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Grippe humaine H5N1 : aspects Grippe humaine H5N1 : aspects cliniques et thérapeutiquescliniques et thérapeutiques

Christian Chidiac, Lyon

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Aspects cliniques de la grippe humaine H5N1 à Hong Kong, 12 cas, 1997

Yuen KY Lancet 1998;351:467-471

Non compliquée : 5 Cas sévères : 7

Age 2;6 (1-5) 28,3 (3-60)

H / F 3/2 2/5

Comorbidités 2 2

Délai admission/symptômes 2 4,1

T°C 38,8 39,3

Symptômes VRS 5 3

Sympômes VRI 0 7

Symptômes digestifs 2 4

Leucocytes 12,5 3,5

Lymphopénie 0 7

Altération hépatiques 0 5

Altérations rénales 0 3

Décès 0 5

3

Grippe H5N1 chez 10 pts, Vietnam 2003-04

Hien TT NEJM 2004;350;1179-88

Délai exposition/symptômes (j) 3,5 ± 0,54

Délai /début signes (j) 5,9 ± 1,45

H / F 6 / 4

Age (années) 13,7 ± 6,44

Toux 10/10 (100%)

Dyspnée 10/10 (100%)

Expectoration 5/10 (50%)

Diarrhée 7/10 (70%)

Température °C 39,6 ± 0,57

Fréquence respiratoire 51,7 ± 14,04

Crépitants 9/10 (90%)

Leucocytes 2280 ± 672

Lymphocytes 662 ± 271

•Pas de rash

•Pas de conjonctivite

•Décès : 8/10

•Délai décès :

•10,85 ± 4,20 j

4

5

Infection humaine à virus aviaire

Wong SSY Chest 2006;129:156-168

1980

Phoque

1995

Aviaire

1997

Aviaire

1999

Aviaire

2003

Aviaire

2003

Aviaire

2003…

Aviaire

2004

Aviaire

H7N7N = 30%

H7N7N = 1 0%

H5N1N = 1833,3%

ILI

H9N2N = 20%ILI

H5N1N = 250%ILI

H7N7N = 89

%ILI

H5N1N = ?51%

ILI, D, E

H7N3N = 2 0%ILI

USA UK HK HK NLHK Asie CN

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Grippe humaine H5N1 : cas cumulés au 30/05/06

2003-2004 2005 2006 Total   Cas Décès Cas Décès Cas Décès Cas Décès Azerbaïdjan 0 0 0 0 8 5 8 5 Cambodge 0 0 4 4 2 2 6 6 Chine 0 0 8 5 10 7 18 12 Djibouti 0 0 0 0 1 0 1 0 Egypte 0 0 0 0 14 6 14 6 Indonésie 0 0 17 11 31 25 48 36 Irak 0 0 0 0 2 2 2 2 Thaïlande 17 12 5 2 0 0 22 14 Turquie 0 0 0 0 12 4 12 4 Vietnam 32 23 61 19 0 0 93 42 Total 49 35 95 41 80 51 224 127

http://www.invs.sante.fr/display/?doc=presse/2006/le_point_sur/grippe_aviaire_300506/index.html

7Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85

8

Caractéristiques des pts H5N1 (1)Hong Kong

1997Thaïlande

2004Vietnam

2004Ho Chi Minh

2005Cambodge

2005

n 18 17 10 10 4

Age9,5 14 13,7 19,4 22

1-60 2-58 5-24 6-35 8-28

Sexe M : n (%) 8 (44) 9 (53) 6 (60) 3 (30) 1 (25)

Incubation- 4 3 - -

2 - 8 2 - 4

Clusters familiaux 1 2 1 1

Exposition volailles malades 11/16 (70) 14/17 (82) 8/9 (89) 6/6 (100) 3/4 (75)

Délai symptômes/H3 - 6 6 8

1-7 - 3-8 4-7 5-8

Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85

9

Caractéristiques des pts H5N1 (2)

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Thrombopénie

T > 38°C

Toux

Infiltrats

Dyspnée

Cytolyse

Mal de gorge

Expect Pur

Diarrhées

Lymphopénie

Vomissements

Douleurs Abd

Myalgies

Rhinorrées

Céphalées

Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85

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Synthèse• Exposition : volailles +++

