MEDICINA - Volumen 73 - Nº 2, 2013148

CASUÍSTICA MEDICINA (Buenos Aires) 2013; 73: 148-152

ISSN 0025-7680

GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVA EN ANCIANOS

ANA AGUIAR1, PAULINO ÁLVAREZ2, VANINA PAZ WASIUCHNIK1, ANABEL ABIB1, ESTEBAN CILIBERTI2, LUCAS MORETTI2, JAVIER GUETTA3, RICARDO VALENTINI4, ROBERTO IOTTI5, ANTONIO VILCHES1

1Sección Nefrología, 2Sección Clínica Médica, 3Sección Cardiología, 4Terapia Intensiva, 5Departamento de Anatomía Patológica del Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC), Buenos Aires

Resumen La glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) es un síndrome clínico que se caracteriza por lapresenciadesignosurinariosdeenfermedadglomerulareinsuficienciarenaldedesarrolloenunlapsodedíasapocosmeses.La inmunofluorescenciapermiteclasificara lasGNRPencuatrotipossegúnseidentifiquenonodepósitos inmunesy,siestánpresentes,deacuerdoconsunaturaleza.En laúltimadécadasehademostradounaumentoconstanteenelpromediodeedaddelospacientesconGNRP.Estefenómenopodría reflejar tanto unamayor incidencia de la enfermedad, como un incremento en la tasa de diagnóstico.Sepresentan3casosdeGNRPenadultosmayoresde65años,diagnosticadosenunperiodode3mesesennuestrainstitución.

Palabras clave:glomerulonefritisrápidamenteprogresiva,ancianos,insuficienciarenalaguda

Abstract Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis in the elderly. Rapidlyprogressiveglomerulo- nephritis(RPGN)isasyndromecharacterizedbyglomerularlesionsgivingrisetoacuterenalinjurythatdevelopswithinabriefperiodoftime,usuallydaysorafewmonths.Itisclassifiedaccordingtotheunderlyingmechanismofinjuryandtheimmunofluorescencefindingsintofourmaindisorders.Inthelastdecade,nephrolo-gistshavewitnessedasteadyriseinthemeanageofthepatientsdiagnosedwithRPGN.Thisobservationmayreflectanincreaseintheincidenceofthisentityandalsoamoretimelydiagnosis.Wepresent3casesofRPGNinelderlypatients,diagnosedwithina3-monthperiodatour institutionwhich illustrates thespectrumof theseconditions.

Key words:rapidlyprogressiveglomerulonephritis,acuterenalfailure,elderly

Recibido:7-VI-2012 Aceptado:12-XII-2012

Dirección postal: Dr. Antonio Vilches, Hospital Universitario CEMIC, Av. Las Heras 2900, 1425 Buenos Aires, Argentina Fax: (54-11) 5299-0600 e-mail:arvilches@gmail.com

La glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) esunsíndromeclínico-patológicoquesedefinepor lapresencia de signos urinarios de enfermedad glomerular einsuficienciarenalprogresivaenuncortolapsodedíasapocosmeses.Morfológicamentesecaracterizaporlaformacióndesemilunas,expresióndeproliferacióndelascélulasparietalesdelacápsuladeBowmanjuntoconlainvasióndecélulasdeestirpemacrofágica1.

La inmunofluorescencia (IF) permite clasificar a lasGNRPencuatrotipos.EltipoIpresentadepósitoslinealesrelacionadosconeldepósitodeanticuerposcirculantesantimembranabasal;eltipoIItienecomohallazgodis-tintivodepósitosgranularesyestepatrónestámediadoporcomplejosinmunes;eltipoIIIespauciinmune,ysecaracteriza por una glomerulonefritis necrotizante, en generalfocalysegmentaria,sinevidenciadedepósitosinmunes pero con semilunas en más del 50% de los glomérulos;finalmente,eltipoIVposeecaracterísticas

mixtasdetipoIyIII,ysueledenominarseGRNPdoblepositiva. La gravedad de la enfermedad está en parte relacionadaconcuanextensa es la formacióndese-milunas: los pacientes con semilunas circunferenciales queafectanamásdel80%delosglomérulos,tiendenapresentarseconinsuficienciarenalavanzadaypuedennoresponderaltratamiento,encontraposiciónaaquellosconsemilunasenmenosdel50%delosglomérulos,quepueden tener un curso más indolente2.Variablesclínicascomoelniveldelacreatininaséricaenelmomentodeliniciodeltratamientoyelvolumenurinarioen24horassontambiéndeconsiderablevalorpronóstico3.

