Graviditetsimmunisering - Svenska barnläkarföreningen€¦ · 2015 Graviditetsimmunisering Nr 42 Gynekologisk Ultraljudsdiagnostik ... Epidemiologi och blodgruppssystem.....11 4

SVENSK FÖRENING FÖR OBSTETRIK OCH GYNEKOLOGIARBETS- OCH REFERENSGRUPP

FÖR

PERINATOLOGI

Rapport nr 742015

Graviditetsim

munisering

Nr 42 Gynekologisk Ultraljudsdiagnostik (ARG för Ultraljudsdiagnostik 2000)

Nr 43 Infektioner hos gravida kvinnor (ARG för Gynekologiska Infektioner 2000)

Nr 44 Vulvacancer (ARG för Gynekologisk Tumörkirurgi 2000)

Nr 45 Gynekologisk Endoskopi - Del 2 (ARG för Gynekologisk endoskopi 2001)

Nr 46 Anal inkontinens hos kvinnor.Utredning och behandling (ARG för Urogynekologi och Vaginal Kirurgi i samarbete med Svensk Förening förKolorektal Kirurgi 2001)

Nr 47 Intrauterin fosterdöd (ARG för Perinatologi 2002)

Nr 48* Vulvasjukdomar (ARG för Vulva 2003)

Nr 49* Hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi (ARG för Hemostasrubbningar 2004)

Nr 50 Metodbok för evidensbaseradobstetrik och gynekologi (ARG för Evidensbaserad Medicin 2004)

Nr 51 Förlossningsrädsla (ARG för Psykosocial Obstetrik ochGynekologi samt Sexologi, Perinatologi samtMÖL-gruppen 2004)

Nr 52 Perinatalt omhändertagande vidextrem underburenhet (ARG för Perinatologi i samarbete medSektionen för Neonatologi, SvenskaBarnläkarföreningen och Svensk Föreningför Perinatalmedicin 2004)

Nr 53 Bröstet(ARG för Bröstet 2005)

Nr 54 Inducerad abort( FARG för Familjeplanering 2006)

Nr 55 Obstetriskt ultraljud(ARG för Ultraljudsdiagnostik 2007)

Nr 56 Endometrios(ARG för Endometrios 2008)

Nr 57 Asfyxi och neonatal HLR(ARG för Perinatologi i samarbete medSektionen för Neonatologi, SvenskaBarnläkarföreningen och Svensk Föreningför Perinatalmedicin 2008)

Nr 58 Polycystiskt ovarialsyndrom (PCOS)(ARG för Endokrinologi 2008)

Nr 59 Mödrahälsovård, Sexuell ochReproduktiv Hälsa(Intressegruppen för Mödrahälsovård inomSFOG och Samordningsbarnmorskornainom SBFi samarbete medMödraBarnhälsovårdspsykologernasFörening 2008)

Nr 60 Prolaps(ARG för Urogynekologi och VaginalKirurgi 2008)

Nr 61 Hysterektomi vid icke-maligna tillstånd(Svensk förening för Obstetrik ochGynekologi 2009)

Nr 62 Barnafödande och psykisk sjukdom(ARG för Psykosocial Obstetrik ochGynekologi samt Sexologi 2009)

Nr 63 Cervixcancerprevention(ARG för Cervixcancerprevention 2010)

Nr 64 Ofrivillig barnlöshet(ARG för Ofrivillig Barnlöshet 2010)

Nr 65 Kejsarsnitt(ARG för Perinatologi 2010)

Nr 66 Hysteroskopi(ARG för Minimalinvasiv Gynekologi 2010)

Nr 67 Hormonbehandling i klimakteriet(ARG för Endokrinologi 2010)

Nr 68 Hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi(ARG för Hemostasrubbningar 2012)

Nr 69 Sexuell och reproduktiv hälsa hos ungdomar(ARG för Tonårsgynekologi 2013)

Nr 70 Asfyxi och neonatal HLR(ARG för Perinatalmedicin 2013)

Nr 71 Vulvovaginala sjukdomar(ARG för Vulvasjukdomar 2013)

Nr 72 Preeklampsi(ARG för Perinatologi 2014)


Nr 74 Graviditetsimmunisering(ARG för Perinatologi 2015)

Svensk förening för Obstetrik & GynekologiArbets- & Referensgrupper (ARG) rapportserie

Fortsättning från föregående sida.

ISSN 1100-438X

*Upplagan utgången

Publikationerna kan beställas via hemsidan:www.sfog.se/start/arg-rapporter

SFOG-kansliet, Drottninggatan 55, 2 tr, 111 21 Stockholm

Graviditetsimmunisering

ARG 74 OMSLAG 56-08-27 23.53 Sidan 1

1

Författare:

Agneta Wikman Transfusionsmedicin, Karolinska universitetssjukhuset

Ajlana Mulic-Lutvica Kvinnokliniken, Akademiska Sjukhuset Uppsala

Anna-Lena Bryngelsson Kvinnokliniken, Universitetssjukhuset Örebro

Birgitta Nilsson Sojka Transfusionsmedicin, Norrlands Universitetssjukhus

Catarina Andersson Transfusionsmedicin, Karolinska Universitetssjukhuset

Eleonor Tiblad Centrum för Fostermedicin, Kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset

Fredrik Ahlsson Barnkliniken, Akademiska Sjukhuset Uppsala

Gunilla Ajne Kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset

Göran Lingman Kvinnokliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lunds Universitet

Hans Bokström Kvinnokliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Östra

Jens Kjeldsen-Kragh Transfusionsmedicin, Labmedicin Skåne

Kajsa Bohlin Neonatalverksamheten, Karolinska Universitetssjukhuset

Miodrag Palfi Transfusionsmedicin, Universitetssjukhuset i Linköping

Mohammad R. Abedi Transfusionsmedicin, Universitetssjukhuset Örebro

Mona Söderlund Kvinnokliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Östra

Nicholas Holthuis Transfusionsmedicin, Unilabs AB

Per Odelberg-Johnson Barnkliniken, Universitetssjukhuset i Linköping

Sara Alson Kvinnokliniken, Skånes Universitetssjukhus

Tomas Gottvall Kvinnokliniken, Universitetssjukhuset i Linköping

Redaktör: ARGUS Matts Olovsson, KK, Akademiska sjukhuset, UppsalaLayout: Moniqa FrisellTryck: Elanders AB

© Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi

Arbets- och Referensgruppen för Perinatologi

Nr 742015


2

Agneta Wikman Inga jäv

Ajlana Mulic-Lutvica Inga jäv

Anna-Lena Bryngelsson Inga jäv

Birgitta Nilsson Sojka Inga jäv

Catarina Andersson Inga jäv

Eleonor Tiblad Inga jäv

Fredrik Ahlsson Inga jäv

Gunilla Ajne Arvoderad föreläsare CSL Behring samt Tillots Pharma

Göran Lingman Inga jäv

Hans Bokström Inga jäv

Jens Kjeldsen-Kragh Arbetar 50% i Prophylix Pharma AS (prophylixpharma.com) som forskningschef. Prophylix Pharma har med EU stöd etablerat PROFNAIT konsortiet (profnait.eu), vars syfte är att utveckla profylax mot fetal neonatal alloimmun trombocytopeni (FNAIT).

Kajsa Bohlin Inga jäv

Miodrag Palfi Inga jäv

Mohammad R. Abedi Inga jäv

Mona Söderlund Inga jäv

Nicholas Holthuis Heltidsanställd Unilabs som Medicinsk chef för Transfusionsmedicin samt överläkare i Klinisk kemi

Per Odelberg-Johnson Inga jäv

Sara Alson Inga jäv

Tomas Gottvall Inga jäv

Deklaration av potentiella jäv, intressekonflikter och andra bindningar

3

Innehåll

Förkortningar .................................................................................................4

Förord ............................................................................................................5

1. Historik ..........................................................................................................7

2. Erytrocytimmunisering – en introduktion ......................................................9

3. Epidemiologi och blodgruppssystem.............................................................11

4. Laboratoriediagnostik ...................................................................................17

5. Screening under graviditet ............................................................................21

6. Rh-profylax ..................................................................................................25

7. Övervakning vid erytrocytimmunisering.......................................................33

8. Behandling under graviditet..........................................................................41

9. Förlossning ...................................................................................................45

10. Neonatal handläggning av hemolytisk sjukdom ...........................................47

11. Trombocytimmunisering ..............................................................................60

Appendix 1. Rekommendation mödravårdsscreening..........................................67

Appendix 2. Övervakning vid erytrocytimmunisering.........................................68

Appendix 3. Referenskurva Doppler MCA PSV..................................................69

Appendix 4. Patientinformation erytrocytimmunisering .....................................70

Appendix 5. Patientinformation Rh-profylax ......................................................74

Appendix 6. Rapport missfall/IUFD/neonatal död vid erytrocytimmunisering ...76

Appendix 7. Rapport FNAIT..............................................................................77

4

AC AmniocentesADC Antibody Dependent Cellular CytotoxicityAMIS Antibody-mediated immune suppressionBLF BarnläkarföreningenBPD Biparietal diameterBSID Bayley Scale of Infant DevelopmentCFM Centrum för fostermedicin, KarolinskaCNS Centrala nervsystemetCLT Chemiluminiscens testCP Cerebral paresCTG CardiotokogramCVB Chorion villi biopsiDAT Direkt antiglobulin testDNA Deoxyribonucleic acid ELISA Enzyme-linked immunosorbent assayEVF ErytrocytvolymfraktionFMB Fetomaternell blödningFNAIT Fetal neonatal alloimmun trombocytopeniGA Gestational ageGALD Gestational alloimmune liver diseasegv graviditetsveckaHbF Fetalt hemoglobinHDFN Hemolytic disease of fetus or newbornHDN Hemolytic disease of newbornHFA High frequency antigensHLA Human leukocyte antigenHPA Human platelet antigenIAT Indirekt antiglobulin testICH Intracranial hemorrhageISBT International Society for Blood TransfusionIUFD Intrauterin fosterdöd

IUT Intrauterin transfusionIVF In vitro-fertiliseringIVIG Intravenös immunoglobulinLFA Low frequency antigensLMWH Low molecular weight heparinLOTUS Long term developmental outcome after IUTMCA Middle cerebral arteryMCA PSV Middle cerebral artery peak systolic velocityMCV Mean cell volumeMG Mottagar/Givar testMMA Monocyte Monolayer AssayMoM Multiple of the medianNEC Nekrotiserande enterokolitNICE National Institute of Clinical ExcellenceNIPD Non invasiv prenatal diagnosticPCR Polymerase Chain Reaction PEG PolyethylenglykolPSV Peak systolic velocityRBK Röda blodkropparRES Retikuloendoteliala systemetRT-PCR Real time PCRSAGMAN Salt-adenin-glukos-manitolSFOG Svensk Förening för Obstetrik & Gynekologi SFTM Svensk Förening för TransfusionsmedicinSNQ Svenska neonatala kvalitetsregistretSLL Stockholms läns landstingSOSFS Socialstyrelsens författningssamlingTa-GvHD Transfusion-associated graft-versus-

host diseaseTROLL Trombocyt- och leukocytlaboratoriet, KarolinskaTPK Trombocytpartikelkoncentration

Förkortningar

5

Kunskapen om patofysiologin bakom erytro-cytimmunisering och därmed diagnostik,behandling och möjlig screening under gravi-ditet har tillsammans med ultraljudsutveck-lingen inneburit fantastiska framsteg under1900-talet till idag. Efter införandet av Rh-profylax 1969 i samband med förlossning,sjönk incidensen av RhD-immunisering från14 procent till 1 procent i vårt land. Mångasvenska kollegor har bidragit till denna fram-gång genom forskning och utveckling inomepidemiologi, profylax, övervakning ochbehandling. Intrauterina blodtransfusioner tillanemiska foster är ett av de första exemplenpå framgångsrik fosterterapi. Idag har vi ytter-ligare möjlighet att minska incidensen genomriktad antenatal Rh-profylax efter fetal geno-typning av RHD i blodprov från mamman.Allvarliga fall av erytrocytimmunisering blirfärre och det finns ett behov av centraliseradvård för att behålla och utveckla vår kunskapoch kompetens. Nationellt samarbete krävskring de svåraste patienterna med risk för allvarliga immuniseringar. Därutöver innebärbefolkningsförändringen att nya blodtyper och hemolytiska antikroppar kan utgöra nyakliniska problem för oss.

Även kunskapen om fetal neonatal allo-immun trombocytopeni ökar. Diskussionerom behandlingsstudier och screening pågåroch studier angående möjlig profylax är pågång. I rapporten har vi strävat efter att beskri-va kunskapsläget idag, men detta är sannolikt

ett område där vi kommer att ha ytterligarekunskap inom några år.

Ett bra omhändertagande av immunisera-de kvinnor och deras barn kräver ett gott sam-arbete mellan obstetriker, transfusionsmedici-nare och neonatologer. Målet med dennaARG-rapport om erytrocytimmunisering ochtrombocytimmunisering under graviditet harvarit att sammanställa och tillgängliggöra detaktuella kunskapsläget samt erbjuda uppdate-rade rekommendationer. Rapporten har kom-mit till tack vare ett kunskapskompetent ochentusiastiskt samarbete mellan representanterfrån våra specialitetsföreningar i Transfusions-medicin (SFTM), Barnläkarföreningen (BLF)samt Obstetrik & Gynekologi (SFOG).Representanter från samtliga regioner i Sverigehar inbjudits till våra möten.

Jämlik vård innebär att samtliga gravidakvinnor erbjuds samma screeningprogram ochomhändertagande över hela landet, men hit-tills har screeningprogrammen för erytrocyt-antikroppar skiljt sig markant mellan regio-nerna. Vår förhoppning är att denna ARG-rapport kan bidra till en samordning utifrånde rekommendationer som tagits fram ochmöjliggöra gemensam uppföljning och utvär-dering av programmen. Vi har även fördjupatoss i den evidens som finns (eller inte finns)för Rh-profylax vid olika indikationer i sam-band med graviditet, då det här funnits enoklarhet och olika rutiner vid olika kliniker.Vi hoppas att detta kan utgöra ett stöd i kliniken.

Förord

RedaktionsgruppenEleonor Tiblad, Agneta Wikman, Gunilla Ajne

Allvarlig erytrocytimmunisering under gravi-ditet kan resultera i det som beskrivs somhydrops fetalis. De typiska fynden med ettkraftigt ödematöst och svullet barn vid födel-sen beskrevs troligen redan av Hippocrates 400år före Kristus. En mer närliggande beskriv-ning gjordes 1609 av barnmorskan LouyseBourgeois. Hon beskrev födelsen av ett tvil-lingpar där den förstfödde var kraftig ödema-tös och dog strax efter förlossningen, medanden andre utvecklade en kraftig gulhet ochavled efter några dagar.

På 1930-talet (1) framlades hypotesen atthydrops fetalis, icterus gravis och allvarliganemi hos nyfödd var olika spektra av sammasjukdom. Det karakteristiska är hemolys av deröda blodkropparna och bildandet av omognakärnförande röda blodkroppar (erytroblasto-sis fetalis).

1923 beskrev immunologen Karl Land-steiner blodgruppssystemet ABO samt närva-ro av naturligt förekommande antikroppar(anti-A, anti-B) mot det antigen som saknaspå erytrocyterna (2). Det tog sedan 25 år innanflera blodgruppssystem kunde verifieras.

1938 föreslog Darrow att patogenesenbakom erytroblastosis fetalis berodde på pro-duktion av maternella antikroppar mot fetalablodantigen och att dessa antikroppar kundetransporteras via placenta till fostret. De spe-cifika antikropparna påvisades med agglutina-tionsteknik hos en moder som fött ett dödföttbarn (2). Teorin framfördes då att modernsimmunisering var orsakad av fetomaternellblodgrupps-inkompatibilitet. År 1940 fram-ställde Landsteiner-Wiener antikroppar motRhesus-apans röda blodkroppar efter injek-

tion på djur. Dessa antikroppar visade sig haförmågan att agglutinera röda blodkroppar hosc:a 85 procent av kaukasier. Antikroppenbenämndes anti-Rh och deras arbete leddefram till upptäckten av Rh-systemet. Det dröj-de dock fram till 1954 innan det vetenskap-ligt kunde visas att det var transport av Rh-positiva röda blodkroppar (RBK) från fostrettill modern som orsakade Rhesus-immunise-ring och därpå följande antikroppspassage tillfostret med risk för erythroblastosis fetalis. Rh-systemet kan inte bara definieras som RhDpositivt eller negativt, även om det är det kli-niskt viktigaste antigenet. Nya undergrupperoch mutationer inom Rh-systemet identifie-ras hela tiden, i dagsläget åtminstone 52 olikaRh-antigen. Nya blodgruppssystem har suc-cessivt upptäckts på grund av antikroppar sompåvisats hos gravida kvinnor (Kidd, Wright,Cromer m.m.) eller hos mottagare av blod isamband med transfusion (Kell, Duffy, Coltonm.m.) och namngivits efter de personer deidentifierats hos. Till exempel upptäcktes anti-K 1946 hos en patient med namn Kelleher ochanti-Jka upptäcktes 1951 hos en gravid kvin-na (mrs Kidd).

Hemolys hos fostret orsakar en bilirubin-frisättning i blodbanan (okonjugerat biliru-bin). Detta bilirubin kan passera såväl placen-ta (till modern) som fostermembran i navel-strängen men även via fostrets hud till amnion.1961 introducerade Liley en metod att genombestämning av bilirubinhalten i fostervattenkunna bedöma graden av hemolys hos fostret(3). Denna metod fick en stor genomslagskraftoch fostervattenprov var under 50 år en stan-dardmetod för att utvärdera immuniseringars

7

1. Historik

svårighetsgrad. Numer har denna metod när-mast utgått som analysmetod, eftersom andrametoder visat sig kunna bedöma fostrets anemigrad på ett bättre sätt (blodflödeshastighets-mätning i arteria cerebri media, Hb bestäm-ning direkt i fosterblod via cordocentes).

I Sverige var Friedrich Bartsch en av pion-järerna som under sent 60-tal och 70-tal for-skade på området och han initierade fetal blod-transfusion intraperitonealt med hjälp avgenomlysning (4). På 80-talet vidareutveckla-des tekniken med cordocentes och intrauteri-na intravaskulära transfusioner (5). Forskningvad gäller screening, kvantifiering av anti-Doch utvärdering av intravenös immunoglobul-inbehandling vid erytrocytimmunisering harockså gjorts (6-8). Profylax mot RhD-immu-niseringar introducerades 1968. Modern gesen dos anti-D efter förlossningen av ett RhD-positivt barn. Det anti-D som används harrenats fram från human plasma. Denna pro-fylax gav en dramatisk sänkning av risken förRhD-immuniseringar. I Sverige infördes Rh-profylax generellt 1969 (se Kapitel 6).

Referenslista1. Naiman JL. On Dr. Louis K. Diamond’s article and

subsequent contributions to erythroblastosis fetalis.J Pediatr Hematol Oncol. 2001 Aug-Sep;23(6):373-6. No abstract available. Erratum in: J PediatrHematol Oncol. 2001 Nov;23(8):549.

2. Landsteiner K, Simms S. Production of heterogene-tic antibodies with mixtures of the binding part ofthe antigen and protein. J Exp Med. 1923 Jul31;38(2):127-38.

3. Liley A. Liquor amnii analysis in the managementof the pregnancy complicated by rhesus sensitiza-tion. M J Obstet Gynecol. 1961;82:1359-70.

4. Bartsch FK. Management of pregnancy complica-ted by Rh-immunization. Review with respect toown investigation and results. Pathologica. 1972.Mar-Apr; 64(929):139-48.

5. Stangenberg M, Selbing A, Lingman G, WestgrenM: Rhesus immunization - new perspectives inmaternal fetal medicine. Gyn Obst Surv 1991,4:189-195.

6. Gottvall T, Selbing A, Hildén JO. Evaluation of anew Swedish protocol for alloimmunization scree-ning during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand.1993 Aug;72(6):434-8.

7. Gottvall T, Hildén J-O. Concentration of anti-Dantibodies in Rh(D) alloimmunized pregnantwomen, as a predictor of anemia and/or hyperbili-rubinemia in their newborn infants. Acta ObstetGynecol Scand 1997;76:733-8.

8. Gottvall T, Selbing A. Alloimmunization duringpregnancy treated with high dose intravenous immu-noglobulin. Effects on fetal hemoglobin concentra-tion and anti-D concentrations in the mother andfetus. Acta Obstet Gynecol Scand 1995;74:777-83.

8

HISTORIK

Immunisering under graviditet kan ske när detföreligger en oförenlighet mellan moderns ochfostrets blodgruppsantigen. Antikroppar frånmodern av IgM-typ passerar inte placenta,men det gör däremot antikroppar av IgG-typ.

De specifika maternella IgG-antikropparnatransporteras aktivt över placenta till fostretscirkulation (1). Där binder de till fostrets blod-kroppsantigen och det bildas ett immun-komplex (blodkroppsantigen + antikropp).Antigen-antikroppskomplexen binder till Fc-receptorer på fostrets mononukleära celler/makrofager i det retikuloendoteliala systemet(RES), som framför allt är utvecklat i mjälten.Detta resulterar i en fagocytos och cellsönder-fall och kan på sikt ge en fosteranemi. Mjältenkan bli avsevärt förstorad. Blodkropps-sönderfallet frigör också fettlösligt bilirubin,vilket binds till albumin. Denna bindning ärväsentlig eftersom det är koncentrationen avfritt okonjugerat bilirubin som orsakar allvar-lig kernicterus. I levern konjugeras bundet bilirubin till vattenlöslig form och kan utsön-dras via gallvägarna. Fettlösligt okonjugeratbilirubin passerar också fritt via placenta tillmoderns cirkulation och till amnion. Dettaorsakar den kända gulfärgningen av amnion-vätskan vid en påtaglig immuniseringssjuk-dom och den snabba bilirubinökningen avfettlösligt okonjugerat bilirubin hos dennyfödde efter partus.

Anemin, orsakad av ökande fagocytos avröda blodkroppar (RBK), stimulerar fostretsextramedullära blodnybildning i lever och pla-centa. Dessa organ producerar omogna RBK,erytroblaster (kärnförande RBK) varav dettidigare namnet erythroblastosis fetalis.

Situationen ställer ökat krav på fostretsleverfunktion. Dels via konjugering av biliru-bin men även via tilltagande behov av albu-min, vilket kräver ökad produktion från levern.Albuminbehovet uppstår då den fria fraktio-nen av albumin kraftigt minskar på grund avbindningen till bilirubin. Levern har underfosterlivet också en viktig erytropoetisk funk-tion. Sammantaget leder detta till risk för lever-förstoring. Leverhypertrofi kan medföra por-tahypertension och kärlstas. Hepatocellulärskada kan medföra hypoalbuminemi som till-sammans med portahypertension skapar riskför ödem – hydrops fetalis (2).

Det är således en kaskad av förändringar ifostret som kan inträffa vid en pågåendeimmuniseringsreaktion. Hydrops, organför-storing och kraftigt försämrad leverfunktionpå grund av stas och anemi. Detta kan i sintur leda till hypoxi och hjärtsvikt med åtföl-jande risk för intrauterin fosterdöd.

Bilirubinstegringen under fosterstadiet ärinte skadlig på grund av passagen till modernscirkulation. Men efter födelsen kan en snabbbilirubinstegring ses hos barnet. Med en för-sämrad leverfunktion, nedsatt albuminpro-duktion och konjugeringsförmåga kan denfettlösliga bilirubinkoncentrationen snabbtöka. Okonjugerat bilirubin är kraftigt neuro-toxiskt. Med passage över blod-hjärnbarriärensker en ackumulering i den grå substansen iCNS vilket kan leda till irreversibel neuro-logisk skada, bilirubinencephalopati (kernic-terus).

Fostrets erytrocyter uttrycker RhD-antigenredan vid 30-40 dagars gestationsålder (3,4),vilket möjliggör risk för en mycket tidig immu-

9

2. Erytrocytimmunisering– en introduktion

niserings om fetala RBK når moderns cirku-lation. Fetalt DNA kan med dagens teknikdetekteras i maternellt serum redan efter åttagraviditetsveckor hos 99 procent av alla gravi-da och möjliggör därmed tidig bestämning avfetal blodgrupp (se kapitel 5).

Även andra graviditetsantikroppar, förut-om erytrocytantikroppar, kan ha klinisk bety-delse både för modern och för fostret/barnet:- Trombocytantikroppar kan orsaka fetal

neonatal alloimmun trombocytopeni(FNAIT), vilket beskrivs närmare i Kapitel11.

- HLA antikroppar kan orsaka transfusions-reaktion och refraktäritet vid trombocyt-transfusion (5,6).

- Granulocyt- och monocytantikroppar kanorsaka transfusionsreaktion samt neonatalneutropeni (5,6,7).

Figur 1. Patofysiologi vid erytrocytimmunisering

Referenser1. Johnson PM, Brown PJ. Review article: Fc gamma

receptors in the human placenta. Placenta1981;2:355.

2. Bowman JM. The management of Rhesus-isoim-munization. Obstet Gynecol 1978;52:1-16.

3. Chown B. On a search for Rhesus antibodies in veryyoung foetuses. Arch Dis Child 1955;30:232.

4. Bergström H et al. Demonstration of Rh antigensin a 38-day-old fetus. Am J Obstet Gynecol 1967;99:130-3.

5. Popovsky MA. Transfusion Reactions, 4th ed. AABBpress 2012.

6. Palfi M, Berg S, Ernerudh J, et al. A randomizedcontrolled trial of transfusion-related acute lung inju-ry: Is plasma from multiparous blood donors dang-erous? Transfusion 2001; 41:317–322.

7. van den Tooren-de Groot R, Ottink M, Huiskes E,et al. Management and outcome of 35 cases withfoetal/neonatal alloimmune neutropenia. ActaPaediatr. 2014 Nov;103(11):e467-74.

10

ERYTROCYTIMMUNISERING – EN INTRODUKTION

FAKTARUTA

• IgM-antikroppar från modern passe-rar inte placenta, men det gör däremotIgG-antikroppar.

• Erytrocytantikroppar av IgG-typtransporteras aktivt över placenta ochbinder till fostrets blodkroppsantigenoch det bildas ett immunkomplex(blodkroppsantigen + antikropp).

• Antigen-antikroppskomplexen bindertill Fc receptorer på fostrets mononu-kleära celler/makrofager i det retikulo-endoteliala systemet (RES) och blod-kropparna destrueras.

• Detta kan ge en fosteranemi och kanleda till hydrops, organförstoring,kraftigt försämrad leverfunktion ochhjärtsvikt med åtföljande intrauterinfosterdöd.

BlodgruppssystemDet finns hittills 35 (år 2015) kända blod-gruppssystem med över 800 blodgrupps-antigen. Det finns dessutom andra antigensom inte tillhör något känt blodgruppssystem.High frequency antigens (HFA-antigens, s.k. publika antigen) är sådana som före-kommer med en frekvens över 99 procent avbefolkningen. Low frequency antigens (LFAantigens, s.k. privata antigen) förekommermed en frekvens lägre än 1 procent av befolk-ningen.

Med blodgruppssystem menas olika anti-gen-varianter av en viss molekyl på ytan av deröda blodkropparna. Ett blodgruppsysteminkluderar antigen som är producerade av alle-ler på samma genetiska lokus. Antigener ärfrämmande strukturer som identifieras avimmunförsvaret och får detta att bilda anti-kroppar.

Terminologi:Vanligen används bokstavsterminologi base-rad på ordningen för upptäckt (t.ex. A, B, ochAB som upptäcktes först). Alternativt benämnsantigen efter namn på personer som har bil-dat antikropparna på grund av graviditet (t.ex.Jka – i Kidd blodgruppssystemet) alternativtefter blodtransfusion (t.ex. Fya i Duffy blod-gruppssystemet). För att standardisera nomen-klaturen har en numrerad ISBT (InternationalSociety for Blood Transfusion) nomenklatursom kontinuerligt uppdateras införts(www.isbtweb.org/working-parties/red-cell-immunogenetics-and-blood-group-terminology).

11

3. Epidemiologi och blodgruppsystem

Tabell 1. Förekomst (procent) av de vanligasteerytrocytantigen i olika populationer.

