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CONCEPTOGFSF
GSFS
-Cél. epiteliales polarizadas altamente diferenciadas.
-Contrarrestan fuerzas de distensión permitiendo altas pres. de perf. en el capilar glomerular.
-Establece las propiedades de permeabilidad del filtro glomerular
-Soporte estructural.
-Sintetizan proteínas SD y comp de la matriz EC de la MBG.
-No se reparan por división celular à agotamiento de los podocitos.
Podocitos
GFSF
-El descubrimiento de:ümutaciones üfactor circulante (molécula patogénica del síndrome nefrótico)üEntendimiento del complejo de proteínas que interactúan en el "slit diaphragm“ (diafragma de filtración)
avance en biología de los podocitos y estimuló nuevos enfoques Dx-tto.
Podocitopatía
GFSF
Agotamiento de podocitos –Modelos experim. Toxinas:
- Toxina letal específica.
-Modelo animal: Podocitos + receptor de toxina (toxina de la difteria o exotoxina A de pseudomonas)à inhibe síntesis de prot àdestruye a los podocitos.
* Pérdida > 40% podocitos à GEFYS con alto grado de proteinuria e IR.
* Podocitos à expulsan orina meses después de exposición à fase secundaria autonoma de su pérdida.
NEnglJMed2011;365:2398-411.
GENERALIDADESGSFS
GSFSNiños: 20%Adultos: 40%
Sd Nefrótico
Incidencia: 7 por 1 millón.
La GN que más frecuente lleva a ERCA a los AA (USA).
P. histológico: Lesión renal - esclerosis en algunos de los glomérulos (focal) pero ésta no afecta a la totalidad del mismo (segmentaria).
Esclerosis: Cicatrización (acumulación de colágeno glomerular tipo IV) glomerular progresiva.
A veces deposito hialinoFibrosis Túbulo-Intersticial
Aumento de la incidencia (x3-8) en los últimos 20 años, a expensas de GSFS Colapsante(ADVP, negros/hispanos) y GSFS adaptativa (Obesidad). España: estable/ligero descenso
Octubre 2014
SN adultos
N= 21.989 biopsias renales
ADULTOS: EVOLUCIÓN DE LAS PATOLOGÍAS MÁS FRECUENTES
USA
GSFS
Formas clínicas
Susceptibilidad genética
Marcadores fisiopatológicos
Respuesta al tto
Hª Clínica
6 formas clínicas
Rosenberg CJANS 2017
GSFS
Formas clínicas
Susceptibilidad genética
Marcadores fisiopatológicos
Respuesta al tto
Hª Clínica
Rosenberg CJANS 2017
APOL1 FSGS
Adaptive FSGSPrimary FSGS
Genetic FSGS
1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 + y
Relative incidence(semi-quantitative)
Formas clínicas: incidencia según edad
Rosenberg CJANS 2017
GFSF
Forma Primaria/Idiopática (NOS)Causa específica desconocidoMediada por fact de permeab circulantes.
Formas SecundariasqMediada por respuestas adaptativas estructurales- funcionales:qVariantes genéticas de APOL1qFormas Genèticas q Formas asociadas a infección inflamacion q Inducida por drogas
CAUSAS
GSFS
Formas Secundariasq Mediada por respuestas adaptativas estructurales-
funcionales:A: masa renal reducida:
• Oligomeganefronia•Agenesia renal unilateral•Displasia renal•Necrosis cortical•Nefropatía por reflujo•Nefrectomía •Nefropatía por aloinjerto crónico•Cualquier enfermedad renal avanzada con reducción en nº nefronas
B: con masa renal normal (estados de estrés sistémico)•Diabetes mellitus• Hipertensión•Obesidad•Cardiopatía cianóticas•Anemia de células falciformes.
CAUSAS
GSFS
Formas SecundariasqVariantes genéticas de APOL1
qFormas Genèticas Mutac. genes podocina, nefrina, alfa-actinina 4, beta integrina.
q Formas asociadas a infección inflmacion
VIH , parvovirus B19, CMV, EB.
q Inducida por drogas: Heroina, interferón alfa, litio,
pamidronato, ...
