Prof. Dr.Prof. Dr.GeraldGeraldGitschGitsch

Universitäts-FrauenklinikFreiburg

Cervixdysplasien (CIN)

Inzidenz und Pathogenese: CIN und CervixCaCervixcarcinome entwickeln sich immer über Vorstadien (CIN*), die durch Infektion der Transformationszone mit high-risk HPV entstehen

Deutschland USA• CIN I ca. 400 000/Jahr 1 250 000/Jahr• CIN III ca. 100 000/Jahr 300 000/Jahr• CervixCa 6500/Jahr 13 000/Jahr

• Infektion der Portio mit high-risk-HPV (Typ 16, 18, 31, 33, 45, 51, 52, 56) ist notwendige, aber nicht hinreichende Bedingung für die Entstehung eines CervixCa

• HPV 16 verursacht 50%, HPV 18 20% der CervixCa• Kofaktoren: Genetik, Immundefizit, Rauchen, Genitalinfektionen

* CIN steht für: Cervicale Intraepitheliale Neoplasie

Zervixkarzinom in DeutschlandEtwa 1% aller Frauen betroffen

01.0002.0003.0004.0005.0006.0007.0008.0009.000

10.000

1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

Jahr

Fälle

pro

Jah

r

Neuerkrankungen Sterbefälle

Quelle: RKI 2006 (Neuerkrankungen), Statistisches Bundesamt 2006 (Sterbefälle)

Seit Einführung der jährlichen Vorsorge Rückgang der Inzidenz um 70%

Zervixkarzinom: Altersspezifische Inzidenz und Mortalität in Deutschland (2002)

0,2 1,3 3,

4

13,4

27,0

27,2 28,5

32,9

17,0

13,1 16

,0 19,1

19,8

20,3

25,4

0,0

0,4 1,0

5,3 6,3

6,2

5,7 7,2 9,

4 9,8 13

,4 17,1

3,6

0,0 2,

10

10

20

30

400

- 14

15 -

19

20 -

24

25 -

29

30 -

34

35 -

39

40 -

44

45 -

49

50 -

54

55 -

59

60 -

64

65 -

69

70 -

74

75 -

79

80 -

84

85 +

Altersgruppe

Fälle

je 1

00.0

00 F

raue

n

Inzidenz Zervixkarzinom Mortalität Zervixkarzinom

Statistisches Bundesamt 2004

Familie der Papovaviridae, phylogenetisch stark konserviert Bis zu 200 unterschiedliche Genotypen, keine Hülle (daher umweltresistent) Kreisförmiges doppelsträngiges DNA-Genom (7.000–8.000 Basenpaare) Kapsid aus 72 pentavalenten Kapsomeren (L1 = 95% des Viruspartikels)

Humane Papillomviren (HPV)ubiquitär, sehr umweltresistent, extreme Wirtszellspezifität

Syrjänen and Syrjänen. Papillomvirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000. p.11–46.

Humane PapillomvirenHäufigste sexuell übertragene Infektion

Impfstoff Kein ImpfstoffHautNiedriges Risiko 1, 2 Fußsohlenwarzen, gewöhnliche WarzenHohes Risiko 8 Epidermodysplasia verruciformisGenitalbereichlow risk Typ 6 und 11 42, 43, 44, 55+ Condylomata acuminata HPV verursachen (Feigwarzen)

>90%2 der Buschke-Loewenstein TumorGenitalwarzen Larynxpapillomatose

high risk Typ 16 und 18 31, 33, 45 Dysplasien an Zervix (CIN), Vulva (VIN),HPV >70%3 aller 26, 35, 39, 51, 55 Vagina (VAIN), Anus (AIN) und Penis

Zervixkarzinome 52, 56, 58, 59, 66, 68 Karzinome der Zervix, Vulva etc.

1. Wieland et al. Papillomviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross, Barasso Eds. Human Papillomvirus infection: A clinical atlas. Ullstein-Mosby; 1997. p.1–18. 2. Von Krogh. Eur J Dermatol. 2001; 11:598–603. 3. Munoz et al. N Engl J Med. 2003;348:518–527.

