearing offOn-offEffetti collateraliAccelera il processo neurodegenerativo ?
DA AChTerapia sostitutiva
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
Inconvenienti. Alte dosi (2-8 g/die).
Meno del 5% è decarbossilata all’interno della BEE.Emivita 90’
DA AChTerapia sostitutiva
‘Potenziatori’ della L-DOPA (farmaci ‘sentinella’) Con gli inibitori periferici della DOPA decarbossilasi la percentuale di profarmaco decarbossilato all’interno della BEE sale al 5-10%
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
H2N COOH
H2N COOH
H2N COOH
L-DopaL-Dopa
H2N COOHH2N COOH
H2NCOOH
H2NCOOH
H2NCOOH
H2N
H2N
DopaminaDopamina
H2N
H2N
Enzima
H2N COOH
H2N
Trasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalicaTrasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalica
Torrente circolatorio
Torrente circolatorio
Barriera ematoencefalica
Barriera ematoencefalica
Cellule cerebraliCellule
cerebrali
Modificato da G.L. PatrickIntroduzione alla Chimica Farmaceutica
EdiSES Napoli
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
H2N COOH
H2N COOH
H2N COOH
Trasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalicaTrasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalica
Torrente circolatorio
Torrente circolatorio
Barriera ematoencefalica
Barriera ematoencefalica
Cellule cerebraliCellule
cerebrali
H2N COOH
H2N COOH
H2N COOHH2N COOH
H2N COOH
InibitoreInibitore
InibitoreInibitore
InibitoreInibitore
H2N COOH
Enzimainibito
H2N COOH
Enzimainibito
H2N COOH
Enzimainibito
Modificato da G.L. PatrickIntroduzione alla Chimica Farmaceutica
EdiSES Napoli
InibitoreInibitore
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
H2NCOOH
H2NCOOH
H2NCOOH
H2N COOH
H2N COOH
H2N
H2N COOH
H2N COOH
COOH
InibitoreInibitore
InibitoreInibitore
InibitoreInibitore
H2N COOH
Enzimainibito
H2N COOH
Enzimainibito
H2N COOH
Enzimainibito
H2N COOH
H2N COOH
H2N COOH
H2N COOH
H2N COOH
H2N
H2N
H2NCOOH
H2NCOOH
H2NH2N
H2N
H2N
H2N
Trasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalicaTrasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalica
Torrente circolatorio
Torrente circolatorio
Barriera ematoencefalica
Barriera ematoencefalica
H2N COOHH2NCOOH
Cellule cerebraliCellule
cerebrali
Modificato da G.L. PatrickIntroduzione alla Chimica Farmaceutica
EdiSES Napoli
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
Inibitori periferici della DOPA decarbossilasi (‘potenziatori’ della L-DOPA, farmaci ‘sentinella’)
O
NH
NH
OH
NH2 OH
OH
OH
benserazideMadopar®
(+ levodopa = cobeneldopa)
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
Inibitori periferici della DOPA decarbossilasi (‘potenziatori’ della L-DOPA, farmaci ‘sentinella’)
carbidopaSinemet®
(+ levodopa = cocareldopa)
NH
O OHNH2
OH
OH
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
Inibitori periferici della DOPA decarbossilasi (‘potenziatori’ della L-DOPA, farmaci ‘sentinella’)
NH
O OHNH2
OH
OH
carbidopaSirio®
(+ melevodopa = cocaremeldopa?)
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione
È un enzima PLP-dipendente. Il PLP è un derivato della Vit B6
N
OH
O
OH
piridossale(Vit B6)
N
OH
O
OP
O
OH
OH
piridossalfosfato(PLP)
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione
È un enzima PLP-dipendente. Il PLP è un derivato della Vit B6
N
OH
O
OH
piridossale(Vit B6)
piridossalfosfato(PLP)
N
OH
O
OP
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione
Il PLP forma un addotto imminico (base di Shiff) per condensazione con il gruppo amminico del substrato (AA)
PLP
O
NH2
O
OH
OH
H
H
N
OH
O
OP
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione
Il PLP forma un addotto imminico (base di Shiff) per condensazione con il gruppo amminico del substrato (AA)
O
N
O
OH
OH
H
N
OOH
H
OH2
P
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione
Il legame tra COOH e C risulta labilizzato e la decarbossilazione favorita
P
O
N
O
OH
OH
H
N
OOH
H
OH2
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione
Il legame tra COOH e C risulta labilizzato e la decarbossilazione favorita
O
O
C-
NOH
OH
H
N
OOH
H+
OH2
P
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione
Il legame tra COOH e C risulta labilizzato e la decarbossilazione favorita
CN
OH
OH
H
N
OOH
HOH2
CO2
P
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione
L’idrolisi dell’addotto formato porta all’ammina libera (DA)
CO2
C
OH
OH
HH
NH2
O
N
OOHP
DA
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione
O
N
OOHP
Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dell’inibitore (carbidopa)
NH
OOH
NH2 OH
OH
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione
P
Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dell’inibitore (carbidopa)
NH
OOH
N OH
OH
N
OOH
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione
P
Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–C è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente
NH
OOH
N OH
OH
N
OOH
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione
P
Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–C è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente
e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefaloNH
OOH
N OH
OH
N
OOH
O
NH2
O
OH
OH
H
H
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione
P
Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–C è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente
e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefaloNH
OOH
N OH
OH
N
OOH
O
NH2
O
OH
OH
H
H
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione
P
Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–C è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente
e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefaloNH
OOH
N OH
OH
N
OOH
O
NH2
O
OH
OH
H
H
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione
P
Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–C è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente
e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefaloNH
OOH
N OH
OH
N
OOH
O
NH2
O
OH
OH
H
H
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
DA AChTerapia sostitutiva
DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione
P
Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–C è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente
e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefaloNH
OOH
N OH
OH
N
OOH
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
Effetti collateraliDisturbi gastrointestinali (nausea, vomito, aggravamento delle ulcerazioni gastriche)Ipotensione ortostaticaIperidrosiPigmentazione delle urine e del sudore
A lungo termine:Discinesie (ballismi, distonie)Disturbi psichici (allucinazioni visive, confusione, psicosi)
DA AChTerapia sostitutiva
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS