Guías AEEH/SEIMC de manejo de la hepatitis Caeeh.es/wp-content/uploads/2016/06/03-Inmaculada-Fernández.pdf · Implicaciones y manejo Guías AEEH/SEIMC de manejo de la hepatitis

JORNADAS DE PRIMAVERA DE LA AEEH

Guías AEEH/SEIMC de manejo de la hepatitis C

(2)

Agenda

5. Tratamiento de los pacientes con cirrosis hepáticaasociada a virus de la hepatitis C y con indicación de trasplante hepático

6. Tratamiento de los pacientes con coinfección VIH – VHC

7. Tratamiento de las manifestaciones extrahepáticas

8. Tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal

9. Resistencias al VHC. Implicaciones y manejo

Guías AEEH/SEIMC de manejo de la

hepatitis C

Agenda







hepatitis C


Pacientes en lista de espera de Trasplante hepático

Pacientes trasplantados con recaída de la infección por VHC


RECOMENDACIONES:

§En general, el tratamiento antiviral está indicado en los pacientes en lista de trasplante porque previene la reinfección del injerto (A1).

§El tratamiento antiviral deberá iniciarse lo antes posible para confirmar la erradicación viral antes del TH (B2)

§En aras de la seguridad del paciente, debe priorizarse la urgencia del TH sobre el inicio del tratamiento antiviral y recomendarse pautas de tratamiento libres de Interferón (B2)

§Es muy recomendable que el paciente llegue al TH con al menos 30 días de carga VHC indetectable, para reducir al máximo el riesgo de reinfección post-TH (B1). El tiempo necesario de carga viral indetectable deseable antes del TH es de 30 días sin embargo, con la potencia antiviral de las nuevas combinaciones de AAD, este tiempo podría ser menor (B3)


RECOMENDACIONES:•El tratamiento antiviral en el pre-TH puede evitar el TH al mejorar la función hepática (B2).

INTERFERON (IFN)-‐FREE ANTIVIRAL THERAPY IN CIRRHOTIC PATIENTS INFECTED WITH HEPATITIS C ON THE WAITING LIST FOR LIVER TRANSPLANTATION. EFFICACY AND IMPACT ON DELISTING AND LIVER FUNCTION

Pascasio JM, EASL 2016, J Hepatol 2016; S2, S543

§ Disease progression 13 (6%) à 11/13 due to HCC progression§ Death 9 (4%) à 6 HCC, 1 SPB, 1 diverticulitis, 1 brain tumor§ Due to improvement: 23 / 238 (10%)

• HCC: 3 / 116 (3%)• Cirrhosis: 20 / 110 (18%)• Re-‐LT: 0/17 (0%)

§ Delisting in patients without HCC according to MELD score-‐ MELD ≤ 18 20/95 (21%)-‐ MELD > 18 0/15 (0%)

PATIENTS REMOVED FROM THE WAITING LIST


Foster GR, et al. J Hepatol 2016

Variables pronósticas negativas para mejoría de la función hepática

ØEdad avanzada (> 65 años)

ØAlbúmina baja (< 35 g/L)

ØConcentración de sodio <135 mmol/L


Belli LS et al, J Hepatol in press

n= 103Meld 16 (8-‐31) * MELD < 16: 48%

* 16-‐20: 40%> 20: 11%

Child 10 (7-‐14) * B:45%* C: 55%

ØMediana tiempo desde inicio TTO hasta inactivación: 22.6 (16.4-‐35.2) sem

ØMediana tiempo hasta “salida de LE”: 44.3 (36.3-‐53.3) sem

Inactivación

Salida de LE

0%

16%24%

35%

0%

0%

5% 20%

Variable HR (IC95%) p-‐value

Delta MELD sem12 1.311 (1.173-‐1.465) <.0001

MELD basal 0.819 (0.733-‐0.914) 0.0004

Delta Albumin sem 12 0.419 (0.231-‐0.759) 0.0041


0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sensitivity

0.00 0.25 0.50 0.75 1.001 - Specificity

Area under ROC curve = 0.8872

0.8872

Prediction: deaths (study period)

TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS IN

PATIENTS WITH ADVANCED CIRRHOSIS: ALWAYS JUSTIFIED?ANALYSIS OF THE HEPATIC REGISTRY

564 patients Child-‐P A

175 patients Child-‐P B/C

0,9%

6,4%

DEATHS

Fernández Carrillo C, et al. EASL 2016, Barcelona. GS01

MELD 18


RECOMENDACIONES:

§ Los pacientes con cirrosis descompensada de gravedad intermedia (MELD<16) deberían tratarse antes del TH. El tratamiento antiviral podría incluso evitar la necesidad de TH (B1)

§ En los pacientes con cirrosis descompensada grave (MELD>20) se recomienda post-poner el tratamiento al post-TH (B2)

§ En los pacientes con cirrosis descompensada y MELD entre 16 y 20, el tratamiento antiviral deberá individualizarse, en función del tiempo en lista de espera y de las probabilidades de éxito terapéutico.


INCERTIDUMBRES:

•La posibilidad de mantener el tratamiento antiviral tras el TH en aquellos pacientes que no hubiesen completado el tratamiento

• La repercusión del desarrollo de resistencias con los agentes antivirales en el caso de fracaso virológico

• Tampoco se conoce la farmacocinética de todos los agentes antivirales en situación de función hepática deteriorada ni su seguridad

•O si el aclaramiento del VHC está disminuido o retrasado en estas situaciones

•Por otro lado, en pacientes con enfermedad hepática muy avanzada (MELD>18 -20), la reducción del MELD sin mejoría clínica asociada podría perjudicar al paciente al retrasar la opción del TH


§En los pacientes con Carcinoma Hepatocelular el tratamiento antiviral está recomendado en todos los pacientes siempre que no ponga en riesgo la progresión del mismo (B2)

27,6%Reig M, et al. J Hepatol 2016, in press

Median follow-up5,7 m

No obstante, es importante recordar que un estudio reciente sugiere un incremento en la incidencia de recurrencia del CHC en pacientes que habían alcanzado remisión completa y fueron tratados con AAD.

Recomendaciones pacientes en lista de TH

GT1-6 GT1 o GT4

LDV/SOF + RBV 12 (A1)

LDV/SOF 24s (A2)(no tolerancia a RBV)

Cirrosis descompensada (CPT B y C)

§ En pacientes con cirrosis compensada, las pautas recomendadas son las descritas para cada genotipo (A1)

§En pacientes con cirrosis descompensada, no se recomiendan las pautas basadas en inhibidores de proteasa (SOF + SIM, OBV/PTV/r + DSV, Elbasvir/Grazoprevir), aunque SOF+SIM podría considerarse con cautela en circunstancias excepcionales (CPT-B con RAVs NS5A)

§ Siempre que sea posible se recomienda la utilización de RBV

SOF+RBV 48s (A2)(24s GT2)

SOF+DCV+RBV 12s (A1)

SOF+DCV 24s (A2)(no tolerancia a RBV)

SOF/VEL + RBV 12s (A1)

SOF/VEL 24s (A2)(no tolerancia a RBV)

GT1-6

PREFERENTE ALTERNATIVA





SVR (n=33)

Non-SVR (n=56)

p = 0.032

Berenguer M, et al. Am J Transpl 2008

Mejoría de la supervivencia tras SVR con tratamiento antiviral de pacientes

con hepatitis C recurrente

El tratamiento con AADs de pacientes con hepatitis C recurrente post-TH es

muy eficaz

Manns M, et al. Lancet Infect Dis 2016


RECOMENDACIONES:

•El tratamiento de la hepatitis C post-trasplante está indicado en todos los pacientes (A1).

•Las pautas recomendadas para cada genotipo coinciden con las utilizadas en pacientes inmunocomprometidos pero necesariamente libres de Interferón (A1)

•Se debe ajustar las dosis de inmunosupresores cuando se utiliza la terapia de ombitasvir/paritaprevir/r+ dasabuvir (A1). La combinación de simeprevir y ciclosporina está contraindicada (A1).