CAUSAS
GSFS
Mecanismodedañopodocitario
•GSFSPrimaria
•GSFSadaptativa
•GSFSAPOL1
•GSFSGenetica
•Asociada ainfection/Inflamacion
•GSFSasociada amedicación
Factor circulante, quiza una citoquina
Desajuste entre carga metabólica ycapacidad glomerular
Variante APOL1 iniciando inflamación
Alta penetrancia variantes genéticas(Herencia mendeliano o mitocondrial)
Papel postulado del IFN y otrasCitocinas
Presunto efecto directo en podocitos
GSFS adaptativas
GSFS
Las alteraciones glomerulares desadaptativas puede surgir:-Reducción en el número de nefronas funcionales (agenesiaunilateral, nefrectomia, oligomeganefronía o cualquierenfermedad renal primaria avanzada)
–Mecanismos de estrés hemodinámico que actúan en unapoblación normal de nefronas (como en la obesidad mórbida,enfermedad cardíaca congénita cianótica y drepanocitosisanemia) .
GSFS adaptativas
GSFS
Aumento de la TFG de una sola nefrona (a menudo con hipertensión intraglomerular), dando lugar:
-ciclos de hipertrofia glomerular (que ocurre antes que en otros tipos de GSFS)-hipertrofia de podocitos,-estrés y agotamiento; -formación de sinequias y exceso de matriz extracelular dentro del glomérulo
• Resultado de las adaptaciones estructurales yfuncionales mediadas por vasodilatación intrarrenal,por el aumento de la presión capilar glomerular
• Niveles séricos normales de albúmina (dif GEFS)
- glomérulos agrandados- esclerosis perihilar- grados leves de borramiento depodocitos.
GSFS
GSFS adaptativas
• Podocitos hipertrofiadossedesprendendeMBGàmanchasdesnudasà secubrenporlascélulasparietalesàsinequia enCAPBowman.
• Lapérdidadeunnúmeroimportantedenefronas produceactivacion delSRA:aumentaproteinuria
• Laangiotensina IIàefectosproapoptóticos directosenlospodocitos.
• Laexcesivaabsorcióndeproteínasporlospodocitos inducealaTGFBQUEpromuevealaapoptosis.
• IECAYARAII:reducenlaspresionesdeFG.
GSFS
GSFS adaptativas
GSFS adaptativas
GSFS
Papel de mTOR para el mantenimiento y en la podocitopatíaLos diferentes estímulos extracelulares dan como resultado una actividad de mTOR alterada en el podocito.Mientras que mTOR es responsable del mantenimiento de podocitos bajosituaciones fisiológicas, activación excesiva de esta vía, en condiciones como la diabetes, conducen a respuestas desadaptativas que finalmente resultan en la glomerulosclerosis.
GSFS adaptativas
GSFS
Conclusion:LBW and premature birth wereassociated with FSGSdevelopment.The possibility that LBW andpremature birth may bepredisposing factors for severepodocytopenia in children withFSGS warrants furtherinvestigation.
Glomerulopatia asociada a la obesidad
• Hiperfiltración• Metabolismolipídico• Resistenciaalainsulina
GSFS
Lesión Podocitos
Esclerosis Glomerular y TI
Glomerulopatia asociada a la obesidad
GSFS
Alteraciones hemodinámicas en la obesidad
Glomerulopatia asociada a la obesidad
GSFS
Alteraciones hemodinámicas en la obesidad Comorbilidades
Glomerulopatia asociada a la obesidad
GSFS
Alteraciones hemodinámicas en la obesidad
Glomerulopatia asociada a la obesidad
GSFS
Potencial papel de las adipoquinas
Las adipocinas y la acumulación de lípidos ectópicos en el riñón promuevenlas respuestas desapdaptativas de las células renales a las fuerzasmecánicas de la hiperfiltración, que conducen a agotamiento de podocitos,proteinuria, GEFS y fibrosis intersticial
Glomerulopatia asociada a la obesidad
GSFS
NATURE REVIEWS | NEPHROLOGY 2016
GSFS hereditarias
GSFS
Formas Genéticas • Variantes genéticas que confieren susceptibilidad genética
•La mas común: Variante APOL1
•Mutaciones :•Herencia Mendeliana (genes nucleares)•Con herencia mitocondrial: para genes codificados en el DNA miticondrial
GSFS hereditariasGSFS
Rosenberg CJANS 2017
Los genes codifican diversos productos de podocitos localizados en el SD, citoesqueleto, mitocondrias, nucleo, señalizacion celular, citosol. cilio, lisosomas
N= panel 27 genes (2016p/1783 familias SRNS < 25 años)
…........................
