Gram negativi MDR e gestione della terapia antibiotica.

Le infezioni endoaddominali

Alfredo Scalzini

Gram negativi “problematici”

Enterobacteriaceae ESBL positive

Pseudomonas aeruginosa MDR-XDR

Acinetobacter spp.

AlertAlert microorganismsmicroorganisms Gram +Gram + ---Stafilococchi oxacillino R (MRSA – S. aureus) ---S. pneumoniae Pen-R ---Enterococcus R a Pen,Amp,Vanco Gram -Gram - ---Enterobacteriaceae produttrici di beta-lattamasi ampio spettro (ESBL) ---P. aeruginosa AMG-R carbapenemici-R Ceftazidime-R ?? ---Stenotrophomonas maltophilia S a trimethoprim/sulfametoxazolo R a AMG, carbapemici.,(I) Cef. III°gen, (I) fluorochinoloni

0

10

20

30

40

50

60

GentaTobra

Pip/tazo

CeftaCefe

Imi

MerCipro

Nort Eur South Eur East Eur US Canada

South Amer Mexico Hong Kong Australia

Global resistance surveillance of Pseudomonas aeruginosa isolated in the Mystic programme

Bassetti M, Righi E, Esposito S, Petrosillo N, Nicolini L. Future Microbiol 2008

Slama TG. Critical Care 2008; 12 (S4)

Pseudomonas aeruginosa infections- Mono vs combination therapy-

Bassetti M et al. Curr Med Chem 2008; 15:517-22

Tam VH et al. Clin Infect Dis 2008; 46: 862-7

New therapeutic options against Gram-negative pathogens

•Among available carbapenems, doripenem has emerged as the agent in this group that is most active against P. aeruginosa,and its in vitro activity against Enterobacteriaceae is approximately equivalent to that of meropenem and imipenem

[Jones RN et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2006; 52: 71-4].

New therapeutic options against Gram-negative pathogens

•Doripenem activity against Acinetobacter species is equivalent to that of imipenem.

•Doripenem’s greater in vitro activity against P. aeruginosa is consistent with findings indicating that mutational changes in OprD porin that result in decreased susceptibility are less likely to occur after exposure to doripenem than after exposure to other carbapenems Mushtaq S et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 3086-92].

Doripenem

Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2008; 21: 337-41

Lucasti C et al. Clin Ther 2008;30:868–883

Lucasti C et al. Clin Ther 2008;30:868–883

Doripenem

• Attività: simile ai carbapenemi classici, sebbene maggiore su P.aeruginosa e Acinetobacter spp.

• Ridotta induzione di resistenze.

• Efficacia dimostrata : infezioni intra-addominali complicate, vie urinarie complicate, cute e tessuti molli (piede diabetico), infezioni respiratorie

• Rispetto a Imipenem riduce i tempi di ricovero

Tigeciclina

- Agisce legandosi alla subunità ribosomiale 30S bloccando l’ingresso dell’RNA transfert nel sito recettoriale

- Ciò comporta la prevenzione della sintesi proteica e della crescita batterica

- La Tigeciclina supera i due meccanismi genetici primariamente responsabili della R clinica alla tetraciclina (sistema di efflusso e protezione ribosomiale)

Chopra Curr Opin Chem Biol 2000Zhanel Drugs 2004Gury Pharmacotherapy 2004

Tigeciclina

•Scarsa attività contro Pseudomonas, Proteus, Enterobacter

• Dose 100 mg/die IV (1^ giorno), poi 50 mg IV Q12 H

• Effetti collaterali:

- nausea e vomito nel 25-30 % dei pts

• Non induce rash o fotosensibilizzazione

Noskin Clin Infect Dis 2005; 41:S303-14

• Insufficienza renale: - dose immodificata - anche in emodialisi• Insufficienza epatica: nessuna modifica di

dosaggio per cirrosi epatica fino allo stadio Child B

DISTRIBUZIONE TISSUTALE DELLA TIGECICLINA VS CONCENTRAZIONE SERICA

Tessuto/fluido [c] in tessuto vs siero

Colecisti 39Colon 2.1Polmone 8.6 Liquido sinoviale 0.58Osso 0.35CSF 0.41

Gotfried, 2005

Il trattamento dei pazienti affetti da infezione intraddominale ha un costo elevato in tutto il mondo:

1. Walters DJ et al. Pharmacoeconomics 1999;16(5):551-561.2. Attanasio E et al. Dig Surg 2000;17:164-172.3. Cattan P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:787-793.4. Davey P et al. Presentato durante il 6° Incontro internazionale annuale della Società Internazionale di

Farmacoeconomia e della Outcomes Research, 2001. 5. Lyu R et al. Presentato durante il 10° Congresso Internazionale sulle Malattie Infettive, 2002.

L’onere economico dell’infezione intraddominale

USA: tra 7.678 e 12.523USD$ per paziente1

Italia: tra 1.859 e 2.324€ per paziente2*

Francia: tra 4.625 e 15.548€ per paziente3

Scozia: tra 4.190 e 7.705 sterline per paziente4

Australia: tra 5.053 e 5.316AUS$ per paziente5

* Conversione dalle Lire secondo il tasso di cambio al 10 marzo 2000, con rapporto 3,6 milioni di lire = € 1.859 e 4,5 milioni di lire = € 2.324.

Yellin AE et al. Int J Antimicrob Agents 2002;20:165-173. Solomkin JS et al. Ann Surg 2003;237:235-245. Pacelli P et al. Arch Surg 1996;131:641-645.

Impatto clinico dell’infezione intraddominale

•Le infezioni intraddominali sono tra le infezioni più comuni in chirurgia generale

•La chirurgia, le cure di supporto e la terapia antibiotica risultano fondamentali per il trattamento dell’infezione intraddominale

• In uno studio retrospettivo condotto su 604 pazienti, sono stati registrati tassi di morbilità del 59% e tassi di mortalità del 21%.

LL’’infezione intraddominale rappresenta una delle infezione intraddominale rappresenta una delle principali cause di morbilità e mortalità.principali cause di morbilità e mortalità.

Yellin AE et al. Int J Antimicrob Agents 2002;20:165-173.Solomkin JS et al. Ann Surg 2003;237:235-245.Mazuski JE et al. Surg Infect 2002;3:161-173. Fry DE. Surg Infect 2001;2(Suppl 1):S3-S11.

Terapia antibiotica adeguata per l’infezione intraddominale

• La terapia antibiotica rappresenta un importante trattamento aggiuntivo alla chirurgia e alla terapia di supporto

• Il trattamento antibiotico dovrebbe agire sugli specifici batteri gram positivi e gram negativi, aerobi ed anaerobi

• La maggior parte degli antibiotici a disposizione per il trattamento dell’infezione intraddominale per un’azione adeguata su tutti i principali agenti patogeni richiede generalmente dosi giornaliere multiple o una terapia multifarmaco combinata.

Considerazioni riguardo la determinazione di un’adeguata terapia

Raymond DP et al. Surg Infect 2002;3:375-385. Moellering RM. In: GL Mandell, JE Bennett, R Dolin, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases, 5° edizione, 2000.Fry DE. Surg Infect 2001;2:S3-S11.

Definizione della terapia adeguata

• Spettro di attività

• Tempestività della terapia

• Dose e frequenza di dosaggio

• Interazioni tra farmaci e tollerabilità

• Livelli adeguati dei farmaci

• Trattamento antibiotico precedente

• Possibilità di generare una resistenza antibiotica

58,9%

81,9%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Terapia antibioticaempirica adeguata

Terapia antibioticaempirica inadeguataP

azie

nti

con

esit

o c

lin

ico p

osit

ivo,

%

p<0,05

*Il risultato positivo è stato definito come risoluzione senza alcun cambiamento nel trattamento.Davey P et al. Presentato durante il 6° incontro internazionale annuale della Società Internazionale di Farmacoeconomia e della Outcomes Research, 2001.