•Las combinaciones de daclatasvir o ledipasvir con sofosbuvir no precisan modificaciones de las dosis de inmunosupresores al iniciar el tratamiento antiviral. Tampoco precisa modificarse la dosis de Tacrolimus cuando se administra simeprevir (A1)

Recomendaciones pacientes trasplantados hepáticos

GT1

OBV/PTV/r + DSV + RBV 24s (A1)

OBV/PTV/r + DSV 24s GT1b (A2)(Fibrosis leve)

GT1 y 4

SOF + SIM +/- RBV 12 o 24 s (A2)(sin CsA)

§ En pacientes con fibrosis leve a moderada G1 y G4, se puede considerar el tratamiento combinado ledipasvir/sofosbuvir 12 semanas sin RBV (B1).*

§ Pacientes con cirrosis del injerto descompensada:Las pautas recomendadas para cada genotipo coinciden con las utilizadas en pacientes no trasplantados con cirrosis descompensada.

* En pacientes trasplantados renales sin cirrosis infectados por los G1 o G4, la combinación LDV/SOF 12s sin ribavirina ha demostrado altas tasas de RVS (Colombo et al, EASL 2016)

GT2, 3,5 y 6 GT1 o GT4

LDV/SOF + RBV* 12s (A1)

LDV/SOF 24s (A2)(no tolerancia a RBV)

SOF+DCV+RBV 12s (A2)

SOF+DCV 24s (B2)(no tolerancia a RBV)


Agenda

5. Tratamiento de los pacientes con cirrosis hepáticadescompensada, antes y después del trasplante hepático






hepatitis C

6.Tratamiento de los pacientes con coinfección VIH – VHC

Berenguer J, Clin Infect Dis, 2012

Berenguer J et al, Hepatology 2009

50th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria. P-835

RECOMENDACIONES:

•Se debe considerar el tratamiento del VHC en todos los pacientes coinfectados por VIH y VHC, de forma prioritaria en aquellos con fibrosis significativa F2-F4 o con manifestaciones extrahepáticas (AI).

•En pacientes que precisan tratamiento de la hepatitis C, en general, es preferible iniciar antes el TAR (A-III) y, una vez controlada la replicación del VIH, añadir el tratamiento de la hepatitis.

Tratamiento de los pacientes con coinfección VIH – VHC


RECOMENDACIONES:

•Las pautas de tratamiento de la hepatitis C crónica basadas en AAD a usar en pacientes coinfectados por VIH y VHC, son en términos generales, las mismas que en monoinfectados por VHC (A1).

•No puede hacerse una recomendación general sobre pautas no probadas en ensayos clínicos específicos en pacientes infectados por VIH, pero que podrían entrañar mayor riesgo de recidiva, como LDV/SOF 8 semanas u Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir + Dasabuvir sin Ribavirina en cirróticos. No obstante, puede ser razonable tratar de forma individualizada enfermos con predictores favorables de respuesta con estas pautas (B3).



RECOMENDACIONES:•No se recomienda el uso de Simeprevir ni Elbasvir/Grazoprevir con ATVr/c, DRVr/c o LPV/r, ni el uso de Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir +/- Dasabuvir con LPV/r, ATVr/c o DRVr/c. El uso concomitante de Daclatasvir con ATVr/c requiere reducir la dosis de Daclatasvir a 30 mg/día (A1).

•El uso de Ledipasvir con Tenofovir requiere monitorizar los parámetros de toxicidad renal ya que puede incrementar las concentraciones de Tenofovir. El uso de Ledipasvir con TAF no requiere monitorización especial (B3).

• No se recomienda el uso de Efavirenz, Nevirapina y Etravirina junto con Simeprevir, Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir +/- Dasabuvir, Elbasvir/Grazoprevir ni con Velpatasvir, ni el uso de Rilpivirina con 3D/2D (A1).

•No se recomienda el uso de Elvitegravir/c con Simeprevir, Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir +/- Dasabuvir, LED/SOF, Elbasvir/Grazoprevir y Daclatasvir, ni el uso de Maraviroc con Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir +/- Dasabuvir, LED/SOF o Velpatasvir (A1).