Frekvens (procent) antigenpositiva i olika populationer (2)Antigen Kaukasier Andra populationerD 85 92 afroamerikaner

99 asiaterC 68 27 afroamerikaner

93 asiaterc 80 96 afroamerikaner

47 asiaterE 29 22 afroamerikaner

39 asiatere 98 98 afroamerikaner

96 asiaterK 9 2 afroamerikaner

<1 asiater25 araber

k 99,8 100 afroamerikanerFya 66 10 afroamerikaner

99 asiaterFyb 83 23 afroamerikaner

18,5 asiaterJka 77 92 afroamerikaner

73 asiaterJkb 74 49 afroamerikaner

76 asiaterM 78 74 afroamerikanerN 72 75 afroamerikanerS 55 31 afroamerikaners 89 93 afroamerikanerA 43 27 afroamerikaner

28 asiaterB 9 20 afroamerikaner

27 asiaterAB 4 4 afroamerikaner

5 asiaterBlodgrupper uttrycks varierande vid olika etnicitet (t.ex. U,Duffy, Cra mm) och kan därmed ge upphov till erytrocytan-tikroppar som är ovanliga i svensk befolkning och medförsvårigheter att hitta kompatibelt blod.

En del blodgruppsantigen är inte fulltutvecklade hos fostret/barnet under gravidi-teten eller strax efter födelsen (1) som till exempel:- Svagare än normalt antigen: ABO, P,

Lutheran- Mycket svaga eller frånvarande (inte utveck-

lade) antigen: Vel, Lewis,Knops/McCoy,Chido/Rodgers, Cost-Stirling/York

Rh, Kell, MNSs, Kidd, Dombrock med fleraär exempel på antigen som är tidigt utveckla-de och dyker upp redan under fosterstadiet(1). Antigen inom blodgruppsystemet Duffyblir normalt uttryckta cirka 12 veckor efterfödelsen (2).

ErytrocytantikropparImmunisering under graviditeten sker pågrund av att fetala celler kommer in i modernscirkulation, framför allt via fetomaternell blöd-ning (3). Om immunförsvaret bildar anti-

kroppar utan någon tydlig orsak kallas anti-kropparna för ”naturligt förekommande”: t.ex.anti-A, anti-B och anti-AB inom ABO-syste-met, anti-P1, anti-M med flera. Dessa anti-kroppar är vanligen av IgM-typ (eller en bland-ning av IgM och IgG) och de reagerar sällanvid +37˚C och saknar oftast klinisk betydelseför det väntade barnet eftersom det bara är IgGsom aktivt transporteras via placenta frånmodern till fostret (4).

De kliniskt viktiga antikroppar som bildasefter immunisering via blodtransfusionoch/eller graviditet är av IgG-typ och reagerarvid +37˚C.

Många gravida kvinnor kan ha kliniskt bety-delsefulla erytrocytantikroppar i sin plasmamen utan förekomst av HDFN. Ibland kan deändå orsaka en positiv DAT.

Prevalensen av erytrocytantikroppar av kli-nisk betydelse hos samtliga gravida kvinnor iSverige har de senaste 20 åren varit cirka enprocent. Ungefär 0,25 procent har utgjorts av

12

EPIDEMIOLOGI OCH BLODGRUPPSYSTEM

Figur 1. Prevalens av kliniskt betydelsefulla erytrocytantikroppar hos gravida kvinnor i Sverige.

Copyright: © Lee et al. Plos One 30 November 2011. This is an open-access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License, which permits unretricted use, distribution, and reproduction in anymedium, providee the original author and source are credited.

anti-D, anti-c och anti-K och cirka 0,75 pro-cent av andra erytrocytantikroppar (5) (Figur1). Allvarlig hemolytisk sjukdom som kräverintrauterina blodtransfusioner förekommer i1-2 fall per 10 000 graviditeter i Sverige. Detfinns inga nationella data på frekvens av peri-natal död eller neurologisk skada på grund avHDFN i Sverige. I jämförbara länder somStorbritannien och Frankrike är den perinata-la mortaliteten till följd av HDFN uppskat-tad till 2-6/100 000 förlossningar (6). Detfinns inte tillförlitliga data på hur månganyfödda barn som behöver vård på grund avHDFN då diagnossättningen inte är tillförlit-lig eller konsekvent. Men betydlig många flernyfödda behöver neonatal vård till följd avHDFN än det fåtal som kräver intrauterinbehandling.

ABO systemetAnti-A och anti-B är oftast av både IgG ochIgM-typ och är naturligt förekommande anti-kroppar som kan orsaka HDN tidigt efterfödelsen men inte under fosterstadiet. Modernhar då oftast blodgrupp O samt höga anti-Aoch/eller anti-B IgG-titrar och det nyföddabarnets blodgrupp är A eller B. Titer-bestämning av anti-A och/eller anti-B undergraviditeten har ett dåligt prognostiskt värdeoch används vanligen inte. Detta beror på attdet hos foster finns en stor variation utveck-lingen av A och/eller B-antigen och att Aoch/eller B-antigenet oftast är svagt uttryckt.Dessutom kan lösliga A och/eller B-substan-ser hos en del foster (hos s.k. sekretorer) ochvävnadsantigen (t.ex. epitelceller) bindarespektive antikroppar och därmed indirekt”skydda” erytrocyterna från hemolys.

Frekvensen av HDN där behandling pågrund av ABO-inkompatibilitet är nödvändigär 1/3000 födslar. Allvarlig anemi under fos-terstadiet på grund av en ABO-immuniseringhar inte beskrivits men i sällsynta fall kan blod-byte bli nödvändigt efter förlossningen.

Rh-systemetHittills har 52 antigen påvisats inom Rh-

systemet. Olika nomenklatur har använts föratt beskriva de olika fenotyperna. Fisher ochRace beskrev 1946 en nomenklatur grundadpå tre par av antigen: Dd, Cc, Ee. Sedan 1946används bland blodgruppsserologer ofta ocksåWieners system (från 1944) för att beskrivaRh-fenotyperna (Tabell 2).

RHD-genen kodar för RhD. Avsaknad avgenen innebär att man är RhD-negativ. RHCEgenen kodar för en kombination av C eller coch E eller e. Generna nedärvs från varderaföräldern. De vanligaste haplotyp (antigen)-kombinationerna är CDe (40 procent), c(d)e(38 procent) och cDE (14 procent).

Tabell 2. Genterminologi enligt Fisher och Race (1946) respektive Wiener (1944).Fisher&Race AntigenCDe C, D, ecDE c, D, ECDE C, D, Ecde c, eCde C, ecdE c, ECdE C, Eavsaknad av D genen skrivs som d

Ungefär 15 procent av alla gravida är RhD-negativa och i 60 procent av fallen kommer deatt ha RhD-positiva foster, beroende på bar-nafaderns blodgrupp.

RhD-immunisering orsakar de allra flestasvåra fall av HDFN. Av antikropparna inomRh-systemet är även anti-c immunisering all-varlig och kan kräva både intrauterin transfu-sion och/eller neonatalt blodbyte.

Anti-C förekommer ibland som singelanti-kropp men oftare i kombination med anti-D.Om anti-C titern är högre än anti-D titern kanman ofta påvisa anti-G (G antigenet finns barahos D-positiva och/eller C positiva personer).Kombinationen av anti-D samt anti-C kan efter flera absorptioner/elueringar visa

13


förekomst av olika antikroppar (7):1. Anti-D + C2. Anti-D + C + G3. Anti-D + G4. Anti-C + G Om anti-C + G påvisas (utan anti-D) bör dengravida RhD-negativa kvinnan få Rh-profylaxom det nyfödda barnet är RhD positivt. Dettaför att förhindra anti-D-immunisering som ärbetydligt allvarligare än anti-C+G. Anti-E ären ofta förekommande antikropp under gra-viditeten, oftast en blandning av IgM och IgG.Den orsakar sällan allvarlig HDFN.

Vid förekomst av multipla antikroppar kanmöjligen en synergistisk effekt föreligga (8).

Kell-systemet Hittills har 52 antigen identifierats inom Kell-systemet där anti-K har störst klinisk betydel-se. Antikroppen kan orsaka svår HDFN ochäven intrauterin fosterdöd. Anti-K kan sup-primera hematopoesen och förutom hemolyäven ge pancytopeni. Det gör Kell-immunise-ring till extra allvarlig och anti-K kan orsakahydrops fetalis och intrauterin död tidigt i gra-viditeten, även vid låga titrar (9). Detta kanockså, i sällsynta fall, gälla även för anti-Kpa(10). Ungefär 92 procent av befolkningen sak-nar K-antigenet. I Sverige undviker man attge K-positivt blod till flickor och kvinnor i fer-til ålder, för att förhindra K-immuniseringorsakat av blodtransfusion.

Tabell 3. Blodgruppssystem och antikroppar i relation tillrisk i samband med graviditet.

Antikroppar som kan orsaka svår HDFNBlodgruppsystem Anti-

Rh DRh cKell K

14


Colton Coa**Co3**

Cromer Cra / Tca*,**Diego Dia

Dib**ELOFra*WraWrb*

Cartwright Yta*,**Ytb*

Dombrock Gya/Hya*,**Joa*,**

Duffy FyaFybFy3**

Gerbich LsaGe**

Kell JsaJsb**k**KpaKpb**K11**K12K22*,**K23*K24*Ku**Ula

Kidd JkaJkbJk3**

Lutheran Lua*Lub*, **

LW LWab**MNS Ena**

FarDantu*ERIK*Hil

HutMMiaMtaMUTMurMvNSssDU**UZ*,**Vw

P PP1Pk**Rhesus Bea

CCeCwCxce (f)DwEEwEvanseGGoaHro**HOFMLOCRRivRh29**Rh32Rh42Rh46STEMTar

Scianna Sc2Rd

Antikroppar som ibland kan orsaka HDFN (positivDAT och/eller HDFN)

15


FAKTARUTA

• Det finns hittills (år 2015) 35 kändablodgruppssystem med över 800 blod-gruppsantigen. Det finns dessutommånga andra antigen som inte tillhörnågot känt blodgruppsystem.

• Ungefär 15 procent av alla gravida ärRhD-negativa och i 60 procent av fal-len kommer de att ha RhD-positivafoster, beroende på barnafaderns blod-grupp.

• RhD-immunisering orsakar de allraflesta svåra fall av HDFN följt av Kell-immunisering och c-immunisering.

• En del antikroppar som bildas undergraviditeten kan leda till stora svårig-heter att hitta kompatibelt blod tillfoster/barn/mor och måste beställas igod tid före eventuell blodtransfusion.

Chido ChH HI I

iIndian Ina

InbKnopps Kna

KnbLewis Lea

LebP P1Rodgers RgXg Xga

*Kan orsaka positiv DAT men ingen klinisk HDFN.** Högfrekvent antigen (HFA): kan vara ett stor problem att hitta kompatibelt blod, måste beställas i god tid före planerad transfusion.www.isbtweb.org/working-parties/red-cell-immunogene-tics-and-blood-group-terminology/

SciannaAntigen oberoende av känt blodgrupp-system (s.k. unnamed blood group collections)

Ata**BiBy*Era*,**Erb*GoodHeibelHJKHtaJFVJonesJoslinJra**

KgKuhnLan**LiaNiemetzRASM*Rea*ReiterSARASharpVel**Zd

Wright Wrb**

Antikroppar som inte orsakar HDFN

Referenser1. Martin J. Review: hemolytic disease of the newborn.

Immunohematology 1993; 9(4):96-99.2. Reid ME, Lomas-Francis C, Olsson ML. The Blood

group Antigen Facts Book, Third Edition, 2012.Elsevier Ltd.

3. Issitt PD, Anstee DJ. Applied blood group serolo-gy. 4th ed. Montgomery Scientific Publication;1989; 1047.

4. Palfi M, Selbing A. Placental transport of maternalimmunoglobulin IgG. Am J Reprod Immunol. 1998Jan; 39(1):24-6.

5. Lee BK, Ploner a, Zhang Z, et al. Constructing apopulation-based research database from routinematernal screening records: a resource for studyingalloimmunization in pregnant women. Plos OneNovember 30, 2011. DOI: 10.1371

6. Tiblad E. New Strategies to Prevent fetal andNeonatal Complications in Rhesus D Immuni-zation. Thesis for doctoral degree. KarolinskaInstitutet 2012.

7. Palfi M, Gunnarsson C. The frequency of anti-C +anti-G in the absence of anti-D in alloimmunizedpregnancies. Transfus Med. 2001 Jun;11(3):207-10.

8. Nordvall M, Dziegiel M, Hegaard HK, et al. Redblood cell antibodies in pregnancy and their clinicalconsequences: synergistic effects of multiple specifi-cities. Transfusion 2009 Oct;49(10):2070-5.

9. Vaughan JI, Warwick R, Letsky E, Nicolini U,Rodeck CH, Fisk NM. Erythropoietic suppressionin fetal anemia because of Kell alloimmunization.Am J Obstet Gynecol. 1994 Jul;171(1):247-52.

10. Tuson M, Hue-Roye K, Koval K, et al. Possible supp-ression of fetal erythropoiesis by the Kell blood groupantibody anti-Kp(a). Immunohematology. 2011;27(2):58-60.

16


Blodgruppering vid graviditetI blodgruppering på mödravårdscentraleningår alltid bestämning av ABO och RhD samtantikroppsscreening.

Vid antikroppsscreening analyseras den gra-vida kvinnans plasma mot 2-4 testceller somär speciellt utvalda för att täcka alla klinisktrelevanta erytrocytantigen. Screening görs medindirekt antiglobulinteknik (IAT) i lågjonlös-ning (LISS), för att påvisa eventuella IgG-anti-kroppar mot erytrocytantigen, som kvinnankan ha bildat vid tidigare graviditet eller efterblodtransfusion. Analysen kan utföras medmikrokolonnteknik, fastfas-teknik eller meden tidigare oftare använd rörmetod.Metoderna har olika för- och nackdelar ochhar något olika sensitivitet, men alla metoderska vara validerade och relevanta antikropparska detekteras. I Sverige är alla transfusions-medicinska laboratorier ackrediterade och godkunskap om de använda analyserna ska finnas.

Antikroppsidentifiering Vid positiv antikroppsscreening görs en anti-kroppsidentifiering och vid konstaterad ery-trocytimmunisering av klinisk betydelse, görsen titerbestämning av antikroppen. Om denpåvisade antikroppen har specificitet anti-D,anti-c eller anti-K ska prov tas på kvinnan förfetal genotypning. Det innebär att man utvin-ner foster DNA i kvinnans blod och kan på-visa en gen som kvinnan saknar (Se nedan,Molekylärbiologisk diagnostik).

Vid påvisade antikroppar med annan specificitet kan prov tas på barnafadern för

typning av det antigen som kvinnan har anti-kroppar emot. Man kan då göra en sannolik-hetsbedömning av fostrets fenotyp.

Under den fortsatta graviditeten begärs kon-trollprover med lämpligt tidsintervall utifrånantikroppens specificitet, immuniseringenssvårighetsgrad och fostrets förväntade feno-typ/genotyp. Om fostret saknar det aktuellaantigenet begärs inget ytterligare kontrollprovutöver det prov som bör ingå i screening i v 27-29.

För antikroppsidentifiering används oftastprimärt samma metod som vid screening menmed utökat antal testceller och ofta med för-stärkningsmetodik, t.ex. polyethylenglykol(PEG)- eller enzymmetod för att med högsäkerhet påvisa förekomst av en eller flera anti-kroppar. Det är inte möjligt att säkert skiljaett passivt överfört anti-D efter Rh-profylax,från ett immun anti-D. Anti-D efter Rh-pro-fylax kan påvisas upp till 3 månader efter attden tillförts, och har initialt en titer på ca 4,som successivt klingar av. Om det inte går attkonfirmera om det är en immunisering ellerpassiva antikroppar efter en Rh-profylax sompåvisats, så ska Rh-profylax rekommenderaspå sedvanlig indikation (1). Vid tveksamhetbör man inte svara immun-anti-D, då det kanmedföra att kvinnan inte behandlas med Rh-profylax fortsättningsvis.

Då det inte är ovanligt att en individ sombildat en antikropp bildar ytterligare antikrop-par bör en upprepad fullständig identifieringutföras även i graviditetsvecka 27-28, för attpåvisa eventuella nytillkomna antikroppar.

17

4. Laboratoriediagnostik

KvantifieringSemikvantitativ titerbestämning görs medIAT/LISS-teknik med mikrokolonnteknikeller i rör. Plasman späds och varje spädnings-steg undersöks med en testerytrocyt som ärheterozygot för det antigen kvinnan har anti-kropp emot. Titern anges som det sista späd-ningssteget som ger en positiv reaktion, ex.spädning 1/64 ger titer 64.

En kritisk titer kan variera beroende på tek-nik och antikroppsspecificitet, men är vanli-gen 64-128. Då titern påverkas av testcellensantigenuppsättning är det viktigt att sammatestcell används varje gång. För signifikanttiterförändring krävs minst 2 titerstegs för-ändring.

Eftersom titern kan påverkas av bl.a. test-cellens ålder och hur avläsningen sker görssamtitrering med ett tidigare prov för att säker-ställa en signifikant titerstegring.

Kvantifiering av anti-D görs med flödes-cytometrisk teknik eller med autoanalyzer vidnågra universitetskliniker i Sverige. Kvanti-fiering görs mot en standardkurva med en kändkoncentration och anges i IU/mL eller µg/mLoch predikterar en tidigare och säkrare kon-centrationsförändring än den semikvantitativametoden titrering. Med flödescytometrisk teknik bestäms koncentrationen av bundnaIgG-antikroppar efter inkubation med teste-rytrocyter genom mätning av fluorescerandeanti-IgG. Autoanalyzerteknik mäter i ställetagglutination och därmed även medbestäm-mer IgM-antikroppar. Koncentrationsangivel-serna kan variera mellan olika laboratorier, såjämförelser av resultat från olika laboratoriermåste göras med försiktighet, bl.a. beroendepå olika mätmetoder.

Direkt antiglobulin testDirekt antiglobulin test (DAT) ingår i blod-gruppering av barn. Testmetoden innebär attett reagens bastående av ett anti-human glo-bulin sätts till de röda blodkropparna, för attundersöka om blodkropparna in vivo är mant-lade med immunglobulin. Positiv DAT hos ett

nyfött barn betyder att IgG från modern pas-serat över till barnet och bundit till barnetsröda blodkroppar. Antikropparna kan varaABO-antikroppar eller immunantikroppar.Positiv DAT innebär en ökad risk för hemo-lytisk sjukdom.

Molekylärbiologisk diagnostikGenotypning av fostrets blodgruppsantigen ärindicerat vid potentiellt allvarliga immuni-seringar (2). Tidigare användes celler frånamniocentes eller chorionvillibiopsi, meninvasiv diagnostik medför en risk för kompli-kationer och kan förvärra immuniseringar, ochutförs därför endast om det finns en annanindikation. Idag kan genotypning för RHD,RHCE och KEL göras med non-invasiv pre-natal diagnostik (NIPD), d.v.s. foster DNAextraheras i ett blodprov från den gravida kvin-nan. Analysen utförs med realtids-PCR. RHD-genen kan påvisas tidigt, med säker diagnos-tik från graviditetsvecka 10, medan typningav generna RHCE (övriga Rh antikroppar, t.ex.anti-c, -C, -E) och KEL (anti-K) måste göraslite senare (graviditetsvecka 12-18) för säkerdiagnostik. För att uppnå en säker diagnostikav RHD-genen rekommenderades initialt attman skulle använda kombinationer av exoner,t.ex. 5, 7 och 10. Men även påvisande av enexon, t.ex. exon 4, kan ge hög säkerhet, omman med den valda exonen täcker relevantavarianter av RHD. Fördelen med ett test base-rat på en exon är också att tolkning och svars-rutin förenklas (3).

Fetal typning av RHD utförs för närvaran-de i Stockholm och Lund, RHCE i Lund ochKEL i Bristol och Amsterdam, men metoderär under utveckling och kommer att bli till-gängliga på fler laboratorier. För instruktionom provtagningen kan närmaste universitets-laboratorium kontaktas.

I de fall det vid fenotypning med serologiskteknik inte kan avgöras om barnafadern ärhomozygot eller heterozygot för det aktuellaantigenet kan genotypning göras på prov frånfadern.

18

LABORATORIEDIAGNOSTIK

Diagnostik av fetomaternell blödningVid misstanke på fetomaternell blödning ana-lyseras förekomst av fetala blodkroppar i ettmaternellt blodprov. Den tidigare användaKleihauer-Betke metoden har ersatts av flödes-cytometrisk analys som har högre sensitivitetoch specificitet (4). I metoden används anti-kroppar mot fetalt hemoglobin (HbF), för attpåvisa fetala erytrocyter. Ofta används en kom-bination med ytterligare en antikropp riktadmot adulta erytrocyter. Detektionsgränsen ärca 1 mL fetalt blod i mammans cirkulation.Referensområde är mindre än 0,5 mL (0.023procent) fetalt blod. Analysen finns inte till-gänglig på alla laboratorier. Det lokala labora-toriet kan kontaktas för information om ana-lysen och referensnivåer.

Funktionella testerVid förekomst av en ovanlig antikropp där denkliniska betydelsen är okänd eller varierande,kan ett in vitro-test göras för att bedöma anti-kroppens aktivitet. I dessa tester analyserasnedbrytningen av erytrocyter mantlade medIgG antikroppar från den gravida kvinnan, föratt få en uppfattning om risken för hemolyshos fostret. Exempel på sådana analyser är Monocyte Monolayer Assay (MMA),Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity(ADCC) och Chemiluminiscens test (CLT)(5). Dessa tester utförs endast vid specialisera-de centra nationellt och internationellt.Aktiviteten anges i procent lyserade celler ochi svaret ingår en tolkning och referensvärden.

Intrauterina transfusionerVid misstanke på fetal anemi remitteras dengravida kvinnan till Karolinska Universitets-sjukhuset i Stockholm för eventuell intrauterintransfusion (IUT). Samtidigt skickas informa-tion om moderns feno/genotyp och senastetiterbestämning/ koncentrationsbestämningfrån remitterande sjukhus till Transfusions-medicin, Karolinska Universitetssjukhuset.

Erytrocyter identiska med moderns feno/genotyp för relevanta antigen (Rh, K, Jka/b,Fya/b), kompatibla med identifierad anti-kropp används vid den IUT. Mottagar/ Givar(MG) test mot den gravida kvinnans plasmakrävs före transfusionen. Erytrocyterna reser-veras på ofött barn (reservnummer) och skavara färska (<5 dagar), leukocytreducerade ochbestrålade. Erytrocyterna suspenderas i kok-salt med ett högt EVF, cirka 0,8. Det är vik-tigt med information till Transfusionsmedicinpå Karolinska Universitetssjukhuset om eventuell IUT så tidigt som möjligt, särskiltvid sällsynta blodtyper. När behandling med intrauterina transfusioner har påbörjatsgörs fortsatta antikroppsanalyser och titer-bestämningar vid Transfusionsmedicin,Karolinska Universitetssjukhuset.

19


FAKTARUTA

• Vid blodgruppering inom mödravår-den ingår ABO och RhD-grupperingoch erytrocytantikroppsscreening.

• Vid positiv antikroppsscreening utförsantikroppsidentifiering och fortsattprovtagning görs efter bedömning avantikroppens kliniska betydelse.

• Identifierade antikroppar titreras(semikvantitativ metod) vid upprepa-de tillfällen under graviditeten. Anti-D kan också kvantifieras (koncentra-tionsbestämning).

• Vid allvarliga immuniseringar somkräver behandling med intrauterinatransfusioner sköts antikroppsutred-ningar och titreringar vid KarolinskaUniversitetssjukhuset.

Referenser1. Qureshi H, Massey E, Kirwan D, et al. BCSH gui-

delines for the use of anti-D immunoglobulin forthe prevention of haemolytic disease of the fetus andnewborn. Transfusion Medicine. 2014; 24:8-20.

2. Clausen FB. Integration of noninvasive prenatal pre-diction of fetal blood group into clinical prenatalcare. Prenat Diagn. 2014; 34:409-15.

3. Taune Wikman A, Tiblad E, Karlsson A, OlssonML, Westgren M, Reilly M. Non invasive single-exon determination of fetal RHD in a routine scree-ning programme in early pregnancy. ObstetrGynecol. 2012 Aug 120; 227-34.

4. Sandler SG, Delaney M, Gottschall JL. Profiencytests reveal the need to improve laboratory assays forfetomaternal hemorrhage for Rh immunoprophy-laxis. Transfusion. 2013; 53: 2098-102.

5. Hadley AG. Laboratory assays for predicting theseverity of haemolytic disease of the fetus and thenewborn. Transpl Immunol. 2002; 10: 191-8.

20


Det ska finnas ett program för screening averytrocytantikroppar vid varje mödravårdsen-het/kvinnoklinik. Målsättningen är att scree-ningprogrammen ska vara samordnade ochförankrade, så att kvinnor i Sverige så långtsom möjligt erbjuds samma kontroller ochbehandling. Vid antikroppsscreeningen görsäven ABO- och RhD bestämning.

Syftet med blodgruppering och antikropps-screening under graviditet är att:• Upptäcka kliniskt signifikanta erytrocytan-

tikroppar som kan påverka fostret och/ellerdet nyfödda barnet.

• Uppmärksamma eventuella problem vidtransfusionsbehov till både mor och barn,t.ex. behov av blod med ovanlig blod-gruppskombination.

• Bestämma RhD-typ eftersom de kvinnorsom är RhD-negativa ska behandlas medRh-profylax om barnet är RhD-positivt.

Hos ca 1 procent av de gravida kvinnorna påvi-sas erytrocytantikroppar som kan ha klinisksignifikans (1). Det är viktigt att erytrocyt-immuniseringar av betydelse upptäcks i tid, så att kontroller och behandlingar kan sättasin för att förhindra allvarlig sjukdom ochmortalitet hos fostret eller det nyfödda barnet.Oftast har antikropparna ingen eller endastliten klinisk betydelse, men i några fall krävskontinuerlig monitorering och bedömningfram till förlossningen. I ett fåtal fall är immu-niseringen mycket allvarlig och kräver behand-ling med blodtransfusioner till fostret.Rutinmässigt görs ingen screening för ABO-immunisering, som mycket sällan orsakar all-varlig hemolys.

Rekommendation I Storbritannien, som har nationella guide-lines, screenas alla kvinnor, RhD-positiva såvälsom RhD-negativa. De screenas två gångerunder graviditeten, i första trimestern och igraviditetsvecka 28 (2,3). Syftet är att påvisasamtliga erytrocytantikroppar som kan varaskadliga för fostret, d.v.s. även andra än anti-D antikroppar. RhD-positiva kvinnor har likastor risk som RhD-negativa kvinnor att bildaandra antikroppar än anti-D (4). Denna rutintillämpas även i flera andra europeiska länder.I Sverige har rutinen för screening hittills vari-erat mellan olika regioner. I några landstingkontrolleras de RhD-positiva kvinnorna barai första trimestern och de RhD-negativa kvin-norna screenas ytterligare 1-2 gånger, medanandra regioner följer de brittiska riktlinjernaoch screenar alla vid två tillfällen. Med mål-sättning att erbjuda alla gravida kvinnorsamma kontroller och för att underlätta upp-följning och utvärdering rekommenderas att:• ALLA gravida blodgrupperas och screenas

för erytrocytantikroppar vid första mödra-vårdsbesöket, idealt i graviditetsvecka 10-12.

• ALLA gravida kontrolleras också i gravidi-tetsvecka 27-29.Rekommendationen grundar sig på inter-

nationella rutiner och referenser. Ett ytterliga-re skäl är en ökning av antalet gravida kvinnorfrån andra delar av världen som kommer tillSverige. Hos dessa kan det upptäckas ovanli-ga antikroppar som kan vara kliniskt signifi-kanta och dessutom är sällsynta för svenskaförhållanden (5). En immunisering som sker

21

5. Screening under graviditet

efter andra trimestern orsakar sällan en allvar-lig påverkan på barnet, och därför är det inteindicerat med ytterligare rutinmässig provtag-ning efter graviditetsvecka 29 (6).

Se Appendix 1, Rekommendation mödravårdsscreening.

