REUMATOLOGIA lezione del 27-04-2015Sbob: G. Merennino Controsbob: S. Martello

LA GOTTA

Oggi vediamo le manifestazioni da cristalli che si depositano nelle cavit articolari; Questa patologia la gotta , deriva da gutta che in latino significa goccia e sta proprio ad indicare il fatto che goccia a goccia, cristallo per cristallo si ha questo accumulo. Dunque una patologia infiammatoria, pu essere acuta inizialmente per poi diventa cronica ed dovuta al deposito di cristalli di urato monosodico nelle articolazioni ed in altri tessuti. I cristalli di urato monosodico sono stati dimostrati solo nel 19?? (04:45) (escursus sul piccolo lord in cui il nonno ha lattacco di gotta). E presente nel 4,8% dei maschi e nello 0,9% delle donne.E una patologia dellet adulta infatti nei giovani difficilmente troviamo attacchi di gotta, di norma colpisce gli individui dopo i 50 anni. Il rischio di sviluppare un attacco acuto di gotta esponenzialmente rapportato allaumento dellacido urico in circolo, quindi gli attacchi di gotta hanno una correlazione con liperuricemia . Lacido urico deriva dal catabolismo delle proteine; A pH 7,4 lacido urico presente sotto forma di urato monopodico; quando precipita in cavit articolare con la variazione del pH anzich essere solubile, forma dei cristalli che sono quelli responsabili dei processi infiammatori, quindi non lacido urico di per se solubilizzato che da linfiammazione ma sono i cristalli. Questi cristalli li possiamo vedere al microscopio elettronico sotto forma di aghi birifrangenti e sono appuntiti da tutti e due i lati. La stabilit dellurato monosodico dipende dalla temperatura e dal pH, questi sono i due fattori che concorrono alla precipitazione dellurato monosodico solubile in cristalli. Lacido urico che troviamo in circolo dunque non una sostanza stabile cos come ad esempio non lo il calcio che nelle ossa non si fissa e resta li stabile per sempre ma vi uno scambio continuo fra quello che in circolo e quello che si deposita sullosso, dunque il calcio cos come lacido urico sempre in movimento non stanziale. Il pool miscibile di 1002 nelluomo e 640 nella donna, ma i valori che noi troviamo in circolo sono: 7mg/dl massimo nelluomo e 6 mg/dl nella donna dunque oltre questi valori iniziamo a parlare di iperuricemia.

Abbiamo detto che lacido urico deriva dal catabolismo delle purine poi viene espulso sotto forma di urea; Il nostro organismo dunque riutilizza ci che viene catabolizzato e lacido urico viene riutilizzato per formare nuove proteine attraverso una serie di enzimi come: lipoxantina xantina adenosin trasferasi che interviene in diverse fasi del catabolismo delle proteine fino alla formazione dellacido urico, e laltro che nel ciclo di Krebs quindi attua il recupero dellacido urico e poi lo trasforma in urea che il fosfoglicosil pirofosfato. Leliminazione dellacido urico avviene per via renale ed questo un momento importante perch abbiamo prima la filtrazione attraverso il glomerulo dopo di che abbiamo un riassorbimento precoce al livello del tubulo prossimale, che riassorbe circa il 90% della quota che stata filtrata, con un meccanismo di tipo attivo, poi abbiamo la secrezione a livello tubulare ed infine il riassorbimento post-secretorio tubulare a livello del tubulo prossimale. Questo tipo di metabolismo dellacido urico poi il fattore che determina liperuricemia primaria che quindi dovuta ad un alterato riassorbimento dellacido urico.E stato scoperto anche il trasportatore dellacido urico che si chiama URAT1 che scambia lacido urico con anioni endogeni, prodotti quindi dal nostro organismo, e questi anioni sono in genere quelli che portano alla chetoacidosi, ma anche alcuni farmaci possono alterare il riassorbimento dellacido urico. Dunque la forma primaria dovuta alla mutazione proprio a carico dellURAT1, poi abbiamo anche acido urico che viene assorbito attraverso lintestino, inoltre noi emettiamo acido urico anche tramite saliva, succo gastrico, secreto pancreatico, sudore e anche a livello gastroenterico.Iperuricemia non significa gotta, non vi rapporto diretto tra queste due cose, liperuricemia pu essere asintomatica la quale oltre che per la forma primaria che abbiamo visto in precedenza, pu insorgere per forme secondarie come ad esempio liperproduzione di acido urico dovuta a malattie linfo-proliferative, o forme neoplastiche. Liperuricemia pu anche essere il segno di una insufficienza renale grave, noi in questi casi verifichiamo la creatinina e azotemia (anche se lazotemia potremmo anche evitare di controllarla perch preferibile controllarla solo nei casi in cui sospettiamo un disturbo alimentare; ad esempio nei casi di una protratta dieta ipocalorica in cui diminuisce lazotemia) mentre il reale danno renale ce lo indica la creatinina per cui avremo IPERCREATININEMIA.