En la última década se ha observado un aumentoconstanteenelpromediodeedaddepresentacióndelospacientes con GNRP4.Estecambioepidemiológicopodríareflejarunamayorincidenciadelaenfermedad,unincre-mentoenlatasadediagnósticodebidoasuderivaciónmásfrecuentealnefrólogo,quiencasi invariablementeindicalabiopsiarenalenformainmediata,ytambiénladisponibilidaddepruebasquedeterminan lapresenciaen suero de anticuerpos dirigidos contra el citoplasma delosneutrófilos(ANCA),ocontralamembranabasalglomerular (MBG)5.Acontinuaciónsepresentan3casos

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deGNRPenadultosmayoresde65años,diagnosticadosenunperiodode3mesesennuestrainstitución.

En todos loscasosseefectuóunapunciónbiopsiarenalpercutánea(PBR)ysedeterminaronlosnivelesdecomplementosérico,FactoresAntinucleares,anticuerposantiDNAnativo,ANCA,y–enlospacientesquepresen-taronhemorragiaalveolar–anticuerposantiMBG.

Caso clínico 1

Varón de 79 años de edad, con antecedentes de hiperten-sión arterial y dislipemia, que ingresa aUnidad de TerapiaIntensiva (UTI) por insuficiencia renal aguda (IRA) (ureade 309 mg/dl [valor normal: 0-71 mg/dl], creatinina (Cr) de 18.1mg/dl[valornormal0.7-1.2mg/dl])ysuboclusiónintes-tinal.Elcuadroseinició10díasantesdelainternacióncondistensión abdominal, constipación e hiporexia, sumándoseen las últimas 72 horas lesiones purpúricas palpables enmiembros inferiores y exantema en tronco y oligoanuria.Al ingreso presentaba hipertensión arterial, hiperkalemia,acidosismetabólica y hematuriamicroscópica. Inicialmentese interpretócomo IRAprerrenalcon lesionescutáneasse-cundariasareacciónalérgicaaamoxicilina(recetada4díasantes del ingreso). Luego de tratarlo mediante hemodiálisis se realizóuna laparotomíaobjetivándosebridasenelcolontransverso como probable causa de la suboclusión. Sereinterpretó el cuadro como síndrome nefrítico asociado alesionescutáneascompatiblesconvasculitis(Fig.1A) yseinició tratamiento con pulsos demetilprednisolona 1 gr/díadurante tres días, continuando con metilprednisona por vía oral. La PBR evidenció una glomerulonefritis necrotizantecon presencia de semilunas celulares –expresión de dañoagudo-yfibrocelulares–hallazgossugestivosdecronicidad-,necrosis tubularaguda (NTA)del30%,fibrosis intersticial yatrofia tubular (FIAT) del 20% (Fig. 1B). Una biopsia de lapielafectadademostróvasculitis leucocitoclástica.Al6to día deinternaciónpresentóinsuficienciarespiratoria,conrequeri-miento de asistencia respiratoria mecánica (ARM), secundaria ahemorragiaalveolar.Elinformedelainmunofluorescencia(IF)delabiopsiarenaldescribióunaimagenpositivalinealIgGe Ig total de intensidad +++/4 e Ig A similar a Ig G aunque de menorintensidad,+/4,estableciéndoseeldiagnósticodeen-fermedad de Goodpasture. En concordancia con los hallazgos de la IF se detectaron anticuerpos circulantes anti MBG por

método deELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay). Se inició tratamientoconciclofosfamida150mg/díapor víaoral,yplasmaféresisdurante7díasconsecutivos.Evolucio-nódemanerafavorabledesdeelpuntodevistarespiratoriolográndoseextubaciónluegodenuevedíasdeARM.Luegodel pulso, la dosis de esteroides fue disminuida a 1mg/kgdurante10días,yapartirdeldia11secomenzóundescensoprogresivo a lo largo de los dos meses siguientes. Finalizado dicho lapsono recibiómásesteroides.Laciclofosfamidasemantuvoconigualdosisdurante4semanas,disminuyéndoseluegoa100mg/díapor7días,ycontinuandocon50mg/díahastacompletar3mesesdetratamiento.Seotorgóelaltaenplandehemodiálisiscrónicatrisemanal.