InIsS osservazionale (n=348) eseguito su pazienti affetti da peritonite acuta, le possibilità di ottenere risultati clinici positivi erano sensibilmente superiori per i pazienti con infezione intraddominale sottoposti a una terapia empirica adeguata .*

Terapia empirica adeguata per l’infezione intraddominale: risultato

clinico positivo

Terapia empirica adeguata vs. terapia empirica inadeguata per l’infezione

intraddominale:Mortalità

In un’analisi retrospettiva (n=365), la mortalità è risultata molto più alta per i pazienti con infezione intraddominale sottoposti a una terapia inadeguata rispetto a quella adeguata.

12%

23%

0%

10%

20%

30%

40%

Terapia antibioticaempirica adeguata

(n= 290)

Terapia antibioticaempirica inadeguata

(n=75)

Mort

alità

%

Bare M et al. ECCMID 2002

5781

27

12 113

0

20

40

60

80

100

Terapia antibioticaempirica iniziale

appropriata

Terapia antibioticaempirica inizialeinappropriata

%

Sendt W et al. ECCMID 2002

In uno studio retrospettivo (n=425), la possibilità di subire un nuovo intervento e di essere sottoposti a una terapia antibiotica di seconda linea era inferiore per i pazienti sottoposti a una terapia empirica iniziale adeguata per l’infezione intraddominale.

Terapia empirica adeguata per l’infezione intraddominale: minore necessità di un nuovo intervento chirurgico e

utilizzo di una terapia di seconda linea

Decesso

Risoluzione dopo un nuovo intervento

Risoluzione con terapia di II linea

Risoluzione con terapia iniziale o con step-down

4 5

*Quest’analisi retrospettiva su pazienti con infezione intraddominale complicata sembrava mostrare una correlazione tra l’adeguatezza della teoria empirica iniziale e i giorni di terapia antibiotica.

Burke J et al. 39° Congresso Mondiale di Chirurgia, 2001.

12,1

10,6

10,0

7,5

0 2 4 6 8 10 12 14

Giorni di antibiotico

MedianoMedio

In un’analisi retrospettiva (n=428), il trattamento appropriato per infezione intraddominale è stato associato a una diminuzione dei giorni di terapia antibiotica.*

Terapia adeguata per l’infezione intraddominale: Riduzione dei giorni di somministrazione

di antibiotici EV

Terapia empirica iniziale inadeguata

(n=38)

Terapia empirica iniziale adeguata

(n=390)

22

12

0

5

10

15

20

25

Terapia antibiotica empiricaadeguata (n=129)

Terapia antibiotica empiricainadeguata (n=33)

Deg

enza

(G

iorn

i)

Davey P et al. 6° Incontro internazionale annuale della Società Internazionale di Farmacoeconomia e della Outcomes Research, 2001.

10 giorni

In media la degenza ospedaliera per i pazienti affetti da infezione intraddominale e trattati in modo appropriato (n=348) è stata di 10 giorni in meno.

Terapia adeguata per infezione intraddominale:

diminuzione del periodo di degenza

0

2.000

4.000

6.000

8.000

Co

sti

osp

ed

ali

eri

(G

BP

) Medio

Medianop<0,05

* Dati ottenuti da 3 ospedali scozzesiDavey P et al. 6° Incontro internazionale annuale della Società Internazionale di Farmacoeconomia e della Outcomes Research, 2001.