I sintomi precoci dellinsufficienza renale sono: OLIGURIA (riduzione della quantit di urina, la quale di norma deve corrispondere grosso modo alla quota di acqua ingerita con variazioni massime di 200/300 dl) . EDEMI soprattutto edemi periorbitali. Vi sono diversi fattori che posso influenzare la quantit di acido urico: LETA: infatti negli adulti questo valore tende ad aumentare ma mai deve superare i valori standard detti in precedenza (uomo 7 mg/dl e 6 mg/dl donna) . SESSO: pi elevati nelluomo che nella donna. PAESE IN CUI SI VIVE: ad esempio in Polinesia e Nuova Zelanda li troviamo aumentati. FATTORI SOCIALI: si riscontravano pi che altro tempo addietro in cui le fasce di popolazione pi abbienti potevano avere lacido urico aumentato (tant che veniva chiamata la malattia dei ricchi, ci era dovuto al fatto che i ricchi potevano mangiare carne molto spesso mentre i poveri ne assumevano molto poca. SOSTANZE ALCOLICHE FATTORI STAGIONALI: i valori di acido urico sono minimi a febbraio e massime a luglio, non si capisce ancora il perch ma forse dovuto al freddo. Per quanto riguarda la classificazione, abbiamo quindi delle forme primarie dovute al deficit di URAT1 oppure deficit degli altri due enzimi detti in precedenza.Vi anche una forma congenita che la SINDROME DI LESCH-NYHAN in cui vi la totale assenza della ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi, questa sindrome trasmessa tramite il cromosoma X, quindi trasmessa dalla donna e colpisce solo i maschi; i pazienti affetti da questa sindrome hanno un ritardo mentale, non vivono per molto tempo e la cosa pi grave che non hanno sensibilit, per cui vanno incontro ad azioni di autolesionismo automutilandosi o ustionandosi, fortunatamente una patologia molto rara e vi sono pochi casi.

Poi vi sono forme secondarie : FORME SECONDARIE ASSOCIATE A MALATTIE NEOPLASTICHE: soprattutto quelle riguardanti il sangue. TERAPIE: vi sono terapie con immunosoppressori o chemioterapici che aumentano la distruzione delle cellule e quindi aumentano la produzione di acido urico. PSORIASI: una patologia da ipercheratosi in cui le cellule epidermiche vanno incontro a morte e mettono in circolo proteine. SARCOIDOSI IPOSSIA TISSUTALE DIETE IPERPROTEICHE : le quali aumentano il metabolismo di chi le fa, ma aumentano di conseguenza il rischio di iperuricemia.[Abbiamo inoltre delle forme n primarie n secondarie associate a patologie come DIABETE MELLITO, OBESITA, IPERTRIGLICERIDEMIA, ATEROSCLEROSI, IPERTENSIONE ARTERIOSA, SINDROME METABOLICA (che le contiene tutte)]

Dom: Liperuricemia da sola pu determinare la precipitazione di urato monosodico? Risp: NO, devono intervenire altri fattori, come ad esempio: IPOTERMIA, quindi labbassamento della temperatura corporea. RALLENTAMENTO DEL MICROCIRCOLO : esso comporta una ipotermia e ipossia la quale far produrre acido lattico che di conseguenza far variare il pH. VARIAZIONI di pH: le quali fanno si che lurato monosodico precipiti creando i cristalli. PROTEOGLICANO: il quale allinterno dellarticolazione ha il compito di solubilizzare quelle che sono le macromolecole che passano nella cavit articolare. Anche il proteoglicano una proteina e andando avanti con let vi il rischio che venga prodotto proteoglicano che perde in parte la sua funzione. MICROTRAUMI ARTICOLARI AUMENTO PRESSIONE INTRARTICOLARE QUADRO ISCHEMICO DEL PAZIENTE SUPERALCOLICI E CATTIVA ALIMENTAZIONEDunque gli attacchi di gotta sono molto meno frequenti nei giovani e nelle donne in et fertile in quanto gli ormoni sessuali femminili proteggono da questa patologia. Dom: I cristalli di urato monosodico cosa fanno? Risp: Una volta precipitati in cavit articolare intervengono i macrofagi per cercare di distruggerli, entrano in circolo le solite sostanze pro-infiammatorie come le citochine ed inevitabilmente avremo lattacco acuto di gotta il quale a lungo andare comporter la creazione di TOFI che non sono altro che dei granulomi costituiti da acido urico e granulociti e se noi lo stratifichiamo possiamo vedere quanti attacchi di gotta ci sono stati nel tempo (un po come i cerchi allinterno dei tronchi degli alberi).