Caso clínico 2

Varón de 82 años de edad con antecedentes de hiperten-sión arterial y estenosis aórtica sintomática clase funcional(CF) II del New York Heart Association (NYHA). Ingresó aUnidad Coronaria por disnea progresiva a CF IV de 15 días deevolucióneIRAconunaureade96mg/dl,Crde4.9mg/dl.Sedetectóanemia (Hto26.6%),proteinuriaen rangononefrótico(2.07g/24h)yhematuriamacroscópicaconaisladoshematíesdimórficosenelsedimentodeorina.Refirióhaberpresentado, previamente al inicio de su cuadro, erisipela en el tobilloderecho, tratadaconpenicilinayaminopenicilinas.El diagnóstico presuntivo inicial fue de síndrome nefríticosecundario a glomerulonefritis postinfecciosa.Anteeldeteriorofuncionalsedecidiórealizarpulsosde1grde metilprednisolona por tres días, continuando con mepred-nisonaporvíaorala0,8mg/kg/día.Serealizóbiopsiarenalqueinformóglomerulonefritisproliferativaendoyextracapilar(Fig.2A)conIFquemostródepósitosgranularesquesedis-poníandemaneraaleatoriasinseguirunpatrónmesangialocapilar(Fig.2.B),hallazgoscompatiblesconeldiagnósticodeglomerulonefritis postinfecciosa. El paciente evolucionó conhiponatremiayprogresióndeldeteriorofuncionalrenalporloqueseisdíasdespuésdesu ingresose inicióhemodiálisis.Presentó episodios reiterados de angor vinculados con laestenosis aórtica grave, por lo que se decidió realizar unreemplazo valvular aórtico con válvula biológica. A los dosmesessesuspendióeltratamientodialíticoporrecuperaciónde la función renal, pero durante este periodo se realizó eldescenso gradual de la dosis de meprednisona hasta su suspensión,ynorequirióotrotratamiento.

Fig.1.–A:Lesionescutáneascompatiblesconpúrpurapalpableenmiembrossuperioreseinferiores,laanatomíapatológicadiódiagnósticodepúrpuraleucocitoclástica.B:hallazgoshistológicos,(muestrateñidaconhematoxilinayeosina,imagena40x)glomerulonefritisnecrotizanteconpresenciadesemilunascelularesyfibrocelulares,necrosistubularaguda(NTA)del30%yFIATdel20%.

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Caso clínico 3

Mujerde68años,extabaquista,queingresóalaUnidaddeTerapia Intensiva por IRA con requerimiento de hemodiálisis de urgencia por hiperkalemia. Presentaba antecedentes deastenia, adinamia, mialgias e hiporexia de dos meses de evo-luciónydisminucióndelritmodiuréticoenlasemanapreviaasuingreso.Enelsedimentourinarioseobservaroneritrocitosdismórficosenunaproporciónsuperioral50%.

Evolucionó con shock hipovolémico secundario a he-moptisismasivaconrequerimientosdeARMylatomografíacomputarizada evidenció infiltrados pulmonares en vidrioesmeriladobilaterales,parcheados.(Fig.3A).

Anteeldiagnósticodesíndromeriñón-pulmóndeetiologíaa determinar se iniciaron pulsos de metilprednisolona por vía endovenosa durante cinco días consecutivos, continuando con meprednisona1mg/kg/díaporvíaoral,plasmaféresisdurantesietesesionesypulsosdeciclofosfamidaporvíaendovenosa.LosestudiosdelaboratoriorevelaronpositividadparaANCA1:40,quecorrespondióalaespecificidadPR3aaltotítulo:44U/ml (positivo > 2.0 U/ml), asociada a hipocomplementemia C3: 74mg/dl (valor normal: 88 a 206mg/dl) y C4: 11mg/dl (valor normal:13 a 75 mg/dl). Los anticuerpos anti MBG fueronnegativos.SerealizóunaPBRqueevidencióglomeru-lonefritis focal necrotizante con semilunas en el 80% de los glomérulos(Fig.3.B),yunaIFquemostróvestigiosdeIgGe Ig total ±; el resto de los antisueros resultaron negativos. Seinterpretóelcuadrocomoglomerulonefritispauci-inmune

