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Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 1
Guía de Práctica Clínica para el manejo del tratamiento con drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la Esclerosis Múltiple. La Habana, 2008
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 2
Este documento ha sido creado para la introducción de las guías para la práctica clínica.
Las guías para la práctica clínica basada en la evidencia consisten en la formalización de
la revisión de la literatura con transparencia y sistematicidad.
En este caso se evaluó el tratamiento con drogas inmunomoduladoras e
inmunosupresoras en la Esclerosis Múltiple (EM).
La EM es una enfermedad inflamatoria crónica y neurodegenerativa progresiva del
Sistema Nervioso Central (SNC) en la que la apoptosis de los oligodendrocitos al parecer
es el paradigma inicial con el reclutamiento secundario del sistema inmune,
fundamentalmente la microglia y los linfocitos, que afectan los axones y la mielina y que
en las fases progresivas con el tiempo se va compartimentalizando en el SNC
aisladamente sin influencias sistémicas.
La EM es la primera causa de mayor grado invalidez neurológica en adultos jóvenes. Las
cifras de prevalencia, se conocen en la provincia de Cienfuegos y se encuentran entre
10-25.5 por 100,000. (Cabrera- Gómez JA, López O. Morbilidad por enfermedades neurológicas en el Servicio
de Neurología. Estudio de un quinquenio. Rev Cub Medicina 1990; 29: 161- 172)/ Cabrera-Gómez JA, Rivera-
Olmos V. Multiple sclerosis in Cuba and Central America countries: a review. Rev Neurol (Paris) 2000;
156 (suppl 3): S 162- 163).
.Actualmente hay registradas 1,235 personas con EM y el 70% de ellas mujeres quienes
presentan diversos grados de discapacidad neurológica. (Real-González Y, Cabrera-Gómez JA
et al. Epidemiological, clinical and socioeconomic study of Cuban women with multiple sclerosis.
International Journal of MS Care 2005; 15: 16-21)..
Adicionalmente la mortalidad de estas personas es algo menor que la de la población
cubana por lo que las consecuencias de las afectaciones de los sistemas funcionales
producen un impedimento grave y mala calidad de vida.
Numerosos ensayos clínicos han demostrado la eficacia de varias drogas
inmunomoduladoras e inmunosupresoras en cuando a la disminución de las recaídas, de
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la progresión y de la mortalidad con una mejoría evidente en el impedimento y la
calidad de vida de las personas afectadas con EM.
La introducción de estas Guías de Prácticas Clínicas (GPC) para el tratamiento con
drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM influirá positivamente en los
parámetros de salud establecidos por la Organización Mundial de la Salud para esta
enfermedad: la disminución de la progresión de la enfermedad, la disminución del
número e intensidad de las recaídas, del deterioro, de la discapacidad, del impedimento
y una mejor calidad de vida.
Según ya habíamos señalado, la EM es la primera causa de mayor grado invalidez
neurológica en adultos jóvenes. En su historia natural, 8 años después de su comienzo la
persona con EM presenta limitaciones para caminar distancias; a los 20 años necesitan de
algún tipo de soporte unilateral o bilateral; a los 30 escasamente pueden dar pasos pero
adicionalmente se afectan numerosos sistemas funcionales como los visuales, tallo
cerebral, cognitivos, vesicales, intestinales, sexuales y sensoriales con la consecuente
mala calidad de vida. (Weinshenker BG, Rice GPA, Noseworthy JH, Cariere W, Baskerville J, Ebers G. The
natural history of multiple sclerosis: A geographical based study-III. Multivariate analysis of predictive factors and models
of outcome. Brain 1991; 114: 1045-1056). Adicionalmente la mortalidad de las personas con EM es algo menor que la de la
población cubana pero como enfermedad neurodegenerativa la progresión de la EM
causa un alto grado de discapacidad neurológica, con deterioro de las funciones
neurológicas, afectación del impedimento y de su calidad de vida.
Asi mismo, un mismo paciente con EM puede tener variabilidad en el diagnóstico y en
el tratamiento (anamnesis, exploración física, pruebas complementarias, criterios de
derivación al especialista de Neurología) dependiendo del centro o del médico al que
haya acudido. Todo ello puede producir distintos resultados clínicos, en el consumo de
medicamentos inmunosupresores e inmunomoduladores y desconcierto en las personas
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 4
afectadas por la EM, que consulten a distintos profesionales para obtener una segunda ó
una tercera opinión.
Una GPC para el manejo de la terapia inmunomoduladora ó inmunosupresora basada en
la mejor evidencia disponible tiene la ventaja que puede beneficiar tanto a médicos como
a pacientes. A los médicos porque les orienta en el manejo óptimo de la enfermedad y
también en la utilización adecuada de los recursos sanitarios disponibles. A las personas
afectadas, porque se benefician de una atención homogénea y de calidad contrastada.
Las características de este problema de salud conllevan la necesidad de una adecuada
coordinación entre niveles asistenciales, médicos de atención primaria, secundaria y
terciaria y muy especialmente a los neurólogos. De esta manera un grupo importante de
personas con EM pueden ser tratadas y seguidas en su evolución por cualesquiera de los
profesionales anteriormente citados ya que esta GPC pretende homogeneizar los criterios
del tratamiento inmunomodulador e inmunosupresor entre los diferentes profesionales y
crear un clima fluido de comunicación y de entendimiento entre ellos.
Esta GPC abordará exclusivamente el tratamiento inmunomodulador e inmunosupresor
ya que la EM tiene también un tratamiento sintomático y de neurorehabilitación, que
serán evaluados en otras guías en el futuro.
Una GPC sobre el manejo del tratamiento inmunomodulador e inmunosupresor en la EM
también se justifica por su ausencia en Cuba, existiendo una gran cantidad de
publicaciones y materiales de desigual calidad. La elaboración y posterior actualización
de esta GPC del tratamiento inmunomodulador e inmunosupresor en la EM nos
proporcionará el marco para presentar una síntesis de la mejor evidencia disponible y
mejores recomendaciones.
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 5
Finalmente, tanto las personas con EM, como los profesionales de la salud, los políticos,
los gestores sanitarios, los servicios asistenciales y, en definitiva, la sociedad en general,
tendrían acceso a aquellos instrumentos, como quiere ser esta GPC, que permitan
contrastar la calidad asistencial y su eficiencia. Por esta razón también pensamos que
existe la necesidad de una GPC basada en la evidencia para el manejo del tratamiento
inmunomodulador e inmunosupresor en la EM.
OBJETIVOS La finalidad de esta GPC es generar unas recomendaciones acerca del manejo óptimo del
tratamiento con drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en las personas con
Esclerosis Múltiple en Cuba, en el ámbito de la atención primaria de salud y también en
la atención especializada, y especialmente neurológica ambulatoria.
Aspectos clínicos de la Guía de Práctica Clínica. Las preguntas clínicas y su distribución estructurada que ayudaron a la elaboración de
estas GPC para enfocar la búsqueda de la evidencia que sea relevante para las personas
con EM y el personal médico y otros profesionales que trabajan con ellos fueron las
siguientes:
1. Es útil iniciar el tratamiento con drogas inmunomoduladoras/inmunosupresoras
tempranamente después que una persona se le diagnostique esclerosis múltiple? Si
es afirmativo cuál ó cuales serían las drogas eficaces?
2. Se debe considerar el tratamiento con una droga inmunomoduladora en pacientes
seleccionados con un primer ataque sugestivo de EM y que tenga el riesgo de
presentar EM? Si es afirmativo cuál ó cuales serían las drogas eficaces?
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 6
3. Debe ser el tratamiento con drogas inmunomoduladoras para las personas con EM
limitado por la frecuencia de las recaidas, edad o el grado de discapacidad?
4. Cuáles deben ser las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras que se
deben de recomendar a los personas con EM ?
5. Cuáles deben ser las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras que se
deben de utilizar para las diversas formas clínicas de la EM?
6. Son los tratamientos utilizados actualmente en eficaces en la disminución de las
recaídas, en la disminución de la progresión, y de la discapacidad en la EM.
Cuales serían recomendados actualmente?