21/27 genes causantes SRSN 615p/526 familias (29%)
NPHS2/podocin
N=69 children SPORADIC SN: 31 SRNS38 SSNS
5
1
2
2
10/69 mutaciones(todos SRNS)
19 humanos 27 animales
JASN 2011
110 familias con SN GC-resistente (excluyeron pacientes con tto.IS/GC y a los que desarrollaron resistencia a los GC pero ya en un estado avanzado de la enfermedad o con recurrencia post-tx, por considerar su etiología de PATOGENIA INMUNE) à 37/110 (34%)
N= panel 39 genes a 81 adultos con SRNS o GEFS 1ª (76 familias)ACSL4, ACTN4, ALG1, APOL1, ARHGAP24, ARHGDIA, CD2AP, CFH, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COQ2, COQ6, INF2, ITGB4, LAMA5, LAMB2, LMNA, LMX1B, MYH9, MYO1E, NEIL1, NPHP4, NPHS1, NPHS2, NXF5, PDSS2, PLCE 1, PMM2, PODXL, PTPRO, SCARB2, SMARCAL1, SYNPO, TRPC6, WT1, ZEB1, ZMPSTE24
562 variantes à 266 variantes funcionales
MUTACIONES- 22%p (con Hª familiar), 10%p (sin Hª Familiar)- 56% COL4A3-5 (50% COL4A5):
- 38% GEFS familiares.- 3% GEFS esporádicas
GSFS hereditarias
GSFS
-Las mutaciones genéticas:-Asociados con manifestaciones extra renales. -Relacionados con sensibilidad a los STE-Asociados con respuesta al tto : Respuesta a Coenzima Q10-Recidiva en el trasplante
¿Que pacientes deberían tener estudio genético?
Niños:cadafamiliaconunniñoquetieneGSFSmerecequeseleofrezcalaoportunidaddetenerundiagnósticogenético.Adultos: cuando hay un historial familiar, porque algunos genes tenermutaciones asociadas con mutaciones autosómicas dominantes
Probabilidaddeidentificacióndegenes:•Niñospequeños:aproximadamente60%•Niñosmayoresyadolescentes:aproximadamente5%•Adultos:<5%
GSFS hereditarias: estudio genético
GSFS
• DIRIGIR Tto: ahorrar prolongar tratamientos innecesarios
• ENFERMEDAD EXTRA-RENAL: WT 1 (screening tumoral), Mitocondrial (DM), COL4A5 (ojo/oído)
• PLANIFICACIÓN FAMILIAR: - NPHS2: 50% trasmisión si R229Q (10% Europa).- WT 1: 50% trasmisión y más grave en descendencia.
• TRASPLANTE: baja recurrencia (except. NPHS1 CNS). Si GEFS familiar, ¿necesario saber el tipo de mutación? Donante de vivo en GEFS familiares: intentar evitar..?
GSFS por infecciones
• VIH• CMV• Parvovirus B19• Virus de ebstein-Barr• Parasitos: Plasmodium,Schistosomamansoni,yfiliariasis
GSFS
Enfermedad inducida por virus
• VIH-1: infección directa del podocito y células epiteliales tubulares o liberación de citoquinas que interactuan con recept de podocitos
• Transferencia de celulas T infectadas a cel tub epiteliales x sinapsis virológicas (indep de CD4).