asociadaaANCA.LapacientefueextubadatrasunmesdeARM. Cumplió tratamiento con ciclofosfamida seis pulsosdurante el plazo de 4 meses, 500 mg cada dos semanas los primerostrespulsosylostresrestantescadatressemanas,continuando con azatioprina 100mg/día ymeprednisonapor vía oral a dosis decrecientes. A los cuatro meses se suspendió el tratamiento sustitutivo renal por recuperacióndelafunciónrenal.

Discusión

En los pacientes ancianos con IRA que son estudiados medianteunaPBR,elhallazgomáscomúneslaglomeru-lonefritis pauci-inmune con semilunas (31 a 71%), seguido de la nefritis intersticial aguda (7-19%). La glomerulonefri-tis post infecciosa es menos frecuente, encontrándose en 3a6%delasbiopsias5, 8. En este grupo etario, en especial enloscasosmásgravescongranrepercusiónsistémica,lapresenciade insuficiencia renalaguda (IRA),puedeconfundirse con cuadros de sepsis, shock,ysíndromesdedisfunciónmuiltiorgánicos.

En la Argentina la glomerulonefritis representa la quinta causadeinsuficienciarenalcrónicaenpacientesmayoresde65años.Enlamismapoblación,menosde6%delospacientespresentanconfirmacióndelaetiopatogeniaporbiopsiarenal9.EnelregistroespañollasGNRPtipoIyII

Fig.2.–A:Hallazgoshistológicos:biopsiarenalteñidaconhematoxilinayeosinaquemuestraglomerulonefritisproliferativaintracapilardifusayextracapilarfocal,conunasemiluna(imagenconaumentoa40x). B: IF, positivo para C3 en forma granulardistribuidosdemaneraaleatoriasinseguirunpatróncapilaromesangial, intensidad4/4,IgGeIgtotal3/4,IgA2/4 e IgM 1/4, todos los patrones fueron similares a C3.

Fig.– 3. A: Tomografía computarizada que evidencia infiltrado bilateral con áreas en vidrio esmerilado y que, asociado al cua-dro clínico de la paciente, se interpretó como hemorragia alveolar. B: hallazgos histopatológicos: biopsia renal teñida con hematoxilina y eosina que evidenció una glomerulonefritis focal necrotizante, con semilunas epiteliales y fibroepiteliales en el 80% de los glomérulos; la IF sólo mostró vestigios de IgG e Ig total, con resto de antisueros negativos (aumento 10x).

LasFiguraspuedenobservarseencolorenwww.medicinabuenosaires.com

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seencontrabanpresentesen10.9%delasbiopsiasenpacientescon insuficiencia renalaguda(IRA)mayoresde65añosconstituyendoelsegundodiagnósticomásfrecuenteendichapoblación7.

Enpacientesmayores61años,conformasdeGNRP,el79%presentóunANCApositivo,15%fueronmediadosporanticuerposantiMGBysóloel6%eranvinculablesainmunocomplejos2.

Lasmanifestacionesextrarrenalessuelenacompañara las GNRP. Se destaca el compromiso pulmonar que puedeserporantiMBGyenloscuadrosANCApositivosporcapilaritis(poliangeitismicroscópica),congranulomasnecrotizantes en la granulomatosis con poliangeitis (antes denominadaenfermedaddeWegener)oporinfiltracióneosinofílica en la granulomatosis eosinofílica con polian-geitis(síndromedeChurgStrauss).Sinembargo,debedestacarse que las causas más frecuentes de hemoptisis enlasGNRPtipoIIcorrespondenauremia,infeccionesycongestiónpulmonar.Lahemorragiapulmonaraparecesúbitamenteyesunaemergenciamédica.

Otras manifestaciones extrarrenales son las cutáneas (púrpura,nódulosoulceraciones,),laneuropatíaperiféri-ca,laperforaciónintestinal,lasinusopatía,ylaestenosissubglótica.