• Incubation plus longue que grippe « normale »

• Fièvre élevée, et ILI +++

• Diarrhée liquidienne plus fréquente

• Symptômes respiratoires et signes radiologiques marqués

• Défaillance multiviscérale fréquente

• Délai début signes/décès : long

• Décès liés à la défaillance respiratoire

• Mortalité importante

• Résistance aux inhibiteurs de M2Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85

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Cytokines pro-inflammatoires : Réponse induite par H5N1 vs H1N1

Chan MCW Respiratory Research 2005; 6:135-147

IP-10

IFN-β

RANTES

IL-6

H5N1

H1N1

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Grippe humaine H5N1 : transmission

15

Pas de transmission interhumaineActuellement

OMS, INVS, OIE…..

Mais

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17…Pas d’autre source de contamination identifiée

18Respect des principes

d’hygiène standardBarrière physique à partir

des malades Protections respiratoires

individuelles (PRI)

Facteurs de risque d’exposition majeur (CSHPF)

• Proximité < 2 mètres d’une personne malade– ET densité de personnes dans ce rayon de proximité– ET proportion de personnes infectées ou d’agents infectieux

dans ce rayon de proximité– ET confinement– ET absence de turn-over des personnes dans ce rayon

• Facteurs favorisant variables : atmosphère humide, température basse

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Efficacité de l’oseltamivir souche H5N1 aviaire• In vitro :

– Leneva JA, Antiviral Res 2000;48:101-15– Govorkova EA, Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2723-32.

• Expérimental : – modèle furet (Govorkova EA, 2006)– 100% de survie (dose et durée de traitement recommandées)

• Clinique : absence de données fiables pour l’évaluation– WHO (NEJM 2005) :

• Disparition du virus en 3 j de traitement• Effectif limité (25), traitement tardif, gravité : évaluation difficile

– De Jong : • 4/8 pts traités survivants• 2/4 échecs porteur résistance H274Y

– Expérience Turque :• 4/13 échecs pts traités précocément

• Challenge : optimisation de l’utilisation de l’oseltamivir

• « Frapper vite…. et fort (?) »

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Résistance adamantanes

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A/H3N2 : Résistance aux adamantanes 1994-2005

• Surveillance mondiale (OMS, CDCs)• Octobre 1994 à Mai 2005• 7000 isolats:

– H3N2 : 6524– H1N1 : 589– H1N2 : 83

• 1994-1995 : 0,4 % isolats R • 2003-2004 : 12,3 % isolats R• Asie 2003 : 61 % résistance

Bright RA Lancet 2005

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A/H3N2 : Résistance aux adamantanes 1994-2005

Bright RA Lancet 2005

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Résistance et oseltamivir

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Grippe saisonnière

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Mécanisme de résistance

Moscona A NEJM 2005;353 : 2633-2636

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Oseltamivir et résistance

• Mécanisme connu• Développement clinique• 0,4% chez l’adulte• 4% chez l’enfant• Souches moins virulente (fitness)• Pas de concordance avec la clinique• Réseau de surveillance : Neuraminidase

Inhibitors Surveillance Network

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Résistance sous traitement par oseltamivir

• 2004, Japon :– 9/50 (18%) enfants grippe A/H3N2 : R292K, N294S, ou E119V

• 2000-2001, Japon:– 7/43 (16%) enfants grippe A/H1N1: H274Y

• Posologies insuffisantes et échec d’éradication virale

• Étude US, 147 enfants (26 < 5 ans) : pas de R• Posologies adaptées au poids et supérieures

Moscona A NEJM 2005;353 : 2633-2636 MMWR 2005 80: 149-156

• Japon : 11.000.000 de traitements 2003-2004• 4/1180 (0,4%) isolats R chez pts naifs infectés. NISN

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H5N1

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H5N1 : résistance à l’oseltamivir

• Kiso M – 1fillette 14 ans, – Oseltamivir en prophylaxie et curatif,– Souche R IC50 > 763, (mut 274Y)– Guérison

• De Jong– 8 pts traités par oseltamivir– 4 survivants, virus éliminés dès J3– 4 décès : 2 isolats R (H24Y) sur 3 isolés en fin de traitement

Kiso M Lancet 2004; 264:759-65 De Jong NEJM 2005;353:2667-72