I pazienti affetti da infezione intraddominale e trattati in modo appropriato (n=348) hanno sostenuto dei costi di ricovero molto più bassi rispetto ai pazienti trattati in modo inappropriato.*

Terapia adeguata vs. terapia inadeguata per l’infezione intraddominale: costo della degenza

ospedaliera

£4.190

£2.862

£7.705

£4.770

Terapia antibiotica empirica adeguata

(n=129)

Terapia antibiotica empirica inadeguata

(n=33)

IAIs: INAPPROPRIATA TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA

Studio retrospettivo (1993-2001) in 8 Ospedali canadesi:• appropriata (n=331) > fallimenti 13%• inappropriata (n=51) > “ 41%

Analisi dei costi per ogni “fallimento”:• costi generali + 64%• costi per antibiotici + 33%

Chabot et al IDSA 2002, P 604

• Clinical success was achieved in 322 / 425 patients (75.7%; 95% CI, 70.6-81.2)

• Patients were more likely to have clinical success if initial antibiotic therapy was appropriate (78.6%; 95% CI, 73.6-83.9) rather than inappropriate (53.4%; 95% CI, 41.1-69.3)

• Patients having clinical success were estimated to stay 13.9 days in hospital (95% CI, 13.1-14.7), while those who had clinical failure stayed

19.8 days (95% CI, 17.3-22.3) Krobot K et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:682-7

Effect of inappropriate initial empiric antibiotic therapy on outcome of patients with community-acquired intra-abdominal infections requiring surgery

Impact of inadequate initial antimicrobial therapy on mortality in infections due to ESBL Enterobacteriaceae

Variability by site of infection

Delay in initial antimicrobial therapy and mortality

0

5

10

15

20%

< 24 h < 48 < 72 < 96 < 120 > 120

P .001, trendP .001, trend

Hyle EP et al. Arch Intern Med 2005

Consequences of inappropriate initial empiric parenteral antibiotic therapy among patients with CA intra-abdominal

infections in Spain

Tellado JM et al. Scand J Infect Dis 2007;39:947-55

INFEZIONI INTRA-ADDOMINALI (IAIs)

Abitualmente ad eziologia polimicrobica

Flora batterica intestinale rappresentata da batteri:- Gram positivi- Gram negativi aerobi, anaerobi e

facoltativi

Principi di antibioticoterapia nelle infezioni endoaddominali

-Iniziare l’antibioticoterapia: - appena fatta la diagnosi - per via parenterale

-Target preferenziali: Enterobatteriacee e anaerobi direttamente

responsabili sia della prognosi immediata che dell’ascessualizzazione

INFEZIONI INTRA-ADDOMINALI COMUNITARIE

Gli antibiotici usati nel trattamento empirico dovrebbero essere attivi contro:

Gram neg. enterici aerobi e bacilli facoltativi

Cocchi Gram pos. sensibili ai Beta-lattamici

Solomkin et al, CID 2003

INFEZIONI INTRA-ADDOMINALI COMUNITARIE

La copertura contro i bacilli anaerobi obbligati deve essere assicurata in caso di:

- Infezioni derivate dal piccolo intestino distale e quelle colon-derivate

- Infezioni da perforazione intestinale più prossimale se coesiste ostruzione

Solomkin et al, CID,

2003

CLASSIFICAZIONE DELLE INFEZIONI ENDOADDOMINALI

GENERALIZZATE: PERITONITI

LOCALIZZATE: ASCESSI

GENERALIZZATE: PERITONITI

PRIMARIE: da germi a partenza da sedi extraperitonealiSECONDARIE: a seguito di flogosi o perforazione tubo GE o vie genitali TERZIARIE NOSOCOMIALI:Persistenza o recidiva di peritonite post-trattamento medico/chir.

