Grand-mal-Epilepsie mit osteoporotischer Fraktur:Ungewöhnliche Manifestation einer einheimischen Sprue

M. A. Meinikheim1, S. M. Kröber2, B. Klump1, A. Raible1, M. Gregor1

Abt. Innere Medizin I, Universitätsklinikum Tübingen1

Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Tübingen2

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ZUSAMMENFASSUNG:

Die Prävalenz der einheimischen Sprue (Syn.: Glutensensitive Enteropathie) hat in den letzten fünfzig Jahren in Europa von 1:8000 bis 1:4000 auf 1:400 bis 1:100 zugenommen. Dies wird maßgeblich auf eine verbesserte serologische AK-Diagnostik und zunehmende Kentnisse zu stummen, mono- und oligosymptomatischen Verlaufsformen zurückgeführt. Unsere Kasuistik beschreibt die Erstdiagnose einer einheimischen Sprue bei einer 22-jährigen Patientin, die im Rahmen eines Grand-mal Anfalls eine osteoporotische BWK-Fraktur erlitt. Eine Epilepsie war erstmals im Alter von 15 Jahren diagnostiziert worden. Im Vorfeld der stationären Aufnahme der Patientin war es zu einer Häufung von zwei Anfällen in vier Monaten gekommen. Unter den bisher beschriebenen extraintestinalen Manifestationen einer einheimischen Sprue sind neurologisch-psychiatrische Krankheitsbilder bisher selten beschrieben und der pathophysiologische Zusammenhang unklar. In wenigen Studien wird über eine Besserung bzw. das Sistieren einer Epilepsie unter glutenfreier Diät berichtet. Unsere Patientin ist nach einem Follow-up von 12 Monaten unter glutenfreier Diät ohne weitere antikonvulsive Therapie anfallfrei. Vor diesem Hintergrund erscheint ein erweitertes Antikörper-Screening bei Patienten mit neurologisch-psychiatrischem Krankheitsbild gerechtfertigt.

EINLEITUNG:Die einheimische Sprue (Syn.: Glutensensitive Enteropathie) wurde erstmals im Jahre 1888 durch Samuel Gee beschrieben. Ein Zusammenhang mit dem Konsum von Brot und Ceralien wurde im Rahmen der Nahrungsknappheit und der darunter beobachteten Diarrhoeregredienz bei Patienten während des zweiten Weltkriegs um 1940 durch W.K. Dicke vermutet (1,2). Pathophysiologisch liegt der einheimischen Sprue bei genetisch prädisponierten Menschen, ca. 95% der Patienten exprimieren das Leukozytenantigen HLA-DQ2 gegenüber 25% der Normalbevölkerung (3), eine immunologische Überempfindlichkeit gegenüber dem Gluten, speziell der alkohollöslichen Form, dem Gliadin, zugrunde. Diese sind im Weizen und als verwandte Proteine im Roggen (Secalin), in der Gerste (Horedin) und im Hafer als Avenin enthalten. Gliadin spezifische Lymphozyten, insbesondere T-Lymphozyten werden durch die Aufnahme des Antigens Gliadin aktiviert und induzieren die histopathologischen Veränderungen an der Dünndarmschleimhaut im Sinne einer Zottenatrophie, einer Kryptenhyperplasie und einer Vermehrung der intraepithelialen Lymphozyten (4). Die klinischen Manifestationen (Tab. 2) können mono-, oligo-, poly- oder asymptomatisch auftreten. Neben Diarrhoe, Gewichtsverlust, Blähungen spielen malabsorptionsbedingte Mangelerscheinungen wie eine Eisenmangelanämie oder eine Osteopenie eine Rolle (5,6). Darüber hinaus wurde der Zusammenhang mit neurologisch-psychiatrischen Krankheitsbildern beschrieben. Speziell fand sich ein gehäuftes Auftreten von Depressionen, suizidalen Tendenzen und Epilepsie (7).