• Persiste a pesar del tratamiento y recuento CD4 normal
• GEFS sin tto: nefropatía asociada al VIH (HIVN), (progresa rápido + colapso glomerular)
• El efecto del VIH sobre los podocitos es más fuerte en individuos con dos alelos de riesgo APOL1, OR 29 en los USA y 89 en Sudáfrica (84). La mayoría de las personas con VIH-asociado nefropatía (HIVAN) tiene uno o dos alelos de riesgo APOL1.
GSFS
Enfermedad inducida por virus
• VIH-1:• Más frecuente en pacientes de raza negra que en los de raza caucásica.• Se asocio inicialmente a estadios avanzados de la infección por el VIH,
puede desarrollarse también en pacientes asintomáticos.• La manifestación central del HIVAN es una proteinuria importante,
generalmente superior a 2-3 g/24h, y que frecuentemente llega a rangonefrótico (>3.5g/24h). Pese a ello, la repercusión clínica de la proteinuria(edema, hipoalbuminemia, hiperlipidemia) es menor que en pacientes conotras causas de síndrome nefrótico. El sedimento urinario es pocoexpresivo, si bien en muchos pacientes se observa microhematuria yleucocituria poco importantes.
• La HTA no siempre acompaña al síndrome nefrótico del HIVAN.• El tamaño de los riñones es normal o incluso está aumentado y es
característica su marcada hiperecogenicidad
GSFS
Enfermedad inducida por virus
GSFS
Enfermedad inducida por medicamentos
• Heroína(<)
• Elpamidronato debisfosfonato - interrupcióndelcitoesqueleto deactina(Mejorasiseretira)
• Interferón - podocitos receptores
• Litio
• EnelriñónTxà inhibidoresdelacalcineurina – colapso
• Sirolimus
• Adriamicina ydoxorubicina
GSFS
Variantes genéticas de APOL1
GSFS
• LaapolipoproteínaL1esunfactorplasmáticoquepuedelisarTrypanosomabruceibrucei.
• ResistentesalalisisporAPOL1:T.bruceirhodesienseyT.bruceigambiense.
• LasvariantesG1yG2deAPOL1silaslisan.
• Cómo?Nosesabe.
Variantes genéticas de APOL1
GSFS
• La GSFS asociada a APOL1 es una forma importante de GEFSen países con individuos de ascendencia africanasubsahariana.
• El efecto es en gran parte recesivo, requiriendo dos alelos deriesgo, aunque en ciertas situaciones (por ejemplo, VIHpositivo surafricanos), una copia única de un alelo de riesgoG1 tiene un significado significativo asociación con HIVAN. Enlos Estados Unidos, aproximadamente el 40% de la ESRDatribuida a GSFS ocurre en negros, y de esto, el 72% estáasociado con la genética APOL1 variantes; por lo tanto,aproximadamente un tercio de FSGS en el Estados Unidos estáasociado con las variantes APOL1.
Variantes genéticas de APOL1
GFYS
• LaGSFSasociadaaAPOL1puedepresentarsedevariasmaneras:
• UnaGSFprimaria,consindromenefróticosevero• Recurrenciadespuésdeltrasplantederiñón• GSFSadaptativaconalbúminaséricaconservadayedemaminimo
• LosalelosdealtoriesgoAPOL1estánfuertementeasociadosconlaglomerulopatíacolapsanteenvariosentornos:
• HIVAN,el72%tienedosalelosdealtoriesgoAPOL1• ElusodeIFN• Lupus.
Variantes genéticas de APOL1
GSFS
• ¿EslaGSFSporAPOL1unacategoria diferente?• Los alelos de riesgo APOL1 confiere susceptibilidad, pero la mayoría de los
sujetos con dos alelos de riesgo no desarrollarán enfermedad renal; por lotanto, APOL1 difiere de las variantes genéticas de alta penetrancia en lamayoría de los otros
• La GSFS APOL1 es de lejos la forma más común de GSFS genética enpaíses con considerables poblaciones de descendencia africana.
