Gram pozitif sepsiste ampirik tedavide yeni yaklaşım

Prof. Dr. Mehmet BAKIR

Nozokomiyal kan dolaşımı infeksiyonu (NKDİ), • Özellikle de YBÜ de mortalite ve morbiditenin önemli bir nedeni

olmuştur

Gram pozitif bakteriler, antibiyotik dirençli KDİ’nun yaygın etkenleridir, • özellikle S.aureus, koagülaz negatif stafilokoklar ve

enterokoklar

Son yıllarda, belli raporlar, YBÜ deki hastalardan izole edilen GPB arasında antibiyotik direncinde bir artma gösterilmiştir.

MRSA büyük sorundur

Avrupa da YBÜ de S.aureus izolatlarının % 50 den çoğu

metisilin dirençlidir

Vankomisin MRSA yaygın olarak seçilen ilaçtır

Bir çok çalışma

• vakomisin MİK değeri yüksek ise, vankomisinin MRSA ya

daha az etkili olduğunu teyit eder

Burada YBÜ hastalarında

• şiddetli infeksiyonlarda

• yeni anbakteriyellerin mikrobiyolojik, farmakolojik, ve klinik

özellikleri tanımlayacağız: linezolid, tigesiklin ve daptomisin

YBÜ de yatan bir hasta YBÜ de yatmayan hastalara göre 5-7

kat daha fazla nozokomiyal infeksiyon riskine sahiptir

Üstelik bütün nozokomiyal infeksiyonların üçte biri YBÜ de

gelişir

GP mikroorganizmalardan dolayı nozokomiyal infeksiyonlar

önemli mortalite ve morbidite nedeni olmaya devam etmektedir

Son yıllarda YBÜ’de GP bakterileri de antimikrobiyal dirençte

bir artma görülmüştür

Bu bağlamda MRSA önemli bir sorundur

Avrupa da YBÜ deki S.aureus’ların %50 den fazlası metisilin

direncine sahiptir.

Vankomisinin hala yaygın kullanılan bir ilaç

• bir çok çalışma vankomisin MİK duyarlılık değerleri üst

noktada olduğu zaman, vankomisinin MRSA ya karşı daha

az etkili olduğunu teyit etmiştir

Ampirik olarak GP bakterileri kapsama alanına almak için

vankomisinin yaygın olarak kullanımı, yüksek MRSA prevalansı

ile kombine olduğu zaman, sorunlar ile karşılaşılabilir

MRSA lı hastalarda mortalite ile ilgili önemli bir risk

faktörünün uygun olmayan antibiyotik tedavisi olduğu

bulunmuştur

Bunun için uygun antibiyotik tedavisi önemlidir

Genel Epidemiyoloji KDİ mortalite ve morbidetinin önemli bir nedenidir

ABD de her yıl yaklaşık 250 bin KDİ gelişir,

KDİ onuncu ölüm nedenidir (YBÜ de nozokomiyal infeksiyonların %12

den %80’ne kaba mortalitesi ile ilgili)

Fransa da yapılan iki yeni çalışmada çalışma peryodu süresince septik

şokun insidansının önemli oranda arttığı bulunmuştur

İtalyan hastanelerinde, KDİ insidansı heterojendir YBÜ de%12 den

kemik iliği transplantasyonu alanlarda %36’ya kadar değişir

Nozokomiyal KDİ larının 12 yıllık değerlendirmesinde her 1000

kabülde 6.7 den 188.4’e lineer olarak yükselmiştir

1960 ve 1970’li yıllarda yapılan çalışmalar

• GP bakterilerin KDİ’larının yaygın etkeni olduğunu gösterir

1980 li ve 1990’lı yıllarda da direnç oranlarında artışla birlikte

GPB, özelliklede S.aureus, koagülaz negatif stafilokokar ve

enterokoklarda artış gözlenmiştir

Yeni bir çalışma YBÜ de GPB lerin yüksek prevalansını

göstermiştir.