Wohl maßgeblich im Rahmen einer verbesserten Antikörperdiagnostik (Tab.1) hat die Prävalenz in den letzten fünfzig Jahren von 1:8000 bis 1:4000 auf nunmehr 1:400 bis 1:100 zugenommen (8,9). Der Diagnose der einheimischen Sprue liegen die revidierten Kriterien der „European Society of Paediatric Gastroenterology“ von 1990 zugrunde (10). Neben den mehr oder weniger ausgeprägten klinischen Beschwerden und dem Nachweis typischer morphologischer Dünndarmschleimhautveränderungen, die sich unter glutenfreier Diät zurückbilden, wird auf die Reexposition mit der Folge der erneuten Ausbildung der Zottenatrophie, der Kryptenhyperplasie, der typischen lymphozytären Infiltrate und dem erneuten Auftreten von klinischen Beschwerden als diagnostisches Kriterium in der Regel

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verzichtet. Darüber hinaus stützt sich die Diagnose auf die hohe Spezifität und Sensitivität der IgA Antikörper gegen das Gliadin (ELISA) und das Endomysium (indirekte Immunofluoreszenz) im Serum, die in zahlreichen Studien zwischen 90 und 100% lagen (11,12,13). Bei 2-3% der Spruepatienten wurde ein selektiver IgA-Antikörpermangel beschrieben. Dafür ist die zusätzliche Bestimmung der IgG-Antikörper gegen das Gliadin sinnvoll (14). Histopathologisch ist neben der Beurteilung der Zotten- und Kryptenmorphologie die Bestimmung der intraepithelialen Lymphozyten (IEL) wichtig. Eine Erhöhung, die bei manifester Sprue nahezu immer beschrieben wird, liegt bei einer IEL-Zahl über 30 bzw. 40 pro 100 Enterozyten vor (15).

FALLBERICHT:AnamneseEine 22-jährige Patientin stellte sich aufgrund einer seit 6 Wochen bestehenden Diarrhoe mit einer Frequenz von 5-7 pro Tag, zunehmender Müdigkeit und einem Gewichtsverlust von 3 kg in 4 Wochen im Juli 2003 in unserer Klinik vor. Frühere Stuhlunregelmäßigkeiten wurden nicht angegeben. Die Menarche setzte im 14ten Lebensjahr ein. Sie berichtete über eine seit dem 15ten Lebensjahr bekannte Epilepsie, die aktuell auf eigenen Wunsch nicht antikonvulsiv therapiert wurde. Die Patientin berichtete über 2 Grand-mal-Ereignisse in den letzten vier Monaten, die sie im Zusammenhang mit beruflichem Stress interpretierte. Der letzte Grand-mal-Anfall hatte eine retinale Einblutung des rechten Auges zur Folge gehabt. Darüber hinaus beschrieb unsere Patientin einen Suizidversuch im Alter von 16 Jahren und eine nachfolgende achteinhalb Monate währende stationäre Behandlung in einer Kinder- und Jugendpsychiatrie. Eine hypochrome Eisenmangelanämie wurde erstmals 1997 beschrieben, auf Menstruationsblutungen zurückgeführt und mit intravenösen Eiseninfusionen therapiert. Eine ebenfalls ambulant diagnostizierte Transaminasenerhöhung wurde 03/98 und 01/03 dokumentiert. Nach erfolgter stationärer Aufnahme erlitt unsere Patientin am zweiten Tag ihres Aufenthaltes erneut einen Grand-mal-Anfall, der mit 5mg Benzodiazepin erfolgreich durchbrochen werden konnte. In Folge des sich im Bett ohne Sturz entwickelten Grand-mal-Anfalls traten progrediente Rückenschmerzen auf, die nach Feststellung einer Höhenminderung des BWK 9 in der konventionellen Röntgenaufnahme der BWS in der nachfolgenden Computertomographie einer frischen Fraktur des BWK 9 zugeordnet werden konnten (Abb.1). Die Familienanamnese der Patientin war unauffällig.