Classificazione patogenetica delle peritoniti

PRIMARIA : - batterica spontanea (cirrotici e nefropatici) - granulomatosa (es. Mycobacterium)

SECONDARIA: - perforazione - PID - necrosi della parete intestinale - post-traumatica - dialisi peritoneale

TERZIARIA: - peritonite “senza patogeni” - da miceti e batteri a “bassa virulenza”

Wittmann DH, World J Surg 1990;14:145-7

Microbiologia delle peritoniti primarie

In prevalenza batteri aerobi

GRAM negativi: E. coli, Klebsiella spp, Serratia spp

GRAM positivi: Streptococcus faecalis

trattamento esclusivamente medico

• GRAM - E. coli 32-61 % Enterobacter 8-26 Klebsiella 6-26

Pseudomonas 8-25 Proteus 4-23

• GRAM + Enterococchi 18-24 Streptococchi 6-55 Stafilococchi 6-16

• ANAEROBI Bacteroides 25-80 Clostridia 5-19

• FUNGHI 2-15

Microbiologia delle peritoniti secondarie

PERITONITE TERZIARIA

PERSISTE O RECIDIVA ALMENO 48 ORE DOPO UN TRATTAMENTO APPARENTEMENTE ADEGUATO DI UNA PERITONITE PRIMARIA O SECONDARIA.

LETALITA’ 60%

MICROBIOLOGIA DELLA PERITONITE TERZIARIA

• CANDIDA• STAFILOCOCCHI COAG. NEG• S. FAECALIS• PSEUDOMONAS spp• ENTEROBACTER spp

Rotstein OD. Can J Surg 1986; 29: 247-50

Persistent peritonitis in ICU patients(Tertiary Peritonitis)

12%B. fragilis

24%E. coli

32%Enterococcus sp.

32%Enterobacter spp.

48%P. aeruginosa

64%St. epidermidis

72%Fungi

often polimicrobial infections….

PaesePaese AnnoAnno AutoreAutore SocietàSocietà

2002 Mazuski JE Surgical Infection Society

2003 Solomkin JS IDSAIDSA

Infectious Diseases Society of AmericaSurgical Infection SocietyAmerican Society for MicrobiologySociety of Infectious Disease Pharmacist

2005 Tellado JM Sección de Infección Quirúrgica-Asociación Espaňola de CirujanosGrupo de Enfermedades InfecciosaSocied ad Espaňola de Medicina Intensiva y Unidades Coronarias Socied ad Espaňola de Medicina InternaSocied ad Espaňola de Medicina de Urgencias y Emergencias Socied Espaňola de Quimioterapia

2006 Laterre PF Infectious Disease Advisory Board

Linee guida disponibiliLinee guida disponibili

SELEZIONE EMPIRICA NELLE PERITONITI SECONDARIE

Se il target non è necessariamente l’Enterococco:- Monoterapia con Meropenem/Imipenem o con Pipera-

tazobactam

- Associazione Metronidazolo + Cefepime o Ceftazidime

Se la copertura nei confronti dell’Enterococco è fondamentale:

- Monoterapia con Meropenem/Imipenem, Pipera- tazobactam, Tigeciclina

Eagye et al XVII ECCMID Monaco 2007

Terapia delle infezioniTerapia delle infezioni

Solomkin JS Mazuski JE

Ampicillina/Sulbactam,Ticarcillina/Acido clavulanicoErtapenemCefazolina o Cefuroxime+ MetronidazoloCiproloxacina, Levofloxacina,Moxifloxacina o Gatifloxacina,+ Metronidazolo

CefoxitinaCefotetanAmpicillina/SulbactamTicarcillina/Acido clavulanico

Solomkin JS Mazuski JE

Piperacillina /tazobactamImipenem/cilastatina,Meropenem Cefalosporine di 3a e 4a gen.(Cefotaxime, Ceftriaxone, Ceftizoxime,Ceftazidime, Cefepime) +MetronidazoloCiprofloxacina + MetronidazoloAztreonam + metronidazolo