7. Cuales de los medicamentos inmunomoduladores e inmunosupresores deben de
utilizarse cuando una persona con EM de empeoramiento progresivo?
De acuerdo a estas preguntas se elaboraron estas GPC para buscar la evidencia que sea
relevante a las personas con EM.
Este es el punto de partida de la revisión sistemática de la literatura que permitirá
comparar los diversos tratamientos con drogas inmunosupresoras e inmunomoduladoras.
Esta GPC se centra en las personas adultas (mayores de 18 años) con EM en cualquiera
de sus formas clínicas: forma brote-remisión, forma secundaria progresiva y forma
primaria progresiva. Esta GBP aborda exclusivamente el tratamiento con drogas
inmunomoduladoras e inmunosupresoras que deben de recibir las personas afectadas con
la enfermedad.
Esa GPC no aborda otros posibles tratamientos de la EM a saber: el tratamiento en la
fase aguda de las recaídas, el tratamiento sintomático, el uso de otras drogas
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 7
inmunomoduladoras que no tengan eficacia confirmada en la enfermedad, el uso de otros
medicamentos no inmunomoduladores ni inmunosupresores.
Esta GPC tampoco aborda los criterios de medicamentos de Medicina Alternativa o
procederes terapéuticos como la Neurorehabilitación ni tampoco tratamientos
Neurorestaurativos como células madres, neuroprotectores y factores de crecimiento
neural.
La Guía se centra en el tratamiento inmunosupresor e inmunomodulador de la EM, y no
aborda la problemática de la enfermedad en niños, embarazadas ni en la fase aguda de
las recaídas ni tampoco considera los tratamientos sintomáticos.
El grupo que desarrolló esta GPC incluyó a los individuos de todos los grupos de profesionales relevantes tanto de la atención primaria, secundaria y terciaria.
En este análisis participaron neurólogos, médicos de familia, especialistas y
profesionales de todas las provincias de Cuba.
Se tuvo en consideración las opiniones de las personas con EM e investigadores
relacionados con el tema: bioquímicos, inmunólogos, estadísticos en fin
investigadores con experiencia en el tema y especialmente miembros de la
Sección Cubana de EM.
El propósito clave de estas GPC en el tratamiento con drogas inmunomoduladoras e
inmunosupresoras en la EM fue el de mejorar a las personas afectadas y sus expectativas
en cuanto a la enfermedad que padecen. Por este motivo se pidió la valoración de las
personas con EM, quienes nos enviaron sus comentarios relacionados con la elaboración
de estas GPC. Esta valoración se tuvo en consideración para el informe final de las GPC.
Luego de analizados estos comentarios creemos que fueron muy útiles para mejorar los
cuidados a los pacientes, la experiencia y las expectativas de los mismos.
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 8
En la confección de las GPC, también participaron profesionales con EM en la discusión
de los medicamentos ayudando a asegurar que la evidencia tuvo en cuenta sus puntos de
vista y preferencias y sus sugerencias fueron incorporadas antes de la distribución de este
manuscrito.
Los usuarios diana de estas GPC estuvieron claramente definidos y el objetivo de estas
fue servir de instrumento para el tratamiento inmunosupresor e inmunomodulador de la
EM para mejorar la atención a las personas con EM en los tres niveles de atención
médica.
Los principales usuarios de esta GPC son: médicos de familia y atención primaria,
especialistas de Medicina General Integral, neurólogos, inmunólogos, fisiatras,
psicólogos, imagenólogos, licenciados en enfermería entre otros de los tres niveles de
atención neurológica del país y en todas las provincias de Cuba ( Ver Anexo 1.2)
Para la realización y ejecución de estas GPC se tuvieron en consideración a los
numerosos especialistas, con especial participación de médicos de familia y
especialistas de Medicina General Integral. Un resumen breve de los especialistas y
sociedades que participaron de alguna manera en la confección de estas GPC se puede
apreciar en el ( Anexo 1.2).
Estas GPC han sido pretestadas en la práctica para su posterior validación antes de su
amplia implementación. Esto permitió al grupo elaborador de la guía obtener
información sobre la factibilidad de la guía en la práctica y la aceptación de las
recomendaciones.
Para lograr el objetivo de estas GPC se hicieron las siguientes actividades que sirvieron
evaluación en su ejecución antes de su posterior validación.
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 9
Los autores se ajustaron y se adhirieron a la ejecución de estas guías de la siguiente
manera:
Esta GPC contiene información clara sobre la búsqueda bibliográfica, incluyendo bases
de datos u otras fuentes y los términos de búsqueda empleados. Se basa en una revisión
sistemática de los estudios publicados y de meta-análisis de los ensayos clínicos
aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo.
Para la realización de esta GPC relacionada con el tratamiento inmunomodulador e
inmunosupresor en la EM se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura
mediante una estrategia diseñada previamente para este propósito y se contó con una
documentalista de apoyo independiente ( ver anexos relacionados con los medicamentos
evaluados).
En una primera etapa las búsquedas fueron restringidas a revisiones sistemáticas,
metaanálisis y guías de práctica clínica.
Los criterios de inclusión fueron las personas con EM y los términos de búsqueda
correspondientes a terapias inmunomoduladoras e inmunosupresoras.
Desarrollo de la búsqueda de la literatura:
Se planificó la búsqueda de toda la literatura relacionada con el tratamiento con drogas
inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM por los diferentes integrantes del
Panel de la Sección Cubana de Esclerosis Múltiple.
Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura relacionada con los tratamientos
inmunomoduladores e inmunosupresores que han resultado eficaces en la EM.
Adicionalmente y especialmente para estas GPC se analizaron los tratamientos con
drogas inmunomoduladores y otros procedimientos de uso común.
El panel de autores evaluó los siguientes términos para la búsqueda:
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1. Esclerosis múltiple
2. Ensayos clínicos doblemente ciegos, controlados con placebo Fase III.
3. Eficacia de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras sobre la intensidad,
frecuencia y el tiempo libre de las recaídas, progresión de la enfermedad, la discapacidad
y la mortalidad.
Para la calificación de resultados se tuvo en consideración los siguientes términos:
1. Promedio anual de recaídas
2. Intensidad de las recaídas
3. Tiempo libre sin recaídas
4. Tiempo para la progresión de la enfermedad
5. Grado de disminución de la progresión de enfermedad.
6. Análisis de la mortalidad, discapacidad, impedimento y calidad de vida a largo
plazo.
Se evaluaron todos los tipos de estudio pero para la ejecución de estas Guías Prácticas se
tuvieron en consideración las evaluaciones de los estudios Clase I y II que aportaran
evidencias con comprobación científica sobre el tema.
El origen de los artículos fue de revistas internacionales de alto impacto en el campo de la
Neurología, Neuroinmunología, Investigaciones Básicas especialmente con revistas
especializadas en el tema de la Esclerosis Múltiple.
Las consultas y las búsquedas de la literatura se realizaron por los miembros del panel
mediante softwares de manejo de referencias.
Documentación de la búsqueda en la literatura
La búsqueda fue cuidadosamente documentada e incluyó la siguiente información:
Fecha de la búsqueda: Se inició Enero 2005 con un primer análisis en Julio 2005
y luego otro análisis en Abril del 2006 con una información general a todos los
neurólogos y profesionales en Julio del 2007.
La pregunta clínica fue ¿cuál es el impacto que tienen las terapias
inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM ?
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 11
Se definieron los términos en cuanto a las recaídas, progresión de la enfermedad,
grado de discapacidad neurológica y mortalidad.
Se consultaron las bases de datos : MEDLINE® citas bibliográficas con los
resúmenes de 3,800 revistas, desde 1966 a 2006. EMBASE® citas bibliográficas
de 3,500 revistas, desde 1980 a 2006. Current Contents desde 1994 al 2006.
Fechas incluidas en la búsqueda. 1966 hasta 2007 (abril)
Se revisaron todos los resúmenes sobre el tema y para el análisis final se tuvo en
consideración para los criterios de inclusión del análisis que fueran ensayos
clínicos Fase III con estudios doblemente ciegos y controlados con placebo.