Screening av fetal RHD-genotypMed non-invasiv prenatal diagnostik (NIPD)kan fostrets RHD-gen påvisas i blodet hos enRhD-negativ kvinna. Metoden innebär att frittcirkulerande DNA extraheras och att en gensom saknas hos modern kan påvisas i foster-DNA. Primärt har metoden använts för atthos immuniserade kvinnor bestämma fostretsgenotyp, och därmed risk för fostret. MenNIPD har också införts för screening av RhD-negativa kvinnor, i syfte att bestämma vilkasom bär på ett RHD-positivt foster och därmed har fördel av anti-D-profylax.Koncentrationen av fetalt DNA ökar undergraviditeten, men kan påvisas redan från gra-viditetsvecka 7 (7). Danmark var först med atterbjuda nationell fetal RHD-screening och rik-tad anti-D-profylax 2010, följt av Neder-länderna 2011 (8,9). I Danmark screenar mani graviditetsvecka 25 och ger profylax i gravi-ditetsvecka 29 medan man i Nederländernascreenar i graviditetsvecka 27 och ger profylaxi graviditetsvecka 30. I Stockholm utfördes enscreeningstudie under 2009-2011, där allaRhD-negativa kvinnor erbjöds deltagande (10,11). Prov för screening, ett extra 5 mL rör, togsvid första besöket på mödravårdscentralen,vanligen i graviditetsvecka 8-13, och anti-D-profylax gavs i graviditetsvecka 29 till dem medett RHD-positivt foster. Rutinen med tidigscreening är idag säker, med en sensitivitet påmer än 99,5procent, förutsatt att provet intetas före graviditetsvecka 8. Provet bör helst intetas före graviditetsvecka 10 på grund av osäkerdatering av graviditeten. Även vid flerbörddetekteras RHD-genen, om minst ett foster ärRHD-positivt. Fördelen med tidig screeningär att immuniseringsprovtagning kan plane-ras optimalt under hela graviditeten, och

riktad anti-D-profylax kan ges även vid amnio-centes, CVB, missfall och annan intervention.I Storbritannien planerar man att introducerafetal RHD-screening från graviditetsvecka 10(12). I Sverige har man fortsatt att erbjudascreening i Stockholmsområdet, medan övri-ga regioner hittills har avvaktat en hälsoeko-nomisk analys av rutinen.

Kostnadseffektivitet för fetal RHD-screening och riktad profylaxBaserat på faktiska data från Stockholms-studien har en kostnadseffektivitetsanalysgjorts (13). Kostnaderna för studieprogram-met under åren 2010-2011, med fetal RHD-screening i tidig graviditet och riktad antenatalRh-profylax i graviditetsvecka 29 jämfördesmed kostnaderna för rutinen som användesunder åren 2008-2009, och som inte inklude-rade antenatal Rh-profylax. Med införande av screening och riktad antenatal profylax minskade incidensen av anti-D-immuniseringfrån 0,46 procent till 0,19 procent hos RhD-negativa kvinnor. Beräknat på 120 000 gravi-diteter årligen i Sverige innebär det en minsk-ning i antal från 77 till 32 nya RhD-immuni-seringar per år. Jämfört med nuvarande rutin,då ingen rutinmässig antenatal profylax ges,beräknas införande av ett nytt program sominkluderar fetal screening och antenatal pro-fylax ge en besparing på cirka 300 SEK perRhD negativ kvinna. Besparingarna beror pålägre kostnader för provtagning i den aktuellagraviditeten och lägre kostnader beroende påfärre immuniseringar i följande graviditeter. Ien scenario analys jämförs studieprogrammetmed den rutin som används i många länder,att ge rutinmässig antenatal profylax till allaRhD-negativa kvinnor utan att bestämma fostrets RhD typ. Det beräknas ge ytterligarebesparing på ca 150 SEK per RhD negativkvinna. Den högre kostnaden för riktad pro-fylax beror på kostnad för testet för RHD-bestämning av fostret och ett predikterat högreantal immuniseringar, om testet antas ha ensensitivitet på 99,8%. Det bör dock beaktas,

22

SCREENING UNDER GRAVIDITET

att antenatal Rh-profylax till alla RhD-nega-tiva kvinnor innebär att 40 procent av kvin-norna behandlas helt i onödan med ett humantplasmaläkemedel, som är en bristvara och somkan medföra en liten risk för biverkningar.

Baserat på dessa argument rekommenderasatt alla RhD-negativa kvinnor i Sverige erbjudsfetal screening och riktad Rh-profylax. Dennarutin är även under införande eller planeras iflera andra europeiska länder (14).

Provtagning och remiss Rör och remiss måste märkas och identitets-kontroll måste göras enligt gällande författ-ning (SOSFS). Det är av betydelse vid bedöm-ningen av proverna om kvinnan varit utsattför tidigare immuniseringstillfällen. Därför ärdet viktigt att det på remissen anges tidigaretransfusioner, tidigare graviditeter, beräknadpartus, om Rh-profylax givits och om kvinnangenomgått IVF-behandling eller stamcells-transplantation.

För fetal RHD-bestämning krävs ett extra7mL EDTA rör. Provet kan skickas från denlokala blodcentralen med vanlig post, till deuniversitetskliniker där analysen görs. Svar fåsvanligtvis inom en vecka.

RhD-negativ BAS-testEn rutin som inkluderar antenatal Rh-profy-lax i graviditetsvecka 29 till alla RhD-negati-va kvinnor med ett RhD-positivt foster med-för att en BAS-test kommer att vara positiv vidpartus för majoriteten av dessa kvinnor. Detgör att det krävs mottagar/givar (MG)-test vidblodbeställning inför planerade kejsarsnitt ellervid blödningar, vilket kan fördröja blodtrans-fusionen. Inom SLL har man infört en s.k.RhD-negativ BAS-test som tillämpas för dekvinnor som har fått Rh-profylax. Fyra RhD-negativa testceller, utvalda för att uttrycka allaandra kliniskt viktiga erytrocytantigen,används i den RhD-negativa BAS-testen.Enbart RhD-negativt blod får lämnas ut på enRhD-negativ BAS-test.

23


FAKTARUTA 1Blodgruppering i mödravården

• Rör (5-10 mL EDTA-rör) och remissmåste märkas och identitetskontrollgöras enligt gällande författning(SOSFS).

• Tidigare transfusioner, tidigare gravi-diteter, beräknad partus, om Rh-pro-fylax givits och om kvinnan genom-gått IVF behandling eller stamscells-transplantation anges.

• Erytrocytantikroppsscreening rekom-menderas hos alla vid första mödra-vårdsbesöket, idealt i graviditetsvecka10-12 och bör också kontrolleras i graviditetsvecka 27-29.

FAKTARUTA 2Fetal RHD-screening

• Fetal RHD-screening kan göras frångraviditetsvecka 10 med hög säkerhet.

• För fetal RHD-bestämning krävs ettextra 7 (10) mL EDTA rör.

• Med fetal RHD-screening och riktadantenatal Rh-profylax minskar inci-densen anti-D-immunisering från0,46 procent till 0,19 procent hos deRhD-negativa kvinnorna.

• RhD-negativ BAS test kan tillämpasför de kvinnor som har fått Rh-profy-lax, så att inte nödvändiga blodtrans-fusioner fördröjs.

Referenser1. Lee BK, Ploner A, Zhang Z, Gryfelt G, Wikman A,

Reilly M. Constructing a population-based researchdatabase from routine maternal screening records: aresource for studying alloimmunization in pregnantwomen. PLoS One. 2011;6(11) :e27619.

2. Jayatilleke N. Antenatal screening for Rhesus D sta-tus and red cell antibodies UK National ScreeningCommittee. UK National Screening Committee,2013.

3. Guideline for blood grouping and antibody testingin pregnancy. British Committee for Standards inHaematology (BCSH) 2008.

4. Koelewijn JM, Vrijkotte TGM, van der Schoot CE,Bonsel GJ, de Haas M. Effect of screening for redcell antibodies other than anti-D to detect hemoly-tic disease of the fetus and newborn. A populationstudy in the Netherlands. Transfusion. 2008;48:941-52.

5. Strindberg J, Lundahl J, Ajne G. Hemolytic diseaseof the fetus and the newborn owing to anti-U suc-cessfully treated with repeated intrauterine transfu-sions. Immunohematology. 2013;29:51-4.

6. Heddle NM, Klama L, Frasetto R, O´Hoski P,Leaman B. A retrospective study to determine therisk of red cell alloimmunization and transfusionduring pregnancy. Transfusion. 1993; 33: 217-20.

7. Devaney SA, Palomaki GE, Scott JA, Bianchi DW.Noninvasive fetal sex determination using cell-freefetal DNA. A systematic Review and Meta-analysis.JAMA. 2011; 306:627-36.

8. Clausen FB, Christiansen M, Steffensen R,Jorgensen S, Nielsen C, Jacobsen MA. Report onthe first nationally implemented clinical routinescreening for fetal RHD in D-negative women toascertain the requirement for antenatal RhD prop-hylaxis. Transfusion. 2012; 52:752-8.

9. De Haas M, van der Ploeg CPB, Scheffer PG,Verlinden DA, Hirschberg H, Abbink F. A nationwide fetal RHD screening programme for targetedantenatal and postnatal anti-D. ISBT Sci Ser. 2012;7: 164-7.

10. Taune Wikman A, Tiblad E, Karlsson A, OlssonML, Westgren M, Reilly M. Non invasive single-exon determination of fetal RHD in a routine scree-ning programme in early pregnancy. ObstetrGynecol. 2012 Aug 120; 227-34.

11. Tiblad E, Taune Wikman A, Ajne G, et al. Targetedroutine antenatal anti-D prophylaxis in the preven-tion of RhD immunization-outcome in a new ante-natal screening and prevention program. PLoS One.2013 Aug 6;8(8):e70984.

12. Soothill PW, Finning K, Latham T, Wreford-BushT, Ford J, Daniels G. Use of cffDNA to avoid admi-nistration of anti-D to pregnant women when thefetus is RhD-negative: implementation in the NHS.BJOG. 2014; Aug 21.

13. Neovius M, Tiblad E, Westgren M, Kublickas M,Neovius K, Wikman A. Cost-effectiveness of firsttrimester non-invasive fetal RHD screening for tar-geted antenatal anti-D prophylaxis a model basedanalysis. Under publication BJOG.

14. De Haas M, Finning K, Roberts DJ. Anti-D prop-hylaxis past, present and future. TransfusionMedicine 2014; 24: 1-7.

24


Införandet av Rh-profylax har haft stor bety-delse för modern perinatologi. Hög perinatalmortalitet och livslånga handikapp till följd avsvår RhD-immunisering var ingen ovanlighetinnan profylaxens införande. I Sverige infördesRh-profylax 1969 till RhD-negativa mödrarsom fött ett RhD-positivt barn.

Rh-profylax består av humana pooladepolyklonala anti-D IgG-antikroppar från plas-magivare. Givarna är immuniserade mot RhD-antigenet och har höga nivåer anti-D-anti-kroppar. Tillgången är begränsad och det ären blodprodukt varför Rh-profylax endast skages på tydlig indikation till RhD-negativakvinnor som har risk för immunisering. Denexakta verkningsmekanismen för hur givetanti-D IgG kan motverka aktivering avimmunförsvaret och sensitisering mot RhD-antigenet är inte känt. Men det är sedan längeklarlagt att administration av passiva anti-kroppar mot ett antigen kan förhindra ett anti-kroppssvar mot samma antigen (AMIS – anti-body-mediated immune suppression). Det hargjorts stora forskningsinsatser på att framstäl-la monoklonala och rekombinanta preparat,men utan samma effekt. Plasma från givaretestas och skall vara negativ för hepatit C virus,HIV, hepatit B virus och parvovirus B19.Plasman är dessutom patogeninaktiverad, vil-ket innebär att även eventuella andra virus ochbakterier avdödats. Det finns ingen evidensför att prioner skulle kunna överföras med Rh-profylax.

Rh-profylax ges i förebyggande syfte när riskfinns för att en fetomaternell blödning kan hauppstått. Profylaxen ska ges så snart som möj-ligt (inom 72 timmar) och har endast effekt

hos icke-immuniserade individer. Redan RhD-immuniserade kvinnor har inte nytta av Rh-profylax. Om Rh-profylax av misstag ges tillen redan RhD-immuniserad kvinna så hardetta inga skadliga effekter varken för mor ellerbarn. Har man glömt att ge Rh-profylax närindikation funnits så kan den fortfarande ges vid senare tillfälle. Profylaxeffekten avtarju längre tid det går, men har viss skydds-effekt upp till två veckor efter fetomaternell blödning.

Experimentellt har det visats att 50E (10 µg)polyklonalt anti-D räcker för att skydda motexponering för 1 ml RhD positivt blod eller0,5 ml fetala RhD-positiva erytrocyter (fetalEVF ca 50 procent) (1). En dos-responsrela-tion finns och 10 µg anti-D IgG per ml fetaltblod skyddar mot en aktivering av immun-svaret oavsett volym fetomaternell blödning.De registrerade preparaten i Sverige idag inne-håller 1250E (250 µg) resp 1500E (300 µg)och ska således skydda mot upp till 25 mlrespektive 30 ml fetalt RhD-positivt blod. Detbetyder att 500E (100 µg) är mer än tillräck-ligt före graviditetsvecka 20+0 och 1250-1500E (250 - 300 µg) från graviditetsvecka20+0. Undantaget invasiv provtagning, där detfinns en teoretisk risk för förlängd fetomater-nell blödning. I första trimestern uppskattasden blodvolym som överförs från fostret tillden gravida kvinnan vara betydligt lägre (v.g.se nedan) och 250E (50 µg) Rh-profylax ärsannolikt tillräckligt i första trimestern. Förnärvarande finns dock inte dessa lägre doseratt tillgå som förfyllda sprutor i Sverige.

Given Rh-profylax ska dokumenteras i läke-medelsjournal oavsett när under graviditeten

25

6. RH-profylax

eller efter förlossningen den är given. Batch-nummer på produkten ska anges då det är enhuman blodprodukt som ska var spårbar.

Det är viktigt att tänka på att en RhD-nega-tiv gravid kvinna kan vara immuniserad motett annat erytrocytantigen än RhD. Man fårdå inte glömma att den kvinnan ska erhållaRh-profylax på sedvanliga indikationer.

Rh-profylax i första trimesternDet saknas konsensus om och i så fall när Rh-profylax ska ges vid spontant eller induceratavbrytande av tidig graviditet. Detta innefattarspontan abort, inducerad medicinsk och kirur-gisk abort, molagraviditet eller extrauterin graviditet i första trimestern.

Med avsaknad av evidensbaserade data skil-jer sig rekommendationerna åt mellan olikaländer för när Rh-profylax i tidig graviditet skages. Vanligtvis rekommenderas Rh-profylaxtill RhD-negativa kvinnor som genomgårabort efter graviditetsvecka 12, liksom vidinstrumentellt avbrytande tidigare i gravidite-ten. Vid spontan och medicinskt induceradabort före graviditetsvecka 12 varierar dockrekommendationerna.

I Sverige rekommenderade Socialstyrelsentidigare att Rh-profylax skulle ges till samtligaRhD-negativa kvinnor som aborterat. Dessarekommendationer ändrades 1997, då Social-styrelsen först angav att Rh-profylax inte skul-le ges vid medicinsk abort eller till kvinnormed spontan abort före graviditetsvecka 10,såvida inte instrumentellt ingrepp utförts. Ibrist på vetenskapligt stöd återtogs dock dessarekommendationer, och istället är det upp tillvarje enskild kvinnoklinik att avgöra huruvidaRh-profylax ska ges.

En RhD-negativ kvinna riskerar att immu-niseras om hon exponeras för RhD-antigenfrån ett RhD-positivt foster genom en feto-maternell blödning. RhD-antigenet har på-visats på embryonala erytrocyter redan ca 38dagar efter konceptionen, det vill säga frånungefär graviditetsvecka 6 (2). RhD-proteinetär mycket immunogent och det är känt attäven mycket små volymer RhD-positivt blod

kan förorsaka en immunisering. I vissa expe-riment har man kunnat påvisa immuniseringhos frivilliga RhD-negativa som exponerats för0,1 ml RhD-positivt blod (3).

Det är okänt hur stor blodvolymen exakt ärhos ett foster före graviditetsvecka 12, menden har beräknats vara ca 0,33 ml i graviditets-vecka 8, och mindre än 0,25 ml i graviditets-vecka 6 (4). Incidensen av fetomaternell blöd-ning i första trimestern anges vara ca 54 pro-cent, och har kunnat påvisas så tidigt som igraviditetsvecka 6. Den till kvinnan då över-förda blodvolymen är således mycket liten.

Även om det skulle det vara teoretiskt möj-ligt att en mycket tidig graviditet skulle kunnaorsaka en immunisering hos en RhD-negativkvinna, är det fortfarande okänt hur väl entidig fetomaternell blödning korrelerar till risken för immunisering, liksom vilka meka-nismer i övrigt som kan påverka immunise-ringsprocessen. De flesta studier har utvärde-rat förekomsten av fetomaternell blödning,men inte studerat huruvida denna blödningföljts av bildande av anti-D-antikroppar hosden gravida kvinnan.

Man har i vissa studier uppskattat att blod-volymen vid en fetomaternell blödning i sam-band med en spontan abort före graviditets-vecka 12 understiger 0,1 ml, och skulle där-med, med nuvarande kunskap, inte vara sig-nifikant för att kunna orsaka en immunisering[5]. Vid en kirurgisk utrymning av uterus brytsdock det intervillösa spatiet, och den fetoma-ternella blödningen blir sannolikt större. Enspontan abort efter graviditetsvecka 12 skulledock kunna orsaka en tillräckligt stor fetoma-ternell blödning för att sensitisera en RhD-negativ kvinna (6).

MissfallDet saknas vetenskaplig evidens som visar atten immunisering skulle kunna åstadkommasvid ett komplett missfall i första trimestern.

I Cochranedatabasen finns en systematisköversikt av randomiserade kontrollerade stu-dier där man jämför uppkomsten av immuni-sering hos kvinnor som fått Rh-profylax efter

26

RH-PROFYLAX

missfall med kvinnor som fått placebo elleringen profylax (7). Syftet med genomgångenvar att utvärdera om rutinmässig Rh-profylaxtill RhD-negativa kvinnor efter missfall skullekunna minska risken för immunisering i efter-följande graviditet. Man analyserade studiersom inkluderade kvinnor som haft missfall upptill graviditetsvecka 24, inklusive de somgenomgått medicinsk utrymning av uterus,samt ektopiska graviditeter och molagravi-diteter.

Kvalitetskraven på studierna innebar attman endast kunde inkludera en enda studie,som dock även den var metodologiskt svag. Av48 patienter med missfall mellan graviditets-vecka 8 och 24, erhöll 19 kvinnor Rh-profylax,och 29 kvinnor placebo. Man kunde inte finnanågot fall med immunisering i någon av grup-perna. Studien hade sannolikt för låg powerför att möjliggöra någon eventuell skillnad.Slutsatsen i Cochranes översikt är således attdet inte finns tillräcklig evidens för att rekom-mendera Rh-profylax efter spontan abort, medeller utan kirurgisk utrymning av uterus, ochatt fler studier behövs.

I en systematisk översikt av NICE (NationalInstitute of Clinical Excellence) sökte manefter evidens för att motivera Rh-profylax vidhotande missfall, missfall samt ektopisk gravi-ditet (8). Åtta studier inkluderades, dockansågs samtliga vara av låg kvalitet. Man kundeinte finna någon evidens för att kvinnor medkomplett missfall, hotande missfall eller ekto-pisk graviditet ska erbjudas Rh-profylax.Däremot ansågs det finnas evidens för atterbjuda Rh-profylax till kvinnor som genom-går kirurgisk intervention vid spontant abort.

Inducerad abortKirurgisk abortMan har i olika studier påvisat en signifikantfetomaternell blödning (> 0,1 ml) i sambandmed kirurgisk abort (5). Vid en kirurgisk abortbryts barriären i det intervillösa spatiet, ochdet finns ökad risk för att fetala erytrocyter frisätts från abortresterna och förs in i mater-nella blodkärl.

Risken för immunisering efter kirurgiskabort har uppskattas ligga mellan 2-4 procent(9). Man har också sett att risken för immu-nisering efter en kirurgisk abort ökar propor-tionellt med gestationsåldern, där risken upp-skattas vara minimal den första månaden, ca2 procent efter 8 graviditetsveckor och > 9 pro-cent efter 12 graviditetsveckor (10). Såledesrekommenderar de flesta länder att Rh-profy-lax ska ges i samband med en kirurgisk abort.

Medicinsk abortDet saknas evidens för att rekommendera Rh-profylax vid medicinsk abort.

I en liten studie (11) har man kunnat på-visa fetomaternell blödning vid medicinskabort, men det är oklart huruvida blödningenär tillräckligt stor för att riskera att immuni-sering kan uppstå. Sannolikt är risken för feto-maternell blödning vid en medicinsk abortmindre jämfört med en kirurgisk, då man inteorsakar någon kärlskada. Det finns dock ingarandomiserade studier som utvärderat riskenför immunisering vid en medicinsk abort föregraviditetsvecka 12.

Mola hydatidosaDet är oklart huruvida en mola skulle kunnaorsaka immunisering. Vid en komplett molasker ingen organogenes, och det är osäkert omtrofoblasterna uttrycker RhD-antigen. Vid enpartiell mola utvecklas dock ett embryo, därerytrocytproduktionen kan hinna påbörjasinnan embryot dör. Således finns en teoretiskrisk att den gravida kvinnan exponeras förRhD-antigen vid en molagraviditet. Om ute-rus utryms genom exeres ökar risken för sign-fikant fetomaternell blödning. Evidens förnytta av Rh-profylax vid mola saknas dock (7).

Ektopisk graviditetDet saknas vetenskaplig evidens för att ge Rh-profylax vid en ektopisk graviditet (7).

Vid en extrauterin graviditet som behandlaskonservativt är risken för signifikant fetoma-ternell blödning sannolikt låg. Vid ektopiskagraviditeter med rupturerad tuba har man

27

RH-PROFYLAX

dock kunnat påvisa signifikant fetomaternelltransfusion hos 25 procent, och alloimmuni-sering har rapporterats efter ektopisk gravidi-tet (12). Möjligen är risken för immuniseringnågot större vid en extrauterin graviditet änvid en abort vid samma gestationsvecka, dåfetala erytrocyter lätt absorberas från perito-nealhålan.

Sammanfattning Rh-profylax i första trimesternDet finns få eller inga randomiserade studiersom stödjer användandet av Rh-profylax vidtidig patologisk graviditet eller induceradabort. Av de studier som gjorts är de flestabedömda som bristfälliga. Många är snararefallbeskrivningar än vetenskapligt underbygg-da studier. Flera studier har för få inkluderadepatienter och kontrollgrupper saknas. Mångastudier är från 1960-70-talen, då metoder föratt mäta fetomaternell blödning var mer osäk-ra. Dessutom var graviditeterna då inte ultra-ljudsdaterade. Istället angav man graviditets-längd efter senaste mens, vilket gör att tillför-litligheten i studierna minskar. I flera studierhar man evaluerat förekomst av fetomaternellblödning, men man har inte undersökt huru-vida antikroppar utvecklats till följd av det.Dessutom är det oklart hur väl de metoderman använt för att detektera fetala erytrocyteri moderns blod korrelerar med den verkligavolymen transfunderat blod. Ofta extrapole-ras data som gäller andra och tredje trimesterntill att även gälla första trimestern.

Anledningen till att många länder, trots bris-ten på evidens, rekommenderar Rh-profylax,är att det finns en teoretisk risk för immuni-sering. Man anser att riskerna med Rh-profy-lax trots allt är låga, och man inte vill ändrafungerande rutiner, och därmed riskera ett ökatantal fall av immunisering, med de konse-kvenser det skulle innebära. Argument motdenna rutin är att det finns en begränsad till-gång på hyperimmuniserad plasma och att dettrots allt finns vissa - om än små - risker för-knippade med behandlingen, samt att man

inte bevisat att profylax i tidig graviditet ärkostnadseffektiv.

RekommendationerDet finns för närvarande ingen klar evidensatt Rh-profylax i första trimestern är till nyttaför att undvika immunisering. Man kan där-för vara ytterst tveksam till att Rh-profylax böranvändas i första trimestern över huvud taget.Traditionerna att använda Rh-profylax tillRhD-negativa kvinnor i tidig graviditet ärdjupt rotade vilket egentligen är irrationellt.Detta yttrar sig i att länder har olika policy ibrist på bevis och av samma anledning varie-rar policyn vid svenska kvinnokliniker. Medhänsyn till traditionerna, och möjligtvis vissantydan om nytta i litteraturen kan man kan-ske motivera att de kvinnor med graviditetersom avslutas med kirurgisk åtgärd såsominstrumentell abort eller operation av extrau-terin graviditet erbjuds Rh-profylax.

28

RH-PROFYLAX

FAKTARUTA 1Rh-profylax i första trimestern

• Det saknas evidens för användning avRh-profylax i första trimestern.

• Rh-profylax bör erbjudas till kvinnorvars graviditet avslutats med kirurgiskåtgärd (exeres eller operation p.g.a.extrauterin graviditet).

• 50 µg anti-D-immunoglobulin är till-räckligt som profylax i första trimes-tern.

• Rh-profylax ska ges inom 72 timmar.Given Rh-profylax ska alltid doku-menteras i läkemedelsjournal ochbatchnummer ska anges för spårbar-het.

Rh-profylax i andra och tredje trimestern samt postpartum

Postnatal Rh-profylaxDen absolut största risken att bli immunise-rad på grund av fetomaternell blödning (FMB)är i samband med förlossning. Införandet avpostnatal Rh-profylax minskade risken förimmunisering från ca 14 procent till ca 1 pro-cent hos RhD-negativa kvinnor. Många stu-dier har bekräftat den stora medicinska effek-ten av postnatal profylax (14). Rh-profylaxenska ges så snart som möjligt efter förlossning-en eller inom 72 timmar till RhD-negativakvinnor som fött ett RhD-positivt barn ellerdär barnets blodgrupp är okänd. Om man missat att ge Rh-profylax inom 72h efter för-lossning ska profylax ändå ges senare. Vad somär den optimala dosen är inte visat. I vissa länder ges 500E (100 µg), men då rekommen-derar man rutinmässig screening för volymfetomaternell blödning efter förlossningen.Det anses inte nödvändigt om 1000-1500 E(200-300 µg) ges då FMB över 20 ml är myck-et ovanligt (15).

Risk för fetomaternell blödning som är större än vad som täcks av standarddos Rh-profylax finns vid placentakomplikationer(placentaavlossning, manuell lösning, accreta),traumatisk instrumentell förlossning, sectio,flerbörd, kraftigt abdominellt trauma i tredjetrimestern samt intrauterin fosterdöd (13). Vidmisstanke kan fetalt Hb i maternellt blod kvan-tifieras och dosen Rh-profylax anpassas, alter-nativt kan en extra spruta ges om svar på provför fetalt Hb inte går att få inom kort tid. Förkvantifiering av fetalt Hb, v.g. se Kapitel 4.

Rutinmässig antenatal Rh-profylax itredje trimesternDen vanligaste orsaken till RhD-immunise-ring trots given postnatal Rh-profylax är sen-sitisering på grund av ”tyst” fetomaternellblödning under pågående graviditet. Det ärvanligast i tredje trimestern, men kan ocksåinträffa tidigare (16). Att en mindre mängd

fetala erytrocyter passerar över till modernscirkulation tillhör sannolikt normal gravidi-tetsfysiologi. Hos vissa kvinnor räcker dockdetta för att aktivera immunförsvaret och att anti-D-antikroppar ska börja bildas.Incidensen RhD-immunisering under ochefter graviditet kan ytterligare reduceras medrutinmässig antenatal Rh-profylax. Genom attadministrera Rh-profylax i början av tredje tri-mestern (graviditetsvecka 28-30) till RhD-negativa gravida kan incidensen immuniseringsänkas från ca 1 procent till 0,2 – 0,3 procent(17). Många studier har visat på den medicin-ska effekten av rutinmässig antenatal Rh-pro-fylax och preventionen är införd i många väs-terländska länder. Flera olika dosregimer haranvänts utan större skillnader i effekt. I de fles-ta länder ges 1000 – 1500E (200 – 300 µg) igraviditetsvecka 28-30. Antenatal Rh-profy-lax givet intramuskulärt har en halveringstidpå ca 3 veckor, med en stor individuell varia-tion. En given dos 1250-1500E ger mätbaraplasmakoncentrationer anti-D IgG upp till tioveckor hos de flesta gravida kvinnor, men där-efter har inte alla kvinnor (ca 25 procent) mät-bara koncentrationer (18). Hos vissa kvinnorkan det innebära ett bristande skydd motimmunisering i sen graviditet (gv 40-42), dårisken för tyst fetomaternell blödning sanno-likt är störst. Överburenhet innebär då enökad risk för immunisering trots given rutin-mässig antenatal Rh-profylax. För att undvikaimmunisering i fullgången tid kan man över-väga att ge en upprepad dos Rh-profylax i gra-viditetsvecka 39-40, när det är känt att fostretär RhD-positivt. Halveringstiden för anti-DIgG är ungefär tre veckor. En dos på 1250-1500E täcker då behovet av Rh-profylax efternormal förlossning och extra postnatal dosbehöver i så fall inte ges.