70 - 80% aller Frauen (und Männer) infizieren mit genitalen HPV

– Jährliche Neuinfektionsrate bei jungen Frauen*: HPV 6/11, HPV 16/18 jeweils 4%

– Lebenszeitrisiko für Genitalwarzen (HPV 6/11) 10%

– Lebenszeitrisiko für Larynxpapillome (HPV 6/11) 0,02%

– Lebenszeitrisiko für CIN 3, d.h. schwere Dysplasie (HPV 16/18) 4%

– Lebenszeitrisiko für Zervixkarzinom (HPV 16/18) 1%

Über 90% aller HPV-Infektionen werden innerhalb von einigen Jahren vom Immunsystem eliminiert.

* Neuinfektionsrate bei über 30-jährigen geringer, aber auch bei 50-jährigen noch über 1%

Prävalenz und Übertragung von genitalen HPVKondome bieten keinen sicheren Schutz

Condylome bei Männern: nicht nur am PenisschaftKondome senken HPV-Infektionen nur um 50% (Winer et al., 2006)

Ausgedehnte GenitalwarzenEin Problem für Patientin und Therapeuten

17jährige Virgo 21jährige

Von der high-risk HPV-Infektion der Cervix......zum Cervixcarcinom

Innerhalb eines Jahres 10 und mehr JahreBis zu 5 Jahre

Initial-Infektionmit HPV

PersistierendeInfektion

CIN 1LSIL

CIN 2/3HSIL

Cervix-carcinom

Aus Syrjänen and Syrjänen, In: Papillomvirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000.p. 143-165CIN = cervical intraepithelial neoplasia; HPV = humanes Papillomvirus; HSIL = high grade squamous intraepithelial neoplasia; LSIL = low-grade squamous intraepithelial neoplasia. 1. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 2. Ferlay et al. Globocan 2002 (EU + Norway, Switzerland + Iceland).

33.386 Fälle14.638 tödlich

(Europa 2002)²~20% enthaltenonkogene HPV-

Typen1

Ausheilen der HPV-Infektion

90%

Über 10 high-risk HPV können den Gebärmutterhals infizieren,aber fast nur HPV 16 und HPV 18 gelingt es zu bleiben!

1. Castle; JNCI; 2005. Vinokurova et al., in press

HPV 16

HPV 18

Viele high-riskHPV infizieren ...

... aber nur wenige Typen persistieren

Pap IVa mit Mosaik und Punktierung40j I/0, 12+7 SSW

Dysplasien (CIN) entstehen an der Transformationszone

Pap IVaCIN II-III von Transformationszone nach innen wachsend

Früherkennung des Cervixcarcinoms

Einzige Tumorentität des Menschen mit effektivemFrüherkennungsprogramm:

● CxCa-Entwicklung über Vorstufen (CIN)● späte Symptomatik des CxCa

Zwei einander ergänzende Methoden:

● Zytologie● Kolposkopie mit KB zur Histologiegewinnung

Teilnahmerate an CervixCa-Vorsorge in Deutschland

59,0

%

64,6

%

61,7

%

58,5

%

55,7

%

54,3

%

52,3

%

48,8

%

45,6

%

40,2

%

29,6

%

20,2

%

8,6

%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

20 -

24

25 -

29

30 -

34

35 -

39

40 -

44

45 -

49

50 -

54

55 -

59

60 -

64

65 -

69

70 -

74

75 -

79

80 +

Altersgruppe

Teiln

ahm

erat

e in

%

Quelle: Altenhofen 2005

Korrekter zytologischer Abstrich

● Gewinnung von ekto- und endozervikalen Zellen

● Sofortige Fixierung mit 96%igem Äthyl- oder Isopropylalkohol

● Klinische Angaben: Alter, LP, Z.n. Bestrahlg etc.

● Bei Atrophie: Lokale Estriolbehandlung(Aufhellung) zur Verbesserung der Abstrichqualität (Estriol 0,5g lokal für einige Wochen)

Besteck zur

ektozervikalen

und

endozervikalen

ZytologieentnahmeSpatel ektozervikal

Bürste endozervikal

Instrumentarium für die zytologische Materialentnahme für die Dünnschichtzytologie

ZytobesenTöpfchen mit Medium

für Aufbereitung

Dünnschichtzytologie unter kolposkopischer Sicht 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung

Dünnschichtzytologie unter kolposkopischer Sicht 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung

Ektozervikale konventionelle Zytologie 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung

Holzspatel verursacht häufiger Blutungen als Zytobesen

Ausstrich auf dem ObjektträgerDanach SOFORT in 96%igem Alkohol fixieren!