Tratamiento de la hepatitis C aguda

Boesecke C et al. Semin Liver Dis 2012


Low-‐risk43 studiesn=7,969Avg. FU=3.9 years

PWID / prisoners14 studiesn=771Avg. FU=2.8 years

HIV co-‐infected4 studiesn=309Avg. FU=3.3 years

Simmons B et al. CID 2016

VHC re-infección Meta-análisis


•Los pacientes coinfectados por VIH con hepatitis aguda deben tratarse si el ARN-VHC no desciende 2 logaritmos en las primeras 4 semanas de seguimiento, dado que el riesgo de transmisión es alto en esa fase (B2).

•Mientras no haya más datos disponibles, los pacientes coinfectados con hepatitis aguda C deben tratarse como si tuvieran una hepatitis crónica (B3).

RECOMENDACIONES:

Agenda







hepatitis C


RECOMENDACIONES

§La crioglobulinemia mixta con manifestaciones extrahepáticas de vasculitis asociada a infección crónica por VHC es indicación de instaurar tratamiento antiviral libre de Interferón, que puede asociarse o añadirse a tratamiento de depleción de células B monoclonales si la gravedad de las manifestaciones lo requiere (B1).

§El linfoma no Hodgkin de células B asociado a infección crónica por VHC es indicación de tratamiento antiviral libre de Interferón, de acuerdo con las indicaciones generales de este documento. Estos enfermos deben ser tratados de forma coordinada por hepatólogos y oncohematólogos (A1).

§Los enfermos con resistencia a la insulina o con diabetes mellitus de tipo 2 deben ser priorizados para recibir tratamiento antiviral porque la RVS mejora el trastorno metabólico y reduce el riesgo cardiovascular (B1).

§La glomerulonefritis asociada a VHC es indicación de instaurar tratamiento antiviral porque disminuye la progresión de la enfermedad renal (B2).

Agenda







hepatitis C


Relación entre VHC y ERC

Satapathy SK. et al. Hepatol Int 2012

Prevalencia de ERC más alta en los pacientes con infección crónica por VHC

Factores predictivos independientesde ERC:

• Edad (OR= 1.06)• Hipertensión (OR= 2.68),• Diabetes mellitus (OR= 2.37).• RNA-‐VHC>7x105cps/mL (OR= 2.45)

– Análisis retrospectivo– 552 pacientes VHC+ y 313 controles emparejados por edad, raza y género.– ERC: eGFR<60mL/min/1,73m2 y/o persistencia deproteinuria (> 3 meses).

Tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal

Ø Enfermedad hepato-‐renal en el paciente con CH avanzada

Ø Glomerulonefritis:

§ GN membrano-‐proliferativa tipo 1 asociada a crioglobulinemia mixta (forma más común de enfermedad renal por VHC)

§ GN MP sin crioglobulinemia

§ Nefropatía membranosa

§ Glomerulonefritis mesangioproliferativa

§ Glomeruloesclerosis focal y segmentaria

§ Macroangiopatía trombótica

Ø Los pacientes con hepatitis C presentan un mayor deterioro del FGRe (OR: 2.80) y de proteinuria (OR: 1,44 a 2,80) respecto a población general.

Cacoub P et al. Dig Liver Dis 2014;; 46: 5165-5173

Enfermedad renal y virus de la Hepatitis C

Tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal

RECOMENDACIONES

§Se debe determinar anticuerpos anti-VHC y ARN de VHC en todos los enfermos con insuficiencia renal crónica (IRC). Todos deben ser considerados potenciales candidatos a tratamiento antiviral, independientemente del grado de fibrosis hepática (A1)

§Todo enfermo candidato a recibir un trasplante renal debe ser valorado para tratamiento previo de la infección por VHC (A1)

§Los enfermos que hayan recibido un trasplante renal y permanezcan infectados por VHC deben recibir tratamiento antiviral libre de Interferón (A1)

Ensayos clínicos con AADs en enfermedad renal terminal

Regimen GZR/EBR OBV/PTV/r + DSV SOF based OR SMV DCV

Trial C-SURFER1 RUBY-12 Phases in progress3

Renal disease stage CKD 4-5, dialysis CKD 4-5 dialysis TN CKD 4-5 dialysisDialysis-dependent 77% 70% +

Mean age 56 60Control group Placebo NoRibavirin No 1a 200 mg/d ±

Number 111 immediate group 20Duration 12 weeks 12 weeksGenotype 1a 52% 1b 46% 1a (13) 1b (7)Cirrhosis 6% excluded ±Diabetes 34% 55%

