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GRADE Methodik:Analyse eines Beispiels
Holger SchünemannHolger Schünemann
(Klinische) Fragestellung
Population: Patienten mit chronischem Vorhofflimmern ohne neurologische Vorgeschichte
Intervention: Vitamin K Antagonisten (Coumadin) (comparison) vs. keine aktive Therapie
Outcome: Hirnembolie, intrazerebrale Blutung, Mortalität
Die Evidenz
Systematischer Review*
5 RCTs
2.313 Patienten randomisiert
Warfarin in allen Studien
1,5 Jahre durchschnittliche Beobachtungsdauer
Endpunkte/Outcomes: Hirninfarkt, Blutungen (extra- und intrazerebral), Mortalität (vaskulär vs. allgemein), Abhängigkeit
*Systematischer Review: Aguilar & Hart. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005,
Issue 3.
Population: Patienten mit chronischem Vorhofflimmern ohne neurolgische Vorgeschichte
Intervention: Vitamin K Antagonisten (Coumadin) (comparison) vs. keine aktive Therapie
Outcome: Hirnembolie, intrazerebrale Blutung, Mortalität
Unterschiedl. Basisrisiko:Niedrig, moderate, hoch
Andere “outcomes”: Lebensqualität
(Einschränkungen)
(Klinische) Fragestellung
Alle Hirninfarkte (isch. Strokes)
Disabling oder fatal stroke (isch. und hemorrh.)
Intrazerebrale Blutung
Schwere extrazerebrale Blutung
Mortalität (allgemein)
Mortalität (vaskulär)
*Systematischer Review: Aguilar & Hart. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2005, Issue 3.
Outcomes (Endpunkte)
Outcomes (Endpunkte)
Wie bedeutsam ist ein Endpunkt für die Entscheidungsfindung?
Für jeden Endpunkt wird die klinische Bedeutung auf einer Skala von 9 (höchstbedeutsam) bis 1 (geringste Bedeutung) eingeschätzt.
• Zuordnung von 7 – 9: der Endpunkt ist entscheidend.
• Zuordnung von 4 – 6: der Endpunkt ist klinisch wichtig, aber nicht entscheidend.
• Zuordnung von 1 – 3: der Endpunkt ist klinisch nicht relevant.
Alle Hirninfarkte (isch. Strokes)
Disabling oder fatal stroke (isch. und hemorrh.)
Intrazerebrale Blutung
Schwere extrazerebrale Blutung
Mortalität (allgemein)
Mortalität (vaskulär)
*Systematischer Review: Aguilar & Hart. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2005, Issue 3.
Outcomes (Endpunkte)
7
9
9
7
8
9
Alle Hirninfarkte (isch. Strokes)
Disabling oder fatal stroke (isch. und hemorrh.)
Intrazerebrale Blutung
Schwere extrazerebrale Blutung
Mortalität (allgemein)
Mortalität (vaskulär)
*Systematischer Review: Aguilar & Hart. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2005, Issue 3.
Outcomes (Endpunkte)
7
9
9
7
8
9
Qualität der Evidenz
Studiendesign Herabstufen falls* Heraufstufen falls *
HochRandomisierte Studie
Studienqualität: Schwerwiegende Einschränkungen ….... -1 Sehr schwerwiegende Einschränkungen ........ -2 Widersprüchliche Effekte Wesentl. inkonsistente Effekte ......................... -1Direktheit** Einige Unsicherheit ..... -1 Große Unsicherheit ….. -2Vorhandene Daten Wenige oder ungenaue Daten ......................... -1Reporting Bias Hohe Wahrscheinlichkeit für Reporting Bias ......... -1
die Assoziation .... stark, ohne plausible Confounder, konsistente u. direkte** Evidenz ........... +1 .... sehr stark, ohne Einschränkung d. Validität, konsistente und direkte** Evidenz......................... +2Dosis-Wirkungsbeziehung Evidenz für eine Dosis- Wirkungsbeziehung.... +1Confounder Alle plausiblen Confounder hätten den beobachteten Effekt verringert ............. +1
Mittel/moderat
NiedrigBeobachtungs-Studie
Sehr niedrig Sonstige Evidenz
Disabling oder fatal stroke
Studiendesign:
5 Randomisierte kontrollierte Studien
Ausgangsqualität der Evidenz für diesen Endpunkt:
Hoch
Disabling oder fatal stroke
Studienqualität (detailed design and execution):
Geheimhaltung der Verblindungsfolge/ Concealment
Vollständigkeit der Nachbeobachtung/Follow-up
In zwei Studien waren Patienten und Gutachter der Endpunkte verblindet (CAFA; SPINAF); in den anderen Studien waren nur die Gutachter der Endpunkte verblindet.