Endozervikaler Abstrich mit Zytobürste21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung

Keine Drehung der Bürste, um Blutung zu vermeiden!

Abrollen auf dem ObjektträgerDanach SOFORT in 96%igem Alkohol fixieren!

Kolposkopie, mehrmaliges Betupfen mit Essig 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung

Erst nach 1-2 Minuten treten Mosaik und Punktierung hervor!

MosaikPunktierung

Kolposkopie: nach Essig Betupfen mit Jod 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung

Plattenepithel ist jodpositiv, dysplastisches und Zylinderepithel jodnegativ!

Endozervikaler Rand der Dysplasie

Zervixspreizer

Knipsbiopsie (KB) an der auffälligsten Stelle 21j, Pap IVa bei Vorsorgeuntersuchung

KB-Entnahme ist vor jeder Therapie zur histologischen Sicherung vorzunehmen!

Endozervikaler Rand der Dysplasie

HistologieCIN II-III normal

Frau Dr. Orlowska, Pathologie, Freiburg

HistologieCIN III mit Pseudoinvasion

Frau Dr. Orlowska,

Pathologie, Freiburg

Basalmembranmit Pseudoinvasion

Münchner Nomenklatur

A: Qualität des Abstriches1. ausreichend2. bedingt ausreichend3. nicht ausreichend

Ursachen für unzureichend Qualität des Abstrichs:- zu wenig Zellmaterial- unzureichende Fixierung- schwere degenerative

Zellveränderungen- starke Entzündung- stark blutiger Abstrich- starke Zellüberlagerungen- keine endozervikalen Zellen

B: Proliferationsgradnach Schmitt

C: Mikroorganismen:- Döderleinflora mit oder

ohne Zytolyse- bakterielle Mischflora- Kokken/Gardnerella- Pilze- Trichomonaden- sonstige

Münchner Nomenklatur

D: Klassifikation zytologischer Befunde

GruppePap I

Pap II, w/k

Begriffsdefinition

Normales Zellbild

Deutlich entzündlich, stärker degenerativ, metaplastisch, Zeichen viraler Infektion ohne Kernveränderungen

Empfehlung: zytologischeKontrolle je nach Befund,ggf. Entzündungsbehandlung

Münchner Nomenklatur

D: Klassifikation zytologischer Befunde

Gruppe

Pap III D

Pap IV a

BegriffsdefinitionV.a. Dysplasie leichten bis mäßigen

Grades (CIN I-II), HPV extra erwähnen

Empfehlung: Kontrolle in 3 Monaten

Schwere Dysplasie oder CIS (CIN III)(HPV extra erwähnen)

Empfehlung: histologische Klärung

Münchner NomenklaturD: Klassifikation zytologischer Befunde

Gruppe

Pap IV b

Pap V

Begriffsdefinition

Schwere Dysplasie oder CIS,

invasives Ca nicht auszuschließenEmpfehlung: histologische Klärung

Maligner Tumor– Plattenepithel-Ca– Adeno-Ca– sonstige Malignome

Münchner Nomenklatur

D: Klassifikation zytologischer Befunde

Gruppe

Pap III

Begriffsdefinition

Unklarer Befund:Schwere entzündliche, degenerative oder

iatrogene Zellveränderungen (z.B. Bestrahlung)

Auffällige Zellen eines Drüsenepithels

Empfehlung: kurzfristige Kontrolle oder histologische Klärung

Histologische Abklärung von zytologischunklaren Befunden (Pap III)

VaginalCa IaV.a. nekrotisch zerfallenes Ca.9CxCa Ia1Blut,Verklumpungsartefakte8

CxCadringender V.a. Carcinomrezidiv7CISPap III6

CIN IIIstarke Regression der Zellen5CIN IIIstarke Degeneration, abnormes Epithel4CIN IIIPap III3CIN IIIPap III2negativV.a. ulzeröse Läsion, abnormes Epithel1