I de flesta publicerade studier har Rh-pro-fylax givits antenatalt till samtliga RhD-nega-tiva gravida, trots att ca 40 procent bär ettRhD-negativ foster och att risk för immuni-sering därmed inte finns. Idag finns relativtenkla metoder för att analysera fetal blodgrupputifrån cellfritt foster-DNA i moderns plasma

29

RH-PROFYLAX

(se Kapitel 4 och 5). Detta kan göras redan itidig graviditet när det gäller RHD-genen ochhar hög tillförlitlighet (>99 procent sensitivi-tet) från graviditetsvecka 10 (19). Med hjälpav screening för fetal RHD-genotyp kan rutin-mässig antenatal Rh-profylax riktas till endastde kvinnor som bär ett RhD-positivt foster ochexponering kan undvikas för de som inte harrisk för immunisering. Denna riktade rutinhar visats vara lika effektiv i att reducera inci-densen RhD-immunisering som rutinen att getill samtliga kvinnor (20).

Rutinmässig antenatal profylax ska ges ävenom kvinnan redan har fått Rh-profylax underpågående graviditet vid rekommenderade indi-kationer enligt nedan. Det omvända gäller också, att om en kvinna erhållit rutin-mässig antenatal profylax så ska Rh-profylaxges som vanligt vid indikation senare i graviditeten, som exempelvis yttre vändning,kraftigt abdominellt trauma, placentakompli-kation med blödning.

Rh-profylax givet antenatalt orsakar ingenfetal hemolys eller neonatal hyperbilirubine-mi och är ofarligt för mor och barn. Barnetkan dock vara DAT-positivt vid födelsen pågrund av kvarvarande Rh-profylax i cirkula-tionen. Detta i sig utgör ingen indikation förförlängd sjukhusvistelse. Provtagning ochbehandling för hemolytisk sjukdom ska endastske på klinisk misstanke av barnläkare. Detmåste dock bekräftas att mamman erhållit Rh-profylax i tredje trimestern.

Invasiv prenatal provtagning samtintrauterina ingrepp Invasiv provtagning (amniocentes, chorionvil-libiopsi, cordocentes) medför en ökad risk förfetomaternell transfusion, särskilt vid trans-placentär punktion eller vid chorionvillibiop-si, då den uteroplacentära gränsen kan störas.Därför rekommenderas Rh-profylax med 1250 - 1500E (250 - 300 µg) vid dessa ingrepp.Även vid andra intrauterina ingrepp (exv intra-uterin transfusion, shuntinläggning, selektivtfetocid, fetoskopi) ska Rh-profylax ges.

Placentakomplikationer med ante-partal blödning (ablatio placentae,placenta previa, placenta accreta) Dessa tillstånd innebär betydande risk för FMBmed immunisering som följd och man bör ge1250 - 1500E (250 – 300 µg) Rh-profylaxomgående och överväga provtagning för kvan-tifiering av fetalt Hb och justera profylax uti-från testresultat.

Abdominellt trauma med eller utansynlig vaginal blödning Samma som ovan gäller vid kraftigt abdomi-nellt trauma, exempelvis trafikolycka. Viddessa händelser föreligger ökad risk för FMBöverstigande 30 ml.

Yttre vändning av foster (även för-sök till vändning) Rh-profylax 1250 - 1500E (250 – 300 µg)rekommenderas till RhD-negativa kvinnorsom inte är immuniserade, oberoende omvändningen har lyckats eller inte, då risk förFMB finns.

Antepartal vaginal blödningDet endast finns svag evidens för att det vidantenatal blödning under andra och tredje tri-mestern föreligger risk för immunisering. Iavsaknad av trauma eller placentakomplika-tioner kan man avstå från Rh-profylax.

Intrauterin fosterdödOm RhD-negativ mor, ge Rh-profylax direktefter att intrauterin fosterdöd konstaterats (närmaternella blodprover är tagna), d.v.s. väntainte till efter förlossningen. En ökad risk försensitisering finns vid fosterdöd oavsett orsakoch den risken kan eventuellt minskas om Rh-profylax ges så snart som möjligt. Maternelltblodprov ska tas för kvantifiering av eventuellfetomaternell blödning (flödescytometri avfetalt Hb).

30

RH-PROFYLAX

Missad/ej tagen antenatal Rh-profylaxOm Rh-profylax missats när indikation fun-nits eller om kvinnan avböjt, så ska detta doku-menteras i journalen. Hon ska följas med sed-vanlig antikroppsscreening i mödravården.

31

RH-PROFYLAX

FAKTARUTA 2Stor fetomaternell blödning hos

RhD-negativ gravid kvinna

Vid klinisk misstanke om stor fetoma-ternell blödning bör volymen fetalt blodi moderns cirkulation kvantifieras medflödescytometri. Om fraktionen fetalaerytrocyter i maternellt blod överskrider0,5 procent eller 25 ml fetalt blod(Maternell blodvolym 5000 ml, normalEVF samt fetal EVF 50 procent) så börextra Rh-profylax ges. Grovt kan upp-skattas att en extra dos 1250-1500E Rh-profylax bör ges per 0,5 procent fetalaerytrocyter enligt följande:

0-0,5 procent 1 dos0,5 – 1 procent 2 doser1-1,5 procent 3 doser1,5 – 2 procent 4 doser2-2,5 procent 5 doser

Upp till och med 5 sprutor kan ges sam-tidigt och bör då ges under övervakningavseende överkänslighetsreaktion hoskvinnan. Om fler än 5 doser behöver gesska man avvakta 24 timmar innan manger resterande doser. Analysmetoder föratt kvantifiera volym fetomaternell blöd-ning finns inte tillgängligt med akutsvarpå en del sjukhus. I dessa fall får man kli-niskt uppskatta blödningsmängden ochge Rh-profylax därefter, i väntan på prov-svar.

FAKTARUTA 3Rh-profylax i andra och tredje trimestern

samt postpartum

• Minst 1250E (250 µg) Rh-profylaxska ges så snart som möjligt efter för-lossning till RhD-negativa kvinnorsom fött ett RhD-positivt barn.

• Vid placentakomplikationer medblödning pre- eller peripartalt, över-väg kvantifiering av fetomaternellblödning för optimering av dos Rh-profylax.

• Rutinmässig antenatal Rh-profylax1250 - 1500E (250 – 300 µg) i gravi-ditetsvecka 28-30 bör ges till RhD-negativa kvinnor som bär ett RhD-positivt foster, under förutsättning attkvinnan inte utvecklat anti-D anti-kroppar.

• Rutinmässig antenatal Rh-profylaxska ges även om Rh-profylax givits påindikation tidigare under gravidite-ten.

• Rh-profylax 1250 - 1500E (250 – 300µg) ska därutöver ges under gravidi-tet till RhD-negativa kvinnor vid följande händelser: AC/CVB, cordo-centes, intrauterina ingrepp, yttrevändning, placentakomplikationermed blödning.

• Rh-profylax ska ges vid indikationäven om rutinmässig antenatal Rh-profylax givits tidigare under gravidi-teten.

• Efter att intrauterin fosterdöd konsta-terats ska Rh-profylax ges så snartmaternella prover är tagna. Man skainte vänta med att ge profylaxen tillefter förlossningen.

• Given Rh-profylax ska alltid doku-menteras i läkemedelsjournal ochbatchnummer ska anges för spårbar-het.

Referenser 1. Prevention of Rh sensitization. Report of a WHO

Scientific Group. World Health Organ Tech RepSer. 1971;468:3-36.

2. Bergström H, Nilsson LA, Nilsson L, Ryttinger L.Demonstration of Rh-antigens in a 38-day-old fetus.Am J Obstet Gynecol. 1967;99:130-3.

3. Mollison PL, Hughes-Jones NC, Lindsay M,Wessely J. Suppression of primary RH immuniza-tion by passively-administered antibody. Experi-ments in volunteers. Vox Sang. 1969;16(4):421-39.

4. Leong M, Duby S, Kinch. Fetal-maternal transfu-sion following early abortin. Obstet Gynecol. 1979;54:424-6.

5. Jorgensen J. Feto-maternal bleeding. MB thesis.University of Copenhagen, Denmark 1975.

6. Matthews CD, Matthews AE. Transplacental hae-morrhage in spontaneous and induced abortion.Lancet. 1969 Apr 5;1(7597):694-5.

7. Karanth L, Jaafar SH, Kanagasabai S, Nair NS, BaruaA. Anti-D administration after spontaneous miscar-riage for preventing Rhesus alloimmunisation.Cochrane Database Syst Rev. 2013 Mar28;3:CD009617.

8. NICE Clinical Guidelines, No 154. Ectopic preg-nancy and Miscarriage: Diagnosis and initial mana-gement in early pregnancy of ectopic pregnancy andmiscarriage. 2012

9. Murray S, Barron S.L. Rhesus Isoimmunization afterabortion. Br Medical Journal. 1971, 3, 90-92.

10. Fiala C, Fux M, Gemzell Danielsson K. Rh-prop-hylaxis in early abortion. Acta Obstet Gynecol Scand.2003;82:892-903.

11. Urquart DR, Templeton A. Reduced risk of isoim-munazation in medical abortion. Lancet.1990;340:914.

12. Hartwell EA. Use of Rh immune globulin: ASCPPractice Parameter. American Society of ClinicalPathologists. Am J Clin Pathol. 1998; 110:281-92.

13. RCOG Green top Guideline No. 22. The Use ofAnti-D Immunoglobulin for Rhesus D Prophylaxis.2011.

14. Crowther C, Middleton P. Anti-D administrationafter childbirth for preventing Rhesus alloimmuni-sation. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000021. Review.

15. Lubusky M, Simetka O, Studnickova M, ProchazkaM, Ordeltova M, Vomackova K. Fetomaternalhemorrhage in normal vaginal delivery and in deli-very by cesarean section. Transfusion. 2012 Sep;52(9):1977-82.

16. Bowman JM, Chown B, Lewis M, Pollock JM. Rhisoimmunization during pregnancy: antenatal prop-hylaxis. Can Med Assoc J. 1978 Mar 18;118(6):623-7.

17. Turner RM, Lloyd-Jones M, Anumba DO, et al.Routine antenatal anti-D prophylaxis in women whoare Rh(D) negative: meta-analyses adjusted for dif-ferences in study design and quality. PLoS One.2012;7(2):e30711.

18. Tiblad E, Wikman A, Rane A, Jansson Y, WestgrenM. Pharmacokinetics of 250 ?g anti-D IgG in thethird trimester of pregnancy: an observational study.Acta Obstet Gynecol Scand. 2012 May;91(5):587-92.

19. Wikman AT, Tiblad E, Karlsson A et al. Noninvasivesingle-exon fetal RHD determination in a routinescreening program in early pregnancy. ObstetGynecol. 2012 Aug;120(2 Pt 1):227-34.

20. Tiblad E, Taune Wikman A, Ajne G, et al. Targetedroutine antenatal anti-D prophylaxis in the preven-tion of RhD immunisation—outcome of a new ante-natal screening and prevention program. PLoS One.2013 Aug 6;8(8):e70984.

32

RH-PROFYLAX

InledningVid fynd av maternella erytrocytantikropparav klinisk betydelse (se Tabell 1) remitteraspatienten för övervakning till en specialist-mödravårdsmottagning som är ansvarig förden aktuella MVC. Fortsatt handläggningbedöms utifrån risken för fetal anemi. Risk-bedömning görs med hjälp av obstetrisk anam-nes, typ och nivå av antikropp, möjlig/diag-nostiserad fetal genotyp/fenotyp och aktuelltbehov av övervakning (se Appendix 2, Över-vakning vid erytrocytimmunisering). Enmultidisciplinär rond (obstetriker, neonatolog,transfusionsmedicinare) bör hållas regel-bundet, till exempel månadsvis, för att plane-ra övervakningen av immuniserade gravidakvinnor.

Vid risk för tidig svår immunisering somkan kräva intrauterin fetal blodtransfusion iandra trimestern bör tidig kontakt tas medrikscentrum för intrauterina transfusioner(Centrum för Fostermedicin, KarolinskaUniversitetssjukhuset) för samplanering. Vidfynd av ovanlig erytrocytantikropp, t.ex. tillföljd av etnisk mångfald i vårt land och vidfynd av multipla antikroppar som misstänkskunna leda till risk för fetal anemi längre frami graviditeten är det viktig att informera riks-centrum tidigt. Detta då det för transfusions-medicin kan vara tidskrävande och kompli-cerat att hitta lämpliga blodgivare. Se ävenKapitel 8.

Alla fall av sent missfall (graviditetsvecka12-22), intrauterin fosterdöd eller neonataldöd och samtidig förekomst av kliniskt signi-fikanta erytrocytantikroppar så bör detta

rapporteras till ett nationellt register, se Appen-dix 6.

RiskbedömningHuvudsyfte med handläggningen av en erytro-cytimmuniserad graviditet är:1. att man rätt predikterar vilket foster som

har risk att drabbas av allvarlig hemolytisksjukdom som kommer att kräva intrauterineller postnatal behandling.

2. att man optimerar förlossningstidpunkt.3. att man optimerar förlossningsplats med

avseende på behov för neonatal behandling.

Anamnestiska riskfaktorerOrsaken till erytrocytimmunisering är vanli-gen graviditet eller tidigare transfusion. Merovanliga orsaker kan vara organtransplanta-tion samt intravenöst drogmissbruk. Det finnsflera riskfaktorer som kan prediktera allvarlig-hetsgrad av anemi och som måste tas hänsyntill vid handläggning av en immuniserad gravi-ditet: • obstetrisk anamnes - om det är första affek-

terade graviditet eller om det handlar omflera tidigare immuniserade graviditeter.

• allvarlighetsgrad av anemi i tidigare gravi-ditet – om man utförde intrauterin trans-fusion, neonatalt blodbyte eller endast ljus-behandling.

• om man tidigare förlorat barn intrauterinteller neonatalt på grund av svår hemolytisksjukdom.

En tidigare svår immunisering med påverkatfoster ökar risken för en allvarlig immunise-ring vid nästa graviditet. Anemi hos fostret kan

33

7. Övervakning vid erytrocytimmunisering

då uppkomma redan vid lägre antikroppstiteroch tidigt i graviditeten. Dessa fall bör remit-teras tidigt i aktuell graviditet till regionsjuk-hus/universitetssjukhus för optimal gravidi-tetsplanering, skärpt övervakning av fostretoch ställningstagande till behandling. Remit-tera helst före graviditetsvecka 16, oavsett anti-kroppstiter. Allvarlig immunisering tidigt iaktuell graviditet utgör en särskild utmaningmed bland annat ökad risk för intrauterin fos-terdöd (IUFD), utveckling av hydrops fetalis,ökad komplikationsrisk vid intrauterina trans-fusioner (IUT) och iatrogen prematuritet.Mycket allvarlig immunisering är idag ovan-ligt i vårt land. Därför bör dessa graviditeterhandläggas på specialiserad regional nivå därtillräcklig erfarenhet och resurser finns förbästa perinatala utfall. Men även för att kun-skapen och kompetensen att ta hand om dettatillstånd bibehålls.

Riskfaktorer under aktuell graviditetUnder aktuell graviditet är det viktigt att dif-ferentiera vilken typ av antikropp som är iden-tifierad och om det endast finns en typ elleren kombination av flera olika antikroppar. • Antikroppar av typ anti D, -K och -c med-

för risk för svår hemolytisk sjukdom. Dessakan ge upphov till HDFN redan vid lågaantikroppstitrar eller mycket tidigt i gravi-diteten.

• Anti-K kan dessutom ge upphov till en sär-skilt svår anemi med uttalad hämning avhematopoesen och orsaka pancytopeni.Kell-immunisering kan orsaka hydrops feta-lis och intrauterin död/missfall redan tidigti graviditeten, redan vid 16-17 graviditets-veckor.

• Kombination av antikroppar kräver särskildobservans. Till exempel närvaro av anti-E ikombination med anti-c kan potentiera gra-den av fetal anemi vid lägre titer av anti-cän om kvinnan endast bildat anti-c (seTabell 2).

34

ÖVERVAKNING VID ERYTROCYTIMMUNISERING

Tabell 1. Erytrocytantikroppar och riktlinjer för provintervall.

Övriga antikroppar som inte finns representerade i dennatabell tillhör vanligen de med låg risk för mild HDN ochkan följas som antikropp med låg aktivitet. Reservationför att kvinnor av annan etnicitet kan ha ovanliga anti-kroppar som bör kontrolleras. För komplett tabell överantikroppar se Kapitel 3.Anti-p (kallas även anti-PP1Pk eller anti-Tja): kan varaassocierat med upprepade tidiga missfall från ungefärgraviditetsvecka 10-16. Anti-p förekommer som naturligantikropp hos de individer som saknar PP1Pk antigen (iSverige finns individer med denna genotyp fram för allt iNorrland). Hos dessa kan man behöva ta ställning tillbehandling redan från graviditetsvecka 5-6 vid konstate-rad graviditet.

Antikropp medhög aktivitet(risk för svårHDFN)

Analys var 2-4:evecka fr.o.m. g.v.20 om titer <32.Titer ≥32 tas provvarannan vecka *Se flödesschema

anti-Danti-Kanti-c

*Om tidigare all-varlig immunise-ring eller signifi-kant titerstegring,d.v.s. >2 späd-ningssteg, tasprov var annanvecka. Då kanäven MCA-PSVvara aktuellt frångraviditetsvecka18.

Antikropp medmöjlig hög aktivitet

Analys var 4:evecka fr.o.m. g.v.20 om titer ≤32.Titer >32 tas provvarannan vecka.Se flödesschema

anti-Canti-eanti-Eanti-kanti-Fyaanti-U

Antikropp medlåg aktivitet(möjlig utvecklingav mild HDN)

Analys var 8:evecka om titer≤32. Titer >32 tasprov var 4:evecka eller indivi-duell bedömningberoende påanamnes

anti-Cwanti-fanti-Jkaanti-Jkbanti-Manti-Santi-santi-Fybanti-Ganti-Luaanti-Lubanti-Kpaanti-Kpbanti-Ytaanti-Coaanti-Cobanti-Ge2,3

Bestämning av fetal geno-/fenotypför att prediktera vilket foster somhar risk för HDFN Efter detektering av maternella erytrocytanti-kroppar är nästa steg att prediktera fostretsblodgrupp, i första hand direkt med blodprovfrån modern och i andra hand indirekt viablodgruppsbestämning av barnafadern.

1. Blodprov från modern:• Vid RhD, K och c-immunisering tas blod-

prov från modern för icke-invasiv bestäm-ning av fetal genotyp, se Kapitel 4. KontaktaTransfusionsmedicin för provtagningsan-visning.

• Om fostret är negativt för RhD, K, c menmodern har hög titer anti-D/K/c (≥32 ochtidigare graviditet med HDFN) rekom-menderas upprepat prov för konfirmation igraviditetsvecka 20 (rekommendationenanges även i svaret från Transfusions-medicin).

• Vid äggdonation förblir donatorns zygoci-tet för samtliga blodgruppsantigen okänd,men icke invasiv genotypning av RhD, Koch c kan göras enligt ovan.

2. Indirekt analys av fetal fenotyp viablodgruppsbestämning av barnafadern

• Bestämning av barnafaderns blodgrupp kangöras på alla antikroppar som har klinisksignifikans.

• Om barnafadern är negativ för antigenkommer även fostret att vara negativt fördetta antigen, förutsatt att korrekt barnafa-der har provtagits. Foster som är negativtför antigen löper ingen risk för HDFN ochkan avskrivas.

• Vid spermiedonation förblir donatornszygocitet för samtliga blodgruppsantigenokänd, men icke invasiv genotypning avRhD, K och c kan göras enligt punkt 1 ovan.

Amniocentes för bestämning av fetal genotyp Amniocentes för bestämning av fostret blod-gruppsgenotyp rekommenderas inte idag dådet föreligger risk för missfall och för enboostereffekt på antikroppsproduktion hosmodern genom provokation av fetomaternellblödning. Om stark indikation finns för CVBeller AC av annan anledning kan samtidigtprov tas för fetal blodgruppsgenotyp.

Bedömning av anemins allvarlighetsgradAntikroppstitrar i maternellt blod Anemins allvarlighetsgrad kan man grovtbedöma utifrån maternell titer av erytrocytan-tikroppar, mätt med indirekt antiglobulin test(IAT). Antikroppstiter följs regelbundet enligtbasprogram, se schema och tabell i slutet av kapitlet. En hög titer redan från och medgraviditetsvecka 16-18 eller en signifikanttiterstegring, det vill säga ≥2 spädningssteg,anses öka risken för en allvarlig HDFN.

Kritisk antikroppstiterKritisk antikroppstiter anses vara den nivå somär associerad med risk för fetal anemi. Vilkenden kritiska nivån av antikroppstiter är berorpå mätmetod och kan variera mellan olikalaboratorier och bör tolkas med försiktighet.Det beror även på typ av detekterad antikropp(se Kapitel 4). Därför är en god kontakt mellan transfusionsmedicin och obstetriker enförutsättning för rätt tolkning av resultaten.Kritisk nivå av anti-K är påtagligt lägre då desupprimerar hematopoes och inte bara har des-truktiv effekt på fetala erytrocyter. Skärpt över-vakning med MCA PSV bör inledas redan vidanti-K titer > 8. Korrelation mellan anti-kroppstiter och allvarlighetsgrad av fetal/neo-natal anemi är dålig, särskilt hos Kell-immu-niserade kvinnor med upprepade graviditeter.Hos kvinna med upprepad immuniseringrekommenderas en noggrann övervakning avfostret oberoende av titernivå.

35


Kvantifiering av anti-DVid RhD-immunisering är det vid titrar ≥64ofta värdefullt att komplettera titerbestämningmed mätning av IgG anti-D (anges i IU/mLeller µg/mL) i maternellt blod och som oftastvisar tidigare ökning än titerbestämning.Kvantifiering < 4 IU/mL (0,8 µg /mL)

Finns inga svåra fall av hemoly-tisk sjukdom rapporterat.

4-7 IU/mL (0,8-1,4 µg /mL)Är en ”gråzon”, sällan behov avblodbyte postpartum, men ettvarningstecken på att immuni-seringen kan aggraveras underkvarstående tid av graviditeten.

Kvantifiering > 7 IU/mL (1,4 µg /mL)Föreligger en klar risk för hemo-lytisk sjukdom hos fostret somkan kräva blodbyte postpartum.

Kvantifiering > 15 IU/mL (3,0 µg /mL)Högriskgrupp för hemolytisksjukdom hos fostret.

Cordocentes Cordocentes innebär navelsträngspunktionmed efterföljande analys av fetalt blodprov.Det är ett invasivt ingrepp, med viss men litenrisk för fosterdöd (1-2 procent). Cordocenteskan användas när provtagning med titrar,kvantitativt anti-D och MCA-flöden talar förrisk för fetal anemi. Cordocentes utförs i prin-cip alltid med samtidig möjlighet till intra-uterin transfusion.

Sedan nationella riktlinjer för intrauterinbehandling bestämts, där Centrum förFostermedicin (CFM) Karolinska Universi-tetssjukhuset har landets enda riksspecialitet,utförs cordocentes numer endast på några fåuniversitetssjukhus i Sverige, då på annan indi-kation än fetal anemi.

Fosterövervakning Kombinationen med titerbestämningar, kvan-tifiering av anti-D vid RhD-immunisering,ultraljud med inkompensationsbedömningsamt mätande av MCA PSV (se nedan) kanmed stor säkerhet prediktera foster med riskför allvarlig HDFN.

36


FAKTARUTA 1Övervakning erytrocytimmunisering

utifrån antikroppstiter*

Titer 1-8: Saknar betydelse för fostret,men indikation för fortsattprovtagning.

Titer 16-32: Tycks inte påverka fostret såatt blodbyte behövs efterförlossningen, men hyper-bilirubinemi förekommermed behov av ljusbehand-ling efter förlossningen.

Titer ≥64: Skärpt övervakning. Indika-tion för övervakning medflödeshastighet MCA Dop-pler. Neonatalt blodbytekan bli aktuellt.

Titer ≥128: Indikation för övervakningmed flödeshastighet MCADoppler. Intrauterin blod-transfusion/neonatalt blod-byte kan bli aktuellt.

Titer >1000:Högriskpatient.

*En tidigare svår immunisering medpåverkat foster ökar risken för en allvar-lig immunisering vid nästa graviditet.Anemi hos fostret kan då uppkommatidigt i graviditeten och vid lägre anti-kroppstiter än vad som angivits ovan.Titer av anti-K korrelerar dåligt till gra-den av fetal anemi som kan uppstå redanvid titer >8. Vilken den kritiska nivån avantikroppstiter är beror på mätmetodoch kan variera mellan olika lab. Angivnatiternivåer enligt ovan bör konfirmerasgenom kontakt med det laboratoriumsom utfört titreringen.

Ultraljudsundersökning med Dopplerflöde iMCAOm obstetrisk anamnes, titrar och ev. anti-D-koncentration indikerar risk för allvarlig anemiutförs blodflödesmätningar med Doppler i a.cerebri media från tidigast ungefär v. 18 med1-2 veckors intervall. Mari et al. rapporteradeår 2000 att peak systolic velocity in middlecerebral artery (MCA PSV) är ökad hos ane-miska foster (1). Anemiska foster har hyper-dynamisk cirkulation som är resultat av enkombination av minskad blodviskositet ochen ökad hjärtminutvolym. MCA PSV är idaggold standard för bedömning av fetal anemi.

Figur 1 a och b. Mätning av MCA PSV

a: I första hand mäts flödeshastigheten i den artärsom ligger närmast givaren. Det går dock likabra att mäta i den artär som ligger längst frångivaren, om det innebär en bättre insonations-vinkel.

b: Dopplerkurva med förhöjd MCA PSV vidfetal anemi.

37


FAKTARUTA 2Mätning av MCA PSV

• Mätningen är känslig, beroende avutövaren och ska göras enligt striktaregler

• I en transversell projektion av huvu-det, just under BPD-nivå, visualiserasWillis cirkel och MCA med färg-Doppler.

• Vinkeln mellan ultraljudsstråle ochflödesriktning måste hållas nära 0 gra-der och vinkelkorrigering ska helstinte behöva göras. Insonationsvinkel> 20 grader innebär felaktiga värdenoch bör inte användas.

• Kvinnan bör hålla andan och mätninggörs när fostret är i vila.

• Mätningen ska göras i den proximaladelen av MCA just efter avgång frånArteria carotis interna. Mätning avPSV mer distalt innebär större risk förfalskt låga värden. Se Figur 1.

• 2-3 mätningar bör göras under någraminuter och man registrerar den högstuppmätta hastigheten.

Det är även visat att MCA PSV beräknatsom multiple of the median (MoM) predikte-rar för detektion av måttlig till svår fetal anemi(1). Värdet måste korreleras till gestationsveckaoch en cut-off på 1,5 MoM bekräftar MCA-PSVs höga prediktiva värde (Figur 3). Moderatoch svår fetal anemi mätt med MCA-PSVinnebär hög sannolikhet för behov av intrau-terin och neonatal behandling. Sensitivitetenför MCA-PSV är i princip 100 procent (omerfaren undersökare) och falskt förhöjt värdeär ca 12 procent. MCA-PSV detekterar mild anemi betydligt sämre, framförallt efter vecka35, då risk för falsk positivt värde ökar betyd-ligt. Om MCA-PSV är <1,5 MoM är riskenför allvarlig anemi liten men uppföljning avfostrets tillstånd bör planeras.

Fetalt hemoglobin stiger normalt med gesta-tionslängden, från ca 110 g/l gestationsvecka20 till ca 140 g/L gestationsvecka 40. Vidutvärdering av MCA PSV som mått på fetalanemi definieras grad av anemi enligt Tabell1 och Figur 2 nedan.

Andra sekundära ultraljudstecken till fos-teranemi är polyhydramnios, vidgad navelven,lever- och mjältförstoring, hjärtförstoring samthydrop placenta. Dessa parametrar är betyd-ligt mindre känsliga än MCA PSV. Fetalhydrops (ascites, subkutant ödem, pleuravät-ska, perikardvätska) är ett mycket sent teckenpå fetal anemi och man bör upptäcka ochbehandla en allvarlig anemi innan hydropsutvecklas, då hydrops är korrelerat med ökadrisk för perinatal mortalitet och morbiditet(2).

Antepartal övervakning Kombinationen med titerbestämningar, kvan-tifiering av anti-D vid RhD-immunisering,ultraljud med inkompensationsbedömningsamt mätande av MCA PSV kan med stor

säkerhet prediktera foster med allvarligHDFN. Men efter gestationsvecka 35 sjunkerdet prediktiva värdet av MCA PSV varför till-ägg av CTG rekommenderas.