SVR12 115/116 (99%) MFA 18/20 (90%) ITT ReportedReal world No reports No reports Heterogenous studies

1Roth et al, Lancet 2015; 2Pockros et al, Gastro epub 2016; 3Gane et al, AASLD 2014

Recomendaciones pacientes con insuficiencia renal estadio IV y V

GT1b Con y sin cirrosis

GT1aCon y sin cirrosis

Elbasvir/Grazoprevir* 12 s (AI)

ClCr < 30/min/1,73 m2

OBV/PTV/r + DSV 12 s (AII)

OBV/PTV/r + DSV +RBV12s sin cirrosis y 24s con cirrosis (BII)

GT1b Con y sin cirrosis

GT1a

§Genotipo 4No existen estudios.Tratar como genotipo 1 (CIII)

§Genotipo 2, 3, 5 y 6No hay pautas establecidas


Agenda







hepatitis C


RECOMENDACIONES

§En el momento actual no se puede hacer una recomendación general para estudiar resistencias basales, sin embargo:

§En genotipo 1a con cirrosis, es necesario determinar el polimorfismo Q80K para el inicio o rescate de pautas basadas en Simeprevir (A1) (1)

§ En genotipo 1a con cirrosis “null responders” para emplear la combinación Elbasvir/Grazoprevir sin ribavirina durante 12 semanas, es necesario descartar la presencia de RAVs en NS5A asociadas a resistencia a Elbasvir (A1) (2)

Resistencias basales

1Lawitz E et al, Hepatology. 2015 Dec 24. (Epub) 2Zeuzem S et al, Ann Intern Med 2015


RECOMENDACIONES

§ Los tests de resistencias se deben utilizar para guiar el cambio de tratamiento en aquellos pacientes que no puedan esperar a la llegada de nuevos regímenes de tratamiento. Si no existe una necesidad urgente de retratamiento, la mejor estrategia es diferirlo hasta que las nuevas combinaciones estén disponibles (A1)

§ Si no se dispone de test de resistencias, las estrategias de retratamiento han de incluir necesariamente esquemas con ribavirina y de mayor duración (A2)

Fallos a AADs

Rescate de los fallos previos a AADs guiado por resistencias, en GT1*

FALLO AAD:TEST DE RESISTENCIAS

Sin RAVsEn NS5A/NS3

RAVs NS5A*Sin RAVs en NS3

RAVs NS3(Q80K, D168, R155)Sin RAVs en NS5A

RAVs NS5A*RAVs NS3

(Q80K, D168, R155)+/- RAVs Dasabuvir

LDV/SOF RBV 24s (AI)SOF/SMV RBV 24s (BII) SOF/VPV 12s (BII)EBR/GZR 12s (BII) 3D RBV 24s (BII)

SOF/VPV 12s (AI)LDV/SOF RBV 24s (AI)SOF/SMV RBV 24s (BII)3D RBV 24s (BII)

LDV/SOF RBV 24s (AI)SOF/VPV 12s (AI)

3D RBV 24s (BII) si Q80K

SOF 3D 12s (AI)SOF EBV/ GRZ 24s (AI)

SOF/VEL GS-9857 12sABT493/ABT 530 12s

•RAVS con impacto clínico observadas en >10% de los pacientes que no alcanzan RVS en genotipo 1•En caso de estar presentes, no se deben utilizar combinaciones que incluyan a cada uno de los fármacos

Ledipasvir, genotipo 1a (30, 31, 93); genotipo 1b (93)Ombitasvir, genotipo 1a (28, 30, 93); genotipo 1b (93)Daclatasvir, genotipo 1a y genotipo 1b (28, 30, 31, 58, 93)Dasabuvir, genotipo 1a (414 y 556); genotipo 1b (556) Simeprevir, genotipo 1a (80,122, 155, 168, 170); genotipo 1b (80,122, 155, 168)Paritaprevir, genotipo 1a y 1b (56 y 168)

* En pacientes con necesidad urgente de tratamiento

*

Gracias por vuestra atención


hepatitis C

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