HistologieZytologie Pap IIIPatientin

Kolposkopische Nomenklatur

Normale Befunde

originäres Plattenepithel (0)Ektopie (E)Umwandlungszone (U)Transformationszone (T)

Abnorme Befunde

Punktierung (P)Mosaik (M)atypische Gefäßeessigweißes EpithelLeukoplakie (L)

Differenzierung zwischen suspekten und unverdächtigen abnormen Kolposkopiebefunden

Ulcus - ExophytErosio

verbreitert, unregelmäßig

normalinterkapilläreDistanz

vorhandenkeineatypische Gefäße

Niveaudifferenz, Essig ++, vulnerabel

zart, im Niveau,Essig +

atypische U-Zone(essigweiß)

schollig, papillär, Niveaudifferenz

zart, leicht erhabenLeukoplakie

regulär, zart, im Niveau, Essig +

Punktierung

irregulär,Niveaudifferenz,Essig ++, vulnerabel

regulär,zart, im Niveau, Essig +

Mosaik

suspekt: Biopsieunverdächtigabnorme Befunde

Therapie der Dysplasien (CIN)

● Vor jeder Therapie Diagnosesicherung durch— Zytologie— Kolposkopie— Knipsbiopsieentnahme

● Laservaporisation— bei CIN I-II, besonders bei Frauen mit zukünftigem

Kinderwunsch

● Konisation (Hochfrequenzschlinge, Messer) — bei CIN III/CIS und bei endocervicalen Dysplasien

— histologische Bestätigung der Entfernung der CIN im Gesunden

Pap IVa mit Mosaik

Knips-biopsieEnt-nahmezur histo-logischenDiagnose vor Therapie

Pap IVa, V.a. Adenocarcinoma in situ33j, hohe Messerkonisation aufgrund des zytologischen Befundes empfohlenZytologisch alarmierend.....!

Thinprep: CIN II (CIN III?)PIZ 25008480

Thinprep: PlattenepithelialesRegeneratepithel (Nukleolen, Mitosen)

Pap IVa, V.a. Adenocarcinoma in situ33j, hohe Messerkonisation aufgrund des zytologischen Befundes empfohlen.....kolposkopisch beruhigend!

2cm große Ektopie, V.a. 2 kleine dysplastische Areale an der TFZ bei 11 und 1 Uhr PIZ 25008480

CIN II-III

Pap IVa, V.a. Adenocarcinoma in situ33j, hohe Messerkonisation aufgrund des zytologischen Befundes empfohlenKonventionelle Zytologie: Ektozervikal Pap IVa (V.a. CIN III), endozervikal Pap II

Konventionell: CIN III

PIZ 25008480

Konventionell: Regeneratepithel

Kontrolle 2 Jahre nach LaservaporisationZ.n. Pap IVa ("V.a. Adenocarcinoma in situ")

Kolposkopisch unauffällig, Pap II, HPV negPIZ 25008480

Vor Laser Endozervikale Zyto-kontrolle nach Laser

Laservaporisation bei CIN I-IIKeine Gewebsschäden wie bei Kryotherapie!

Das gesamte dysplastische Areal wird vaporisiert, nicht verbrannt!

23j, Pap IIID / CIN I-II vor Laservaporisation

23j, 3 Monate nach Laservaporisation Pap II

Schlingenkonisation bei CIN III (20mm Schlinge)

Befund vor und nach SchlingenkonisationCytologie Pap IIID, KB CIN III, Konus CxCa Ia1 (im Gesunden entfernt)

Merke: NW der Konisation wie Cervixstenose und -insuffizienz sind umso häufiger, je tiefer die Konisation durchgeführt wird!

HPV-Nachweis in der PraxisHohe Sensitivität, aber geringe Spezifität

● Primär-Screening— Derzeitiger HPV-Test (Hybrid-Capture II Test) nicht geeignet, denn

Ziel ist die Suche nach Dysplasien, nicht nach Infektionen. Dies gilt insbesondere für Frauen unter 30 Jahren.