El resultado de este análisis demostró que habían cuatro drogas
inmunomoduladoras e inmunosupresores que se podían considerar con los niveles
de evidencia y recomendación aceptables como para avalar su recomendación que
fueron: interferones beta, acetato de glatirámero, mitoxantrone y natalizumab.
Se realizó un análisis de las drogas y procedimientos que se utilizan que aunque
no se hayan realizados estudios Fase III se utilizan comúnmente en la práctica
médica como: Inmunoglobulina intravenosa (Intacglobin), Interferón alfa 2b
recombinante (Heberon alfa 2b), Biomodulina T, Factor de
transferencia,oxigenación hiperbárica, ozonoterapia y picadura de abejas y se
analizaron todas las publicaciones existentes independientemente de los niveles
de evidencia y recomendación.
Los datos y clasificación de la evidencia se realizaron teniendo en consideración los
elementos siguientes:
Información de la cita: revistas de impacto y con estudios Fase III.
Elementos relevantes para la generalización del estudio
Indicadores de la calidad del estudio
Elementos de la relevancia de los resultados
Se realizaron formularios de extracción de datos que se aplicaron a cada artículo
incluido.
Estos incluyeron:
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 12
Primer autor
Información de la cita: fecha de publicación, revista
País en el que se desarrolló el trabajo
Tipo de estudio
Conclusiones
Método estadístico
Características de los pacientes (edad, género, criterios de inclusión, exclusión)
Intervención terapéutica (medicamento usado, sensibilidad del análisis, régimen,
dosis)
Fidelidad del seguimiento del tratamiento (adherencia/cumplimiento, pérdida del
sujeto o abandono).
Para la búsqueda bibliográfica de seleccionar la evidencia se combinó la especificidad
con el uso de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM, con la
sensibilidad que incluyó a la selección de los ensayos clínicos controlados, doblemente
ciegos controlados con placebo, con criterios de inclusión y exclusión bien definidos y
con criterios de respuesta primaria y secundaria con los requerimientos que se exigen en
los estudios Fase III.
Criterios de inclusión
Para la realización de esta GPC se incluyeron los artículos que cumplían los siguientes
criterios:
1. Artículos de ensayos clínicos controlados y aleatorizados o meta-análisis de los
medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores en la EM.
2. Los ensayos clínicos incluyeron personas con esclerosis múltiple de acuerdo al
criterio diagnóstico de McDonald et al. de cualesquiera de las formas clínicas.
3. Los artículos incluían datos sobre la progresión de la enfermedad, el comportamiento
de las recaidas, los resultados de los estudios de resonancia magnética de cada grupo de
Con formato: Numeración yviñetas
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 13
intervención y los datos relacionados con la discapacidad y la mortalidad. Especial
énfasis se hizo en la búsqueda de estudios de metanálisis que evaluaran eficacia de la
drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras a largo plazo.
4. Se eligieron los resultados de los ensayos clínicos publicados en forma de artículos.
Así mismo se incluyeron los datos aportados por otras guías de práctica clínica de otros
grupos de elaboración de guías, especialmente de las GPC de la Academia Americana de
Neurología (Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP Jr, Halper J, Likosky WH, Lublin FD, et al. Disease modifying
therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American
Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology 2002; 58(2):169-178).
, Comité Europeo para el Diagnóstico y Tratamiento de la EM (Comi G, Filippi M. Clinical trials in
multiple sclerosis: methodological issues. Curr Opin Neurol 2005; 18(3): 245-252). , Comité Americano para el
Diagnóstico y Tratamiento de la EM (Bryant J, Clegg A, Milne R. Systematic review of immunomodulatory drugs
for the treatment of people with multiple sclerosis: Is there good quality evidence on effectiveness and cost? J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2001; 70: 574-579) y el Consorcio de Centros de Esclerosis Múltiple.
Criterios de exclusión
1. Estudios que evaluaban el uso de drogas inmunosupresoras ó inmunomoduladoras
que no fueran con estudios Fase III.
2. Estudios que evaluaran medicamentos para el tratamiento sintomático de la EM.
Los miembros del panel asignaron una clasificación en base a la evidencia para cada tipo
de estudio de cada droga inmunomoduladora/ inmunosupresora en el tratamiento de la
EM auxiliándose de los formularios de recogida de datos.
Se analizaron las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras que tenían evidencias
científicas Clase I a y b.
Para el análisis de la evidencia de los procedimientos y tratamientos de uso común se
analizaron todos los estudios existentes independientemente de los niveles de evidencia,
es decir, desde los estudios Clase I a estudios Clase IV.
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 14
Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura relacionada con los tratamientos
inmunomoduladores e inmunosupresores en la EM. Se encontraron 7 tratamientos
aprobados, 8 tratamientos no aprobados oficialmente,14 Ensayos Clínicos en Fase III en
lo que respecta a los medicamentos inmunomoduladores e inmunosupresores con este
tipo de estudios.
Para otros procedimientos y tratamientos de uso común se analizaron:
9 ensayos clínicos (Oxigenación Hiperbárica), Inmunoglobulina endovenosa
(Intacglobin) 1 , Interferón alfa 2b recombinante (Heberon alfa 2b recombinante) 12,
Biomodulina T 6, Factor de transferencia 1 , Picadura de Abejas 4 y Ozonoterapia 4.
De esta manera inicialmente se analizaron las drogas inmunomoduladoras e
inmunosupresoras que tenían evidencias científicas A en estudios Clase I con niveles de
recomendación efectivos.
Se seleccionaron los artículos de mayor calidad y se revisaron a texto completo
los relacionados con los ensayos clínicos de 6 tratamientos aprobados en el
mundo.
Aprobados
1. Avonex (Interferon beta 1a)
2. Betaferon/Betaseron (Interferon beta 1b)/ Betaferon (dosis 250 mcg). BENEFIT.
Betaferon® in Newly Emerging Multiple Sclerosis For Initial Treatment
3. Copaxone (Acetato de glatirámero)
4. Novantrone (Mitoxantrona)
5. Rebif (Interferon beta 1a)
6. Tysabri (Natalizumab)
Se analizaron los resultados de los tratamientos con drogas inmunomoduladoras
/inmunosupresoras y de otros procedimientos terapéuticos frecuentemente
empleados.
El resultado de este análisis demostró que habían 6 drogas inmunomoduladoras e
inmunosupresores que se podían considerar con los niveles de evidencia y
recomendación aceptables como para avalar su recomendación por lo que para la
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 15
confección de estas GPC el análisis se hizo exclusivamente con los
medicamentos inmunomoduladores/inmunosupresores con eficacia confirmada
con estudios Fase III.
Estos medicamentos fueron los siguientes:
A. Inmunomoduladores:
i) Interferones beta: Interferón beta 1-b (Betaferon); Interferones beta 1-a (Avonex y
Rebif). Responsable del equipo : DrC José A Cabrera-Gómez y colaboradores
ii) Acetato de Glatirámero (Copaxone) Responsable del equipo: Dr Ariel Gómez
García y colaboradores.
iii) Natalizumab (Tysabri) Responsable del equipo: DrC Giselle Pentón Rol y
colaboradores.
B. Inmunosupresores: Mitoxantrone (Novantrone) Responsable del equipo : Dra Rosa
Lara y col.
C. Medicamentos inmomoduladores y otros procedimientos de uso común
Inmunomoduladores: Inmunoglobulina endovenosa (Intacglobin) , Interferón alfa 2b
recombinante (Heberon alfa 2b recombinante) y Biomodulina T. Responsables del
equipo : DrC José A Cabrera Gómez, Dra Rosa Lara y colaboradores.
Otros medicamentos y procedimientos de uso común fueron analizados
independientemente de la calidad del tipo de estudio realizado con ellos : Factor de
transferencia, Picadura de Abejas, Ozonoterapia y Oxigenación Hiperbárica.
Responsables : Dra Rosa Lara Rodríguez y colaboradores.
Se realizo un resumen de los datos analizados relacionados con las “Drogas
inmunomoduladores e inmunosupresores aprobadas para el tratamiento de la esclerosis
múltiple. estudios clase 1 nivel de evidencia " A” donde se precisaron las consideradas
como eficaces para el tratamiento de la EM.