Qualität der Evidenz für diesen Endpunkt nun:
-1 Moderat/mittel
Disabling oder fatal stroke
Konsistenz der Resultate (consistency):
Keine Inkonsistenz (no inconsistency)
Qualität der Evidenz für diesen Endpunkt nun:
Moderat/mittel
Disabling oder fatal stroke
Direktheit der Evidenz (directness):
Population, Intervention, Endpunkte
Direkt
Qualität der Evidenz für diesen Endpunkt nun:
Moderat/mittel
Disabling oder fatal stroke
Vorhandene Daten/unpräzise oder spärliche Datenlage (imprecise or sparse data):
Würden wenige Fälle oder grӧssere Studien die Ergebnisse entscheidend verändern?
Disabling oder fatal stroke
Vorhandene Daten/unpräzise oder spärliche Datenlage (imprecise or sparse data):
Keine unpräzise oder spärliche Datenlage
Qualität der Evidenz für diesen Endpunkt nun:
Moderat/mittel
Disabling oder fatal stroke
Publikationbias (reporting bias):
Nicht vorhanden
Qualität der Evidenz für diesen Endpunkt nun:
Moderat/mittel
Disabling oder fatal stroke
Starke Assoziation?
Vorhanden (RR = 0.46)
Qualität der Evidenz für diesen Endpunkt nun:
+1 Hoch (von mittel/moderat)
stark, ohne plausible Confounder, konsistente
u. direkte** Evidenz
Dosis-Wirkungsbeziehung
Evidenz für eine Dosis-
Wirkungsbeziehung.... +1
Confounder
Alle plausiblen Confounder
hätten den beobachteten
Effekt verringert ............. +1
Plausible Faktoren, die in Studien zum Vergleich von
Mortalitätsraten von profit- und nicht-profitorientierten
Krankenhäusern nicht zur Adjustierung
verwendet wurden, hätten den
beobachteten Effekt bereits reduziert
Schwere extrazerebrale Blutung
• Studiendesign: 4 RCTs → Qualität: Hoch
• Studienqualität/Ausführung:
• nicht verblindet: - 1 → Moderat/mittel
• Keine Inkonsistenz/direkt
• Vorhandene Daten/unpräzise oder spärliche Datenlage (imprecise or spase data):
Herabstufung der Qualität der Evidenz aufgrund einer unpräzisen oder spärlichen Datenlage → Vorgehensweise:
• Der Schwellenwert, Daten als unpräzise oder spärlich zu bezeichnen, sollte bei Einzelstudien niedriger ausfallen. Ergebnisse von Einzelstudien mit kleinen Fallzahlen (oder niedrigen Ereignisraten) und damit großen Konfidenzintervallen – die daher einen potentiellen klinischen Nutzen wie auch Schaden mit einschließen – sollten als unpräzise oder spärliche Daten beschrieben werden
• Effektschätzer mit ausreichend großen Konfidenzintervallen, welche, ungeachtet anderer Outcomes, zu widersprüchlichen Empfehlungen führen, sollten mit dem Attribut unpräzise oder spärliche Daten versehen werden
Schwere extrazerebrale Blutung
• Studiendesign: 4 RCTs → Qualität: Hoch
• Studienqualität/Ausführung:
• nicht verblindet: - 1 → Moderat/mittel
• Keine Inkonsistenz/direkt
• Vorhandene Daten/unpräzise oder spärliche Datenlage (imprecise or spase data): - 1 → Niedrig
GRADE Evidence Profile Author(s): Schunemann Date: 8/28/2005 Question: Should warfarin vs placebo or no treatment be used for patients with non-valvular atrial fibrillation? Patient or population: Patients with non-valvular atrial fibrillation Settings: Long term outpatient management Systematic review: Aguilar MI, Hart R. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD001927.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD001927.pub2.