Klinischer UntersuchungsbefundZum Aufnahmezeitpunkt befand sich die 181 cm große und 63 Kg schwere Patientin in gutem Allgemeinzustand. Haut, Schleimhäute und Lymphknotenstatus waren ohne pathologischen Befund. Der Kardiopulmonalstatus war unauffällig. Das Abdomen der Patientin war gebläht ohne Druckschmerz, die Darmgeräusche waren in allen Quatranten lebhaft. Leber und Milz waren nicht tastbar. In der neurologischen Untersuchung fanden sich keine Auffälligkeiten.

Klinisch-chemische Befunde bei stationärer AufnahmePathologisch verändert waren: Hb 9,7 g/dl, Hkt 32,8%, MCH 22,1pg, MCV 75 fl, Quick 36%, Albumin 3,2 g/l, GOT 38 U/l, GPT 42 U/l, Eisen nach Infusionstherapie 163 µg/l. Die weiteren erhobenen Laborparameter wie Diff.BB, BSG, Bilirubin gesamt, Nierenretentionsparameter und Serumelektrolyte, PTT, y-GT, Alkalische Phosphatase und Blutzucker lagen im Streubereich der Norm.

Weiterführende Diagnostik

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In der Abdominalsonographie zeigten sich mesenterial multiple, bis zu 16 mm vergrößerte Lymphknoten und flüssigkeitsgefüllte Dünndarmschlingen. Darüber hinaus fand sich kein pathologischer Befund. In der Oesophagogastroduodenoskopie imponierten makroskopisch ein nahezu aufgehobenes Schleimhautfaltenrelief im Dünndarm (Abb. 2,3) und flohstichartige Einblutungen der Antrum- und Korpusmukosa. In der histopathologischen Aufarbeitung der gewonnenen Gewebsproben wurde eine Zottenatrophie mit Kryptenhyperplasie und Vermehrung der intraepithelialen Lymphozyten beschrieben (Abb. 4,5). Die immunhistopathologische Aufarbeitung zeigte eine Expression von CD-3 bei allen intraepithelialen Lymphozyten und eine Expression von CD-8 der intraepithelialen T-Zellen (Abb. 6,7). Osteosonografisch wurde eine alters- und geschlechtskorrigierte verminderte Knochensteifigkeit von 83% im Sinne einer Osteopenie interpretiert (T-Score: -1,32 , Z-Score: -1,23). Die 25-OH-Vitamin D-Konzentration (<18 nmol/l, Norm:35-200 nmol/l) und das Vitamin B12 (170 pg/ml, Norm: 211-911 pg/ml) waren deutlich vermindert. Der Koller-Test war positiv. Gliadin-AK-IgG (26,2 mg/l, Norm:<=18 mg/l), Endomysium-AK-IgA (1:100, Norm:<1:10) und Transglutaminase-IgA-AK ( 78,0, Norm<=8) waren jeweils deutlich erhöht. Der D-Xylose-Test im Serum war mit 8 mg/dl ebenfalls pathologisch (Norm: nach 1h >30mg/dl). Im Laktosetoleranztest imponierte der Aspekt einer bakteriellen Fehlbesiedlung mit initial hoher H2 Exhalation, die nach Laktose nicht anstieg. Die Dünndarmdarstellung nach Sellink ergab eine diskrete Jejunisation der proximalen Ileumschlingen bzw. ein angedeutetes Moulage-Zeichen als typischen Befund einer manifesten einheimischen Sprue. Weitere Untersuchungen in Form von MRT des Gehirn-Schädels, EEG, Ruhe-Ekg, Colonoskopie ergaben keinen weiteren pathologischen Befund.Therapie und Verlauf