• En sık izole edilen etkenler KNS (%35.9), S.aureus (%16.8) ve enterokoklar

(%9.8)

Son yıllarda kritik hastalıklı hastalarda infeksiyona neden olan

GPB’lerde çoklu ilaç direnç insidansı not edilebilir olarak

artmıştır

Daha yeni epidemiyolojik taramalar S.aureus bakteriyemisinin

insidansının artıyor olduğunu ve bu artışın primer olarakta

MRSA dan dolayı olduğu gösterilmiştir

Tartışmalı olmasına rağmen, MSSA ile MRSA KDİ

karşılaştırıldığında

• MRSA KDİ’lu hastaların sonuçları daha kötüdür

İlk MRSA 1960’lı yılın başlarında tespit edilmiştir fakat MRSA

1980’li yıllarda bazı hastanelerde endemik hale gelmiştir

1990’lı yılların sonunda, MRSA YBÜ deki izolatların %50’den

çoğundan sorumlu olmuştur

İtalya da YBÜ de MRSA prevalansı %50-70 dir

MRSA nın bu yaygınlığı vankomisinin geniş ampirik kullanımına

yol açmıştır

Son yıllarda MRSA’nın vankomisin ve teikoplanin MİK

düzeylerinde bir artış dünyada yaygın olarak gözlenmiştir

Yüksek MİK değerli suşlar daha yaygın olmuştur

Sakoulas ve ark. KDİ’lu 30 dan fazla hastada 30 MRSA izole

etmiştir.

• MRSA izolatları Vankomsin MİK değer<0.5g/mL olan izolatlar ile vankomisin

MİK değer 1-2 g/mL olan izolatlar karşılaltırıldığı zaman vankomsisin

etkinliğinin önemli olarak azaldığı görülmüştür

CDC tarafından MİK 8-16 32 g/mL arasında olduğu zaman VİSA

olarak, 1-4 32 g/mL arasında olduğu zaman heteroresistant VİSA (h-

VİSA), MİK >32 g/mL olduğu zamanda vankomsisn dirençli olarak

sınıflandırılmıştır.

MRSA bakteriyemisi ile ilgili mortalite önemli olarak daha yüksektir,

(amprik antibiyotik uygun olmadığı zaman ve vankomsisin yüksek MİK

li suşlarla infekte hastaları tedavi etmek gerektiği zaman her ikisinde

de)

Üstelik yüksek konsantrasyon elde etmek için kullanılan yüksek dozlar

renal disfonksiyonla ilgilidir

Vankomisine daha az hassas olan MRSA’lı hastalar

• daha uzun süre bakteriyemi,

• daha yükse rekürens olasılığı,

• ve daha uzun süre hastanede kalışa sahiptirler

Bu düşüncelere bağlı olarak, vankomisin dışı MRSA

tedavisi vankomisin MİK’i >1g/mL olan MRSA

infeksiyonlu hastalarda düşünülmelidir

YBÜ de çıkan bir problemde vankomsisin dirençli veya azalan

hassasiyetli enterokokal infeksiyonların insidansında artmadır

ABD de, VRE oranı yüksektir E.faecalis için %20, E.faecium için %60

İtalya da bu direnç önemli olarak daha düşüktür (%6)