• El diagnóstico de GSFS APOL1 puede tener implicaciones para elpronóstico, con una progresión más rápida a la ESRD, y puede tenerimplicaciones para la selección de donantes vivos.
• Posibledianaterapeutica
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
GSFS
ProteinuriaHipoalbuminemiaHipercolesterolemiaEdema periférico.
SindromeNefrótico
Niños:> 1 g/m2/d<2,5 g/dl> 200 mg/dlEdema
Adultos:>3,5 < 3,5
Grupo de síndromes clínico-patológicos -lesión glomerular común - podocito.
GSFS
Datosdelaboratorio
•GSFSPrimaria
•GSFSadaptativa
•GSFSAPOL1
•GSFSGenetica
•Asociada ainfection/Inflamacion
•GSFSasociada amedicacion
Proteinuria elevada y sindrome nefrotico
Cualquier nivel de proteinuria, la albúmina sérica puede sé normal
Cualquier nivel de proteinuria
Cualquier nivel de proteinuria
Cualquier nivel de proteinuria
Cualquier nivel de proteinuria
Anatomía patológicaü Esclerosis de segm del penacho en algunos
glomérulos, con expansión del mesangio y colapso de luces capilares en estos segmentos.
ü + pronunciada en el polo vascular o en la periferia del penacho.
ü Al avanzar à esclerosis global
ü Segmentos de esclerosis + PAS y plata-metenamina (colágeno tipo IV).
ü Glomérulos yuxtamedulares + afectados por lesión segmentaria.
GFYS
Variantes histológicas de la GSFS
GFYS
Descripcion Frecuencia Causas Pronóstico
↑segmentario de la matriz que oblitera la luz capilar en ≥1 glomérulo
32-62% Idiopática o Secundaria (2ª)
72% remisión63% Sv. renal
Variantes histológicas de la GSFS
GFYS
Descripcion Frecuencia Causas Pronóstico
Hialinosis perihiliar con/sin esclerosis en ≥1 glomérulo(al menos el 50% del glomérulo con lesiones segmentarias debe tener esclerosis perihiliar y/o hialinosis)
26% Mayoría 2ª/rpta. adaptativa a hiperfiltración: Obesidad, HTA, DM, nefrectomía, agenesia/displasi
55% Sv. renal
Variantes histológicas de la GSFS
GFYS
Descripcion Frecuencia Causas Pronóstico
Hipercelularidad endocapilar segmentaria ocluyendo la luz con/sin cels.espumosas o cariorrexis en ≥1 glomérulo
0-32% (m: 3-5%)
Mayoría idiopática
44-75% remisión65 %Sv.renal 3 a
Variantes histológicas de la GSFS
GFYS
Descripcion Frecuencia Causas Pronóstico
Lesión segmentaria próxima al TCP en ≥1 glomérulo(pueden coexistir lesiones celulares o esclerosantes)
9-37% (raza caucásica)
Mayoría idiopática
GC-sensible76% remisión78 %Sv.renal 3 a
Variantes histológicas de la GSFS
GFYS
Descripcion Frecuencia Causas Pronóstico
Colapso global o segmentario e hipertrofia/hiperplasia podocito en ≥1 glomérulo
5-24% (raza negra)
Mayoría VIH/CMV, Neos (SHF).Idiopática
GC-resistente45%rpta (14%RC)33% Sv.Renal 3a
GFYS
Datoshistológicos
•GSFSPrimaria
•GSFSadaptativa
•GSFSAPOL1
•GSFSGenetica
•Asociada ainfection/Inflamacion
•GSFSasociada amedicacion
Ensanchamiento y borradura de procesos podocitarios.
Glomérulos aumentados, esclerosis perihiliarvariante más típica, borradura parcial de procesos podocitarios.