● HPV-Test kann eingesetzt werden:— bei unklaren zytologischen Befunden (Pap II w, Pap II k, Pap III). Bei

positivem high-risk HPV Nachweis Kolposkopie durchführen!

— zur Entscheidung über weiteres Abwarten oder Therapie bei Pap III D

— bei Kontrolle nach Therapie von CIN II und CIN III zum sicheren Ausschluß eines Rezidivs.

HPV-Standard. Medical Affairs HPV und

Kinderimpfstoffe_2010

Wirksamkeit des tetravalenten Impfstoffs bei Frauen im Alter Wirksamkeit des tetravalenten Impfstoffs bei Frauen im Alter von 16von 16––26 Jahren 26 Jahren 1)1)

Ohne akute oder ohne Hinweise auf überwundene Infektion mit Impfstoff-HPV-Typen

100%[82,6;100]23 0VIN 2/3 oder VaIN 2/3 1)

99% [96;100]

1932Genitalwarzen 2)

100%[30,9;100]7 0 AIS 1)

110

Placebo(N=9075)Endpunkt HPV 6,11,16,18 induziert

TetravalenterImpfstoff(N=9075)

Wirksamkeit[KI:95%]

CIN 2+ 1) 2* 98,2%[93,3;99,8]

CIN: Zervikale Intraepitheliale Neoplasie AIS: Adenocarcinoma in situVaIN: Vaginale Intraepitheliale Neoplasie VIN: Vulväre Intraepitheliale Neoplasie

* ein Fall zu Beginn der Impfung HPV 51 positiv, einmalig (Monat 49) HPV 16 positivein Fall zu Beginn der Impfung HPV 52 positiv, einmalig (Monat 32,5) HPV 16 positiv

9-15 Jahre 16–26 Jahre

AI AI 5252

HPVHPV--008: Efficacy Against Individual 008: Efficacy Against Individual NonNon--Vaccine Oncogenic TypesVaccine Oncogenic Types

CIN2+CIN2+

Values with LLCI > 0 in yellowValues with LLCI > 0 in yellow

* In subjects HPV DNA negative at baseline* In subjects HPV DNA negative at baseline

1000/21000/6TVC*1000/11000/5TVC Naive1000/11000/4ATP

45

3816/265017/34TVC*675/15725/18TVC Naive4312/215212/25ATP

33

5411/246811/35TVC*1000/131000/20TVC Naive892/19 922/25ATP

31

Efficacy (%)Cervarix/ControlEfficacy (%) Cervarix/

Control

Excludes 16/18 Co-infectionsIncludes 16/18 Co-infectionsCohortType

Die von GSK behauptete größere

Kreuzprotektion aufgrund des

„besseren“ Adjuvanzist in der neuesten Packungsbeilage

zurecht nicht mehr zu finden! Nur gegen HPV 31 besteht eine

signifikante Kreuzprotektion!

54Hillemanns P et al. Potenzielle epidemiologische und ökonomische Auswirkungen einer HPV (6, 11, 16 & 18)-Impfung in Deutschland: Ergebnisse einer Markov- Modellierung. 15. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie e.V. (DGPI), Basel, 10.–12. Mai, 2007 (Poster).

Modellierung der Effekte der Gardasil-ImpfungAnnahme: Impfung 12jähriger Mädchen; lebenslanger Schutz; 100% Wirksamkeit; 100% Durchimpfung

Optimale Effekte einer HPV (6, 11, 16, 18) - Impfung in Deutschland

Zervixkarzinom Zervikale Läsionen Genitalwarzen

0-10-20

-30-40-50-60-70-80-90

-100

-56 %-70 %

Reduzierung der Fallzahlen in %

-89 %

%

Bild: A.Clad, FreiburgBild: A.Clad, Freiburg Bild: A.Clad, Freiburg

HPV-Standard. Medical Affairs HPV und

Kinderimpfstoffe_2010

N: Gesamzahl der Frauen, die sich in der Klinik vorstelltenn: Anzahl der Frauen mit Diagnose Genitalwarzen

Der Nutzen der Impfung in der breiten Anwendung Der Nutzen der Impfung in der breiten Anwendung 1)1)