Nach einer ausführlichen Diätschulung wurde eine glutenfreie Diät eingeleitet. Parallel erfolgte eine parenterale Substitution von Vitamin B12, Vitamin K, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin A über 3 Monate. Bei der Wiedervorstellung unserer Patientin nach 6 und 12 Monaten war eine Gewichtszunahme von 8 kg eingetreten. Die Patientin berichtete über subjektives Wohlbefinden und eine deutlichen Zunahme ihrer bisher als eingeschränkt empfundenen Vitalität. Die sonografisch initial vergrößert darstellbaren mesenterialen Lymphknoten konnten nicht mehr nachgewiesen werden. Die metabolische Osteopathie mit osteoporotischer BWK 9 Fraktur zeigte nach 3 monatiger parenteraler Vitamin D3- Substitution und einem gesamten Follow-up von 12 Monaten osteosonografisch alters- und geschlechtskorrigiert im Vergleich zum Kontrollkollektiv wieder eine überdurchschnittliche Knochensteifigkeit (T-Score 0,40; Z-Score 0,27). Die Kontrollgastroduodenoskopie beschrieb nach 6 Monaten makroskopisch und histopathologisch eine deutliche Befundbesserung im Sinne eines wiedereingetretenen Zottenaufbaus und einer regredienten Kryptenhyperplasie. Die AK-Serologie (Gliadin-, Endomysium-, Transglutaminase-AK) war nach 12 Monaten Diät negativ. Die initial bestehende hypochrome Anämie war nicht mehr nachweisbar. Vitamin B12, 25-OH-Vitamin D3 und Quick lagen im oberen Streubereich der Norm. Nach insgesamt 3 Grand-mal-Anfällen in der Zeit von 03/03-07/03 war die Patientin unter glutenfreier Diät, ohne jede weitere antikonvulsive Therapie, über 12 Monate anfallfrei.

DISKUSSION:Untersuchungen der letzten zwei Jahrzehnte beschrieben die klassische Verlaufsform der glutensensitiven Enteropathie mit manifester Malabsorptionssymptomatik und dem histopathologischen Nachweis einer Zottenatrophie der Dünndarmmukosa als die extreme Form der Überempfindlichkeit gegenüber dem Gluten (16,17). Diese Manifestation scheint im Vergleich mit der Prävalenz selten zu sein (18). Die durchschnittliche Latenzzeit zwischen Beginn der ersten Symptome und der Diagnosestellung wird im Median mit 5,4 Jahren angegeben (19). Im Rahmen der einheimischen Sprue manifestierte sich bei unserer Patientin

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initial im Zusammenhang mit dem Malabsorptionssyndrom eine hypochrome Anämie, eine leichtgradige Hypalbuminämie, eine Vitamin K-Mangel bedingte Quickreduzierung mit Blutungsneigung, ein Vitamin-D- und ein Vitamin-B12-Mangel. Die jahrelang bestehende Malabsorptionssymptomatik führte über einen gestörten Calziummetabolismus und einen Vitamin D3-Mangel zu einer metabolischen Osteopathie, die nach einer Grand-mal-Epilepsie zu einer osteoporotischen BWK-Fraktur führte. Die erhöhte Frakturrate von Spruepatienten wurde in diesem Kontext dokumentiert (20,21). Ein Zusammenhang zwischen neurologisch-psychiatrischen Krankheitsbildern und einheimischer Sprue wurde unlängst beschrieben (7,22,23,24,25). Es konnte ein gehäuftes Auftreten von Epilepsie, Depressionen, Angststörungen, suizidalen Tendenzen und Migräne bei Spruepatienten festgestellt werden. Das Risiko an einer Epilepsie zu erkranken wurde bei Spruepatienten im Vergleich zur gesunden Normalbevölkerung als bis zu 10-fach erhöht beschrieben (24,25). Darüber hinaus wurde jüngst in zwei Studien eine deutliche Abnahme bzw. das vollständige Sistieren von Epilepsieereignissen unter glutenfreier Diät berichtet (26,27). Die pathophysiologischen Zusammenhänge, die dafür verantwortlich sein könnten, sind aktuell noch nicht geklärt. Hypothetisch könnte eine malabsorptionsbedingte cerebrale Myelinisierungsstörung in Betracht gezogen werden. Unsere Patientin wollte weiterhin auf eine antikonvulsive Therapie verzichten und ist seit 12 Monaten anfallfrei, dies bestätigt zunächst die oben aufgeführten Studien. Die Supplementierung von Vitammin D3 und Calzium gegenüber der alleinigen glutenfreien Diät wird kontrovers diskutiert. Mautalen et al fanden keinen signifikanten Vorteil der Supplementierung gegenüber der alleinigen glutenfreien Diät (28).Übereinstimmend wird von einer Mineralisierungszunahme der Knochen und der fehlenden Progredienz einer bestehenden Osteoporose unter glutenfreier Diät berichtet (28,29,30). Unsere Patientin zeigte unter initial dreimonatiger parenteraler Substitutionstherapie und einem weiteren Follow-up von 6 und 12 Monaten eine deutliche Zunahme ihrer initial reduzierten Knochensteifigkeit. Im Rahmen der Aufklärung der Patienten halten wir besondere Hinweise auf die lebenslange und absolut strikt zu empfehlende glutenfreie Diät im Zusammenhang mit dem mehr als 40fach gesteigerten Risiko ein diffuses intestinales T-Zell-Lymphom zu entwickeln, für erforderlich (31). Es konnte gezeigt werden, dass das Risiko ein Lymphom zu entwickeln, bei Einhaltung einer strikt glutenfreien Diät auf das der Normalbevölkerung zurückgeht (32). Bei unserer Patientin gehen wir von einer langen Krankheitsgeschichte mit den ersten Krankheitssymptomen ihrer einheimischen Sprue im Zusammenhang mit der Erstmanifestation ihrer Epilepsie und ihres Suizidversuches aus. Vor diesem Hintergrund erscheint ein erweitertes spezifisches Antikörper-Screening bei Patienten mit neurologisch-psychiatrischem Krankheitsbild im Einzelfall gerechtfertigt. Weitere Studien könnten in der Zukunft die Therapieempfehlung einer alleinigen glutenfreien Diät im Vergleich zu einer zusätzlichen antikonvulsiven Therapie evaluieren.