Summary of findings Quality assessment
No of patients Effect
No of studies
Design Limitations Consistency Directness Other
considerations warfarin
placebo or no treatment
Relative (95% CI)
Absolute (95% CI)
Quality Importance
Disabling or Fatal Stroke (ischemic and hemorrhagic) (Neuroimaging or autopsy6 Follow up: Mean: 1.5 years)
5 Randomised trials
Serious limitations (-1)8,12
No important inconsistency
No uncertainty
Strong association (+1)13
18/1154 (1.6%)
39/1159 (3.4%)
RR 0.46 (0.27 to 0.81)
20/1 000 (30 fewer/1000 to 10 fewer/1000)
High
914
Intracranial Hemorrhage (Clinical diagnosis confirmed by CT or post-mortem Follow up: Mean follow-up: 1.5 years)
5 Randomised trials
No limitations
No important inconsistency
No uncertainty
Imprecise or sparse data (-1)10
5/1154 (0.4%)
2/1159 (0.2%)
RR 1.87 (0.51 to 6.82)
3/1 000 (0 more/1000 to 10 more/1000)
Moderate
8
Extracranial hemorrhage (Transfusion or invasive procedure requirement1 Follow up: 1.5 years)
4 Randomised trials
Serious limitations (-1)8
No important inconsistency
No uncertainty
Imprecise or sparse data (-1)11
17/1154 (1.5%)
16/1159 (1.4%)
RR 1.06 (0.54 to 2.09)
0/1 000 (10 fewer/1000 to 10 more/1000)
Low
7
All cause mortality3,5 (Direct patient follow-up Follow up: 1.5 years)
5 Randomised trials
No limitations15
No important inconsistency
No uncertainty
None 69/1225 (5.6%)
99/1236 (8%)
RR 0.70 (0.52 to 0.95)
20/1 000 (40 fewer/1000 to 1 fewer/1000)
High
9
Vascular death2 (Death due to stroke, heart disease, hemorrhage and sudden death Follow up: 1.5 years)
5 Randomised trials
No limitations15
No important inconsistency
No uncertainty
None 43/1154 (3.7%)
51/1159 (4.4%)
RR 0.85 (0.57 to 1.26)
1/1 000 (3 fewer/1000 to 1 more/1000)
High
9
All ischemic stroke (Neuroimaging or autopsy6,7 Follow up: 1.5 years)
5 Randomised trials
No limitations8,9
No important inconsistency
No uncertainty
Strong association (+1)16
22/1154 (1.9%)
69/1159 (6%)
RR 0.32 (0.20 to 0.51)
40/1 000 (60 fewer/1000 to 20 fewer/1000)
High
7
Qualität aller Endpunkte
Footnotes:
1. required transfusion of two or more units of red blood cells, hospitalization, or invasive procedures to control bleeding and those that resulted in death or permanent functional impairment (e.g. blindness) were included.
2. These consisted of death due to stroke, heart disease, hemorrhage and sudden deaths of unknown cause.
3. All cause mortality: death from any cause (vascular and non- vascular) within 30 days from onset of stroke symptoms. For this outcome, results of published data, which included about 6% of patients with prior stroke or TIA, were used.
4. The diagnosis of MI was usually based upon electrocardiographic changes, elevation of enzymes or post-mortem examination.
5. From Fig 10
6. Follow-up for this outcome was less than 100%.
7. Ischemic stroke was an identified outcome in all trials, with the ischemic nature conrmed by neuroimaging or autopsy in the majority of cases.
8. In two studies (CAFA; SPINAF) patients and outcome assessors were blind to OAC administration, while in the remaining trials treatment was given open label with outcomes verified by those unaware of treatment assignment.
9. Methodological quality was not downgraded because the lack of blinding in some studies did not have important impact on the results
10. Only 5 events in the OAC group and 2 events in the control group, confidence intervals wide
11. Only 17 events in the OAC and 16 events in the control group
12. Loss to follow-up not reported in AFASAK I and CAFA, ranged from 0 to 3% in the other studies
13. Strong association present: RR 0.46
14. Importance is rated on a scale from 1 to 9. 1 represents least important (not important for decision making) and 9 most important (for decision making).