Puede parecerse primaria o formas adaptativas
Variable
Variable
Variable
GFYS
Historiaclinica
•GSFSPrimaria
•GSFSadaptativa
•GSFSAPOL1
•GSFSGenetica
•Asociada ainfection/Inflamacion
•GSFSasociada amedicacion
Inicio agudo de edema
Masa renal reducida: bajo peso al nacer,oligomeganefronia, reflujo ureteralobesidad mórbida; cardiopatias congenitas cianoticas, anemia de células falciformes
Historia familiar, tal vez nada especial
Historia familiar, tal vez nada especial en herencia AR
VIH, CMV, posible: parvovirus B19,Enfermedad de Still, leucemia
Bifosfonatos, litio, heroína, etc
GSFS
Evaluación de un paciente con dx histológico de GSFS
PRONÓSTICOGSFS
*Proteinuriaintensa + IR
> fibrosis intersticial y atrofia tubular
Raza negraPeor
pronóstico.
*Remisión de proteinuria à mejores resultados.
GSFS
Forma adaptativa à mejor pronóstico que la primaria
( de la probabilidad de remisión con (-)RAS)
Variante Histológica
> TIP
½ Celular,Perihilar, NOS
< Colapsante
Remisión
GSHS
Tratamiento
Remisión completa o parcial de la proteinuria.
Conservar la función renal.Objetivo:
Niños
Adultos
Empírico
Biopsia RenalSíndrome Nefrótico
GSHS
Tratamiento
•El porcentaje de Remisión Espontánea no se conoce (muy bajo, <10%)
• FORMAS SECUNDARIAS: tratar enf. Base más BSRA• FORMAS PRIMARIAS: GC/IS + BSRA…
• FORMAS NO NEFRÓTICAS: BSRA…• FORMAS NEFRÓTICAS: GC/IS (+ SN)…
GFSF
GSFS progresiva à proteinuria persistente (rango nefrótico).
Proteinuria No Nefrótica
< riesgo de progresión a enfermedad
renal terminal
sostenida
> riesgo de muerte y complicaciones
por causas cardiovasculares.
¡Control HTA, hiperlipidemia, edema!
GSFSTreatmentAlgorithm
No hay evidencia GC en formas adaptativas o
genéticas.
Algunas formas genéticas à (-) calcineurina.
NEJM 2012 365;25
GFYS
Formas clínicas
Respuestaaltratamiento
•GSFSPrimaria
•GSFSadaptativa
•GSFSAPOL1
•GSFSGenetica
•Asociada ainfection/Inflamacion
•GSFSasociada amedicacion
Puede responder a tto IS
Responde bien a BSRA a menudocon .50% reducción de proteinuria
Puede responder a terapias usadaspara primaria y formas adaptativas
Mutaciones genticas de alta penetrancia: Usualmente no respuesta a tto IS
Ttto del virus
Parar tto
RECURRENCE AFTER KIDNEY TRANSPLANTATION
GFYS
-edad (6 a 15 a).-raza no negra.-curso rápido a terminal(<3a). -proteinuria intensa previo al Tx.-pérdida de injertos ant.
Enfermedad recurrente
40% GEFYS primaria c/enf. renal terminal - Tx renal
Plasmaféresis+ beneficio: uso temprano à remisión post 8 – 12.
GFYS
Formas clínicas
Recurrenciatraseltrasplante
•GSFSPrimaria
•GSFSadaptativa
•GSFSAPOL1
•GSFSGenetica
•Asociada ainfection/Inflamacion
•GSFSasociada amedicacion
Posible
Improbable
Posible
Improbable
Posible si infección/ inflamación persiste
Improbable
CONCLUSIONESGFYS
üGSFS es modelo de enfermedad glomerular.
üPodocito es el componentecentral de la barrera de filtración.
üGrandes avances en patogenia,genética y en las formas secundarias.
üIntentar mejorar tratamiento .
suPAR
CLCF-1
CD 40
APOL 2
NPHS 2
FASCQ 6
COL4A5
INF2KLF-15
Sinaptopodina
TRCP 6
B7-1
NPHS 1
Corticoides ACN Rituximab
MMFAbatacept
FresolisumabIECA/ARA2
Sparsentán
CD2AP
ACTN4
VASP
PTPRO
IL 13
Glicoproteína P