Trots att det inte finns några väl designadestudier angående antepartal fosterövervakningför immuniserade riskgraviditeter, rekommen-derar de flesta centra CTG-kontroller eftervecka 35 samt fosterövervakning med biofy-sisk profil. Cochrane review angående antena-tal övervakning av riskgraviditeter påvisaringen skillnad i utfall med eller utan CTG kon-troller, frånsett om man använde datoriseradCTG tolkning (3). Fostertakykardi eller sinu-soidalt mönster ses sällan vid fetal kroniskanemi. Annan typ av avvikande eller patolo-giskt CTG är mer vanligt. Normalt CTGbehöver inte nödvändigtvis utesluta fetalanemi. Modern bör instrueras i att notera fos-terrörelser. Minskade fosterrörelser kan varaett tecken på fetal anemi och hypoxi. Minskadefosterrörelser bör om möjligt försöka objekti-viseras med ultraljud och man bör övervägaatt förlösa kvinnan i denna situation.

38


Tabell 1. Definition av fetal anemi som Multiple of the Median (MoM) för fetalt hemoglobin.

Normalt Lätt anemi Måttlig anemi Svår anemiMoM för hemoglobin 1.16-0.85 0.65-0.84 0.55-0.64 <0.55

Figur 2. Referensvärden för koncentrationen av fetalt hemoglobin korrelerat till gestationsvecka (ur Mari et al. NEJM, 2000).

Weeks of Multiples of the Median Gestation

1.16 1.00 0.84 0.65 0.55 (Median)

grams per deciliter 18 12.3 10.6 8.9 6.9 5.820 12.9 11.1 9.3 7.2 6.122 13.4 11.6 9.7 7.5 6.424 13.9 12.0 10.1 7.8 6.626 14.3 12.3 10.3 8.0 6.828 14.6 12.6 10.6 8.2 6.930 14.8 12.8 10.8 8.3 7.132 15.2 13.1 10.9 8.5 7.234 15.4 13.3 11.2 8.6 7.336 15.6 13.5 11.3 8.7 7.438 15.8 13.6 11.4 8.9 7.540 16.0 13.8 11.6 9.0 7.6

Det är av värde att försöka få graviditetentill fulla 37 gestationsveckor (≥37+0).Prematuritet vid immunisering innebär sämreförmåga att hantera den neonatala hemolysenutöver de övriga belastningar en prematuritetinnebär. Efter gestationsvecka 35+0 fram tillpartus rekommenderas att övervakning skermed CTG och ultraljud (MCA, bioprofil)minst 2 ggr/vecka i den graviditet där titraroch/eller MCA–flöde indikerar anemi eller dåIUT-behandling givits tidigare i graviditeten.Se Faktaruta 3.

39


FAKTARUTA 3Rekommenderad övervakning vid

erytrocytimmunisering som indikerar anemi eller då IUT utförts. Se även

Appendix 2, Övervakning vid erytrocytimmunisering.

T.o.m gestationsvecka 35+0:• Antikroppstiter.• Kvantifiering vid förekomst av anti-D.• Ultraljud MCA PSV + biofysisk profil

enligt flödesschema.

Fr.o.m. gestationsvecka 35+0:• Antikroppstiter.• Kvantifiering vid förekomst av anti-D.• Ultraljud MCA PSV + biofysisk profil

(inklusive fosterrörelser) enligt flödes-schema 2 ggr/vecka.

• CTG 2 ggr/vecka.

Ultraljud bör utföras av läkare med kom-petens inom fostermedicin, då bedöm-ning av fosterfysiologi är försvårad vidfetal anemi. Lämplig tidpunkt för förloss-ning bör ske utifrån en samlad bedöm-ning i samråd mellan obstetriker, neona-tolog och transfusionsmedicin. Övervak-ning mellan gestationsvecka 35-38 kanvara svårvärderad. Om kontroller är bra(CTG, biofysisk profil, fosterrörelser)men MCA PSV > 1,7, upprepas under-sökningen efter 24 timmar. Om fortsatt> 1,7 bör kvinnan förlösas. Annars fort-satt tät övervakning.

From New England Journal of Medicine. Mari G, Deter RL, CarpenterRL, et al. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetalanemia due to maternal red-cell alloimmunization. 2000 Jan 6;342(1):9-14. Copyright © Massachusetts Medical Society. Reprinted with per-mission from Massachusetts Medical Society.

MCA PSV hos 111 foster med risk för fetal anemip.g.a. maternell erytrocytimmunisering. Vit cir-kel indikerar foster utan anemi eller mild anemi(>0.65 MoM för fetalt hemoglobin). Vit triang-el indikerar foster med måttlig till svår anemi(<0.65 MoM för fetalt hemoglobin). Svart cirkel indikerar foster med hydrops. Heldragenlinje indikerar median MCV PSV och streckadlinje 1.5 MoM.

Figur 3. MCA PSV och risk för fetal anemi (Mari et al.NEJM 2000).

Referenser1. Nicolaides KH, Fontanarosa M, Gabbe SG, Rodeck

CH. Failure of ultrasonographicparameters to pre-dict the severity of fetal aneia in rhesus isoimmuni-zation. Am J Obstet Gynecol. 1988;158-920.

2. Mari G, Deter RL, Carpenter RL, et al. Noninvasivediagnosis by Doppler ultrasonography of fetal ane-mia due to maternal red-cell alloimmunization.Collaborative Group for Doppler Assessment of theBlood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J Med.2000 Jan 6;342(1):9-14.

3. van Kamp IL, Klumper FJ, Meerman RH, et al.Treatment of fetal anemia due to red-cell alloimmu-nization with intrauterine transfusions in theNetherlands, 1988-1999. Acta Obstet GynecolScand. 2004 Aug;83(8):731-7.

4. Grivell RM, Alfirevic Z, Gyte GM, Devane D.Antenatal cardiotocography for fetal assessment.Cochrane Database Syst Rev. 2012.

5. Moise KJ Jr, Argoti PS. Management and Preventionof Red Cell Alloimmunizaion in Pregnancy: a syste-matic review. Obstet Gynecol. 2012 Nov;120(5):1132-9.

6. ISUOG practice guidelines: use of Doppler ultraso-nography in Obstetrics. Ultrasound Obstet Gynecol.2013;41(2):233-239.

7. RCOG Green-Top Guideline No 65 May 2014:The Management of Women with Red CellAntibodies during Pregnancy. www.rcog.org.uk.

8. Moise KJ: Overview of Rhesus (Rh) alloimmuniza-tion in Pregnancy; UpToDate.www.uptodate.com, 2014.

40


FAKTARUTA 4DRG-koder som är aktuella vid erytrocytimmunisering

• O36.0 Vård av blivande moder för Rhimmunisering (avser anti-D, anti-C,anti-c, anti-E, anti-e).

• O36.1 Vård av blivande moder förannan immunisering (avser alla andraerytrocytantikroppar).

• O36.2 Vård av blivande moder förhydrops fetalis (om orsakad av immu-nisering bör det kombineras mednågon av koderna ovan).

• Z 36.5 Prenatal undersökning avseen-de immunisering.

• DR 026 Rh-profylax.

Prenatal behandling vid allvarlig erytrocytim-munisering syftar till att behandla fetal anemimed målet att kunna förlösa barnet levandeutan risker för allvarlig morbiditet eller mor-talitet på grund av prematuritet.

När bedömningen av obstetrisk anamnes,antikroppspecificitet samt antikroppstiter/-koncentration inger misstanke om fetal anemiska ultraljudsundersökning med Dopplergöras med avseende på flödeshastigheten i arte-ria cerebri media. Denna metod är idag goldstandard för att bedöma fetal anemi (1).Metoden är riskfri och har helt ersatt cordo-centes för provtagning för fetalt Hb.Cordocentes för enbart provtagning utanberedskap att samtidigt utföra fetal blodtrans-fusion ska inte göras. När den maximala flö-deshastigheten i MCA (middle cerebral arte-ry) är lika med eller överstiger 1,5 MoM före-ligger risk för fetal anemi. Om graviditetsläng-den är kortare än 35+0 ska kontakt tas mednationellt centrum för intrauterin terapi sna-rast möjligt för planering och transport av pati-enten – se Faktaruta. Om graviditetslängdenär längre än 35+0 och ingen intrauterinbehandling tidigare givits under graviditetenövervägs förlossning. Patienten ska då följasmed MCA PSV minst två gånger per veckaoch förlösas när MCA PSV ≥ 1,7 MoM (1,2).

Hydrops fetalis är ett mycket sent tecken påfetal anemi. Det är av största vikt att undvikauppkomst av hydrops då det är korrelerat bådemed ökad risk för neurologisk skada samt förökade komplikationsrisker vid intrauterinablodtransfusioner (IUT).

I Sverige finns idag en etnisk mångfald vil-ket medför att allvarlig immunisering med

ovanliga erytrocytantikroppar inträffar oftare.I dessa fall eller då kvinnan har multipla ery-trocytantikroppar och då en misstanke om attrisk för fetal anemi längre fram i graviditetenfinns, bör kontakt med transfusionsmedicin(och gärna Tranfusionsmedicin KarolinskaUniversitetssjukhuset Huddinge om IUT kanbli aktuellt) tas på ett tidigt stadium då detkan vara tidsödande och komplicerat att hittalämpliga blodgivare. Ofta måste internationel-la centra kontaktas för att finna kompatibeltblod. Detta gäller både för att få fram lämp-ligt blod för intrauterina transfusioner och förblodtransfusioner och utbytestransfusioner tilldet nyfödda barnet. Om modern löper risk förbehov av blodtransfusion, se Kapitel 9.

Intrauterina blodtransfusionerBehandling med intrauterina blodtransfusio-ner till fostret är idag den mest framgångsrikaoch effektiva behandlingsmetoden för fetalanemi. Det är därutöver den enda metodensom kan få hydrops fetalis att gå i total regress.En enorm utveckling av ultraljudsteknikensamt kunskap om fosterfysiologi har över tidlett till minskade risker med behandlingen.Den perinatala överlevnaden vid IUT är idagöver 90 procent (3,4). Komplikationsriskenper transfusion rapporteras vara 3-7 procent,varav 1.5-2.5 procent med fatal utgång.

Blodtransfusionerna utförs ultraljudslett inavelvenen intrahepatiskt eller i placentain-sertionen. I vissa fall deponeras blodet intra-peritonealt. Paralyticum och smärtlindring gestill fostret, men ingen sedering eller smärtlin-dring av modern behövs vanligtvis. Ingreppet

41

8. Behandling under graviditeten

kan därför utföras som ett öppenvårdsbesökoch kvinnan kan gå hem samma dag. InförIUT ska eventuell trombosprofylax utsättasdagen före ingreppet och återinsättas dagenefter. Vid behov av IUT behövs oftast trans-fusioner varannan till var tredje vecka fram tillgraviditetsvecka 35+0, med målet att hålla gra-viditeten till fullgången tid (≥37+0). Närbehandling med intrauterina transfusioner harpåbörjats görs fortsatta antikroppsanalyser ochtiterbestämningar vid TransfusionsmedicinKarolinska Universitetssjukhuset och proverbehöver inte längre tas på hemorten. Planeringav nästkommande IUT och rekommendatio-ner för övervakning vid remitterande instanssker via Centrum för Fostermedicin före hem-gång. Kopior på journalanteckningar skickasmed patienten vid hemgång och inremitteran-de läkare kontaktas.

Vid den första cordocentesen tas fetalt blod-prov för bl. a. Hb, MCV, TPK, blodgruppe-ring och DAT. Blodgruppering utförs om möj-ligt vid detta första tillfälle, då det inte är möj-ligt att göra det efter transfusion, då fostretserytrocyter ersätts av transfunderade erytrocy-ter. En serologisk blodgruppering av barnetefter blodtransfusion kan utföras först efter ca3 månader.

Efter att IUT inletts är det av begränsatvärde att följa patienten med antikroppstitrareller koncentrationer. Flödeshastigheten iMCA kan användas för att förutsäga måttligtill allvarlig fetal anemi efter en IUT och gräns-värdet är då 1,7 MoM istället för 1,5 MoM(5). Efter tre transfusioner har de fetala ery-trocyterna ersatts av adulta givarerytrocyteroch det är oklart vilka gränsvärden för MCAPSV som gäller. Behovet av ny IUT beräknasdå istället utifrån att Hb hos fostret sjunkermed 2-3 g/L per dag (givarerytrocyter).Patienterna bör följas enligt rekommendatio-ner från Centrum för Fostermedicin,Karolinska, oftast med ultraljudsundersökninginklusive Doppler MCA PSV en gång pervecka. Efter avslutade transfusioner bör ultra-ljudsundersökning inklusive MCA PSV samtCTG utföras åtminstone två gånger per veckafram till förlossning.

Figur 1. Multiple of the Median (MoM) av MCA PSV efterförsta IUT för detektion av eventuell grad av fetal anemi förbehov av ytterligare IUT (Detti et al., 2001; Am J ObstetGynecol).

Långtidsprognos efter IUTLångtidsuppföljning av barn som utsatts förallvarlig hemolytisk sjukdom under fosterlivetoch där IUT krävts har visat att över 95 pro-cent av barnen har en normal neurologiskutveckling. Risken för cerebral pares och all-varlig neurologisk skada är dock ökad (12 pro-cent) om hydrops fetalis uppstått under gra-viditeten (6). Orsaken till det är okänd, menberor sannolikt delvis på uttalad fetal hypoxivid svår anemi. Huruvida det barn som utsattsför svår fetal anemi har en ökad risk för fram-tida hjärtkärlsjukdom är okänt, då det hittillsinte studerats.

Intravenös immunoglobulinbehandlingPublicerade fallserier har indikerat att behand-ling med högdos immunoglobuliner intra-venöst (IVIG) till den gravida kvinnan kanfördröja utvecklingen av fetal anemi och beho-vet av intrauterina transfusioner vid allvarligimmunisering. Det finns dock inga randomi-serade studier som har undersökt där effektenav IVIG vid erytrocytimmunisering under-sökts (7). IVIG har eventuellt en plats ibehandlingen vid tidig svår immunisering före20 graviditetsveckor för att fördröja behovet

42

BEHANDLING UNDER GRAVIDITETEN

From American journal of Obstetrics and Gynecology. Detti L, Oz U,Guney I et al. Doppler ultrasound velocimetry for timing the secondintrauterine transfusion in fetuses with anemia from red cell alloimmu-nization. 2001 Nov 185;(5):1048-51. Copyright © Elsevier. Reprintedwith permission from Elsevier.

av IUT. Denna behandling ska i så fall initi-eras vid universitetssjukhus med erfarenhet avatt handlägga tidiga svåra immuniseringar ochkontakt med Centrum för FostermedicinKarolinska bör tas. Allergiska reaktioner före-kommer i samband med IVIG behandling.Trombosprofylax till modern ska övervägas isamband med IVIG administration.

Plasmaferes Plasmaferes har använts för behandling avHDFN. Men allteftersom effekten och över-levnaden vid IUT ökat, så används plasmafe-res endast i enstaka fall. Syftet med plasmafe-res är att minska halten av hemolyserande anti-kroppar i maternell plasma. Behandlingenbehöver upprepas flera gånger per vecka.Effekten är snabbt övergående och rebound-effekt har setts. Det finns inga randomiseradestudier där effekten utvärderats, endast ett fåtalfallserier. I vissa fall har plasmaferes då kom-binerats med IVIG. Plasmaferes är en besvär-lig och inte riskfri behandling för kvinnan.Upprepade plasmafereser kräver substitutionmed givarplasma med risk för transfusionsre-aktioner, allergiska reaktioner, och smitta. Videnstaka plasmafereser kan istället för givarplas-ma albumin användas. Om plasmaferes över-vägs så ska dessa fall handläggas i samråd medCentrum för Fostermedicin, Karolinska.

UppföljningDe barn som behandlats för allvarlig anemiunder fosterlivet bör följas regelbundet upp iskolåldern enligt standardiserat program, seKapitel 10. Särskilt viktigt är uppföljning omhydrops fetalis förelegat då det är korrelerattill ökad risk för neurologisk skada.

Referenser:1. Mari G, Deter RL, Carpenter RL, et al. Noninvasive

diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal ane-mia due to maternal red-cell alloimmunization.Collaborative Group for Doppler Assessment of theBlood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl JMed. 2000 Jan 6;342(1):9-14.

2. Moise KJ, Argoti PS. Management and Preventionof Red Cell Alloimmunization in Pregnancy. ObstetGynecol. 2012 Nov;120(5):1132-9.

3. Tiblad E, Kublickas M, Ajne G et al. Procedure-rela-ted complications and perinatal outcome afterintrauterine transfusions in red cell alloimmuniza-tion in Stockholm. Fetal Diagn Ther. 2011;30(4):266-73.

4. Lindenburg IT, van Klink JM, Smits-Wintjens VE,et al. Long-term neurodevelopmental and cardio-vascular outcome after intrauterine transfusions forfetal anemia: a review. Prenat Diagn. 2013Sep;33(9):815-22.

5. Scheier M, Hernandez-Andrade E, Fonseca EB, etal. Prediction of severe fetal anemia in red blood cellalloimmunization after previous intrauterine trans-fusions. Am J Obstet Gynecol. 2006 Dec;195(6):1550-6.

6. Lindenburg IT, Smits-Wintjens VE, van Klink JM,et al. Long-term neurodevelopmental outcome afterintrauterine transfusion for hemolytic disease of thefetus/newborn: the LOTUS study. Am J ObstetGynecol. 2012 Feb;206(2):141.

7. Wong KS, Connan K, Rowlands S, et al. Antenatalimmunoglobulin for fetal red blood cell alloimmu-nization. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May31;5:CD008267.

43

BEHANDLING UNDER GRAVIDITETEN

FAKTARUTAKontakt rikssjukvård

intrauterin terapi:

Centrum för Fostermedicin, Karolinskauniversitetssjukhuset HuddingeFör att remittera patient i behov avintrauterin blodtransfusion ring:08-58581620 mellan kl 8-21 alla dagari veckan.Kontaktuppgifter och patientinforma-tion finns också på www.gravimm.se

44

Generellt bör erytrocytimmuniserade kvinnorinte gå längre än till graviditetsvecka 40+0.Vid anti-D, anti-K och anti-c samt annan all-varlig immunisering övervägs induktion gra-viditetsvecka 37-38 om förlossningsindikationinte förelegat tidigare. Prematuritet ska ommöjligt undvikas då det innebär en ökad riskför sjuklighet. Dessutom är den nyföddes för-måga att konjugera bilirubin sämre även vidmild prematuritet, vilket betyder att risken förbehandlingskrävande neonatal hyperbilirub-inemi ökar vid födsel före graviditetsvecka 37-38. Det gäller även när intrauterina transfu-sioner givits under graviditeten. Vid mildimmunisering och stabil låg titer (se tabellKapitel 7) kan spontan värkstart inväntast.o.m. vecka 41+.

Vändningsförsök är inte kontraindicerat,då fördelen med vaginal förlossning övervägerrisken för fetomaternell transfusion i sambandmed vändningen.

Förlossningen ska planeras i samråd mellanobstetriker, neonatolog och transfusionsmedi-cinare. Vid immunisering med måttlig till högrisk för HDFN ska förlossning ske på univer-sitetssjukhus/regionsjukhus där kunskap ocherfarenhet av att ta hand om nyfödda medhemolytisk sjukdom finns. Vid mild immuni-sering med låg risk för HDFN kan efterbedömning förlossning ske på hemortssjuk-hus. Uppföljning av barnet bör ske enligrekommendation i Kapitel 10.

Erytrocytimmunisering med eller utanmisstanke om fetal anemi utgör i sig ingenindikation för kejsarsnitt, undantaget uttaladanemi eller då hydrops fetalis föreligger. Ominga sedvanliga obstetriska indikationer för

kejsarsnitt finns är rekommendationen vagi-nal förlossning med induktion vid behov. Ettfoster med anemi är mer känsligt för intrapar-tal hypoxi och kontinuerlig fosterövervakningär indicerat.

I samband med födelsen ska följandeprover i navelsträngsblod tas:Blodgruppering , DAT, EVF, Hb, totalt bili-rubin (konjungerat och okonjungerat), reti-kulocyter.

Om IUT utförts tas navelsträngs-prover i samband med partus:DAT, blodstatus, totalt bilirubin (konjunge-rat och okonjungerat), albumin, retikulocyter.

Inför förlossning bör man även tänka på omrisk finns för att kvinnan kan behöva blod-transfusion i samband med förlossningen. Tillexempel om kvinnan har haft svårbehandladanemi under graviditeten eller om ökad riskför större postpartumblödning finns (exv tidi-gare stor postpartumblödning, flerbörd, koa-gulationsrubbning, misstanke om placenta-komplikationer). I dessa fall ska kontakt medtransfusionsmedicin tas i god tid inför förloss-ning för planering. I de fall där kvinnan harerytrocytantikroppar som är vanliga i vårbefolkning, (t.ex. anti-D, anti-K) är det van-ligtvis inget problem att ha kompatibelt blodtillgängligt inom några timmar från beställ-ning. Har kvinnan multipla antikroppar ellerovanliga antikroppar, där det krävs specialblod,så kan det ta längre tid och ibland vara kom-plicerat att få tag i. Det krävs alltid s.k.

45

9. Förlossning

Mottagar-Givar (MG) test hos immuniseradekvinnor. Blodet skall vara leukocytreducerat.Man bör naturligtvis även ha beredskap förom barnet kan behöva blodbyte eller blod-transfusion. Blod till det nyfödda barnet skavara färskt, leukocytreduceratoch ev. bestrålat.

Prekonceptionell rådgivning/införnästa graviditet Erytrocytimmunisering är inget skäl till attavråda en kvinna från att skaffa fler barn. Ävenmycket allvarlig erytrocytimmunisering utgöridag ingen kontraindikation till graviditet.Tillförlitliga icke invasiva övervakningsmeto-der finns liksom effektiv behandling med litenrisk för perinatal död eller sjuklighet. Den neo-natala vården av nyfödda med hemolytisk sjuk-dom och av prematura barn är framgångsrikoch prognosen är god för levande födda barnäven vid svår immunisering. Det är viktigt attvarje kvinna med erytrocytimmunisering fåradekvat information av kunnig läkare och detär av största vikt för utfallet att remittera gra-vida med allvarlig immunisering tidigt i gra-viditeten till universitetssjukhus/regionsjuk-hus.

Återupprepningsrisken vid efterföljandegraviditeter beror på om barnafadern är hete-rozygot (50 procents risk) eller homozygot(100 procents risk) bärare av det aktuella anti-genet. Graden av immunisering och risk förhemolytisk sjukdom förvärras ofta per gravi-ditet, men inte i samtliga fall.

46

FÖRLOSSNING

FAKTARUTAPlanering inför förlossningen

• Förlossningen ska planeras i samrådmellan obstetriker, neonatolog ochtransfusionsmedicinare. Vid immuni-sering med måttlig till hög risk förHDFN ska förlossning ske på univer-sitetssjukhus/regionsjukhus där kun-skap och erfarenhet av att ta hand omnyfödda med hemolytisk sjukdomfinns.

• Navelsträngsprover ska tas: Blod-gruppering, DAT, EVF, Hb, totalt bili-rubin (konjungerat och okonjunge-rat), retikulocyter

• Om IUT utförts tas navelsträngspro-ver i samband med partus: DAT, blod-status, totalt bilirubin (konjungeratoch okonjungerat), albumin, retiku-locyter

• Om risk finns för blodtransfusions-krävande postpartumblödning ellerom kvinnan har multipla antikroppareller ovanliga antikroppar, ska kontakttas i god tid med Blodcentralen förplanering.

• Ha beredskap för om barnet kan behö-va blodbyte eller blodtransfusion.Blod till det nyfödda barnet ska varafärskt, leukocytreducerat och ev.bestrålat.

BakgrundHemolytisk sjukdom hos foster och nyfödda(HDFN) orsakad av erytrocytimmuniseringkan ge postnatala komplikationer såsom all-varlig hyperbilirubinemi, akut bilirubin ence-falopati och i förlängningen kronisk bilirubinencefalopati, även kallat kernikterus. HDFNkan också leda till andra komplikationer såsombåde tidig och sen anemi samt leverpåverkan.Postnatal behandling innefattar huvudsakli-gen intensiv ljusterapi, utbytestransfusion ochblodtransfusion. Att förebygga och förhindrautveckling av kernikterus är det primära syf-tet med den postnatala behandlingen avHDFN, men behandlingsstrategierna syftarockså till att minimera risken för andra kom-plikationer.

Under de senaste årtionden har det skett enavsevärd utveckling av prenatala behandlings-strategier som har lett till betydande minsk-ning i perinatal mortalitet till följd av HDFN.Innan introduktionen av RhD profylax 1968och intrauterina transfusioner (IUT) under1980-talet var den perinatala mortalitetencirka 50 procent och den postnatala morbidi-teten mycket hög (1). Idag är den perinatalamortaliteten vid HDFN mycket låg, i västvärl-den och vid högspecialiserade centra överlevermer än 95 procent (2). Vid erytrocytimmuni-sering under graviditet är dock utvecklingenav HDFN postnatalt relativt oförutsägbar ochmöjligheterna att prediktera vilket barn somkommer att utveckla svår sjukdom är begrän-sade. Med ökad överlevnad har också fokus förbåde pre- och postnatal behandling skiftat frånatt förhindra dödlighet till att tillgodose fram-

tida god hälsa. Likaså har betydelsen av utfalls-mått för både kort- och långtidsmorbiditet blivit allt viktigare.

Frekvens Incidensen i Sverige av behandlingskrävandeHDFN till följd av erytrocytimmuniseringunder graviditet är ofullständigt känd. I SNQ(svenska neonatala kvalitetsregistret) finnsunder den senaste 6-års perioden, 2009-2014totalt 358 barn med diagnoskoden Rh-immu-nisering enligt ICD-10 registrerade, viket grovtmotsvarar en incidens på 0,6/1000 födda.Observera att detta är icke-validerade data ochinte omfattar immuniseringar mot andra anti-gen än Rh. Av dessa behövde 82/358 (23 pro-cent) behandling med utbytestransfusion,varav 29 (8 procent) två eller flera transfu-sioner. I en retrospektiv genomgång frånStockholm av utfallet efter IUT på indikatio-nen erytrocytimmunisering behövde 97 pro-cent av överlevande barn behandling med foto-terapi och 61 procent genomgick en eller flerautbytestransfusioner postnatalt (3). Konsta-terad Rh-immunisering med samtidigt behovav IUT är således en stark indikator för att bar-net efter partus behöver högspecialiserad vårdmed tillgång till utbytestransfusion och/ellerfototerapi.

Patofysiologi och klinisk bildGrunden för HDFN är passage över placentaav maternella antikroppar (IgG) riktade motspecifika antigen på fostrets erytrocyter, varavRhD är vanligast (se Kapitel 2). Den kliniskabilden av HDFN till följd av erytrocytimmu-nisering kan variera mycket, allt ifrån en mild

47

10. Neonatal handläggning vid hemolytisk sjukdom

hyperbilirubinemi som inte ens kräver behand-ling till grav anemi med cirkulatorisk påver-kan och i värsta fall död redan under foster-livet.

Okonjugerat bilirubin är neurotoxiskt ochhjärnans vulnerabilitet för bilirubin beror påbåde gestationsålder och postnatal ålder samtförekomst av andra faktorer som påverkarblod-hjärn-barriärens permeabilitet, såsomsepsis. Merparten av cirkulerande okonjuge-rat bilirubin, mer än 99 procent, är bundet tillalbumin. Analys av den fria, obundna frak-tionen okonjugerat bilirubin, som sannolikthar stor betydelse för neurotoxiciteten, harvisat sig var mycket komplicerat och klinisktanvändbara metoder saknas. Praxis är därföratt alltjämnt förlita sig på bestämning av totaltbilirubin i serum. Begreppet kernikterus harsitt ursprung i den patologiska beskrivningenav gulfärgade hjärnkärnor men används oftasynonymt med akut och kronisk bilirubinen-cefalopati.

Tre kliniska faser av bilirubinencefalopatikan urskiljas:1. Tidig trötthet, uppfödningsproblem och

hypotoni2. Sen irritabilitet, muskulär hypertoni

till opistotonus, kramper, feberoch högtonat skrik

3. Kronisk athetoid cerebral pares, uppåtrik-tad blickpares, sensorineural hör-selnedsättning, dental dysplasi ochmental retardation

De bestående skadorna i fas 3 sammanfattasäven i begreppet BIND, Bilirubin InducedNeurologic Dysfunction (4).