VRE ile ilgili bakteriyeminin yüksek mortalite ile ilgili olduğu rapor

edilmiştir

Bir tarihsel kohort çalışmasında, VRE ye atfedilen mortalite %37 dır ve

ölüm için risk oranı 2.3 dür

Daha yeni bilgiler VSE ile karşılaştırıldığı zaman VRE’li hastalarda

mortalite oranı 2.52 oranında artmış bir riskle ilgili olduğu gösterilmiştir

Antimikrobiyal tedaviye yeni yaklaşımlar

GP KDİ karşı ideal antibiyotik

• hızlı etkili,

• biyofilme iyi penetre olan,

• uygulaması kolay yönetilen,

• iyi güvenlik profilli,

• ve MSSA, MRSA, VRE, h-VİSA nın farklı suşlarına benzer

mikrobiyolojik etkili bir bakterisidal ajan olmalıdır

Antimikrobiyal tedaviye yeni yaklaşımlar

GP infeksiyonun ampirik tedavisi için elde mevcut

bazı antibiyotiklerin

• linezolid,

• tigesiklin

• ve daptomisin

GPB lere karşı yeni antibiyotiklerin etkileri

Özellikler linezolid tigesiklin daptomisin

Gr + lere karşı bakterisidal etki

yok yok var

Biyofilm aktivitesi yok yok var

Primer Gram + bakteriyemi için kanıtlanmış etkinlik

var yok var

Optimal doz var var var

Uygulama modeli Oral ve İV İV İV

İyi güvenlik profili Evet, nadiren trombositopeni ve miyelosüpresyona neden olur

Evet, Bazen GİS etkileri

Evet

Tanımlanmış direnç Var, fakat nadir var var

S.aureus için ampirik tedavi

Antibiyotik Deri ve YDİ Pnömoni Kateter ilişkili-KDİ

KDİ

Vankomisin ++ ++ ++ ++

Teikoplanin ++ ++ ++ ++

Daptomisin +++ - +++ +++

Linezolid +++ +++ + +

Tigesiklin +++ + + +

Linezolid

Sentetik bir oksazalidon

Etki mekanizması bakteriyel ribozoma bağlanma ve

böylece protein sentezini inhibe etme ile ilişkilidir

MSSA, MRSA, hVİSA ve VRE karşı iyi mikrobiyolojik

aktiviteye sahiptir

Bakteriostatik aktiviteye sahiptir

• Bu nedenle tedavideki rolü sınırlıdır

Linezolid

Aktivite bakteriostatik olmasına rağmen,

• MRSA bakteriyemi ve endokarditinde klinik ve mikrobiyolojik

etkinliğine dair raporlar vardır

Yeni bir çalışma patojenik organizmaların izolasyon

ve identifikasyonundan önce Kİ-KDİ ampirik tedavi

olarak linezolidin verilmemesi gerektiğini teyit eder

Aksi olarak, bir kez GPB izole edilip, identifiye edildi mi, klinik

şartlara bağlı olmak üzere linezolidin uygulanabileceğini

gösterir

Vankomisin ve linezolidi karşılaştıran beş çalışmada MRSA

bakteriyemili 144 hastanın bir meta analizinde klinik kür

oranlarında istatistiksel fark gösterilmemiştir

Linezolid ardışik tedavide önemli bir rol oynayabilir,

bakteriyeminin iyileştiği ve oral antibiyotikle evde tedavi

siklusunu tamamlamaya ihtiyaç olduğu zamanlar gibi

Bu antimikrobiyal için diğer önemli bir saha MRSA dan dolayı

pnömoniyi tedavi etmektir

• çünkü linozolid akciğer epitelyal hat sıvısına mükemmel bir geçiş gösterir

Malesef, linezolide dirençli olan S.aureus ve S.epidermidis

suşlarına dair raporlar vardır

Yeni genetik çalışmalarda, stafilokoklarda linezolid direnci

multple klonlarda çıkmıştır

Aynı direnç fenomeni E.faeciumda gözlenmiştir, özellikle geniş

spektrumlu antibiyotik alan prostetik araçlı hastalarda

Tigesiklin

Bir glisiklin derivesidir (yapısal olarak minosiklinle ilgili) Etkinliği ribozomun 30S alt birimine bağlanma yoluyla protein

sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. Tigesiklin multi resistan gram pozitif koklar ( MRSA, VRE),

anaeroplar, P.aeruginosa ve P.mirabilis hariç Gram negatif mikroorganizmaları içine alan geniş spektrumlu etkiye sahiptir