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 16
Como la evidencia raramente se puede traducir directamente en recomendaciones se
utilizó para la extrapolación de los datos de acuerdo al siguiente consenso:
A- Establecido como efectivo, inefectivo o dudoso, B- Probablemente efectivo,
inefectivo o dudoso, C- Posiblemente efectivo, inefectivo o dudoso y U- Datos
inadecuados o conflictivos
Estos datos indicaron que la base de las recomendaciones de esta GPC fueron
transparentes.
Para la obtención del consenso formal se realizaron dos sesiones de reuniones para
discusión de cada una de las drogas.
En este caso particular luego de la presentación de las evidencias de cada una de las
drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras se llegó al acuerdo de las
recomendaciones.
Se estableció que las evidencias se basaran en afirmaciones veraces y aceptables de
acuerdo a la graduación de la recomendación. Adicionalmente, se estableció si las
recomendaciones derivadas de la evidencia fueran lo suficiente para llevarlas a la
práctica.
De acuerdo a lo señalado anteriormente se clasificaron las recomendaciones que
acuerdo a lo siguiente :
(A) Recomendación basada en una evidencia fuerte sin controversias importantes en una
población específica. Requiere de al menos 2 estudios consistentes Clase I Establecido
como efectivo, inefectivo o dudoso.
(B) Recomendación basada en buenas evidencias pero que son necesarias extrapolar los
resultados para que sean útiles en la práctica clínica y aprobada por consenso
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 17
Probablemente efectivo, inefectivo o dudoso en una población específica. Nivel B
requiere al menos un estudio Clase I ó al menos dos estudios consistentes Clase II.
(C) Recomendación en la que no existe evidencia pero que contempla aspectos
importantes del cuidado y el manejo en la que se pudiera alcanzar un mejor consenso con
una mejor práctica. Posiblemente efectivo, inefectivo o dudoso en una población
específica. Requiere de al menos un estudio Clase II ó dos estudios Clase III consistentes.
U- Recomendación en la que existen datos inadecuados o conflictivos para llegar a
consenso.
El riesgo/ beneficio a partir de las recomendaciones fueron evaluados. Se consideraron
los riesgos secundarios como las reacciones adversas en cada una de las drogas
inmunomoduladoras e inmunosupresoras.
Adicionalmente se consideraron los resultados finales, como la mortalidad y la
disminución de la progresión de la enfermedad.
Se describieron los efectos adversos de cada una de las drogas inmunomoduladoras e
inmunosupresoras evaluados, su impacto en la disminución progresión de la enfermedad
al disminuir el promedio anual de recaídas, el tiempo libre de las recaídas y su intensidad.
Asi mismo, se determinó su impacto en la carga de lesiones medida por estudios de
resonancia magnética evolutivos.
A forma de resumen del análisis de la evaluación de los ensayos clínicos con las drogas
antes mencionadas se pudo precisar lo siguiente:
INTERFERONES BETA
Hay ensayos clínicos realizados con los tres tipos de interferones beta en la forma brote-
remisión (EM-ER), en la forma secundaria progresiva (EM-SP) y en tratamiento precoz
en pacientes con alto riesgo de desarrollar EM.
En síntesis el análisis de los resultados fue el siguiente ( ver bibliografía IFN beta).
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 18
1. Los Interferones Beta, tanto 1-a como 1-b, son eficaces en reducir, las recaídas y su
intensidad en la forma EM-ER en personas que tienen al menos 2 recaídas en los últimos
2 años.
2. La comparación entre los diversos interferones beta en la forma EM-ER indican que
las formulaciones de IFN beta-1b ( Betaferon) e interferon beta-1A (Rebif) son
superiores a las de del interferon beta 1A (Avonex) en cuanto a respuesta clínica y en la
disminución de la carga lesional medida por RMN.
3. En la forma EM-SP, el interferon beta -1b (Betaferon) es eficaz en pacientes
ambulatorios que tienen recaídas y que muestran una alta carga de lesiones en las RMN.
Sin embargo ningún IFN beta es eficaz en EM-SP sin brotes.
4. Es indicativo tratar con Interferones beta, a pacientes quienes han presentado un
primer episodio sugestivo de EM con lesiones en la RMN compatibles con EM. En este
caso el IFN beta 1b ( Betaferon ) es superior a los otros.
5. La presencia de anticuerpos neutralizantes (NAB+s) contra IFN es menor con la
formulación intramuscular IFN beta 1-A (Avonex) que con las otras (Nivel A de
recomendación). No está completamente confirmado el papel de los NABs sobre la
respuesta clínica del paciente ( Nivel B). Debido a que no hay evidencias es imposible
con los datos actuales establecer recomendaciones por lo que el neurólogo debe guiarse
por la respuesta clínica del paciente en cuanto a la continuidad o no de los tratamientos
( Recomendaciones de la Academia Americana de Neurología) hasta que establezcan las
futuras recomendaciones en cuando a los anticuerpos al IFN beta.
Acetato de Glatirámero (Copaxone)
Los resultados de meta-análisis de 3 ensayos clínicos Clase I aleatorizados, doblemente
ciegos y controlados con placebo han demostrado eficacia de este medicamento en la
EM-ER sobre el promedio anual de exacerbaciones, tiempo libre de recaídas y la
discapacidad acumulada han demostrado eficacia del producto en personas con EM-ER
que hayan tenido al menos 2 recaídas en los dos últimos años (ver bibliografía
Copaxone).
Mitoxantrone (Novantrone)
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 19
Los resultados de los ensayos clínicos Clase I en EM-ER con empeoramiento progresivo
y en EM-SP han demostrado eficacia de este producto sobre las recaídas, carga de
lesiones en la RMN, discapacidad acumulada y progresión. Este producto puede
provocar cardiotoxicidad y riesgo de leucemia aguda, especialmente en mayores de 50
años (ver bibliografía Mitoxantrone)
Natalizumab (Tysabri)
Los resultados de los ensayos clínicos Clase I en EM-ER han demostrado la eficacia de
este producto en la disminución del promedio de las recaídas, carga lesional por RMN y
disminución de la discapacidad. Se considera que en estos momentos Natalizumab tiene
nivel de recomendación A con las siguientes precauciones:
Deberá solo ser administrado a los pacientes que no estén usando otros fármacos para
la EM.
Deberá administrarse solo en centros altamente especializados.
Deberá ser usado con particular atención por sus potenciales eventos tóxicos, ya que
se han producido 3 casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva falleciendo 2 de
ellos y además el daño hepático por lo que se requiere de una cautelosa observación
de aparición de signos neurológicos y de el monitoreo de la función hepática.
Así mismo, es desconocida la seguridad del producto luego de tres años de tratamiento
( ver bibliografía Natalizumab).
Los miembros del panel asignaron una clasificación en base a la evidencia para cada tipo
de estudio de cada droga inmunomoduladora/ inmunosupresora en el tratamiento de la
EM auxiliándose de los formularios de recogida de datos.
Se analizaron las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras que tenían evidencias
científicas A en estudios Clase I con niveles de recomendación efectivos.
Se unieron las recomendaciones a la evidencia. Se evaluó la eficacia de las drogas
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 20
inmunomoduladoras e inmunosuprersoras en cuanto a la discapacidad y la mortalidad a largo plazo de la forma siguiente: EFICACIA ESCLEROSIS MULTIPLE FORMA BROTE-REMISION: 16 AÑOS DE TRATAMIENTO IFN BETA 9 AÑOS COPAXONE
Medicamento Nivel de evidencia Tasa Anual 16 años IFN Tasa Anual 9 años Copaxone Recomendación Recaídas Discapacidad Muerte
Interferon beta 1b (Betaferon)
Clase I- A Efectivo ↓ 40% ↓ 6 años ↓ 20%
Acetato Glatirámero (Copaxone)
Clase I- A Efectivo ↓ 28% < 40% desconocido
ESCLEROSIS MULTIPLE SECUNDARIA PROGRESIVA
Medicamento Nivel de evidencia y recomendación
Recaidas Discapacidad
Mitoxantrone (Novantrone)
Clase I- A efectivo ↓ 78% ↓ 59% ( 5 años)
INTERFERON BETA 1B (Betaferón)
Clase I- Eficaz- A pacientes con recaidas
↓ 37% ↓ 22%
En la discusión de los datos de los diversos ensayos clínicos revisados se pudo precisar que :
1. El tratamiento y observación de los personas con EM-ER luego de 16 años de
haber recibido la terapia con Interferón beta-1b (Betaferon) ha demostrado una
reducción de las recaídas con el 40%, reducción de la progresión de la
discapacidad de 6 años y disminución de la mortalidad en un 20%.