Piperacillina/tazobactamImipenem/cilastatina,Meropenem Cefalosporine di 3a-4a gen. (Cefotaxime, Ceftriaxone, Ceftizoxime,Ceftazidime, Cefepime) +Metronidazolo o Clindamicina Aminoglicoside (Gentamicina, Tobramicina, Netilmicina, Amikacina) + Clindamicina o MetronidazoloCiprofloxacina + MetronidazoloAztreonam + Clindamicina

gravi-nosocomialigravi-nosocomialilievi-comunitarielievi-comunitarie

Linee Guida IDSA 2003Linee Guida IDSA 2003

I DSA Guidelines per la terapia delleinfezioni intraddominali complicate

Clin I nfect Dis 2003; 37: 997-1005

I nf ezioniI nf ezioni lievilievi -- moderatemoderate

• Ampicillina/ sulbactam, t icarcillina/ ac. clavulanico

• Ertapenem

• Cef azolina+metronidazolo

• Ciprofl oxacina, levofl . o moxifl. + metronidazolo

I nf ezioniI nf ezioni severesevere

• Piperacillina/ tazobactam

• Meropenem,I mipenem/ cil.,

• Cef . I I I / I V° gen. + metronidazolo

• Ciprofl . + metronidazolo

Fonti: Medline, Cochr ane database, U S PH S Grading System

Linee Guida SISLinee Guida SISHigher-risk* PatientOverall CasesLess severely

ill patients

Type of Therapy

MeropenemImipenem,Pip/Tazo

Ampicillin/SulbactamTicacillin/clavulanic

ErtapenemCefotetanCefoxitin

MeropenemImipenem/cilastatin

Pip/tazo

*Narrower spectrum of activity:

Amp/Sulb

Ticacillin/clavulanic

Antianaer+ Cephalospor

Single agent

Aminoglycos+antianaer

Third/fourth generation Cepha* + antianaerobe

Cipro + Metronidazole,

Aztreonam+Clindamyci

Aminoglycos+ antianaerobe,

Cefazolin/cefurox+ Metronid

Third/fourth generation Cepha* + antianaerobe

Cipro + Metronidazole

Aztreonam + Clindamycin

Combination Regimen

TABLE 71-1 -- Recommended Agents for Treatment of Complicated Intra-abdominal Infections

Type of Therapy For Mild to Moderately Severe Infections* For Highly Severe Infections[†]

Single Agent

β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations Ampicillin-sulbactam [‡]

Ticarcillin–clavulanic acid Piperacillin-tazobactam

Carbapenems Ertapenem Imipenem-cilastatin, or meropenem, or doripenem

Glycylcyclines Tigecycline

Combination therapy

Cephalosporin-based Cefazolin or cefuroxime plus metronidazole Third- or fourth-generation cephalosporin plus metronidazole

Fluoroquinolone-based Moxifloxacin alone Cipro or levo, each in combination with metronidazole [§] Cipro in combination with metronidazole

Monobactam-based aztreonam plus vancomycin or clindamycin plus metro

* Applies mainly to community-acquired intra-abdominal infections.

† Applies to health care–associated and tertiary peritonitis cases, as well as some severe community-acquired intra-abdominal infections.

‡ Antibiotic susceptibility test results should be taken into account because some E. coli strains have increased resistance to ampicillin.

§ Because some Bacteroides strains are resistant to quinolones, addition of metronidazole is necessary.

Mandell et Coll 2010

TABLE 71-2 -- Antimicrobial Regimens Used for the Treatment of Intra-abdominal Infections (Randomized Prospective Clinical Trials)

Type of Agent Regimen

Single Agent

β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations

Ampicillin-sulbactam

Ticarcillin-clavulanic acid

Piperacillin-tazobactam

Carbapenems

Imipenem-cilastatin

Meropenem

Ertapenem

Doripenem

Cephalosporins

Cefoxitin

Cefotetan

Glycylcycline-based Tigecycline

Combination Regimens*

Aminoglycoside-based One aminoglycoside-based drug (genta, tobra, netilmicin, or amikacin) plus either metronidazole or clindamycin

Cephalosporin-based Cefuroxime plus metronidazole One cephalosporin-based drug (ceftriaxone, cefotaxime, or cefepime) plus metronidazole

Quinolone-based Ciprofloxacin plus metronidazole o Moxifloxacin Solomkin JSet al. Clin Infect Dis. 2003;37:997-1005.

*