Enañosrecientessehanlogradosignificativosavan-ces en el conocimiento de la fisiopatogenia de estasentidades. La glomerulonefritis de tipo I se caracteriza por la presencia de anticuerpos circulantes que no son solo marcadores de enfermedad sino que tienen un claro papel patogénico(predominantementedelisotipoIgG).Dichosautoanticuerpos están dirigidos contra neoautoantígenos de laMBG, ocultos en condiciones fisiológicas.En elsíndromedeGoodpasture, un cambio conformacionalen la estructura cuaternaria del colágeno tipo IV, cau-sadoporinjuriastalescomoinfeccionesdevíasaéreassuperiores,exposiciónahidrocarburos,etc.,provocaríalaexposicióndeepitopesocultos,generandoproduccióndeautoanticuerposydañotisular10. La enfermedad por anti MBG es una enfermedad en un solo tiempo que se desarrolla,causainjuriatisularyespontáneamenteseex-tingue.Laspoliangeítismicroscópicas,encambio,tiendenaevolucionarporbrotes,ycomoconsecuenciarequierende tratamientos más prolongados. Éstas, las glomerulo-nefritis de tipo III (pauci-inmunes), se caracterizan por la creciente evidencia (tanto in vitro como in vivo) a favor del rolpatogénicodelosANCA.Estosautoanticuerposestándirigidoscontracomponentescitosólicosygranularesdeneutrófilosymonocitos(anti-proteinasa3yBPI)encasodelosANCAC;MPOyelastasaenlosANCAP,ylosderecientecaracterización,anti-LAMP-2.Laprevalenciadeautoanticuerpos anti LAMP-2 en los individuos con glo-merulonefritispauci-inmunedifieresegúnlosestudios11, 12.

Enconcordanciaconlosavancesenlacomprensiónde estas entidades, e integrando nuevos criterios de estadificacióndelasGNRPtipoIII,numerososestudios

clínicoshanrevisadoelparadigmade inducción/con-solidación con ciclofosfamida y esteroides, evaluandotratamientosquesontanomásefectivosyconmenoresefectos adversos13. Se destacan los del European Vas-culitis Study Group (EUVAS),quejuntoconelEuropean League Against Rheumatism (EULAR) recomendaron elmetrotrexatecomounaalternativaalainducciónconciclofosfamida cuando no hay amenaza de vida o deórgano, si bien conuna tasade recurrenciamásalta,tal vez por la suspensiónmás precoz del tratamientoinmunosupresor14.Otrode loshallazgosmássignifica-tivos fue la similar efectividad de la ciclofosfamida oral comparada con la vía endovenosaen la inducciónderemisión,aunqueconmenortoxicidadacumulativadelasegundaformadeadministración15; el rol emergente del rituximabenlainducciónderemisióncomoalternativaalaciclofosfamida en GNRP moderadas16,ylaintroduccióndeagentes alternativos, como la azatioprina, el micofenolato yelmetotrexate(conmenorperfildetoxicidad),enlosesquemas de mantenimiento17.

En conclusión, un alto índice de sospecha, un cui-dadoso examen físico especialmente orientado hacia la deteccióndesignosextrarrenales,ylarealizaciónprecozdelabiopsiarenal,idealmentedentrodelas24o48horasdel ingreso del paciente al hospital son decisivos para el diagnósticodeGNRPenancianos.Eltratamientoinmu-nosupresorjuiciosoyajustadoalaedad,especialmentesi se combinanpulsos de esteroides, plasmaféresis yciclofosfamida,pareceríaserbientoleradoenesterangoetario.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictosdeinterés.

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- - - -To engage the public in what research is really about - the pursuit of knowledge - is a

challenge, given science´s growing complexity and rapid advance. Most advances have flowed not from a desire to improve society, but from natural human curiosity - although the benefits, sometimes not realized for many decades, have been considerable. The bio-logist J.B.S. Haldane believed that no one could have predicted that measuring the length of mercury columns could lead to an understanding of thunderstorms and fever, and the statistician Karl Pearson thought that Heinrich Hertz´s discovery of electromagnetic forces had no useful application. Marconi proved him wrong....Discovery is the real pleasure of science. To give the last word to Medawar: “Pure science requires no justification outside itself, and its usefulness has no bearing on its valuation”.

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NancyJ.Rothwell

Show them how it´s reallydone.Thepublic´sappetiteforsciencewillnotbewhettedbyadietofdryfacts.Nature2000;405:621