Den cirkulatoriska påverkan kan vara akut,i form av grav anemi som försvårar den post-natala omställningen, påverkar syresättningenoch kräver snar blodtransfusion. Då det intehandlar om akut blodförlust utan om en merlångdragen anemi bör transfusionen ges somen partiell utbytestransfusion för att inte ris-kera hjärtsvikt. Upprepade utbytestransfusio-ner kan krävas i den omedelbara nyföddhets-perioden vid kraftig hemolys.

Dessa barn riskerar också, utöver vad den

hemolytiska effekten orsakar, att senare få enaggravering av anemin sekundärt till bemärgs-depression. Denna kan presentera sig klinisktmed trötthet och dålig viktutveckling fleraveckor efter avslutad neonatalvård (se nedan).

Hydrops fetalis innebär att fostret inte läng-re förmår kompensera anemin och därförutvecklar hjärtsvikt med multiorganpåverkan.Vid födelsen är barnet då oftast svårt påverkatmed symptom/kliniska fynd i form av blek-het, generella ödem, ascites, hydrothorax samtförstorat hjärta. Lever och mjälte är ofta för-storade på grund av extramedullär blodbild-ning. Barnet uppvisar då också ofta en uttaladandningsstörning som kräver aktiva åtgärderredan på förlossningsrummet, följt av fortsattfull neonatal intensivvård.

Bedömning och diagnostikI mödravårdsscreeningen ingår blodgruppe-ring och erytrocytantikroppsscreening, vilketinnebär att förekomst av immunisering nume-ra oftast är klarlagd redan antenatalt (se Kapitel4). Antikroppsnivåer och fetalt ultraljud undergraviditeten kan ge vägledning om immuni-seringens svårighetsgrad, men trots det är denkliniska bedömningen och handläggningen avnyfödda med risk för HDFN ibland en myck-et svår uppgift.

Den pre- och postnatala diagnostiken kanvara svårtolkad. Antikroppstitrar, kvantifie-ringsvärden och direkt antiglobulin test, DAT,ger begränsad information om immunisering-ens svårighetsgrad då olika antikroppar äveninom samma typ kan uppvisa högst olika reak-tioner. Positiv DAT vid i övrigt okompliceradgraviditet är exempelvis relativt vanligt före-kommande och då inte sällan betingad av enABO-immunisering eller en reaktion mot ettblodgruppsantigen utan klinisk betydelse.Föreligger förutsättningar för ABO-immuni-sering, med inkompatibilitet mellan mor ochbarn, är det utvecklingen av ikterus som är väg-ledande, annars finns risk att DAT-positivite-ten felaktigt tolkas som en sådan immunise-ring med onödiga åtgärder som följd. Omväntkan DAT efter upprepade IUT tillfälligt bli

48

NEONATAL HANDLÄGGNING VID HEMOLYTISK SJUKDOM

negativ trots säkerställd immunisering, då intetillräckligt många antikroppsmantlade erytro-cyter finns för att detektera positiv DAT eftertransfusioner med erytrocyter som är negativaför det antigen antikropparna är riktade emot.

Vid erytrocytimmunisering kan det hemo-lytiska förloppet skilja sig betydligt från falltill fall trots att såväl titer som kvantifierings-värdet varit likartat. Allt från obefintlig hemo-lys trots höga titrar till mycket kraftig hemo-lys vid måttliga titernivåer kan förekomma.Vidare kan kombinationen av flera immuni-seringar förekomma där den adderade effek-ten är svår att förutsäga. Prenatal behandlingmed IUT kan dessutom radikalt förändra detpostnatala förloppet så att en förväntad tidigutveckling av kraftig ikterus i stället presente-rar sig med ett milt och lättbehandlat förlopp,men där istället sen och transfusionskrävandeanemi på grund av benmärgsdepression blirhuvudproblemet.

En mycket tidigt påbörjad intensiv fotote-rapi kan leda till att det blir svårare att bedö-ma hemolyseringsgraden med hjälp av biliru-binets stegringstakt och även svårare att ta ställ-ning till om tidig utbytestransfusion är nöd-vändig. Vid utebliven utbytestransfusion ris-keras i vissa fall en utdragen hemolytisk reak-tion som leder till behov av långvarig ljusbe-handling och, i ett senare skede, ökad risk förutveckling av uttalad anemi med behov av upp-repade blodtransfusioner.

Var medveten om att:• DAT påvisar om det finns antikroppar

bundna till fetala erytrocyter in vivo ochenbart ger ett positivt eller negativt svar.

• DAT ger ingen information om graden avhemolys och predikterar inte bilirubinetsstegringstakt.

• Positiv DAT behöver inte alltid föranledanågon åtgärd.

• Ha i åtanke att RhD-profylax given undertredje trimestern kan ge passiv DAT positi-vitet.

• Efter IUT, då fostrets blodvolym ersatts, kanblodgruppering vara svårbedömd och DATnegativt.

• Efter upprepade IUT kan det kliniska för-loppet förändras till att mer handla om lång-dragen måttlig ikterus med en senareutveckling av transfusionskrävande anemi.

RiskbedömningVid känd erytrocytimmunisering under gra-viditet rekommenderas en kombination avtiterbestämningar, kvantifiering av anti-D vid RhD-immunisering, ultraljud med in-kompensationsbedömning samt mätning avcerebrala Dopplerflöden för att prediktera risken för foster och nyfödda att utveckla all-varlig hemolytisk sjukdom (se Kapitel 7).Information om graviditetens förlopp ochimmuniseringens karaktär har stor betydelseför den neonatala bedömningen och under-stryker vikten av nära perinatalmedicinsktsamarbete mellan obstetriker, neonatologeroch transfusionsmedicinare för att tillgodoseoptimalt omhändertagande av barn till erytro-cytimmuniserade mödrar.

Riskbedömningen postnatalt är svår och börså långt som möjligt vila på ett välunderbyggtoch evidensbaserat beslutsunderlag parat medstor klinisk erfarenhet. Till sin hjälp behöverman då ha en palett av data samt någon typav grafiskt bedömningsinstrument (bilirubin-kurva). Med hjälp av exempelvis stegrings-takten (kurvans lutning) kan man då visuelltprognostisera hur kraftig ikterus man kan för-vänta sig.

Övriga faktorer och fynd som är till hjälpnär man bedömer risken för svår HDFN ärhemoglobin (Hb) och bilirubinnivå i navel-strängsblod (tidpunkt 0), kliniskt status, samteventuell förekomst av hydrops respektivehepatomegali. Reticulocyter speglar benmärg-saktiviteten och kan vara av värde hos nyföd-da som genomgått IUT. Höga reticulocytni-våer innebär att det finns förutsättning förkraftig hemolys tidigt i förloppet. Omväntindikerar låga reticulocytnivåer benmärgsdepression och därmed sannolikt lägre risk fören tidig och svår hemolys. Istället föreligger dåen risk för utveckling av ökad hemolys och svåranemi i ett senare skede när den egna erytro-poesen kommit igång. Höga nivåer av ferritin

49


kan spegla en ökad järnbelastning efter upp-repade IUT, men har inget annat prognostisktvärde. Andelen konjugerat bilirubin är värde-fullt att bestämma tidigt eftersom det kanändra valet av behandling, se nedan.

Parallellt med inhämtande av obstetriskriskbedömning och i samråd med erfarenobstetriker/neonatolog/transfusionsmedicina-re inom regionen kan följande tabell använ-das som vägledning när risken för utvecklingav svår HDFN hos barnet ska bedömas. (Tabell1). Tre eller fler parametrar inom samma kate-gori anger trolig risknivå. Hos barn som födsefter att ha genomgått en eller flera IUT börtabellen användas med försiktighet. Dessa barnutgör alltid en särskild riskgrupp, dels därföratt de har, eller har haft, en signifikant intrau-terin anemi och dels därför att de genomgåtten fostermedicinsk intervention.

I enlighet med vad som tidigare beskrivits iKapitel 9 så ska förlossningen vid känd ery-trocytimmunisering planeras i samråd mellanobstetriker, neonatolog och transfusionsmedi-cinare. Då antenatal riskbedömning enligtKapitel 7 indikerar måttlig till hög risk förHDFN ska förlossning ske på universitetssjuk-hus/regionsjukhus där kunskap och erfaren-het av att ta hand om nyfödda med svårarehemolytisk sjukdom finns. Vid mild immuni-sering med låg risk för HDFN kan, efterbedömning, förlossning ske på hemortssjuk-hus.

Rekommenderad provtagning i anslutningtill förlossningen finns beskrivet i Kapitel 9samt Faktaruta 1. Det finns inga tillförlitligatest för att värdera graden av pågående hemo-lys. Reticulocytantal kan dock användas somen indikation på aktiv hemolys vid värden

>100 x 109/l. Låga värden efter IUT kan talaför nedtryckt egen hematopoes. Efter IUT kanblodstatus kompletteras med analys av ande-len hypokroma erytrocyter samt ”reticulocytehemoglobin content”, retic-Hb, för att värde-ra graden av benmärgsaktivitet. Konjugeratbilirubin bör ingå i bedömningen för att tidigtidentifiera eventuell kolestas och albumin somett mått på leversyntes.

50


FAKTARUTA 1Navelsträngsprover

• Alla med känd immunisering:Blodgruppering samt analys avDAT,EVF, Hb, totalt bilirubin (konjugeratoch okonjugerat), reticulocyter.

• Om IUT utförts:Analys av DAT blodstatus, total bili-rubin (konjugerat och okonjugerat),albumin, retikulocyter.

Fortsatt provtagning styrs individuelltutifrån klinisk bild. Bilirubinets ste-gringstakt bör inte räknas utifrån värdeti navelsträngsprov utan räknas utifrån tvåseparata prov tagna från barnet under deförsta 6-12 levnadstimmarna, förslagsvismed ett intervall mellan proven på max-imalt 4 timmar för att inte missa snabbstegringstakt som kräver åtgärd. EfterIUT, vid höga antikroppstitrar och vidspecifika immuniseringar, exempelvisKell, krävs särskild observans avseendeutveckling av anemi.

Tabell 1. Riskbedömning av barn till mor med känd erytrocytimmunisering.

Låg risk Intermediär Hög riskGrad och typ av immunisering (se Kap 7) Titer max 8 Titer 16-32 Titer ≥ 64Anemi (Hb i navelsträng g/L) > 140 120-140 < 120Bilirubin (navelsträng µmol/l) <30 30-80 >80Kliniskt status Välmående Adaptionsstörning Tecken till hydrops eller

cirkulatorisk påverkanStegringstakt bilirubin (µmol/l/timme) <4 4-8 >8

BehandlingDirekt efter förlossningen är det kliniskt till-stånd, Hb och bilirubinnivåer i navelsträngsom i första hand är vägledande för val avbehandling. Fortsatt behandling är beroendeav kliniskt förlopp och styrs framför allt av bili-rubinets stegringstakt och anemiutveckling.Den tidigare beskrivna riskbedömningen kananvändas som vägledning i valet av initialbehandlingsstrategi, Figur 1.

Fortsättningsvis beskrivs specifik behand-ling avseende hyperbilirubinemi, anemi, trom-bocytopeni och leverpåverkan.

HyperbilirubinemiBehandling av hyperbilirubinemi vid immu-nisering syftar till att undvika neurotoxiskaeffekter på hjärnan av icke-konjugerat biliru-bin. Följande behandlingsalternativ finns: ljus-

behandling (fototerapi), intravenöst gamma-globulin, utbytestransfusion och farmakolo-gisk behandling.

Ljusbehandling Intensiv ljusbehandling av nyfödda barn medrisk för HDN rekommenderas från start i rikt-linjerna från American Academy of Pediatrics(5). Vid användande av denna strategi kanbehovet av utbytestransfusioner reduceras (6),risken för sen anemi bör dock beaktas.

Indikation för ljusbehandling utgår ifrån; - riskbedömning (Tabell 1 och Figur 1)- bilirubinets stegringstakt (Figur 2)- bilirubinets totalnivå (Tabell 2)Under de första 48 timmarna bör alltid bili-rubinets stegringstakt vara vägledande fram-för totalnivån, men vid svår immunisering kan stegringstakten behöva beaktas även sena-

51


Fortsatt övervakning med transcutant

bilirubin i första hand

Tidig intensivfototerapi

Överväg tidigutbytestransfusion

Överväg behandling om bilirubinets stegringstakt >4 µmol/l/tim under första 48 tim, därefter fototerapigräns 300 µmol/

Beredskap förutbytestransfusionom bilirubinetsstegringstakt >8µmol/l/timn ellersjunkande Hb ≤120 g/l

Starta med intensivfototerapi och fortsätt efter en eventuellutbytestransfusiontill bilirubinetsstegringstakt >4 µmol/l/tim och totalt >300 µmol/l

Hemgångtidigast efter 48 tim

Följ stegringstakt ochnivå av bilirubin

Följ anemiutveckling Följ anemiutveckling

Initial riskbedömning

LÅG INTERMEDIÄR HÖG

Figur 1. Behandlingsstrategier utifrån riskbedömning

Ökad observans gällande sen utveckling av anemi hos de barn som erhållit IUT!

re i förloppet. En stegringstakt mellan 4-8µmol/l/tim är indikation för ljusbehandling.Genom att räkna ut skillnaden mellan två bili-rubinvärden och plotta mot tidsintervallet kanstegringstakten åskådliggöras grafiskt, Figur 2.

Efter 48 timmar bör bilirubinets totalnivåvara vägledande, men om bilirubinnivån över-stiger gränsvärde måste det givetvis beaktasoavsett tidpunkt. Vid erytrocytimmuniseringär rekommenderade behandlingsgränser satta50 µmol/l lägre än vid hyperbilirubinemi utankänd riskfaktor eftersom utvecklingen av bili-rubinnivåer vid immunisering är svårare attförutsäga och kan förändras snabbt även sena-re i förloppet, vilket gör det viktigt att ha godmarginal mot potentiellt skadliga nivåer. Förfullgångna innebär det en ljusbehandlings-gräns vid totalt bilirubin 300 µmol/l. Vid lägregestationsåldrar saknas klar evidens, men rikt-linjer för behandlingsgränser finns i Tabell 2.

Ljusbehandling reducerar cirkulerandenivåer av okonjugerat bilirubin hos nyföddabarn genom fotooxidation och omvandlar bili-

rubin till vattenlösliga och icke neurotoxiskabilirubinisomerer (lumirubin eller fotobiliru-bin) vilka kan utsöndras via galla, avföring ochurin, oberoende av konjugeringsförmågan ilevern (7, 8).

Effektiviteten av ljusbehandlingen är bero-ende av flera olika faktorer; blå-grönt ljus avoptimal våglängd 460-490 nm, hur stor del avhudytan som ljusexponeras, ljuskällans effektoch dess avstånd till huden. Ljuskällans effektbör vara större än 30 µW/cm2/nm och ett av-stånd på ca 30 cm från barnets hud anses somoptimalt. Ljusintensiteten kan ytterligare ökasgenom reflekterande ljus om man omgärdarbarnets säng med vita gardiner eller klär barn-sängens väggar med aluminiumfolie (9). Inten-siv fototerapi innebär att ljuseffekten ökas till>45 µW/cm2/nm. Praktiskt åstadkoms dettamed fördel genom användning av LED ljus-källor som inte alstrar värme på samma sättsom äldre ljuskällor och därmed möjliggör attavståndet till barnet kan sänkas ner till 10 cm,samt kompletterande fiberoptisk ljusmadrass

52


100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

04 6 8 10 1220

Skillnad i bilirubinmellan två prover

Tidsintervallmellan prov(timmar)

Utbytestransfusion

Fototerapi

Stegringstakt 8 µmol/l/tim

Stegringstakt 4 µmol/l/tim

Figur 2. Behandling utifrån bilirubinets stegringstakt.

under barnet. Vid intermediär och hög risk,höga bilirubinnivåer samt snabb stegringstaktav bilirubin där behandling med en ljuskällainte ger tydlig effekt ska omgående intensivljusbehandling inledas. Detsamma gäller i vän-tan på utbytestransfusion.

Ju högre bilirubinvärde desto effektivare blirsänkningen under den inledande fasen av ljus-behandlingen. Vid mycket höga bilirubinni-våer (ca 500 µmol/L) kan intensiv fototerapisänka bilirubinnivåerna med så mycket som85-170 µmol/L på bara några timmar. Foto-terapin är således effektivast under de förstabehandlingstimmarna.

Under pågående behandling följs bilirubin1-6 gånger per dygn, tätt vid höga/stigandevärden resp. glesare vid stationära, sjunkandenivåer. När behandlingen avslutats kontrolle-ras bilirubin och därefter vid behov inom ettdygn för att bedöma eventuella ”rebound”effekter (10). Bilirubinnivån kan åter öka efteravslutad behandling, särskilt vid svår immu-nisering och hos de barn som har behandlatsmed fototerapi tidigt.

Utbytestransfusion Behovet av utbytestransfusion hos barn medHDFN anges till allt mellan 20-70 procent.Den stora variationen beror på att olika gräns-värden för vid vilken serumbilirubinnivå detär indicerat att utföra utbytestransfusion.Utbytestransfusion (”blodbyte”) hos nyföddabarn med immunisering används framför alltför att korrigera anemi, sänka bilirubinnivånoch för att förebygga fortsatt hemolys genomatt avlägsna antikroppar. Utbytestransfusionär ett invasivt ingrepp som är förenat med enmorbiditet på cirka 5 procent och en mortali-

tet på cirka 0,3 procent (11). Riskerna inne-fattar blödningar, arytmi, trombocytopeni,hypokalcemi, hyperkalemi, trombos i venaporta, nosokomial infektion och nekrotiseran-de enterokolit (NEC). Ingreppet utförs nume-ra alltmer sällan vilket medför att erfarenhe-ten bland barnläkare minskar. Behovet av utby-testransfusion uppkommer också alltid aku-toch beredskap för att snabbt kunna få framutbytesblod krävs, även jourtid. I situationermed förmodat behov av utbytestransfusion bördärför den oförlösta kvinnan eller nyfödda bar-net snarast remitteras till klinik där tillräckligsamlad kompetens finns, företrädesvis en uni-versitetsklinik där ingreppet kan genomförasmed lägsta möjliga risk och där det finns till-gång till utbytesblod inom rimlig tid. Ett närasamarbete mellan neonatolog, transfusionsme-dicinare och andra specialister är en förutsätt-ning.

Indikationen för utbytestransfusion förelig-ger om;- risken bedöms som hög (enligt Figur 1, ovan

i detta kapitel)- bilirubinets stegringstakt är > 8 µmol/l/tim- bilirubinets totalnivå överstiger gräns (enligt

Tabell 2, ovan i detta kapitel)Vid känd immunisering hos nyfödd med teck-en till svår hemolytisk sjukdom där allmäntill-ståndet är påverkat (apné, blekhet, hydrops,ödem eller hepatosplenomegali) ska utbytes-transfusion utföras direkt efter partus.

Vid känd immunisering där ovanståendesymtom inte föreligger kan resultat av navel-strängsprover inväntas. Om Hb är <120 g/loch S-bilirubin >80 umol/l i kombination medprenatal bedömning talande för hög risk (högtiter, RhD-kvantifiering och MCA-flöden) är

53


Tabell 2. Behandlingsgränser efter 48 timmars ålder i relation till gestationsålder (GA) vid känderytrocytimmunisering.

GA veckor + dagar Ljusbehandling Utbytestransfusionövervägs vid bilirubin (µmol/l)överstigande:

≥ 35+0 300 35034+0 250 30032+0 150 25028+0 125 20024+0 100 150

det troligt att barnet har en hemolytisk sjuk-dom av den graden att det är indicerat med entidig utbytestransfusion även om inte biliru-binets stegringstakt hunnit utvärderas.

Observera att barn som fått upprepade IUTkan ha normalt Hb, inga retikulocyter och ini-tialt låga bilirubinvärden. Dessa barn löperdock som ovan påpekats en tydligt ökad riskför utveckling av sen anemi på grund av:- Kvarvarande antikroppar som inte konsu-

meras då egna blodkroppar saknas initialt,vilket kan leda till fortsatt hemolys ochdärpå följande anemi som uppkommer förstsenare när barnets egen erytropoes kommitigång.

- Benmärgsdepression sekundärt till upp-repade IUT.

- En kombination av ovanstående.En korrelation mellan antalet IUT och

behovet av senare top-up transfusioner har rap-porterats (12). Upprepade IUT kan därför isig vara en indikation för tidig utbytestrans-fusion för elimination av antikroppar medsyfte att minska risken för sen anemi.Individuell bedömning bör göras utifrån ante-natalt förlopp och immuniseringens svårig-hetsgrad. Kontroll av antikropps titrar hos bar-net kan vara vägledande. Kunskapsläget ärdock ännu oklart varför systematiserad upp-följning av samtliga barn som genomgått IUTbör genomföras.

Utbytestransfusion avlägsnar ca 85 procentav barnets erytrocyter. Bilirubinsänkningenuppgår till 50 procent direkt efter avslutadutbytestransfusion. Merparten av det totalabilirubinet finns dock i det extracellulära rum-met och först cirka 4 timmar efter blodbytehar en ny jämviktsnivå etablerats. Denna nivåbrukar ligga ungefär 20-25 procent under bili-rubinvärdena före blodbyte.

Intravenös gammaglobulinbehandling (IVIG) Tidigare rekommenderades det att ge intra-venöst immunglobulin vid immunisering menenligt den senaste metaanalysen har immuno-globulinbehandling troligen ingen ytterligareeffekt utöver den som uppnås med intensivfototerapi (13).

FenobarbitalFenobarbital stimulerar glucuronyl-transferas-aktiviteten men det tar ett par dagar att indu-cera dess aktivitet vilket gör fenobarbital tillett olämpligt val vid akut hyperbilirubinemi.Antenatal behandling med fenobarbital hardock visat sig minska behovet av utbytestrans-fusioner men än så länge saknas randomisera-de kontrollerade studier som bekräftar detta(14).

MetalloporfyrinerMetalloporfyriner inhiberar hemeoxygenasoch har visat sig vara en behandlingsmöjlighetför nyfödda med hyperbilirubinemi men är ännu inte godkänt för användning.Kunskapsläget gällande eventuella negativalångtidseffekter av denna behandling är ännuofullständigt (15).

FolsyraI dagsläget finns det inte tillräckligt med datasom bevisar att folsyra reducerar behovet avblodtransfusioner. Folsyra kan därför i nulä-get inte rekommenderas.

54


FAKTARUTA 2Villkor för blodkomponenter

i neonatalperioden

Utbytesblodet utgörs av högst 5 dygngamla erytrocyter av blodgrupp O somsaknar de antigen som modern har anti-kroppar emot. Generellt väljs Rh gruppefter barnets Rh, med hänsyn tagen tillmoderns immunisering. Erytrocyternaska vara leukocytbefriade. Supernatantenbestående av SAGM-lösning tas bort ochersätts med färskfrusen plasma till EVFcirka 0,5. Vid utbytesblod utan tidigareIUT är bestrålning rekommenderad för-utsatt att det inte fördröjer transfusion. I fall av ” top up”-transfusion vid tidiga-re IUT rekommenderas bestrålade kom-ponenter upp till 6 månader efter par-tus (fullgången graviditet).

AnemiAkut anemi med cirkulatorisk påverkan är all-tid en akut situation som kräver omedelbarindividuell bedömning.

Observera att vid erytrocytimmuniseringkan blod som är negativt för de specifika anti-kroppar barnet exponerats för behöva bestäl-las i förväg. Samråd med transfusionsmedicinär då nödvändigt. I urakuta situationer gesakutblod som är negativt för RhD och Kell,men man bör vara medveten om att akutblod kan innehålla andra antigen, expempelvis c-antigenet.

En senkomplikation till svår HDFN, sär-skilt om fostret genomgått upprepade intrau-terina blodtransfusioner, är postnatal hypore-generativ anemi (16). Tillståndet karakterise-ras under de första 3 – 4 månaderna efter födel-sen av transfusionskrävande anemi i kombi-nation med låga retikulocyttal. Benmärgs-depression även utan föregående IUT är van-ligast i samband med Kell-immunisering (17).

Behovet av blodtransfusion vid sen anemiefter immunisering, så kallade top-up trans-fusioner, avgörs av kliniskt tillstånd hos bar-net i kombination med Hb-värde och eventu-ellt reticulocyttal, exakta transfusionsgränsersaknas dock. I litteraturen har anemi, definie-rat som Hb< 80 och behov av blodtransfusion(top-up), rapporterats i en incidens av cirka25 procent hos barn med HDFN som inte fåttIUT, jämfört drygt 80 procent hos barn somerhållit en eller flera IUT. Reticulocytvärdenkan vara vägledande i dessa situationer. Dengrupp av barn som hade fått IUT hade betyd-ligt lägre reticulocytvärden, 0,7 procent jäm-fört med 7,3 procent hos dem som ej fått IUT(6).

ErytropoetinErytropoetin har prövats på anemi-indikationmen tillsvidare saknas evidens för denna typav behandling varför den inte kan rekommen-deras utanför studieprotokoll kopplade till randomiserade kliniska prövningar (18).

JärnEftersom barn som fått IUT har ett järnöver-skott ska ytterligare järn ej ges. Höga ferritinnivåer har uppmätts i navelsträngsblod (19).Överväg senare järn till barn med sen anemisom ej genomgått IUT. Funktionellt järn-.status värderas vid behov med hjälp av hepsi-din, andelen hypokroma erytrocyter och retic-Hb.

TrombocytopeniDet finns ett begränsat antal studier som visaratt foster med erytrocytimmunisering löperökad risk för trombocytopeni. Vid IUT pågrund av RhD-immunisering har man sett attmellan 20-40 procent av fostren uppvisadetrombocytopeni vid cordoscentes. Vid Kell-immunisering förefaller risken för fetal trom-bocytopeni vara lägre, cirka 10 procent, ochmindre allvarlig (20).

Orsaken till trombocytopeni vid erytrocyt-immunisering är inte helt fastlagd. Både min-skad produktion och ökad destruktion kanspela roll. Kombinationen med andra kändariskfaktorer, såsom preeklampsi, maternell diabetes samt intrauterin tillväxthämning kani vissa fall bidra och detta behöver man ta hän-syn till vid en riskbedömning.

Incidensen neonatal trombocytopeni vidfödelsen (definierat som TPK <150x109/L) hos barn med HDFN har rapporterats till 26procent. Svår trombocytopeni, med TPK<50x109/L, fann man hos 6procent av barnen.Tre oberoende riskfaktorer identifierades; IUT,tillväxthämning och prematuritet, där de tvåsistnämnda båda gav drygt 3 gångers risk-ökning (20).

Efter utbytestransfusion med dubbla blod-volymen uppstår alltid trombocytopeni,många gånger med TPK <50x109/L. Värdetbör följas till normalisering och behovet avtrombocyttransfusion styras av den kliniskabilden.

55


Kolestas och leverpåverkanDet finns en association mellan HDFN orsa-kad av erytrocytimmunisering och kolestatiskleversjukdom vilket beskrivs i ett fåtal studier.Incidensen kolestas, definierat som konjuge-rat bilirubin >20 procent av totalt, rapporte-ras i en av de senare studierna till 13 procenthos fullgångna barn med HDFN (21). Tvåoberoende riskfaktorer identifierades;

behandling med minst en IUT (knappt 6gånger ökad risk) och RhD-immunisering(drygt 4 gånger ökad risk).

Orsaken till kolestas vid HDFN är ofull-ständigt känd. Mekanismer som har föreslagitsär höga nivåer av bilirubin som ansamlas ochblockerar gallcanaliculi (även kallat inspissia-ted bile syndrome), levernekros sekundärt tillhypoxi på grund av grav anemi eller stasadegallgångar till följd av tryck från extramedul-lär hematopoes. En annan hypotes är att denextramedullära blodbildningen i levern öpp-nar för antikroppsangrepp då erytroblasternamycket tidigt uttrycker Rh-antigen på sin yta.Den reaktion/inflammation som därmed utlö-ses skulle kunna påverka hepatocyter och/ellerandra celltyper och på så sätt ge upphov tillkolestas. Transhepatisk punktion i samband

med IUT skulle också teoretisk kunna orsakaleverskada och därmed leda till kolestas, mendet sambandet är ej belagt.

Kolestas vid HDFN har också kopplats tillen ökad järnbelastning, sekundärt till IUT.Risken för järnbelastning ökar vid upprepadetransfusioner vilket korrelerar till höga ferrit-innivåer vid födelsen.