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Abb.1: BWK 9 Fraktur mit Hinterkantenbeteiligung

Abb.2: Makroskopisch unauffällige Abb.3: Makroskopisch aufgehobenes Duodenalschleimhaut Faltenrelief mit atropher Schleimhaut

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BWK 9BWK 9

Abb.4: Duodenalschleimhaut mit Abb.5: Giemsa Spezialfärbung der subtotaler Zottenatrophie und deutlicher Duodenalschleimhaut mit deutlicher Kryptenhyperplasie Marsh IIIb-IIIc Vermehrung der intraepithelialen

Lymphozyten (IEL) >30-40/100

Abb.6: Immunhistologisch sind sämtliche Abb.7: Intraepitheliale T-Zellen weisen eine intraepithelialen Lymphozyten CD3 Expression von CD-8 aufpositiv. IEL mit einem Anteil > 50% der Epithelien

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Tab.1:

IgA-AK AGA

IgG-AK AGA EMA TGA

Sulkanen et al. 1998 (33)

Sensitivität 85% 69%

Spezifität 82% 73%

Victoria et al. 1999 (12)

Sensitivität 96% 100% 97%

Spezifität 97% 100% 94%

Hanson et al. 2000 (13)

Sensitivität 100% 97%

Spezifität 95% 94%

Sardy et al. 2000 (34)

Sensitivität 100% 99%

Spezifität 100% 92%

AGA: Anti-Gliadin-AntikörperEMA: Endomysium-AntikörperTGA: Transglutaminase-Antikörper

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Extraintestinale Manifestationsformen der einheimischen Sprue(modifiziert nach 35)

Tab.:2Symptome mögliche Ätiologie

Anämie Eisen-, Folat-, Vitamin B12- MalabsorbtionHämorrhagie HypoprothrombinämieThrombozytose HyposplenismusPeriphere Neuropathie Thiamin- und Vitamin B12-MangelEpilepsie UnklarDepression, suizidale Tendenzen UnklarZerebrale Verkalkungen UnklarArthralgien, Arthritis UnklarAmenorrhö, Aborte UnklarInfertilität UnklarOsteopenie bzw. Osteoporose Calzium-Vitamin-D-Malabsorbtion

Petechien Thrombozytopenie, Vitamin K-Mangel, Hypoprothrombinämie

Ödeme HypoproteinämieDermatitis herpetiformis Duhring granuläre IgA-Ablagerungenfollikuläre Hyperkeratosis Vitamin-A-StoffwechselstörungTransaminasenerhöhung Unklar

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