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 21
2. El tratamiento y observación de las personas con EM-ER luego de 9 años de
haber recibido terapia con Acetato de Glatirámero (Copaxone) ha demostrado
reducción de las recaídas en el 28% y una reducción de la discapacidad en 40%.
3. El tratamiento con Mitoxantrone (Novantrone) en personas con EM
empeoramiento progresivo y EM-SP ha reducido las recaídas en el 78% y la
discapacidad en el 59% a los 5 años de tratamiento.
4. El tratamiento con Natalizumab (Tysabri) en la EM-ER es eficaz en la
disminución del promedio de las recaídas, la carga lesional por RMN y la
discapacidad. Debe ser utilizado con las precauciones señaladas y es desconocida
la seguridad del producto luego de tres años de tratamiento.
De forma general se examinaron las recomendaciones específicas de la guía con la nota
o texto que las sustenta. Los datos que se exponen son los datos que se consideraron
prudentes incluirlos en el análisis de estas GPC.
Las drogas inmunomoduladores e inmunosupresores aprobadas para el tratamiento de la
esclerosis múltiple con estudios clase 1 y con nivel de evidencia " A” donde se
analizaron las consideradas como eficaces fueron las siguientes:
Inmunomoduladores:
a) Interferones beta: Interferón beta 1-b (Betaferon), Interferones beta 1-a (Avonex) e
Interferón beta 1-A (Rebif)
b) Acetato de Glatirámero (Copaxone)
c) Natalizumab (Tysabri)
Inmunosupresores: Mitoxantrone (Novantrone)
Adicionalmente se analizaron otras drogas inmunomoduladoras-inmunosupresoras y otros procedimientos que se emplean habitualmente especialmente en la forma clínica EM-ER.
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 22
Se desarrolló una sucinta declaración que resumió la evidencia de la respuesta clínica de
las drogas inmunomoduladoras/inmunosupresoras en la EM.
La conclusión indicó la magnitud del efecto y el nivel de evidencia en que estaba basado
y se formuló en una forma que claramente correspondía con la pregunta clínica.
El nivel de evidencia sobre la cual se basó la conclusión fue:
Interferones beta
1) Hay evidencias de estudios Clase I que todos los Interferones Beta, son eficaces
en reducir, las recaídas y su intensidad y la carga de lesiones por RMN en la
forma EM-ER en personas con EM que tienen al menos 2 recaídas en los últimos
2 años ( Nivel A de recomendación)
2) Hay evidencias de estudios Clase I que entre los diversos interferones beta en la
forma EM-ER las formulaciones de IFN beta-1b ( Betaferon) e interferon beta-
1A (Rebif) son superiores a las del interferon beta 1A (Avonex) en cuanto a
respuesta clínica y la disminución de la carga lesional por RMN. La respuesta
biológica y el efecto biológico de los IFNs beta está en concordancia con la
frecuencia y las dosis administradas.
En los ensayos clínicos evaluados el IFN beta 1-A (Avonex) administrado de
forma semanal por via IM produce una respuesta biológica menor comparados
con el Betaferon (IFN beta-1b) subcutáneo en días alternos y el Rebif (IFN-beta
1-A) administrado de forma subcutánea 3 veces por semana. Los estudios de
metanálisis sugieren que la mejor respuesta clínica de los interferones beta se
produce con la mayor dosis y a mayor frecuencia de administración (Nivel A de
recomendación).
3) Hay evidencias de estudios Clase I de que en la forma EM-SP, el interferon beta -
1b (Betaferon) es eficaz en pacientes ambulatorios que tienen recaídas y que
muestran una alta carga de lesiones en las RMN (Nivel A de recomendación). Sin
embargo los IFN beta en estudios Clase I no son eficaces en EM-SP sin brotes
( Nivel A de recomendación).
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 23
4) Hay evidencias de estudios Clase I del uso del tratamiento con Interferones
beta, a pacientes quienes han presentado un primer episodio sugestivo de EM con
lesiones en la RMN compatibles con EM. En este caso el IFN beta 1b (Betaferon)
a las dosis evaluadas es superior a los otros tipos de interferones beta con las dosis
que se evaluaron (Nivel A de recomendación).
5) Hay evidencias de estudios Clase I de que la terapia en la EM-ER con Interferón
beta-1b (Betaferon), luego de 16 años, ha demostrado una reducción de las
recaídas, de la progresión de la discapacidad y disminución de la mortalidad. Estudios relacionados con los interferones beta:
Estudios de meta-análisis:
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Ensayos Clínicos alta calidad metodológica : 1. The IFN multiple sclerosis study group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. Clinical results of
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Acetato de Glatirámero:
6) Hay evidencias de estudios Clase I del uso del Acetato de Glatirámero
(Copaxone) en personas con EM-ER con 2 recaídas en los 2 últimos años sobre
la reducción de las recaidas, discapacidad acumulada y la carga de lesiones en la
RMN ( Nivel A de recomendación).
7) Hay evidencias de estudios Clase I establecida como efectiva de que la terapia en
la EM-ER en personas con EM luego de 9 años de haber recibido terapia con Acetato
de Glatirámero (Copaxone) ha demostrado reducción de las recaídas en 28% y de la
discapacidad en 40%. Estudios relacionados con el (Acetato de Glatirámero) Copaxone:
1. Panitch H. Prophylactic therapy- Glatiramer acetate (Copaxone). . In: Handbook of multiple
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controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995; 45: 1268-
1276.
Mitoxantrone:
8) Hay evidencias de estudios Clase I del uso del Mitoxantrone
(Novantrone) en EM-ER con empeoramiento progresivo y en
EM-SP sobre las recaídas, carga lesional de la RMN.
discapacidad acumulada y progresión ( Nivel A de
recomendación).
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 26
9) Hay evidencias de estudios Clase I establecida como efectiva de
que la terapia en personas con EM empeoramiento progresivo y
EM-SP el Mitoxantrone (Novantrone) ha reducido las recaídas
en el 78% y la discapacidad en el 59% a los 5 años de
tratamiento.
Estudios relacionados con el Mitoxantrone:
1. Krapf H, Morrissey SP, Zenker O, Zwingers T, Gonsette R, Hartung HP, MIMS Study Group. Effect of
mitoxantrone on MRI in progressive MS: results of the MIMS trial. Neurology 2005; 65(5): 690–695.
2. Edan G, Brochet B, Brassat D, Clanet M, Clavelou P, Clermont- Ferrand P, Confavreux C, Marc Debouverie
N, Heinzleff O, Lebrun C, Lubestzki C, Pelletier J, Madigand M, Rumbach L, Leray E. Safety profile of
mitoxantrone in a cohort of 802 multiple sclerosis patients. Neurology 2002; 58: A 168.
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Natalizumab:
10) Hay evidencias de estudios Clase I del uso del Natalizumab
(Tysabri) en la EM-ER sobre la disminución del promedio de
las recaídas, carga lesional por RMN y discapacidad ( Nivel A
de recomendación). Debe ser usado con particular atención por
sus potenciales evento tóxicos y con las recomendaciones
señaladas. Es desconocida la seguridad del producto luego de
tres años de tratamiento. Estudios relacionados con el Natalizumab: 1. Tubridy N, Behan PO, Capildeo R, Chaudhuri A, Forbes R, Hawkins CP, Hughes RAC, Palace J, Sharrack B, Swingler R, Young C, Moseley IF, MacManus DG, Donoghue S, Miller DH, Davies B, Mann C, Matthews C, Soudain S, Lee M, Evangelou N, Cavey A, Houston G, Wilson S, Greenless C, McIntyre J. The effect of anti-alpha4 integrin antibody on brain lesion activity in MS. Neurology 1999;53: 466-472.