Vid svår HDFN ses ibland kongenital koles-tas utan annan genes och en liknande meka-nism som vid den nyligen definierade åkom-man gestational alloimmune liver disease(GALD) har diskuterats (22). Medan behand-lingen av GALD inbegriper såväl IVIG somutbytestransfusion, har sådan behandlingingen etablerad plats vid kolestas efterHDFN). Däremot bör behandlingen, i sam-råd med barnleverspecialist, inbegripa tillför-sel av fettlösliga vitaminer A, D, E, K samtursodeoxycholsyra för att förbättra gallflödet.

Ljusbehandling är inte effektivt vid konju-gerad hyperbilirubinemi. Kolestasen förefalleroftast gå i regress under några veckor upp till3 månader, men långtidsuppföljning saknas.

UppföljningEffekterna på lång sikt efter HDFN är fortfa-rande ofullständiga kända och merparten avtillgängliga studier har fokuserat på konse-kvenserna av svår intrauterin anemi. Dennederländska nationella LOTUS-studien(long term developmental outcome afterIUT), som är den största till dags dato, visade

56


FAKTARUTA 4Kolestas hos nyfödda med

hemolytisk sjukdom

• HDN är associerat med kolestas ochmöjligen alloimmun leversjukdom(GALD).

• Konjugerat bilirubin bör kontrollerasi navelsträngsprov eller tidigt på bar-net då det har betydelse för val avbehandling.

FAKTARUTA 3Trombocytopeni hos nyfödda med

hemolytisk sjukdom

• En fjärdedel av barn med HDFN upp-visar trombocytopeni vid födelsen.

• Ökad risk för trombocytopeni efterintrauterina transfusioner (fullstän-digt blodstatus från navelsträngrekommenderas efter IUT, se Kapitel9)

• HDFN tillsammans med andra risk-faktorer, såsom tillväxthämning, pre-maturitet och preeklampsi, bör föran-leda ökad observans av trombocyt-nivåer.

att majoriteten (>95procent) av överlevandebarn behandlade med IUT på grund av HDFNoch svår fetal anemi uppvisade normal psyko-motorisk utveckling vid 2 års ålder (23).Antalet barn med diagnosticerad CP var någothögre jämfört med populationen i övrigt, menincidensen svår utvecklingsförsening och bilatdövhet var jämförbar. Graden av anemi före-faller ha betydelse då barn med neurologiskutvecklingsförsening hade signifikant lägre Hbföre första IUT jämfört med de som uppvisa-de normal utveckling. Risken för neurologiskutvecklingsförsening ökade med antalet IUT(drygt 2 gånger ökad risk per IUT), men svårhydrops var den starkaste prenatala riskfak-torn (11 gånger ökad risk).

Fetal anemi resulterar i cirkulatorisk belast-ning och kan ge myokardhypertrofi. Upp-följningsdata är mycket begränsade, men enmindre ekokardiografisk studie av 10-åringarsom genomgått IUT indikerar mindre myo-kardmassa jämfört med kontroller.

Exponering för kritiskt höga bilirubinnivåerinnebär också en risk för både akut och kro-nisk neurologisk påverkan där sena neuro-logiska konsekvenser av den mest extrema for-men, kernikterus, är väl beskrivna (se ”Kliniskbild” ovan).

För att öka kunskapen kring långtidseffek-ter av HDFN behövs strukturerad uppfölj-ning. Det Nationella uppföljningsprogram-met 2015 (BLF/Svensk neonatalföreningen)definierar neonatala högriskbarn och beskri-ver kontroller upp till skolstart (24). Gruppenhögriskbarn inkluderar, förutom extrem pre-maturitet och grav neurologisk påverkan, ävenbarn med annan svår neonatal sjuklighet ochdär specificeras särskilt tillstånd med risk förallvarlig påverkan på fetal cirkulation såsomgrav immunisering med eller utan behov avintrauterina transfusioner. I programmetinhämtas uppgifter om sjuklighet och funk-tionspåverkan, standardiserade undersökning-ar av motorik, kognition, beteende och till-växt görs vid två tillfällen och data samlas i detnationella kvalitetsregistret SNQ. De standar-diserade tillfällena för uppföljning är vid

utskrivning från neonatalavdelning, 24 måna-ders samt 5,5 års ålder. Alla kliniker i Sverigesom vårdar neonatala riskbarn har en uppfölj-ningsverksamhet som innefattar bedömningav psykomotorisk utveckling, men de lokalariktlinjerna för tidpunkt varierar.

Barn med HDFN och svår fetal anemi somkrävt IUT, postnatal utbytestransfusion elleruppvisat neurologiska symptom sekundärt tillkritiskt höga bilirubinnivåer bör följas inomramen för det Nationella uppföljningspro-grammet och de lokala riktlinjer som gäller förövriga neonatala högriskbarn (24). Upp-följningen sker lämpligast vid barnmottagningeller neonatalmottagning. Ramverket förrekommenderad uppföljning beskrivs iFaktaruta 6. Efter IUT bör kompletterandeprovtagning med leverstatus och järnstatusövervägas.

För att möjliggöra strukturerad utvärderingbör neonatala data samt uppföljningsdataregistreras i Svenskt Neonatalt Kvalitetsregister(SNQ) samt i befintligt kvalitetsregister avse-ende immuniseringar under graviditet,GravImm (www.gravimm.se).

DiagnoskoderFör att möjliggöra strukturerad uppföljningoch utvärdering efter HDFN är enhetlig diag-nossättning viktig. Följande diagnoskoderenligt ICD-10 bör användas:P55.0 Rh-isoimmunisering hos foster och

nyföddP55.1 AB0-isoimmunisering hos foster och

nyföddP55.8 Annan specificerad hemolytisk sjuk-

dom hos foster och nyföddP55.9 Icke specificerad hemolytisk sjukdom

hos foster och nyföddP56.0 Hydrops fetalis orsakad av isoimmu-

niseringP57.0 Kärnikterus orsakad av isoimmunise-

ringP59.1 Inspissiated bile syndrome / kolestasP61.4 Andra medfödda anemier som ej klas-

sificeras annorstädes

57


58


FAKTARUTA 5Uppföljning av barn med hemolytisk sjukdom

• Långtidsuppföljning av barn med HFDN rekommenderasa) efter intrauterina transfusionerb) postnatal utbytestransfusionc) neurologiska symptom relaterade till hyperbilirubinemi

• Rekommenderad uppföljning (Nationella uppföljningsprogrammet):a) Inom 2 månader: Klinisk bedömning och tillväxt

Blodstatus för bedömning av sen anemiEfter IUT överväg kompletterande provtagning med leverstatus och järnstatusHörselscreening med ABR (hjärnstamsaudiometri)

b) 1 år: Klinisk utvecklingsbedömning och tillväxtc) 2 år: Läkarbedömning med tillväxt

Psykologbedömning av psykomotorisk utveckling enligt Bayley Scale of Infant Development (BSID-III) samt autismscreening (M-CHAT)

c) 5,5 år: Läkarbedömning inklusive hälsoformulärPsykologbedömning av utveckling enligt WPPSI-IVSjukgymnastbedömning av moto-riken enl Movement-ABC

• Uppföljningsdata registreras SNQ samt GravImm

Referenser1. Stockman III JA. Overview of the State of the Art

of Rh Disease: History, Current ClinicalManagement, and Recent Progress. Journal ofPediatric Hematology/Oncology. 2001;Nov;23(8):554-62.

2. Smits-Wintjens VE, Walther FJ, Lopriore E. Rhesushaemolytic disease of the newborn: Postnatal mana-gement, associated morbidity and long-term outco-me. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine. 2008;Aug;13(4):265-71.

3. Tiblad E, Kublickas M, Ajne G, et al. Procedure-related complications and perinatal outcome afterintrauterine transfusions in red cell alloimmuniza-tion in Stockholm. Fetal Diagn Ther. 2011; 30:266-73.

4. Bhutani VK, Johnson-Hamerman L. The clinicalsyndrome of bilirubin-induced neurologic dysfunc-tion. Semin Fetal Neonatal Med. 2015; 20:6-13

5. American Academy of Pediatrics Subcommittee onManagement of hyperbilirubinemia in the newborninfant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics.2004; 114:297-316.

6. De Boer IP, Zeestraten EC, Lopriore E, van KampIL, Kanhai HH, Walther FJ. Pediatric outcome inRhesus hemolytic disease treated with and withoutintrauterine transfusion. Am J Obstet Gynecol.2008; 198:54 e51-54.

7. Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for neo-natal jaundice. N Engl J Med. 2008; 358:920-928.

8. Hansen TW. Acute management of extreme neona-tal jaundice--the potential benefits of intensifiedphototherapy and interruption of enterohepatic bili-rubin circulation. Acta Paediatr. 1997; 86:843-846.

9. Djokomuljanto S, Quah BS, Surini Y, et al. Efficacyof phototherapy for neonatal jaundice is increasedby the use of low-cost white reflecting curtains. ArchDis Child Fetal Neonatal Ed. 2006; 91:F439-442.

10. Maisels MJ, Kring E. Rebound in serum bilirubinlevel following intensive phototherapy. Arch PediatrAdolesc Med. 2002; 156:669-672.

11. Smits-Wintjens VE, Rath ME, van Zwet EW, et al.Neonatal morbidity after exchange transfusion forred cell alloimmune hemolytic disease. Neonatology.2013;103:141-7.

12. Rath ME, Smits-Wintjens VE, Lindenburg I, et al.Top-up transfusions in neonates with Rh hemolyticdisease in relation to exchange transfusions. VoxSang. 2010; 99:65-70.

13. Louis D, More K, Oberoi S, Shah PS. Intravenousimmunoglobulin in isoimmune haemolytic diseaseof newborn: an updated systematic review and meta-

analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014;99:F325-331.

14. Trevett TN, Dorman K, Lamvu G, Moise KJ, Jr.Antenatal maternal administration of phenobarbitalfor the prevention of exchange transfusion in neo-nates with hemolytic disease of the fetus and new-born. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192:478-482.

15. Suresh GK, Martin CL, Soll RF. Metalloporphyrinsfor treatment of unconjugated hyperbilirubinemiain neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2003:CD004207.

16. Koenig JM, Ashton RD, De Vore GR, et al. Latehyporegenerative anemia in Rh hemolytic disease. JPediatr. 1989; 115:315-318.

17. Vaughan JI, Manning M, Warwick RM, Letsky EA,Murray NA, Roberts IA. Inhibition of erythroid pre-ogenitor cells by anti-Kell antibodies in fetal alloim-mune anemia. N Eng J Med. 1998; 338: 798-803.

18. Mainie P. Is there a role for erythropoietin in neo-natal medicine? Early Hum Dev. 2008; 84:525-532.

19. Yilmaz S, Duman N, Ozer E, Kavas N, et al. A caseof rhesus hemolytic disease with hemophagocytosisand severe iron overload due to multiple transfu-sions. Journal of pediatric hematology/oncology.2006; 28:290-292.

20. Rath ME, Smits-Wintjens VE, Oepkes D, et al.Thrombocytopenia at birth in neonates with red cellalloimmune haemolytic disease. Vox Sang. 2012Apr;102(3):228-33.

21. Smits-Wintjens VE, Rath ME, Lindenburg IT, etal. Cholestasis in neonates with red cell alloimmunehemolytic disease: incidence, risk factors and outco-me. Neonatology. 2012; 101:306-10.

22. Whitington PF. Gestational alloimmune liver dise-ase and neonatal hemochromatosis. Semin Liver Dis.2012 Nov; 32:325-32.

23. Lindenburg IT, Smits-Wintjens VE, van Klink JM,et al. Long-term neurodevelopmental outcome afterintrauterine transfusion for hemolytic disease of thefetus/newborn: the LOTUS study. Am J ObstetGynecol. 2012 Feb; 206:141.e1-8.

24. Svenska neonatalföreningen / Barnläkarföreningen.Nationella uppföljningsprogrammet 2015.http://www.neoforeningen.se/vardprogram.

59


60

Motsvarande immunisering mot erytrocytan-tigen kan gravida kvinnor bli immuniserademot trombocytantigen som uttrycks hos fos-tret och som kan leda till fetal neonatal alloim-mun trombocytopeni (FNAIT). Incidensenav FNAIT uppskattas till 1/1000 till 1/2000av alla graviditeter, med kliniska symptom hosbarnet varierande från inga symptom till blöd-ning. I de mest allvarliga fallen intrakraniellblödning (ICH) och intrauterin eller neona-tal död (1). Barn med intrakraniell blödningpå grund av FNAIT löper stor risk för neuro-logiska handikapp. Det mest immunogenaantigenet är human platelet antigen (HPA)-1a som uttrycks på fibrinogenreceptornGPIIb/IIIa. Drygt 2 procent av kaukasiskbefolkning har trombocyttyp HPA1b/1b ochriskerar att utveckla anti HPA-1a antikropparvid graviditet. Uppskattningsvis bildar cirka10 procent antikroppar, med störst risk för deindivider som är positiva för HLA-DRB3*01:01 (2). Anti-HPA-1a står för ca 85procent av alla trombocytimmuniseringarunder graviditet. Antikroppar inom andraHPA system kan också orsaka FNAIT (3).

PatofysiologiMycket är okänt avseende patofysiologin vidtrombocytimmunisering. Det är inte klarlagtnär immuniseringen sker. Enligt tidigare studier, baserade på retrospektiva data, skerimmuniseringen ofta redan under den förstagraviditeten, medan nyare prospektiva studiertalar för att majoriteten av immuniseringarsker vid förlossningen (4, 5). HPA-antigenuttrycks på olika funktionella trombocyt-

receptorer och åtminstone HPA-1a (GPIIb/IIIa) uttrycks även på endotelceller och tro-foblaster (6). Modern exponeras för antigenetoch utvecklar IgG antikroppar som passeraröver placenta och sedan bryter ner fostretstrombocyter.

DiagnostikFör närvarande diagnostiseras FNAIT vanli-gen när ett barn föds med symptom på trom-bocytopeni, oftast petechier eller annan blöd-ningsmanifestation. Det diagnostiseras cirka10 fall per år i Sverige, men FNAIT är sanno-likt starkt underdiagnostiserad. Enligt en norskundersökning är det bara omkring 14 procentav alla FNAIT-fall som diagnostiseras (7).Översatt till svenska siffror motsvarar det cirka70 fall per år. Allvarlig neonatal trombocyto-peni (TPK < 50 x109/L) under de första lev-nadsdagarna hos fullgångna barn bör inge starkmisstanke om FNAIT och leda till utredning.I ett maternellt blodprov påvisas antikropparmot HPA-antigen, anti-HPA-1a eller andraantikroppar mot antigen inom HPA-5,-3, -2eller -15 systemen. Modern och fadern typasför motsvarande antigen. Helst ska även blod-prov från barnet analyseras. Diagnostiken görsakut dagtid på avdelningen för Trans-fusionsmedicin, Karolinska Universitets-sjukhuset och akutsvar ges samma dag.Antikroppsundersökningen görs med ELISAoch flödescytometri. HPA-1a typning utförsakut med flödescytometri och konfirmerasefteråt med genotypning (RT-PCR). ÖvrigHPA typning görs bara som genotypning (RT-PCR). Det finns ett visst stöd för att hög

61

11. Fetal Neonatal AlloimmunTrombocytopeni

koncentration av anti-HPA-1a kan predikteralågt trombocytvärde hos fostret (8,9).Kvantifiering av anti-HPA-1a nivån utförs påKarolinska Universitetssjukhuset och kan viden känd trombocytimmunisering följas underen graviditet.

Om HPA-1a antikroppar påvisas och fadernär heterozygot (ca 25 procent av befolkning-en är heterozygota) så finns 50 procents san-nolikhet att fostret saknar HPA-1a antigenet.I dessa fall kan icke invasiv diagnostik av fos-trets genotyp utföras på maternell plasma.Metoden är uppsatt i Amsterdam och prov kanskickas dit enligt särskild instruktion. Analysenkan inte utföras innan graviditetsvecka 20.

ScreeningEftersom det kan bli allvarliga konsekvenservid en trombocytimmunisering pågår i fleraländer diskussioner om rutinmässig HPA-1atypning bör ingå som en del av den generellaprovtagningen i mödravården. Syftet skullevara att identifiera de kvinnor som riskerar attgraviditeten kompliceras av FNAIT. Gravidasom är känt HPA-1a negativa ska undersökasför anti-HPA-1a och immuniserade kvinnorbör erbjudas noggrann uppföljning under graviditeten. Sett ur ett samhällsperspektivkommer de ökade kostnaderna för ett sådantscreeningprogram eventuellt inte överstigautgifterna för behandling och habilitering avde barn som annars hade blivit hjärnskadadesom följd av FNAIT (10). Argumentet motscreening är att man hittills inte har kunnaterbjuda effektiv profylax eller evidensbaseradebehandlingsalternativ. Ett hyperimmunt anti-HPA-1a IgG för profylax av FNAIT, motsva-rande Rh-profylax, är under utveckling (11).

Antenatal handläggningGraviditeter med risk för FNAIT bör skötaspå specialistmödravårdsmottagningar. Majori-teten av intrakraniella blödningar på grund avtrombocytimmunisering inträffar antenataltoch ofta redan i andra trimestern eller börjanav tredje. Så länge ett screeningprogram för

att upptäcka trombocytantikroppar under gra-viditet inte är infört så kommer behandlingatt bli aktuellt för de kvinnor som tidigare föttbarn med trombocytopeni och/eller blöd-ningskomplikationer. Flera olika behandlings-alternativ med låg evidens har prövats för attförhindra komplikationer hos fostret och detnyfödda barnet. Om ett tidigare syskon hafttrombocytopeni behandlas oftast den gravidakvinnan med högdos intravenöst immuno-globulin (IVIG). Denna behandling kan skyd-da mot intrakraniella blödningar hos barnet,trots att IVIG inte alltid höjer trombocyttalenvid födelsen. Det råder inte konsensus om när behandlingen ska inledas och doseringenkan variera från 0,5-2 g/kg kroppsvikt/vecka.I amerikanska protokoll används dessutomofta steroider och flera centra stratifierar risken beroende på hur allvarligt drabbat tidigare barn har varit (12). Fetal trombocyt-transfusion via cordocentes har använts tidi-gare men avråds ifrån idag då en hög frekvensfetala komplikationer är associerade med deninvasiva behandlingen när fostret är trombo-cytopent (13).

Återupprepningsrisken för ICH vid tidiga-re anamnes på barn med ICH på grund avFNAIT anses vara hög, mer än 50 procent utanbehandling. Utifrån de studier som är gjordapå IVIG och risk för ICH, rekommenderasföljande strategi i Sverige: - Vid anamnes på allvarlig fetal eller neona-

tal komplikation (intrakraniell blödning,IUFD, neonatal död) ges IVIG 1 g/kgkroppsvikt/vecka fr.o.m. graviditetsvecka16.

- Vid anamnes på tidigare barn med trombo-cytopeni och /eller lindrigare blödnings-komplikationer ges IVIG 0.5 g/kg kropps-vikt/vecka fr.o.m. graviditetsvecka 28.

Innan behandling initieras är det viktigt attutföra ett riktat fosterultraljud för att uteslutaatt intrakraniell eller annan fetal blödningredan skett. Ultraljudsundersökning bör upp-repas under graviditeten, åtminstone innanförlossning, i graviditetsvecka 35-37.

Förlossning bör ske i fullgången tid och vid

62

FETAL NEONATAL ALLOIMMUN TROMBOCYTOPENI

misstanke på trombocytopeni bör kvinnan förlösas med kejsarsnitt. Om vaginal förloss-ning planeras vid lindrigare fall bör instru-mentell förlossning och skalpprovtagning undvikas. Cordocentes inför förlossningrekommenderas inte på grund av komplika-tionsrisken.

Vid känd trombocytimmunisering bör föl-jande prover tas i navelsträngsblod i sambandmed förlossning: Hb, TPK, prov för trombo-cyttypning samt eventuellt antikroppskvanti-fiering (2 EDTA rör).

Alla fall med känd FNAIT bör rapporterastill nationellt register, se Appendix 7.

63


Figur 2. Handläggning om tidigare trombocytopeni, men inte ICH.

Figur 1. Handläggning om tidigare syskon ICH/IUFD/neonatal död

Tidig graviditetTypning trombocyter mor och far

Antikroppsanalys mor

V 16Antikroppskoncentration mor (före 1:a IVIG)Start IVG 1,0 g/kg kroppsvikt per vecka fram

till partusRiktat ultraljud foster före behandlingsstart

V 20Om heterozygot far,

blodprov för icke invasiv diagnostik

V 36Antikroppskoncentration mor

Riktat ultraljud foster

V 37-38 Sectio

Blodprov skickas till TROLL,Blodcentralen, KarolinskaUniversitetssjukhuset,Huddinge

Följ kvinnan under samtligagraviditeter

Tidig graviditetTypning trombocyter mor och far

Antikroppsanalys mor

V 28Antikroppskoncentration mor (före 1:a IVIG)Start IVG 0,5 g/kg kroppsvikt per vecka fram

till partusRiktat ultraljud foster före behandlingsstart

V 20Om heterozygot far,

blodprov för icke invasiv diagnostik

V 37Antikroppskoncentration mor

Riktat ultraljud foster

V 38-39 Förlossning

Följ kvinnan under samtligagraviditeter

Blodprov skickas till TROLL,Blodcentralen, KarolinskaUniversitetssjukhuset,Huddinge

Neonatal behandlingDefinition av neonatal trombocytopeni ärTPK < 100 x 109/l och allvarlig neonatal trom-bocytopeni definieras som TPK < 50 x 109/l.

Vid trombocytopeni hos nyfödda barnmåste alltid den kliniska symptombilden väg-leda behovet av att utesluta icke-immunmedi-erade orsaker till trombocytopeni såsom: sep-sis, DIC (disseminerad intravasal koagula-tion), kongenitala virusinfektioner (TORCH),grav intrauterin tillväxthämning, blödning-ar/stora hemangiom, trombos (särskilt njur-venstromboser), läkemedel och metabola sjuk-domar.

Alla barn med TPK < 50 x 109/l utan annanförklaring bör utredas eftersom man då diag-nostiserar cirka 90 procent av de med FNAIT.Med lägre cut-off missas många och därmedminskar möjligheten att förhindra att kompli-kationer uppstår vid kommande graviditeter.

Symptom på allvarlig blödningsbenägenhetvid neonatal trombocytopeni omfattar pete-kier, hematom, slemhinneblödningar ochintrakraniella blödningar. Merparten, 75-80procent, av ICH sker redan intrauterint (12).Därefter är risken för ICH störst i anslutningtill förlossningen och efter förlossningen upp-står de flesta blödningarna inom de första 96timmarna. FNAIT är den vanligaste orsakentill ICH hos fullgångna barn. Hjärn-blödningen vid trombocytopeni är ofta paren-kymatös snarare än intraventrikulär, vilketökar risken för bestående skador. Ultraljudhjärna bör alltid göras inom 24 timmar vid all-varlig trombocytopeni, TPK < 50 x 109/l.

Provtagning vid misstanke om immunmedierad trombocytopeni:• Prover tas på mor (5-10 ml EDTA-rör) och

far (5 ml EDTA-rör) och skickas till Trom-bocyt- och leukocytlab (TROLL) Trans-fusionsmedicin, Karolinska Universitets-sjukhuset Huddinge, 141 86 Stockholm.Akutsvar ges inom ett dygn (vardagar).

Handläggning vid antenatalt verifieradFNAIT:• TPK, Hb, samt eventuellt prov för trom-

bocyttypning från navelsträngsblod. Följdärefter TPK minst 2 ggr/dygn.

• Förbered för trombocyttransfusion. Kon-takta transfusionsmedicin för diskussion omval av trombocyter/om kompatibla trom-bocyter finns tillgängliga.

• Beredskap för intravenöst immunoglobu-lin (IVIG)

• Barnläkarbedömning snarast postpartum• Ultraljud hjärna snarast, senast inom 24 tim

efter födelsenDet saknas evidens när det gäller optimalatransfusionsgränser vid trombocytopeni hos iövrigt välmående nyfödda barn i syfte att redu-cera blödningsrisk och mortalitet undernyföddhetsperioden. I vårdprogrammet avse-ende neonatal trombocytopeni som utgår ifrånBarnläkarföreningens vårdplaneringsgrupp förpediatrisk hematologi rekommenderas TPK20 x 109/l som transfusionsgräns (14). Vidantikroppsmedierad trombocytopeni kan

64


FAKTARUTA 1IVIG behandling

• Liten risk för njursvikt och trombo-emboli - adekvat vätsketillförsel innanIVIG-infusionen startar och långsaminfusionstakt. Användning av loopdi-uretika är kontraindicerat.

• Det finns ett fåtal rapporter om anafylaxi. Noggrann övervakning vidförsta infusionstillfället och långsamtakt till en början. Följ instruktioneri FASS vad gäller övervakning ochinfusionstakt.

• Försiktighet vid diabetes – kontroll avblodsocker efter infusion hos diabe-tiker.

• Kontroll av blodtryck före och efterinfusion.

• Övervakning av urinmängd.• Övervakning av S-kreatinin.• Överväg trombosprofylax med

LMWH.

TPK förväntas falla snabbt och därmed rätt-färdiga en mer proaktiv hållning. Flertaletinternationella studier av FNAIT under sena-re år har använt TPK 30 x 109/l som transfu-sionsgräns, vilket också anges här (nedan), mendet är alltid en individuell helhetsbedömningav situationen, med riskfaktorer och förekomstav blödningstecken, snarare än det absolutaTPK värdet som bör vara vägledande (15).• Allvarlig trombocytopeni med TPK 30-50

x 109/l utan tecken till blödning: övervägIVIG ensamt eftersom TPK kan förväntasfalla efter födelsen.

• Mycket allvarlig trombocytopeni med TPK< 30 x 109/l eller TPK < 50 x 109/l och teck-en till blödningsbenägenhet: trombocyt-transfusion + IVIG

• Om verifierad ICH: trombocyttransfusion,vid behov upprepat, med målet att hållaTPK > 100 x 109/l.

• Vid svår blödningsbenägnhet: lägg tillPrednisolon.

• I refraktära fall: utbytestransfusion.• Handskas försiktigt med barnet, minimera

invasiva åtgärder och undvik intramusku-lära injektioner.

TrombocyttransfusionDosering: 10 (-15) ml/kg, ges I normalfalletpå 30 min. Kan behöva upprepas för att uppnåeffekt. Trombocytkoncentrat består av trom-bocyter som slammats upp i plasma och ensärskild näringslösning. De fungerande trom-bocyterna syns som vita slöjor, ”änglahår” ivätskan. Trombocyter ska aldrig sprutas förhand på grund av risk för högt tryck och trom-bocytaggregation. Trombocytkoncentrat kanges i både arteriell och venös infart och ska all-tid administreras ensamt. Trombocyter somsaknar det antigen som modern är immunise-rad mot är det optimala alternativet, men van-ligtvis finns inte det i lager på blodcentralen.När det gäller antikroppar mot HPA-1a finnstypade HPA-1a negativa givare som kan kal-las in, men det är oftast inte möjligt förrännästa dag, och trombocytkoncentraten skaproduceras och testas innan de kan lämnas ut.De akuta alternativ som finns tillgängliga är

att använda moderns trombocyter, som måstetvättas för att ta bort antikroppar och bestrå-las eller att använda slumpmässiga trombocy-ter från befintligt lager. Den rutin som rekom-menderas och vanligen används är att man gertrombocyter från befintligt lager i det akutaläget och kallar in en typad givare tills nästadag (16,17). På Blodcentralen vid OsloUniversitetssjukhus finns HPA-1a negativatrombocyter i lager.

IVIGDosering: 1 g/kg givet under 4-6 timmar. Kanupprepas under 2-5 dagar. Syftar till att för-länga överlevnadstid för de inkompatiblatrombocyterna och om möjligt förkorta tidenmed trombocytopeni.

PrednisolonDosering 2 mg/kg/d. Tillägg till behandling-en i svåra fall med uttalad blödningsbenägen-het.

Uppföljning av barn vid FNAIT:Det vanliga är att trombocytopenin går iregress och TPK stabiliserar sig på en normalnivå inom 1-2 veckor. Det är dock viktigt attfölja TPK tills värdena är normaliserade ochstabila utan behandling. Vid ultraljudsverifie-rad intrakraniell blödning bör kompletteran-de utredning med MR hjärna göras inom för-sta levnadsmånaden. Informera om handlägg-ning vid eventuella efterföljande graviditeter.

65


Referenser1. Peterson JA, McFarland JG, Curtis BR, Aster RH.

Neonatal alloimmune thrombocytopenia: pathoge-nesis, diagnosis and management. British Journal ofHaematology. 2013, 161, 3–14.