Clinicamente la gotta pu essere divisa in tre fasi: 1. Gotta acuta2. Fase intercritica3. Fase tofaceaIn genere il primo attacco avviene a carico di unarticolazione periferica, spesso nellalluce (in cui vi una probabilit maggiore di elementi predisponenti come diminuizione del microcircolo e ipotermia). Lattacco inizialmente non da segni della sua presenza, quindi il paziente non ha dei sintomi che lo mettono in guardia su un imminente attacco acuto di gotta; lattacco acuto avviene durante la notte, in cui fisiologicamente vi una situazione di rallentamento di circolo e ipotermia, il paziente infatti va a letto in pieno benessere e poi di colpo durante la notte si sveglia con un dolore lancinante al dito con associati tumefazione, rossore, calore e functio laesa dunque tutti e 5 i segni della flogosi improvvisamente; Vi addirittura una iperestesia dellarticolazione interessata tant che anche il peso del lenzuolo sullarticolazione da fastidio, tutto ci ad esempio si pu verificare dopo unabbondante pranzo e/o cena a base di proteine oppure dopo unabbondante bevuta di superalcolici. Larticolazione dellalluce abbiamo detto che molto spesso soggetta ad attacchi di gotta perch molto periferica (quindi diminuizione del microcircolo e ipotermia) ed inoltre perch spesso soggetta a traumi (capita molto spesso di sbattere inavvertitamente lalluce). Se non facciamo la terapia lattacco si autorisolve nel giro di 2-4 settimane, per gi dopo 4-5 giorni incomincia la regressione. Noi notiamo un alluce arrossato, disteso, in cui dopo una settimana inizia la desquamazione dellarticolazione interessata, ci avviene perch il processo di flogosi avviene in maniera rapida per cui la cute non si potuta adattare gradualmente allaumento della dimensione dellarticolazione quindi si perdono i contatti tra le varie cellule dellepidermide che iniziano a desquamarsi come la buccia di una cipolla. Se invece trattiamo lattacco di gotta innanzitutto dobbiamo somministrare un antidolorifico. Quali?? Oltre i FANS utilizziamo la COLCHICINA che un forte antinfiammatorio, per essendo epatotossico possiamo usarlo al massimo soltanto per una settimana; importante ricordare che in fase di gotta acuta non vanno somministrati i farmaci che bloccano la sintesi di acido urico (uno su tutti lallopurinolo, lo zyloric) ma questi devono essere somministrati solo quando lattacco acuto si risolto perch evitano il ripetersi dellattacco di gotta.

Cos il PERIODO IPERCRITICO? E il periodo di tempo che intercorre tra un attacco e laltro anche se sono distanti anni (questo periodo per va sempre diminuendo col verificarsi di vari attacchi), dunque liperuricemia gioca un ruolo fondamentale nei primi attacchi di gotta, ma quando diventa un gotta cronica liperuricemia non pi cos rilevante in quanto larticolazione gi sensibilizzata, quindi basta che precipiti un singolo cristallo di acido urico che si rischia di avere lattacco di gotta, quindi in questo caso (gotta cronica) il rapporto iniziale di iperuricemia= attacco acuto di gotta sbagliato!! Anche se c da dire che questo rapporto bisogna prenderlo con le pinze perch avere liperuricemia non corrisponde necessariamente e categoricamente ad avere un attacco acuto di gotta, ad esempio vi sono molti pazienti con problemi renali che hanno liperuricemia ma non manifestano attacchi di gotta. Questo discorso della relazione tra iperuricemia e attacco di gotta importante da ricordare quando andiamo a fare diagnosi di attacco di gotta, perch se il paziente ci dice che non ha mai avuto attacchi di gotta e noi sospettiamo che in quel momento ve ne sia uno in corso, allora facendo le analisi del sangue dobbiamo trovare una iperuricemia che ci pu confermare che in corso un PRIMO ATTACCO DI GOTTA ACUTA. Se invece il paziente in cui sospettiamo un attacco di gotta ci dice che ha gi avuto altri attacchi in precedenza, anche se nel sangue non riscontriamo una iperuricemia, possibile che sia in corso un attacco di gotta (in quanto larticolazione gi sensibilizzata).