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En cuanto a otras terapias inmunomoduladoras que actualmente se usan en personas con
EM-ER con dos recaídas en los dos últimos años:
Inmunoglobulina endovenosa (Intacglobin):
11) Hay evidencias en estudios Clase IV de que la Inmunoglobulina intravenosa
(Intacglobín) tienen insuficientes datos para llegar a conclusiones y que es
desconocido su impacto en cuanto a la carga de lesiones observadas en la RMN
(Nivel U de recomendación). Estudios relacionados con la Inmunoglobulina endovenosa (Intacglobin)
1. Rudge P. Treatment of multiple sclerosis with intravenous immunoglobulin. . In: Handbook of
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Interferon alfa 2b (Heberon alfa):
12) Hay evidencias de estudios Clase IIb de que el interferón alfa-2b recombinante
(Heberon alfa) es probablemente efectivo en la reducción de las recaídas (Nivel B de
recomendación) aunque no modifica la discapacidad neurológica del paciente y es
desconocido su impacto en cuanto a la carga de lesiones observadas en la RMN ( ver
bibliografía IFN alfa) Estudios relacionados con el Interferón alfa 2b (Heberon alfa)
1.Cabrera-Gómez JA, Santana E, Echazábal N, Díaz de la Fe A, Casanova M, Gómez L, Báez M, González- Quevedo
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Con formato: Numeración yviñetas
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Biomodulina T:
13) Hay evidencias de tres estudios Clase III de que la Biomodulina T es
posiblemente efectiva en la disminución de las recaídas y la discapacidad (Nivel C de
recomendación) aunque es desconocido su impacto en cuanto a la carga de lesiones
observadas en la RMN ( Ver bibliografía Biomodulina). Estudios relacionados con la Biomodulina T: 1. Dabrowski MP, Dabrowska-Bernstein BK, Stasiak A, Gajkowski K, Korniluk S. Immunologic and clinical
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Con formato: Numeración yviñetas
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Oxigenación hiperbárica y picadura de abejas:
14) Hay evidencias de los estudios Clase I de que los procedimientos con picadura de
abejas y oxigenación hiperbárica son inefectivos para la reducción de las recaídas y es
desconocido su impacto en cuanto a la carga de lesiones observadas en la RMN (Nivel A
de recomendación). Ver bibliografía Oxigenacion hiperbarica y picadura de abejas. Estudios relacionados con la Oxigenación Hiperbárica y Picadura de abejas:
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Honey Bee Venom on EAE
Factor de transferencia y ozonoterapia
15) Hay evidencias de estudios Clase IV de que el factor de transferencia y el
procedimiento de la ozonoterapia tienen datos insuficientes para apoyar una conclusión
de su eficacia en la EM-ER (Nivel U de recomendación). Estudios relacionados con el Factor de transferencia y ozonoterapia:
Con formato: Numeración yviñetas
Con formato: Numeración yviñetas
Con formato: Numeración yviñetas
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 31
1.Kontorshchikova C O. Influencia de la terapia con ozono en la inmunidad celular en los pacientes con Esclerosis
Múltiple (OZ-P-124).
2. AUSTIMS Research Group, Interferon and transfer factor in the treatment of multiple sclerosis: a double blind-
placebo controlled trial. J Neurol Neurosurg and Psychiatry 1989;52 :566-574.
Consulta y revisores externos Para la elaboración de esta GPC se realizó inicialmente una reunión nacional con los
integrantes del comité de evaluación con una representación de las provincias de Cuba
como parte más importante del proceso de revisión. Esta se realizó el 20 de Julio del
2005 ( Ver Anexo 2 ).
Mientras que la guía estaba en fase de elaboración permitió a este grupo presentar las
conclusiones preliminares y las recomendaciones a una amplia audiencia.
Los participantes en la confección inicial de estas GPC se pueden observar en el Anexo
1.1. En abril del 2006 el mismo grupo se reunió nuevamente y actualizó el documento
inicial con la incorporación de nuevos evaluadores.
El manuscrito estuvo y actualmente está disponible en la página Web de la Sociedad
Cubana de Neurología y Neurocirugía durante un periodo determinado para permitir a
aquéllos que no pudieron asistir a la reunión nacional contribuir con sus comentarios al
desarrollo de la GPC.
Esta GPC fue revisada por expertos externos antes de su publicación y de su dominio
público. Se llevó a cabo por revisores expertos e independientes del proceso de
elaboración de esta guía.
Este proceso se realizó en las fechas siguientes
1. Revisión y aprobación por el Grupo Nacional de Neurología. Mayo 15 del 2006
en reunión efectuada en el Instituto de Neurologia y Neurocirugía. (Anexo 1.3).
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2. Revisión por expertos dentro del Programa de Atención Integral para las Personas
con EM, que revisaron de forma independiente el proceso de elaboración de las
GPC como parte del programa integral ( Ver Anexo 1.4).
La metodología de la discusión para esta reunión fue la presentación de las GPC dentro
del “Programa de Atención a las personas con Esclerosis Múltiple” el cual se adjunta en
el Anexo 2. Donde uno de los elementos que de mayor importancia se tuvo en
consideración fue la del tratamiento de la EM en sus diversas formas clínicas y de una
forma integral. La discusión de mayor relevancia se estableció al crear una metodología
y una conducta a seguir con las personas afectas de EM en los 3 niveles de atención:
primario, secundario y terciario, y la conducta a seguir en cada uno de estos niveles de
atención. De especial relevancia fue la discusión del tratamiento con drogas
inmunosupresoras e inmunomoduladoras, estableciéndose las recomendaciones de
acuerdo a los niveles de evidencia para lo cual se hizo una presentación a todo el
auditorio de las evidencias, recomendaciones y el costo/ beneficio de estas drogas.
Esta discusión se realizó en dos sesiones de trabajo hasta que se culminó con la
confección de un plan de Atención Integral que incluía además del uso de las drogas
inmunomoduladoras, a los tratamientos sintomáticos y también de la necesidad de
programas de rehabilitación para estos enfermos en la comunidad.
Se discutió el costo-beneficio de la introducción de estas drogas y quedó explícito que
que las drogas sugeridas en estas GPC, habían demostrado eficacia en cuanto a la
disminución de las recaídas, retardo en la progresión de la enfermedad , disminución de
la discapacidad y disminución de la mortalidad con un impacto también importante en la
calidad de vida de las personas afectadas.
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Finalmente, el manuscrito de la GPC fue también presentado a la audiencia en una
presentación oral como parte de la reunión del 12 y 13 Julio del 2007 donde además de
la presentación de las GPC se discutió el resultado final del ensayo clínico nacional con
IFN alfa 2b en la EM-ER realizado en el Centro de Ingenieria Genética y Biotecnología.
En esta reunión estuvieron presentes los siguientes profesionales y personalidades de la
Salud Pública Cubana del Ministerio de Salud Pública y del Polo Científico (Anexo 1.5).
Se realizó una presentación en el primer día de la sesión del “Programa de Atención
Integral a Personas con Esclerosis Múltiple” y seguidamente se presentaron las Guías de
Prácticas Clínicas de las Drogas Inmunomoduladoras e Inmunosupresoras en la
Esclerosis Múltiple.
Hubo una participación importante por los expertos que allí se encontraban y finalmente
debido a que estas GPC en su contenido fueron totalmente aprobadas por la audiencia.
Ya que las GPC deben de reflejar la última evidencia, estas serán actualizadas y
mantenidas regularmente. El proceso de actualización de estas GPC será de forma global
cada 3 años realizándose esta actualización de forma obligatoria. Es responsabilidad de la
Sección Cubana de Esclerosis Múltiple (Sociedad Cubana de Esclerosis Múltiple
internacionalmente) mantener la actualización de estas GPC.
En casos extraordinarios en que aparezcan medicamentos inmunomoduladores o
inmunosupresores que tengan una eficacia superior a los que se recomiendan en estas
GPC se discutirían de inmediato para analizar su introducción en el arsenal terapéutico y
que puedan las personas con EM tener un acceso más rápido de estos tratamientos.