2. L’Abbe D, Tremblay L, Filion M, et al. Allo-immunization to platelet antigen HPA-1a (PIA1) isstrongly associated with both HLA-DRB3*0101 andHLA-DQB1*0201. Hum Immunol. 1992 Jun;34(2):107-14.

3. Davoreen A, Curtis BR, Aster RH, McFarland JG.Human platelet antigen specific, implicated in 1162cases of neonatal alloimmune trhormbocytopenia.Transfusion 2004; 44:1220-1225.

4. Turner ML, Bessos H, Fagge T, et al. Prospectiveepidemiologic study of the outcome and cost-effec-tiveness of antenatal screening to detect neonatalalloimmune thrombocytopenia due to anti-HPA-1a. Transfusion. 2005;45(12):1945-56.

5. Kjeldsen-Kragh J, Killie MK, Tomter G, et al. Ascreening and intervention program aimed to redu-ce mortality and serious morbidity associated withsevere neonatal alloimmune thrombocytopenia.Blood. 2007;110(3):833-9.

6. Kumpel BM, Sibley K, Jackson DJ, et al.Ultrastructural localization of glycoprotein IIIa(GPIIIa, beta 3 integrin) on placental syncytiotrop-hoblast microvilli: implications for platelet alloim-munization during pregnancy. Transfusion. 2008;48:2077–2086.

7. Tiller H, Killie MK, Skogen B, Oian P, HusebekkA. Neonatal alloimmune thrombocytopenia inNorway: poor detection rate with nonscreening ver-sus a general screening programme. BJOG.2009;116(4):594-8.

8. Killie MK, Husebekk A, Kjeldsen-Kragh J, SkogenB. A prospective study of maternal anti-HPA 1a anti-body level as a potential predictor of alloimmunethrombocytopenia in the newborn. Haematologica.2008;93: 870-7.

9. Bertrand G, Drame M, Martageix C, Kaplan C.Prediction of the fetal status in noninvasive mana-gement of alloimmune thrombocytopenia. Blood.2011; 117 :3209–3213.

10. Killie MK, Kjeldsen-Kragh J, Husebekk A, SkogenB, Olsen JA, Kristiansen IS. Cost-effectiveness ofantenatal screening for neonatal alloimmune throm-bocytopenia. BJOG. 2007;114(5):588-95.

11. Kjeldsen-Kragh J, Ni H, Skogen B. Towards a prop-hylactic treatment of HPA-related foetal and neo-natal alloimmune thrombocytopenia. Curr OpinHematol. 2012;19:469–474.

12. Bussel JB, Berkowitz RL, Hung C, et al. Intracranialhemorrhage in alloimmune thrombocytopenia: stra-tified management to prevent recurrence in the sub-sequent affected fetus. Am J Obstet Gynecol.2010;203(2):135 e1-14.

13. Radder CM, Brand A, Kanhai HH. Will it ever bepossible to balance the risk of intracranial haemor-rhage in fetal or neonatal alloimmune thrombocy-topenia against the risk of treatment strategies toprevent it? Vox Sang. 2003;84(4):318-25.

14. Winiarski J, Elinder G. Vårdprogram vid NeonatalTrombocytopeni. Vårplaneringsgruppen för Pediatrisk Hematologi, Barnläkarföreningen,http://www.blf.net.

15. Bussel JB, Sola-Visner M. Current Approaches tothe Evaluation and Management of the Fetus andNeonate with Immune Thrombocytopenia. SeminPerinatol. 33:35-42, 2009.

16. Kiefel V, Bassler D, Kroll H, et al. Antigen-positiveplatelet transfusion in neonatal alloimmune throm-bocytopenia (NAIT). Blood. 2006:107; 3761-3.

17. Bertrand G, Kaplan C. How do we treat fetal andneonatal alloimmune thrombocytopenia? Trans-fusion. 2014 Jul;54(7):1698-703.

66


FAKTARUTA 2

• Vid neonatal trombocytopeni utanannan känd orsak och TPK<50x109/lbör utredning för FNAIT göras.

• Utredning vid misstänkt FNAIT hosnyfödd: Prover tas på mor (5-10 mlEDTA-rör) och far (5 ml EDTA-rör)och skickas till Trombocyt- och leuko-cytlab (TROLL) Transfusionsmedicin,Karolinska UniversitetssjukhusetHuddinge, 141 86 Stockholm.

• Vid mycket lågt TPK och blödnings-risk bör trombocyttransfusion ges.Kontakta transfusionsmedicin för dis-kussion om val av trombocyter/omkompatibla trombocyter finns till-gängliga.

• Vid tidigare känd trombocytimmuni-sering ska den gravida kvinnan remit-teras till specialistmödravård för fort-satt handläggning.

67

Appendix 1

Rekommendation mödravårdsscreening

68

Appendix 2

Övervakning vid erytrocytimmunisering

69

Appendix 3

© Diagram är publicerat med godkännande av MedScinet AB, Marius Kublickas 2015-11-06.Godkännande inhämtat av Gunilla Ajne, SFOG

70

Appendix 4

Patientinformation – Erytrocytimmunisering under graviditet

Denna information är till för dig som är gravid och har fått veta att du är immuniserad.Det innebär att ditt blod innehåller antikroppar som kan ha betydelse för det väntadebarnet. Du kan ha blivit immuniserad vid graviditet eller efter en blodtransfusion. För attdu ska få information och känna trygghet under din graviditet rekommenderar vi att duläser igenom informationsbladet. Du kommer att via en Specialistmödravård kontrolleras fram till förlossningen och fåinformation om hur immuniseringen eventuellt kan påverka din graviditet. I de flesta fall är immuniseringen mild och påverkar inte barnet alls men i enstaka fall kan immuniseringen bli svår och barnet drabbas av blodbrist.

Vad är erytrocytimmunisering?På de röda blodkropparna (erytrocyterna) sitter olika ämnen på ytan, så kallade antigen.Det finns hundratals olika blodgruppsantigen och de mest kända finns inom ABO-syste-met och Rhesus- (Rh)systemet. Vid erytrocytimmunisering har det bildats antikropparsom är riktade mot något antigen på de röda blodkropparnas yta (erytrocytantigen). Hosca 1procent av de gravida ses antikroppar mot erytrocyter. Under graviditeten erbjudsalla gravida kvinnor i Sverige att det tas blodprov för kontroll av eventuell förekomst averytrocytantikroppar. Blodprov tas ca graviditetsvecka 10 och 28.

Oberoende av vilket antigen mamman är immuniserad mot (=har antikroppar mot) gällersamma princip. Det finns fler erytrocytantigen än de i tabellen men förekommer mer sällan

ArvsanlagEn individ ärver två anlag för varje antigen, ett från sin mamma och ett från sin pappa.Om man ärver två likadana anlag är man homozygot för anlaget. Om man ärver två olikaanlag är man heterozygot. Om man inte har anlaget är man negativ för anlaget.

Tabell 1. Exempel på erytrocytantigen

System Rhesus Kell Duffy Kidd MNS

Antigen D K Fya Jka MC k Fyb Jkb Nc SE se

71

Bedömning av arvsanlag:• Om pappans blodkroppar saknar antigenet är det ingen fara för fostret. Eftersom

båda föräldrarna saknar antigenet kan inte barnet ha ärvt det. Antikropparna hosmamman kan inte påverka fostrets blodkroppar och saknar betydelse. Inga ytterligarekontroller är då nödvändiga.

• Om pappans blodkroppar bär det aktuella antigenet kan han vara homozygot ellerheterozygot för antigenet.

• Om pappan är heterozygot (enkelt anlag) är det 50 procent möjlighet att barnet ärvtdet aktuella antigenet. Man kan för vissa antigen (D, K, c) bestämma om så är falletgenom ett blodprov på mamman och analysera fostrets arvsanlag för antigenet.

• Om pappan är homozygot (dubbla anlag) har barnet med säkerhet ärvt anlaget ochantikropparna hos modern kan komma att ha betydelse för det väntade barnet.

BetydelseOm röda blodkroppar med antigen som saknas på en kvinnas egna blodkroppar, viamoderkakan kommer över från fostret till mamman, bildar hennes immunförsvar anti-kroppar mot det främmande antigenet, s.k. erytrocytantikroppar. Mamman kan också haantikroppar som bildats innan hon blev gravid till exempel om hon fått blod eller vid entidigare graviditet. Antikroppar som mammans immunsystem har bildat kan finnas kvar ikroppen i många år. Under en graviditet kan kvinnans antikroppar passera till fostret via moderkakan. Omfostret är positivt, (d.v.s. fostrets röda blodkroppar bär det antigen som mammans anti-kroppar är riktade mot), binds de överförda antikropparna till fostrets röda blodkropparvilket leder till att de förstörs, hemolyseras. Det kan leda till blodbrist hos fostret (se Figur 2). Vanligen har mamman endast låg koncentration av antikroppar i blodet, d.v.s. immuni-seringen är oftast lindrig. Eftersom fostret själv kan kompensera nedbrytningen av röda blodkroppar genom att öka sin nybildning av röda blodkroppar till långt över detnormala är hemolysen i dessa fall så liten att det saknar betydelse. De flesta barn tillimmuniserade mödrar föds därför med normalt eller endast lätt sänkt blodvärde. I de

Figur 1. Erytrocytantigen hos ett foster och dess föräldrar

Pappa positivHeterozygot(enkelt anlag)

Pappanegativ

Mammanegativ

Mammanegativ

Pappa positivHomozygot(dubbla anlag)

Mammanegativ

Fosternegativt

Foster positivti hälften av fallen

Fosterpositivt

Om man är positiv finns antigenet på ytan av de röda blodkropparna. Om man är negativ saknasantigenet på de röda blodkropparna. En negativ kvinnas foster kan vara positivt genom arv frånfadern. Den gravida kvinnan är alltid negativ för det antigen hon har bildat antikroppar mot.

72

enstaka fall när koncentrationen av antikroppar är hög eller kraftigt stigande under graviditeten kan hemolysen bli så uttalad att fostret kan få allvarlig blodbrist. För att förhindra en mer uttalad immunisering vill man undvika att mamman går över tiden ochdärför brukar förlossningen sättas igång i fullgången tid om mamman inte blivit förlöstdessförinnan.

BehandlingDet finns inget sätt att behandla en redan immuniserad kvinna som blir gravid. Manmåste istället bedöma risken för allvarlig immunisering och vid behov kontrollera fostret.Immunisering mot röda blodkroppar har endast betydelse om mamman väntar ett barnvars blodkroppar bär det antigen som antikropparna är riktade mot. Vid immuniseringbör man därför försöka ta reda på om barnets blodkroppar bär det aktuella antigenet.Det kan för vissa antigen (D, K, c) göras via blodprov på mamman eller indirekt via kontroll av pappans arvsanlag för det aktuella antigenet - se Figur 1.

I sällsynta fall är immuniseringen svår, d.v.s. mamman har höga halter av antikroppareller halten stiger snabbt. Fostret kan då riskera att få allvarlig blodbrist. I mycket svårafall kan fostrets egna kompensationsmekanismer vara otillräckliga och tillståndet kan bli livshotande för fostret. Eftersom antikropparna går över från modern till fostret främst under senare delen av graviditeten förekommer risken för allvarlig påverkan hos fostret framför allt först efter graviditetsvecka 24 eller senare. Vid misstanke om allvarlig immunisering kontrolleras fostret med ultraljud och eventuellt behöver man tablodprov från navelsträngen för att bestämma fostrets blodvärde. Tillvägagångssättetkan jämföras med fostervattenprov och görs med vägledning av ultraljud. Om fostret har uttalad blodbrist kan det behandlas med blodtransfusion till fostret i livmoderngenom navelvenen. Behandlingen behöver upprepas ungefär var annan vecka fram till förlossning. Om det krävs behandling med provtagning och transfusion via navel-strängen till fostret remitteras mamman till Stockholm där riksspecialitet finns för dessa behandlingar. Vid svår immunisering brukar förlossningen ske ca 3 veckor föreberäknad tid.

Efter förlossningen kontrollerar man barnet för hur mycket och snabbt de röda blod-kropparna eventuellt fortsätter att falla sönder, hemolyseras. Detta görs bland annatgenom kontroll av nedbrytningsprodukten bilirubin. Höga halter av bilirubin kan varaskadligt för barnet som nyfödd men med UV-behandling (ljusterapi) bryts bilirubin ned ikroppen. Vid mild till måttlig immunisering räcker ofta UV-behandling för barnet, vissabehöver ingen behandling alls. Vid svår immunisering behöver man ibland byta blod påbarnet, framför allt om mamman bildat mycket höga halter av antikroppar som hunnitpassera över till barnet. Man ersätter då barnets antikroppsbeklädda röda blodkropparmed negativa blodkroppar och sköljer ut bilirubinet.

Med dagens screening, övervakning och behandling klarar sig praktiskt taget alla levande födda barn till immuniserade kvinnor bra och får inga bestående men.

73

Figur 2. Vad händer vid graviditetsimmunisering?

74

Appendix 5

PATIENTINFORMATION RH PROFYLAX

Den här informationen är till dig som har en RhD-negativ blodgrupp och det är känt ellerdär risken finns att ditt foster har en RhD-positiv blodgrupp. Du kan behöva Rh-profylaxunder och/eller efter graviditeten för att minska risken för att ditt immunförsvar kan börjabilda antikroppar mot RhD-antigenet = RhD-immunisering. Här följer mer informationom Rh-profylax.

Upptäckten av möjligheten till förebyggande behandling (Rh-profylax) har haft stor betydelse för modern förlossningsvård. Fosterdöd och död i nyföddhetsperioden samtlivslångt handikapp hos barn till följd av svår RhD-immunisering var ingen ovanlighetföre profylaxens införande. I Sverige infördes Rh-profylax i samband med förlossningeni slutet av 1960-talet till RhD-negativa mödrar som fött ett RhD-positivt barn. Rh-profylax har sedan dess införts även vid andra situationer i samband med graviditet, där det finns ökad risk för att fostrets röda blodkroppar läcker över till mammans blodcirkulation. Detta kan till exempel vara fostervattenprov, moderkaksprov eller yttrevändning av foster. Tack vare Rh-profylax har incidensen av RhD-immunisering minskatfrån 14 procent på 60-talet till under 1 procent idag.

Rh-profylax består av immunoglobulin (IgG) riktad mot RhD-antigenet och utvinns urblodplasma från RhD-immuniserade blodgivare. Rh-profylax ges i förebyggande syftenär risk finns för att fosterblod kan läcka in i mammans blodcirkulation och riskera attaktivera hennes immunförsvar. Redan RhD-immuniserade kvinnor har inte nytta av Rh-profylax, men om Rh-profylax av misstag ges till en redan RhD-immuniserad kvinna såhar detta inga skadliga effekter varken för mamma eller barn.

Rh-profylax givet under graviditeten är ofarligt för mamma och barn, men kan vara tillstor nytta. Erfarenhet av att ge Rh-profylax rutinmässigt under graviditet och inte baraefter förlossningen finns i västvärlden sedan 1980-talet och har givits till hundratusen-tals gravida kvinnor. Allvarliga allergiska reaktioner är sällsynt, men vissa kvinnor kanuppleva klåda efter injektionen.

Rh-profylax i samband med missfall, abort eller patologisk graviditet• Rh-profylax bör erbjudas till kvinnor vars graviditet avslutats med kirurgisk åtgärd

(skrapning eller operation på grund av utomkvedshavandeskap)• Rh-profylax behöver inte ges efter medicinsk abort eller missfall före 12 fulla

graviditetsveckor eller i samband med mola (druvbörd) eller utomkvedshavandeskapsom inte kräver operation.

• Vid sent missfall eller sen abort efter graviditetsvecka 12+0 bör Rh-profylax ges.

75

Rh-profylax efter förlossningDen absolut största risken att bli immuniserad på grund av att fosterblod läcker in imammans blodcirkulation är i samband med förlossning. Införandet av Rh-profylaxstrax efter förlossningen minskar risken för immunisering från cirka 14 procent till cirka 1 procent. • Rh-profylaxen ska ges så snart som möjligt efter förlossningen eller inom 72 timmar

till RhD-negativa kvinnor som fött ett RhD-positivt barn eller där barnets blodgrupp är okänd.

Rh-profylax i andra och tredje trimestern Den vanligaste orsaken till RhD-immunisering trots given Rh-profylax efter förlossningenär immunisering på grund av ”tyst” fetomaternell blödning under pågående graviditet.Att en mindre mängd röda blodkroppar från fostret passerar över till moderns cirkulationär sannolikt normalt. Hos vissa kvinnor räcker detta för att aktivera immunförsvaret och bilda anti-D-antikroppar. Genom att ge Rh-profylax i början av tredje trimestern (graviditetsvecka 28-30) till RhD-negativa gravida med möjligt RhD-positivt foster, kanrisken för immunisering sänkas från cirka 1 procent till 0,2 – 0,3 procent. Rutinmässigprofylax innan förlossningen ska ges även om kvinnan redan har fått Rh-profylax underpågående graviditet av annan anledning.

Rh-profylax ska dessutom erbjudas under graviditet till RhD-negativa kvinnor vid följande händelser: fostervattenprov eller moderkaksprov, navelsträngsprov, ingrepp på foster eller moderkaka, vändningsförsök, placentakomplikationer med blödning, kraftigt våld mot magen vid exempelvis trafikolycka.

76

Appendix 6

Patientuppgifter

Namn och personnummer

Gravida och para

Tidigare missfall > gv 12eller tidigare iufd eller neonatal död?

Tidigare graviditeter behandlade pga HDFN (IUT, blodbyte, ljusbehandling)

Aktuell graviditetMissfall/IUDF/neonatal död graviditetsvecka/ålder

Erytrocytantikroppar och senaste titer

Anamnes/kommentar

Rapportörens kontaktuppgifter

Namn och klinik

Telefonnr och email

RAPPORT NEONATAL DÖD/IUFD/MISSFALL VID ERYTROCYTIMMUNISERING

Skicka gärna med journalkopior, labsvar samt PAD svar.Dokumentera i journal patientens medgivande angående rapport till register.

Rapporten skickas per post/e-mail till:

ImmARGAtt: Eleonor TibladCentrum för fostermedicinKvinnoklinikenKarolinska Universitetssjukhuset141 86 Stockholm

[email protected]

77

Appendix 7

Patientuppgifter

Namn och personnummer

Gravida och para

Tidigare IUFD/sent missfall/neonatal död

Tidigare graviditeter/barn behandlade pgatrombocytopeni

Typ av trombocyt-antikroppar och datumförsta positiva provsvar

Given behandling förFNAIT denna graviditet

Anamnes/kommentar

Rapportörens kontaktuppgifter

Namn och klinik

Telefonnr och email

RAPPORT FALL AV FETAL NEONATAL ALLOIMMUN TROBOCYTOPENI (FNAIT)

Skicka gärna med journalkopior, labsvar samt PAD svar.Dokumentera i journal patientens medgivande angående rapport till register.

Rapporten skickas per post/e-mail till:

ImmARGAtt: Eleonor TibladCentrum för fostermedicinKvinnoklinikenKarolinska Universitetssjukhuset141 86 Stockholm

[email protected]

Nr 1* Perinatologi. Problem vid underburenhet: IRDS prenatal risk-bedömning, profylax och behandling(ARG för Perinatologi 1980)

Nr 2* Sexuell olust hos kvinnan(ARG för Psykosocial Obstetrik/ Gynekologioch Sexologi 1982)

Nr 3* Klimakteriet och dess behandling(ARG för Perimenopausala problem 1982)

Nr 4* Utredning av ofrivillig barnlöshet(ARG för Ofrivillig Barnlöshet 1983)

Nr 5* LGTI Lower Genital Tract Infections(ARG för Gynekologiska Infektioner 1983)

Nr 6* Förebyggande GynekologiskHälsokontroll(ARG för Gynekologisk Hälsovård 1983)

Nr 7* Behandling av Cervixcancer stadium IB och IIA(ARG för Gynekologisk Tumörkirurgi 1984)

Nr 8* Urininkontinens hos kvinnan(ARG för Urogynekologi 1985)

Nr 9* Kejsarsnitt (ARG för Perinatologi 1985)

Nr 10* Prematur vattenavgång(ARG för Perinatologi 1986)

Nr 11* Genitala Chlamydia-infektioner (ARG för Gynekologiska Infektioner, Familje-planering & Ungdomsgynekologi 1986)

Nr 12* Behandling av ofrivillig barnlöshet(ARG för Ofrivillig Barnlöshet 1986)

Nr 13* Infektioner i kvinnans nedre genitalvägar(ARG för Obstetriska och GynekologiskaInfektioner 1987)

Nr 14* Ultraljudsmanual i Obstetrik ochGynekologi(ARG för Ultraljudsdiagnostik 1988)

Nr 15* Manliga orsaker till ofrivillig barnlöshet(ARG för Ofrivillig Barnlöshet 1988)

Nr 16* Ovarialcancer(ARG för Gynekologisk Tumörkirurgi 1988)

Nr 17 Prolaps(ARG för Urogynekologi 1989)

Nr 18* Barriärmetoder som skydd mot STDoch oönskad graviditet(ARG för Tonårsgynekologi, Familjeplanering,Gynekologisk Hälsokontroll, Obstetriska &Gynekologiska Infektioner samt PsykosocialObstetrik, Gynekologi & Sexologi 1989)

Nr 19* Infektioner under graviditet(ARG för Obstetriska & GynekologiskaInfektioner 1990)

Nr 20* Tonårsgynekologi(ARG för Tonårsgynekologi 1991)

Nr 21* Hälsoövervakning vid normal graviditet(ARG för Mödrahälsovård 1991)

Nr 22* Gynekologisk ultraljudsdiagnostik (ARG för Ultraljudsdiagnostik 1992)

Nr 23* Kroniska smärttillstånd inom gynekologin (ARG för Psykosocial Obstetrik & Gynekologisamt Sexologi 1992)

Nr 24* Utredning och behandling av ofrivillig barnlöshet (ARG för Ofrivillig Barnlöshet 1993)

Nr 25* Klimakteriet och dess behandling (ARG för Klimakteriella Problem 1993)

Nr 26* Cancer corporis uteri. Diagnostikoch behandling (ARG för Gynekologisk Tumörkirurgi 1994)

Nr 27* Abort i Sverige (ARG ad hoc för Abortvård 1994)

Nr 28 Sexuella övergrepp mot barn ochungdomar (ARG för Psykosocial Obstetrik & Gynekologisamt Sexologi 1994)

Nr 29* Komplikationer vid Obstetrisk ochGynekologisk kirurgi (ARG för Urogynekologi och Vaginalkirurgi 1995)

Nr 30* Genitala infektioner hos kvinnan (ARG för Obstetriska och GynekologiskaInfektioner 1996)

Nr 31* Assisterad befruktning och preimplantatorisk diagnostik iSverige (ARG för Ofrivillig Barnlöshet 1996)

Nr 32* Gynekologisk endoskopi, del 1 (ARG för Gynekologisk Endoskopi 1996)

Nr 33* Sexologi ur gynekologisk synvinkel (ARG för Psykosocial Obstetrik, Gynekologi& Sexologi 1996)

Nr 34* Att förebygga cervixcancer (ARG för Förebyggande GynekologiskHälsokontroll 1997)

Nr 35* Neonatal asfyxi (ARG för Perinatologi i samarbete medSektionen för Neonatologi, SvenskaBarnläkarföreningen och Svensk Föreningför Perinatalmedicin 1997)

Nr 36* Obstetriskt ultraljud (ARG för Ultraljudsdiagnostik 1997)

Nr 37* Ofrivillig barnlöshet (ARG för Ofrivillig Barnlöshet 1998)

Nr 38* Substitutionsbehandling i klimakteriet - aktuella synpunkter (ARG för Klimakteriella Problem 1998)

Nr 39* Kvinnlig urininkontinens. Utredningoch behandling (ARG för Urogynekologi och vaginal kirurgi1998)

Nr 40* Ungdomsgynekologi (ARG för Tonårsgynekologi 1999)

Nr 41* Cancer, Graviditet och Fertilitet (ARG för Gynekologisk Tumörkirurgi 1999)


Följande publikationer i serien har utgivits:

*Upplagan utgången Fortsättning på nästa sida.

ARG 74 OMSLAG 56-08-27 23.53 Sidan 2

SVENSK FÖRENING FÖR OBSTETRIK OCH GYNEKOLOGIARBETS- OCH REFERENSGRUPP

FÖR

PERINATOLOGI

Rapport nr 742015

Graviditetsim

munisering

Nr 42 Gynekologisk Ultraljudsdiagnostik (ARG för Ultraljudsdiagnostik 2000)

Nr 43 Infektioner hos gravida kvinnor (ARG för Gynekologiska Infektioner 2000)

Nr 44 Vulvacancer (ARG för Gynekologisk Tumörkirurgi 2000)

Nr 45 Gynekologisk Endoskopi - Del 2 (ARG för Gynekologisk endoskopi 2001)

Nr 46 Anal inkontinens hos kvinnor.Utredning och behandling (ARG för Urogynekologi och Vaginal Kirurgi i samarbete med Svensk Förening förKolorektal Kirurgi 2001)

Nr 47 Intrauterin fosterdöd (ARG för Perinatologi 2002)

Nr 48* Vulvasjukdomar (ARG för Vulva 2003)

Nr 49* Hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi (ARG för Hemostasrubbningar 2004)

Nr 50 Metodbok för evidensbaseradobstetrik och gynekologi (ARG för Evidensbaserad Medicin 2004)

Nr 51 Förlossningsrädsla (ARG för Psykosocial Obstetrik ochGynekologi samt Sexologi, Perinatologi samtMÖL-gruppen 2004)

Nr 52 Perinatalt omhändertagande vidextrem underburenhet (ARG för Perinatologi i samarbete medSektionen för Neonatologi, SvenskaBarnläkarföreningen och Svensk Föreningför Perinatalmedicin 2004)

Nr 53 Bröstet(ARG för Bröstet 2005)

Nr 54 Inducerad abort( FARG för Familjeplanering 2006)


Nr 56 Endometrios(ARG för Endometrios 2008)

Nr 57 Asfyxi och neonatal HLR(ARG för Perinatologi i samarbete medSektionen för Neonatologi, SvenskaBarnläkarföreningen och Svensk Föreningför Perinatalmedicin 2008)

Nr 58 Polycystiskt ovarialsyndrom (PCOS)(ARG för Endokrinologi 2008)

Nr 59 Mödrahälsovård, Sexuell ochReproduktiv Hälsa(Intressegruppen för Mödrahälsovård inomSFOG och Samordningsbarnmorskornainom SBFi samarbete medMödraBarnhälsovårdspsykologernasFörening 2008)

Nr 60 Prolaps(ARG för Urogynekologi och VaginalKirurgi 2008)

Nr 61 Hysterektomi vid icke-maligna tillstånd(Svensk förening för Obstetrik ochGynekologi 2009)

Nr 62 Barnafödande och psykisk sjukdom(ARG för Psykosocial Obstetrik ochGynekologi samt Sexologi 2009)

Nr 63 Cervixcancerprevention(ARG för Cervixcancerprevention 2010)

Nr 64 Ofrivillig barnlöshet(ARG för Ofrivillig Barnlöshet 2010)

Nr 65 Kejsarsnitt(ARG för Perinatologi 2010)

Nr 66 Hysteroskopi(ARG för Minimalinvasiv Gynekologi 2010)

Nr 67 Hormonbehandling i klimakteriet(ARG för Endokrinologi 2010)

Nr 68 Hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi(ARG för Hemostasrubbningar 2012)

Nr 69 Sexuell och reproduktiv hälsa hos ungdomar(ARG för Tonårsgynekologi 2013)

Nr 70 Asfyxi och neonatal HLR(ARG för Perinatalmedicin 2013)

Nr 71 Vulvovaginala sjukdomar(ARG för Vulvasjukdomar 2013)

Nr 72 Preeklampsi(ARG för Perinatologi 2014)


Nr 74 Graviditetsimmunisering(ARG för Perinatologi 2015)


Fortsättning från föregående sida.

ISSN 1100-438X

*Upplagan utgången

Publikationerna kan beställas via hemsidan:www.sfog.se/start/arg-rapporter

SFOG-kansliet, Drottninggatan 55, 2 tr, 111 21 Stockholm


ARG 74 OMSLAG 56-08-27 23.53 Sidan 1

Documents

Graviditetsimmunisering - Svenska barnläkarföreningen€¦ · 2015 Graviditetsimmunisering Nr 42 Gynekologisk Ultraljudsdiagnostik ... Epidemiologi och blodgruppssystem.....11 4