Nel tempo poi abbiamo la GOTTA TOFACEA, quindi la deposizione continua di questaccumulo di acido urico e granulociti che danno luogo ad un GRANULOMA che si accumula nelle articolazioni periferiche ed in tutti quei posti in cui vi una diminuzione della temperatura e del circolo sanguigno, i tofi sono spesso riscontrabili nellelice dellorecchio e sulla punta del naso, quindi dove abbiamo cartilagine. Ovviamente se abbiamo un corpo estraneo allinterno dellarticolazione avremo un interessamento di tutte le strutture che si trovano allinterno di quella articolazione. Il tofo dunque ha laspetto di una sostanza biancastra localizzata in cavit articolare che aumenta via via di dimensioni a carico di tutte le componenti dellarticolazione, aumenta verso lesterno. Diventano superficiali come dei noduli ricoperti da epidermide sottile in cui sotto troviamo questa sostanza dallaspetto biancastro i quali si possono poi anche ulcerare. Oltre che verso lesterno possono ingrandirsi a discapito della componente ossea dellarticolazione, erodendo losso e addirittura in alcuni casi pu arrivare anche a sostituirsi allosso stesso. Radiograficamente il tofo non si vede perch radiotrasparente (quindi si vede NERO sullo schermo o sulla lastra, ndr), per possiamo apprezzare dei segni indiretti come le erosioni ossee (anche queste radiotrasparenti, quindi NERE o di varie tonalit di GRIGIO SCURO, in base alla quantit di osso residua, ndr).

La gotta produce anche un interessamento viscerale innanzitutto a carico renale che pu essere interessato da: NEFROPATIA URATICA presente nelle fasi iniziali, perch abbiamo detto che a livello del tubulo prossimale abbiamo un aumentato riassorbimento di acido urico che pu portare alla necrosi del tubulo stesso, la quale sfocia in uninsufficienza renale. CALCOLOSI RENALE presente nelle fasi tardive, in quanto lacido urico, cos come si accumula in cavit articolare, si deposita anche nel rene o in posizione intrarenale che spesso non danno fastidi e si vedono durante lesame ecografico oppure si possono depositare al livello del calice renale o negli ureteri e creare ostruzioni che sfoceranno in coliche renali. NEFROPATIA DA ACIDO URICO, DOVUTA A TERAPIE CON CHEMIOTERAPICI infatti solitamente ai pazienti che fanno terapie con chemioterapici viene associata una grande assunzione di liquidi o per via endovena o invitando il paziente a bere molto. Ad esempio la ciclofosfamide come effetto collaterale ha anche una lesione a carico della vescica in cui si deposita e da luogo ad una grave erosione dellepitelio vescicale; una volta avvenuto questo danno irreversibile, il paziente inizia ad urinare sangue, tutto ci evitabile appunto facendo bere molti liquidi nel corso dei due giorni consecutivi di somministrazione di ciclofosfamide. Oltre ai reni la gotta pu causare un raro interessamento di occhio e cuore, per ultimamente si messo in evidenza che la xantina ossidasi aumenta la stress ossidativo e la produzione di radicali liberi dellossigeno i quali sono responsabili di citochine pro-infiammatorie e quindi con linfiammazione aumenta il processo ateromasico favorendo la deposizione di sostanze come colesterolo e cos via che alla lunga creeranno lateroma. Vi inoltre una correlazione tra iperuricemia e funzionalit cardiaca.La diagnosi di gotta si fa al microscopio (o elettronico o con quello invertito) andando a cercare i cristalli di urato monosodico i quali presentano una birifrangenza. Aumentano i vari indici di flogosi come la VES, le alfa-2 globuline e , pu esserci una leucocitosi; allRX vediamo i segni indiretti della patologia nei vari tessuti.Per quanto riguarda la terapia, innanzitutto dobbiamo fare prevenzione per quanto riguarda alcuni alimenti che sono assolutamente vietati, ad esempio: Selvaggina, carni rosse, pollame, alici (consentiti solo 1-2 volte a settimana) , salumi.

Andando alla terapia vera e propria: Allopurinolo iniziamo con 100mg in associazione con FANS o la COLCHICINA, e poi passiamo a 300mg. Pu dare effetti collaterali. Febuxostat un farmaco di recente introduzione che per ha degli effetti collaterali infatti controindicato nei soggetti cardiopatici e scompenso cardiaco. Uricosurici (farmaci che favoriscono leliminazione dellacido urico) come ad esempio Sulfinpirazone , Probenecid .Infine vediamo la Condrocalcinosi che invece una malattia data da depositi di pirofosfato di calcio diidrato allinterno dellarticolazione, non da grandi manifestazioni sintomatologiche e la riscontriamo allrx.