De acuerdo a los resultados de este análisis recomendamos que :
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1. Se recomienda el uso de los interferones beta, especialmente IFN beta 1b (Betaferon)
ya que cumple todas las evidencias en personas con EM-ER, forma EM-SP con brotes y
en el primer evento desmielinizante sugestivo de EM. Esta medicación debe de
utilizarse en los grupos más vulnerables especialmente en niños, adolescentes y adultos
jóvenes (19-44 años de edad ). Así mismo, tendría indicación en personas con EM-SP
con brotes.
2. Se recomienda el Acetato de Glatirámero (Copaxone) ya que cumple todas las
evidencias como efectivo en personas con EM-ER y preferentemente en los casos que
no toleren los IFNs.
3. Se recomienda que aunque el Natalizumab cumple todas las evidencias como terapia
efectiva en personas EM-ER pero debido a sus potenciales efectos tóxicos debe re-
evaluarse su seguridad de su indicación luego de 3 años de tratamiento continuo.
4. Se recomienda el Mitoxantrone ya que cumple todas las evidencias como efectivo
para aquellas personas con EM-SP y EM-ER con empeoramiento progresivo.
5. Se recomienda continuar con el uso del interferón alfa 2b (Heberón alfa) con
evidencias probablemente efectivo a la dosis de 20 UI semanal para aquellos casos que
lo han continuado desde que fueron incluidos en el ensayo clínico con buena respuesta y
en aquellos pacientes que tengan 2 recaídas en los 2 últimos años pero que no estén
incluidos como grupos vulnerables ya que no demostró eficacia en cuanto a la
discapacidad y es desconocido su impacto sobre las lesiones en la RMN.
6. Se recomienda realizar un ensayo clínico con la Biomodulina T, con evidencia
posiblemente efectiva para definir su eficacia en la forma EM-ER.
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7. Se recomienda que hay insuficientes datos para el uso de la inmunoglobulina
humana (Ingtacglobin) y el factor de transferencia en la EM-ER para llegar a
conclusiones de su eficacia. Se necesitan ensayos clínicos con estas drogas.
8. Se recomienda que los procedimientos terapéuticos como oxigenación hiperbárica y
picadura de abejas no deben ser utilizados en personas con EM.
9. Se recomienda que hay insuficientes evidencias para el uso del procedimiento de la
ozonoterapia en la EM.
10.Se recomienda iniciar la introducción y ampliación del uso de las drogas consideradas
como eficaces con Niveles de Recomendación A, con el estimado de número de casos a
tratar inicialmente con estas drogas según el documento “Sistema Integral de atención a
personas con Esclerosis Múltiple en Cuba” .
En síntesis, la formulación de las recomendaciones se realizó desde las conclusiones.
Similar a las conclusiones, las recomendaciones se formularon que respondían las
preguntas clínicas con la magnitud del efecto (beneficio o perjuicio de la terapia,
precisión de los tests, campo de estudio) y el valor relativo de los resultados.
La introducción de estas GPC son de vital importancia para obtener una mejor atención a
las personas con EM.
En estas recomendaciones el proceso científico utilizado en la formulación de las
recomendaciones y el lenguaje empleado tuvo un alto impacto en su aceptación e
implicación. De acuerdo a los revisores las recomendaciones y las opciones de manejo
son fácilmente comprensibles, específicas y claramente presentadas. En cada
recomendación hubo una descripción concreta y precisa de cual es manejo apropiado, en
qué situación y en qué grupo de pacientes.
Para algunas recomendaciones se realizaron opciones de diferentes de manejo para la
condición a considerar.
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Estas recomendaciones son las siguientes;
1. Se debe de iniciar el tratamiento con las drogas inmunmoduladoras propuestas,
de acuerdo como lo establecen estas GPC de forma temprana una vez que el
diagnóstico de la EM esté definido.
2. Considerar el tratamiento con interferones beta en pacientes con un primer ataque
y alto riesgo de padecer de EM.
3. El acceso a estos tratamientos no deben de limitarse por la frecuencia de las
recaidas, la edad o el nivel de discapacidad.
4. El tratamiento debe cumplirse satisfactoriamente y no ser detenido a menos que
haya un criterio clínico evidente para su interrupción.
5. Los tratamientos aquí recomendados pueden discontinuarse cuando aparezcan
elementos que indique pérdida de beneficio, ó si la persona con EM no tolera el
tratamiento indicado ó si apareciera una nueva terapia más eficaz que la actual.
6. Todas estas terapias recomendadas deben de ser incluidas en el formulario
nacional y el cuadro nacional básico de medicamentos para el tratamiento de esta
enfermedad.
7. Los cambios de un medicamento a otro deben ser analizados con detalle y hechos
exclusivamente por indicación médica.
8. En el caso del Mitoxantrone, el medicamento debe administrarse a los personas
con EM-ER que estén empeorando ó en casos con EM-SP.
9. Estas terapias no deben ser recomendadas a mujeres embarazadas o que traten de
embarazarse.
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Esta GPC está estructurada con encabezamientos e índices claros. Las estrategias de las
recomendaciones han sido escritas anteriormente en los dos criterios previos y
adicionalmente se ha realizado un diagrama de flujo.
Este diagrama permite ofrecer una información sencilla a todo el personal que tenga
acceso a ellas y se presenta seguidamente dentro del texto ( Ver Guia para Médicos y
Pacientes)
DIAGRAMA PARA LA ATENCION DE PERSONAS CON ESCLEROSIS MULTIPLE ( Ver flujo de personas )
Esta GPC se presenta en un formato digerible para los usuarios con un documento
resumen, dos anexos uno relacionado con las consideraciones de la discusión inicial de
las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras efectuado por los especialistas, y otro
NIVEL PRIMARIO
MEDICO DE FAMILIA ESPECIALISTA MGI
PERSONA CON SOSPECHA DE EM
(Ver Flujo de personas)
CIS (Monofocal ó Múltiple)
Confirmación diagnóstica Criterio de McDonald et al
y Definición de la forma clínica
EVENTO SUGESTIVO DE ENFERMEDAD DESMIELINIZANTE
GRUPO VULNERABLE PERSONA JOVEN
INTERFERONES BETA 1.BETAFERON BETA 1-B
(BETAFERON) 2. INTERFERON BETA 1-A
FORMA- BROTE-REMISION ( 2 RECAIDAS EN 2 AÑOS) 1.INTERFERONES BETA
2.INTERFERON ALFA SI INTOLERANCIA
3.COPAXONE SI INTOLERANCIA 4. NATALIZUMAB
FORMA BROTE REMISION QUE NO MEJORA
CON INMUNOMODULADORES
Forma agresiva
MITOXANTRONE
FORMA SECUNDARIA PROGRESIVA CON BROTES
BETAFERON + MITOXANTRONE
FORMA SECUNDARIA PROGRESIVA SIN BROTES
MITOXANTRONE
Guía de Práctica Clínica para Esclerosis Múltiple 38
con el Programa de Atención Integral a Personas con EM y una versión con soporte
informático para el sitio Web. Adicionalmente se incorporan las referencias
bibliográficas y los estudios más importantes de las drogas recomendadas que se
incorporaron en estas GPC. Adicionalmente, se tendrá en consideración en el futuro un
folleto para la Sección de Personas con EM con el objetivo de simplificar las indicaciones
y uso de los medicamentos inmunomoduladores e inmunosupresores en la EM. Así
mismo se incorporará un manual para que el personal de enfermería esté entrenado en el
manejo de estas drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras.
Para aplicar las recomendaciones se sugiere que inicialmente las inyecciones
subcutáneas que recibirían las personas con EM, especialmente con el Copaxone y los
Interferones beta-1b y 1-A subcutáneos sean enseñadas y supervisadas por personal de
enfermería entrenado en la administración de este medicamento teniendo en
consideración la prevención de las reacciones adversas y las relacionadas con las de la
aplicación del producto.
Para el uso del Mitoxantrone y el potencialmente del Natalizumab en el futuro , estos se
debe aplicar bajo vigilancia médica, como comúnmente se utilizan la quimioterapia en
unidades del nivel terciario, secundario o primario cumpliendo las normas establecidas
para la aplicación de este medicamento.
En el caso del Mitoxantrone, la infusión endovenosa no debe ser administrada en menos
de 1 hora y debe administrarse previamente una inyección de una antiemético
inicialmente, y luego según la tolerancia del paciente.