Çok geniş spektrumlu aktivite gösterir faka linezolid gibi GPB karşı bakteriostatiktir

Antibiyotikler FDA tarafından komplike deri ve yumuşak doku infeksiyonları ve intraabdominal infeksiyonların tedavisi için onaylanmıştır

Tigesiklinin avantajlarından biri güvenlik profilidir

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya hemodiyalizli hastalarda

doz ayarlaması gerekli değildir

Multisenter faz 3 çalışmasında, tigesiklin MRSA veya VRE

tarafından neden oluna ciddi infeksiyonlu hastalarda

vankomisin ve linezolide eşit etki göstermiştir

Tigesikline direnç Providencia spp ve Morganella morganii

suşlarında rapor edilmiştir.

Direnç multidrug efluks pompa sisteminin aşırı ekspresyonu ile

ilişkilidir

Daptomisin

Yeni bir etki mekanizmasına sahip olan lipopeptid

olarak adlandırılan antibiyotik grubunun bir üyesidir

Kalsiyuma bağlı bir proçes yoluyla bakteri hücre

membranına bağlanır ve sonuç olarak oligomerize

olur ve hızlı hücre ölümüyle membran

depolarizasyonuna neden olarak bir por veya iyon

kanalı oluşturur

Daptomisin

2006 da FDA tarafından MRSA bakteriyemisi ve sağ yan

endokarditinin tedavisi için onaylanmıştır

Daptomisinin anibakteriyel spektrumu GPB büyük çoğunluğu

satfilokoklar (MSSA, MRSA, hVİSA, VİSA; VRSA, KNS),

enterokoklar (VRE dahil), grup A ve B streptokoklar Cl.difficile,

Cl.perfringens, Proponiobacterium acne, Corynebacterium

jeikeium, ve Peptostreptococcus spp

Biyofilm meydana getiren suşları da içine alan potent

bakterisidal in vitro aktivite sağlar,

Komplike deri ve yumuşak doku infeksiyonların

tedavisi için 4mg/Kg dozunda onaylanmıştır

Sağ yan endokarditini de içine alan KDİ için 6 mg/kg

dozunda onaylanmıştır

Kendi endikasyonları için bu dozlarda etkinliği ve güvenirliliği

prospektif randomize kontrollü çalışmalarda talep edilmesine

rağmen, optimal doz seviyeleri sıkı olarak tespit edilmemiştir

Son yıllarda, daptomisin tedavisini takiben klinik yetersizlik ve

dirençli suşların çıkması endişeleri artırmıştır

Bir sonuç olarak, komplike bakteriyemi ve endokardit gibi

infeksiyonları tedavi etmede bazı güçlükler için alternatif dozlar

önerilmektedir (yüksek doz daptomsin)

Sağlıklı gönüllülerden farmokkinetik bilgiler 12 mg/kg günde bir kez

uygulandığında, yaklaşık 20 g/mL lik bir seviye sağlayarak, yüksek

MİK li mikroorganizmalara yeterli etki sağlayabileceğine işaret eder

> 6mg/kg/gün lük bir dozla klinik deneyimler sınırlıdır fakat yüksek

dozlarda güvenli ve iyi tolere edildiğini teyit eden bilgiler rapor edilmiştir

Yayınlanan bilgiler ve kişisel tecrübelerin temelinde, yüksek dozda

(>8mg/kg/gün) daptomisin güvenli görünür ve S.aureus

infeksiyonlarında standart dozlardan daha etkilidir

Bu antibiyotiğin en önemli sınırlaması surfaktan

inaktivasyonundan dolayı akciğer dokusuna zayıf

penetrasyonudur

Son yıllarda, belli S.aureus ve enterokok suşlarının

daptomisine azalmış duyarlılığa sahip olduğu gösterilmiştir

Bu bakteriler uygun olmayan dozlarda daptomisin tedavisi veya

diğer antibiyotiklerle önceden tedavi alan kritik hastalıklı

hastalarda rapor edilmiştir