15. Lack of blinding in two trials of lesser concern
16. Strong association present: RR 0.36
Beispiel beobachtende Studien und
kontinuierliche Daten Bewertung der Qualität der Evidenz Zusammenfassung der Ergebnisse
Anzahl der Patienten Effektschätzer
Anzahl der Studien
Design Qualität Konsistenz Direktheit Andere Faktoren*
SSRIs TZAs Relativ (95% KI)
Absolut Qualität Wichtigkeit
Ausprägung der Depression (auf der Hamilton Depressionsskala nach 4 bis 12 Wochen Therapie)
Citalopram (8) Fluoxetine (38) Fluvoxamine (25) Nefazodone (2) Paroxetine (18) Sertraline (4) Venlafaxine (4)
Randomisierte, kontrollierte Studien
Keine schwer-wiegenden Limitierungen
Keine wichtige Inkonsistenz
Ungewissheit bezüglich der Direktheit der Evidenz (Outcome)†
Keine 5044 4510 WMD 0,0034 (-0,007; 0,075)
Kein Unter-schied
Mittlere Qualität
8
Vorübergehende unerwünschte Wirkungen die zur Beendigung der Therapie führten
Citalopram (8) Fluoxetine (50) Fluvoxamine (27) Nefazodone (4) Paroxetine (23) Sertraline (6) Venlafaxine (5)
Randomisierte, kontrollierte Studien
Keine schwer-wiegenden Limitierungen
Keine wichtige Inkonsistenz
Direkt Keine 1948/703 2 (28%)
2072/6334 (33%)
RRR 13% (5%; 20%)
5/500 Hohe Qualität
8
Tödlich verlaufende Überdosierungen§
UK Office for National Statistics (1)
Beobachtungs-studien
Schwer-wiegende Limitierung‡
Nur eine Studie
Direkt Sehr starke Assoziation
1/100.000 Behand-
lungsjahre
58/100.000 Behand-
lungsjahre
RRR 98% (97%; 99%)§
6/10.000 Mittlere Qualität
8
Risikogruppen
Risiko für Kardioembolischen Hirninfarkt:
Hoch (prior TIA or stroke*, > 75 Jahre, LVEF/CHF, HTN oder DM): 10%/Jahr
Moderat (65 bis 75 Jahre) oder ein Risikofaktor: 1% bis 2%/year
Niedrig (< 65 Jahre): 0,5%/Jahr
Durchschnittliches Risiko in den Kontrollgruppen aller “RCTs”: 3.4%/year
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GRADE Evidence Profile Author(s): Schunemann Date: 8/28/2005 Question: Should warfarin vs placebo or no treatment be used for patients with non-valvular atrial fibrillation? Patient or population: Patients with non-valvular atrial fibrillation Settings: Long term outpatient management Systematic review: Aguilar MI, Hart R. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD001927.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD001927.pub2.
Summary of findings Quality assessment
No of patients Effect
No of studies
Design Limitations Consistency Directness Other
considerations warfarin
placebo or no treatment
Relative (95% CI)
Absolute (95% CI)
Quality Importance
Disabling or Fatal Stroke (ischemic and hemorrhagic) (Neuroimaging or autopsy6 Follow up: Mean: 1.5 years)
5 Randomised trials
Serious limitations (-1)8,12
No important inconsistency
No uncertainty
Strong association (+1)13
18/1154 (1.6%)
39/1159 (3.4%)
RR 0.46 (0.27 to 0.81)
20/1 000 (30 fewer/1000 to 10 fewer/1000)
High
914
Intracranial Hemorrhage (Clinical diagnosis confirmed by CT or post-mortem Follow up: Mean follow-up: 1.5 years)
5 Randomised trials
No limitations
No important inconsistency
No uncertainty
Imprecise or sparse data (-1)10
5/1244 (0.4%)
2/1159 (0.2%)
RR 1.75 (0.47 to 6.41)
3/1 000 (0 more/1000 to 10 more/1000)
Moderate
8
Extracranial hemorrhage (Transfusion or invasive procedure requirement1 Follow up: )
4 Randomised trials
Serious limitations (-1)8
No important inconsistency
No uncertainty
Imprecise or sparse data (-1)11
17/1244 (1.4%)
16/1159 (1.4%)
RR 0.93 (0.48 to 1.79)
0/1 000 (10 fewer/1000 to 10 more/1000)
Low
7
All cause mortality3,5 (Direct patient follow-up Follow up: )
5 Randomised trials
No limitations15
No important inconsistency
No uncertainty
None 69/1225 (5.6%)
99/1236 (8%)
RR 0.70 (0.52 to 0.95)
20/1 000 (40 fewer/1000 to 1 fewer/1000)
High
9
Vascular death2 (Death due to stroke, heart disease, hemorrhage and sudden death Follow up: )
5 Randomised trials
No limitations15
No important inconsistency
No uncertainty
None 43/1244 (3.5%)
51/1159 (4.4%)
RR 0.79 (0.53 to 1.17)
1/1 000 (3 fewer/1000 to 1 more/1000)
High
9
All ischemic stroke (Neuroimaging or autopsy6,7 Follow up: 1.5 years)
5 Randomised trials
No limitations8,9
No important inconsistency
No uncertainty
None 22/1154 (1.9%)
69/1159 (6%)
RR 0.32 (0.20 to 0.51)
40/1 000 (60 fewer/1000 to 20 fewer/1000)
High
7
8. In two studies (CAFA; SPINAF) patients and outcome assessors were blind to OAC administration, while in the
remaining trials treatment was given open label with
outcomes verified by those unaware of treatment
assignment.
GRADE Evidence Profile Author(s): Schunemann Date: 8/28/2005 Question: Should warfarin vs placebo or no treatment be used for patients with non-valvular atrial fibrillation? Patient or population: Patients with non-valvular atrial fibrillation Settings: Long term outpatient management Systematic review: Aguilar MI, Hart R. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD001927.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD001927.pub2.
Summary of findings Quality assessment
No of patients Effect
No of studies
Design Limitations Consistency Directness Other
considerations warfarin
placebo or no treatment
Relative (95% CI)
Absolute (95% CI)
Quality Importance
Disabling or Fatal Stroke (ischemic and hemorrhagic) (Neuroimaging or autopsy6 Follow up: Mean: 1.5 years)
5 Randomised trials
Serious limitations (-1)8,12
No important inconsistency
No uncertainty
Strong association (+1)13
18/1154 (1.6%)
39/1159 (3.4%)
RR 0.46 (0.27 to 0.81)
20/1 000 (30 fewer/1000 to 10 fewer/1000)
High
914
Intracranial Hemorrhage (Clinical diagnosis confirmed by CT or post-mortem Follow up: Mean follow-up: 1.5 years)
5 Randomised trials
No limitations
No important inconsistency
No uncertainty
Imprecise or sparse data (-1)10
5/1154 (0.4%)
2/1159 (0.2%)
RR 1.87 (0.51 to 6.82)
3/1 000 (0 more/1000 to 10 more/1000)
Moderate
8
Extracranial hemorrhage (Transfusion or invasive procedure requirement1 Follow up: 1.5 years)
4 Randomised trials
Serious limitations (-1)8
No important inconsistency
No uncertainty
Imprecise or sparse data (-1)11
17/1154 (1.5%)
16/1159 (1.4%)
RR 1.06 (0.54 to 2.09)
0/1 000 (10 fewer/1000 to 10 more/1000)
Low
7
All cause mortality3,5 (Direct patient follow-up Follow up: 1.5 years)
5 Randomised trials
No limitations15
No important inconsistency
No uncertainty
None 69/1225 (5.6%)
99/1236 (8%)
RR 0.70 (0.52 to 0.95)
20/1 000 (40 fewer/1000 to 1 fewer/1000)
High
9
Vascular death2 (Death due to stroke, heart disease, hemorrhage and sudden death Follow up: 1.5 years)
5 Randomised trials
No limitations15
No important inconsistency
No uncertainty
None 43/1154 (3.7%)
51/1159 (4.4%)
RR 0.85 (0.57 to 1.26)
1/1 000 (3 fewer/1000 to 1 more/1000)
High
9
All ischemic stroke (Neuroimaging or autopsy6,7 Follow up: 1.5 years)
5 Randomised trials
No limitations8,9
No important inconsistency
No uncertainty
Strong association (+1)16
22/1154 (1.9%)
69/1159 (6%)
RR 0.32 (0.20 to 0.51)
40/1 000 (60 fewer/1000 to 20 fewer/1000)
High
7
Footnotes:
1. required transfusion of two or more units of red blood cells, hospitalization, or invasive procedures to control bleeding and those that resulted in death or permanent functional impairment (e.g. blindness) were included.
2. These consisted of death due to stroke, heart disease, hemorrhage and sudden deaths of unknown cause.
3. All cause mortality: death from any cause (vascular and non- vascular) within 30 days from onset of stroke symptoms. For this outcome, results of published data, which included about 6% of patients with prior stroke or TIA, were used.
4. The diagnosis of MI was usually based upon electrocardiographic changes, elevation of enzymes or post-mortem examination.
5. From Fig 10
6. Follow-up for this outcome was less than 100%.
7. Ischemic stroke was an identified outcome in all trials, with the ischemic nature conrmed by neuroimaging or autopsy in the majority of cases.
8. In two studies (CAFA; SPINAF) patients and outcome assessors were blind to OAC administration, while in the remaining trials treatment was given open label with outcomes verified by those unaware of treatment assignment.
9. Methodological quality was not downgraded because the lack of blinding in some studies did not have important impact on the results
10. Only 5 events in the OAC group and 2 events in the control group, confidence intervals wide
11. Only 17 events in the OAC and 16 events in the control group
12. Loss to follow-up not reported in AFASAK I and CAFA, ranged from 0 to 3% in the other studies
13. Strong association present: RR 0.46
14. Importance is rated on a scale from 1 to 9. 1 represents least important (not important for decision making) and 9 most important (for decision making).
15. Lack of blinding in two trials of lesser concern
16. Strong association present: RR 0.36
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– Entscheidungen/Judgments
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