En el caso del uso potencial del Natalizumab, para su inyección mensual debe ser
considerada la posibilidad de reacciones de anafilaxia al producto, la cual tiene una
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incidencia de menos del 1% de los casos. Así mismo, el uso concomitante de drogas
inmunosupresoras e inmunomoduladoras con esta última droga puede incrementar el
riesgo de infecciones oportunísticas.
Por tanto resulta imprescindible que se adiestre al personal de enfermería que
administrará esta medicación a las personas con EM. Se realizará un curso nacional de
entrenamiento al personal de enfermería que trabajaría con las personas con EM.
La diseminación de estas GPC y su implementación estará disponible para todas las
personas profesionales y las afectadas por esta enfermedad.
Se incorporan a estas GPC documentos adicionales que mejoraran su uso y extensión.
Implementación de estas GPC: 1. Fuerzas impulsoras: Existen numerosas justificaciones para la implementación de
estas GPC entre ellas tenemos las siguientes:
a) La necesidad de aplicar e incluir tratamientos efectivos por los médicos de los
diferentes niveles de atención terciaria, secundaria y primaria.
b) Evitar tratamientos inefectivos que se emplean que son tan costosos ó más que los que
se recomiendan en estas GPC.
c) Mejorar la calidad de los servicios que se prestan a las personas con esta enfermedad.
2. Fuerzas retractoras que pudieran impedir la implementación de estas GPC.
a) El acceso a los estudios de RMN y de LCR que debe implementarse con la
introducción del “Sistema de Atención Integral a Personas con EM” que se puede revisar
en el Anexo 2.
b) El acceso a los estudios de seguimiento para algunas drogas como el Mitoxantrone,
que requiere de estudios ecocardiográficos evolutivos.
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c) El acceso a la determinación de los anticuerpos anti-interferones y también del uso
potencial del Natalizumab en los casos en que indiquen especialmente cuando no haya
una respuesta clínica.
d) Proveer un curso de entrenamiento al personal de enfermería que administrará estos
medicamentos a las personas con EM lo cual se realizaría una vez de aprobadas estas
GPC.
e) Proveer de garantía del seguimiento del curso de la enfermedad mediante imágenes de
RMN, según se establece en el Anexo 2.
Las implicaciones de los costes de aplicación de las recomendaciones de los
medicamentos inmunomoduladores e inmunosupresores en la EM se tuvieron en
consideración.
Se hizo un análisis comparativo entre las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras
que se usan en comparación con las que se plantean introducir:
COSTOS COMPARATIVOS ENTRE LAS DIVERSAS TERAPIAS
COSTOS DE LAS TERAPIAS INMUNOMODULADORAS E INMUNOSUPRESORAS Y NIVELES DE RECOMENDACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LAS PERSONAS CON ESCLEROSIS MULTIPLE
Fármaco
Nivel de evidencia y recomendacion Recaidas
Nivel de evidencia y recomendación ↓ lesiones en RMN
Costo de 1 mes de tratamiento en USD
IFN beta-1b (Betaseron)
Clase I- A Efectivo Recomendación A $1,403
Glatiramer (Copaxone)
Clase I- A Efectivo Recomendación A $1,261
Mitoxantrone (Novantrone)
Clase I- A Efectivo Recomendación A $1,453
COSTOS DE LAS TERAPIAS INMUNOMODULADORAS E INMUNOSUPRESORAS
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Medicamento Nivel de evidencia y recomendación Recaidas
Nivel de evidencia y recomendación ↓ lesiones en RMN
Costo anual
Inmunoglobulina endovenosa (Intacglobin)
Clase IV- Insuficientes evidencias
Recomendación C
$11,520.00
Biomodulina T Clase III- Posible efectivo en fase aguda recaidas
Recomendación U $ 6,720.00
Factor de transferencia Clase IV- Insuficientes evidencias Desconocido No disponible Picadura de Abejas Clase IB - No efectivo Desconocido No disponible Ozonoterapia Clase IV-Insuficientes evidencias Desconocido $ 4800.00 Oxigenación Hiperbárica Clase I-A- No efectivo Desconocido $3000.00
Por la importancia y el costo de todas las drogas inmunosupresoras e inmunomoduladoras
y otros procedimientos consideramos oportuno que se tenga en consideración en términos
de beneficio el costo de las drogas que se quieren introducir como eficaces versus las
drogas con las que se tratan personas con EM.
La mejoría evolutiva de las personas con EM, que se puede obtener con la introducción
de las drogas consideradas como eficaces, mediante la disminución de las recaídas, el
retardo en la progresión de la enfermedad deben de reportar la disminución de los gastos
indirectos, en hospitalización y en los tratamientos de rehabilitación entre otros.
Estudios recientes indican que el estimado anual de incremento de la discapacidad anual
medida por la escala EDSS fue a 0.10 de 1 punto en el EDSS para las personas con EM-
ER, de 0.31 para el grupo de EM-SP y de 0.16 para el grupo de personas con EM que
comenzaron la enfermedad con recaídas. El estimado de la disminución en el EDSS en el
primer año, luego de la introducción de los interferones beta y el acetato de glatirámero
fue para el grupo EM-ER de (- 0.103, 0.000), para el grupo EM-SP (-0.065, 0.11) y para
el grupo que comenzó con recaídas (-0.162, 0.000), con un estimado de efectividad
relativa de 112%, 21%, y 105%, estos datos indican la eficacia de estas drogas en la
disminución de la progresión de la EM.
Brown MG, Kirby S, Skedgel C, Fisk JD, Murray TJ, Bhan V, Sketris IS. How effective are disease-
modifying drugs in delaying progression in relapsing-onset MS?. Neurology 2007; 69: 1498-1507.
En resumen las GPC presentadas para el tratamiento con drogas inmunomoduladoras e
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inmunosupresoras en la EM indican una buena tolerancia a los productos, una eficacia en la disminución de las recaídas y una disminución también significativa en cuanto a la progresión y discapacidad de la enfermedad. Esta GPC considera que será monitoreada una vez que se implemente lo cual
permitirá medir su adhesión para mejorar su uso. Las recomendaciones serán
monitorizadas periódicamente por la directiva de la Sección Cubana de Esclerosis
Múltiple y por el Grupo Asesor del MINSAP tanto en el nivel primario, secundario y
terciario. Una vez aprobada se establecerá el plan que permita el monitoreo y que se
pueda evaluar el cumplimiento de estas GPC.
Estos criterios serán la respuesta clínica de las personas con EM con los tratamientos, el
grado de adhesión a los tratamientos, la medición y control de las reacciones adversas, el
número de casos que no tengan una respuesta clínica evidente. Por tanto se establecerá
que los especialistas más capacitados en el manejo de esta enfermedad periódicamente
revisen el cumplimiento de estas GPC además de mantener una actualización, al menos
anual, en las diversas reuniones científicas como: reunión anual de la Sección Cubana de
EM, Congreso Nacional de Neurología y Neurocirugía, Eventos de Neurología a nivel
nacional y también internacional. Todos los criterios de monitorización se evaluarán con
el cumplimiento de las recomendaciones.
Esta GPC se ha elaborado con el esfuerzo y la consagración de los profesionales de la
Sección Cubana de Esclerosis Múltiple que está adscrita a la Sociedad Cubana de
Neurología y Neurocirugía y el apoyo decisivo de la Vicedirección de Ciencia y Técnica
del Ministerio de Salud Pública y van a ser editadas por el Ministerio de Salud Pública de
Cuba.
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No existe ningún punto de interés financiero en la elaboración final de las
recomendaciones por ninguno de los participantes de estas GPC.
Ningún consultor de los medicamentos aquí evaluados, ni tampoco productores de ellos
han contribuido a la elaboración de estas GPC.
Estos criterios se refieren fundamentalmente a los métodos empleados en la elaboración
de estas GPC y a la calidad de la información facilitada. Adicionalmente el contenido
clínico de las recomendaciones aplicadas en un contexto local, y su impacto en los
resultados de los pacientes fueron igualmente tomados en consideración para realizar un
juicio global sobre la utilidad de la guía. Por estas razones esto puede ser interpretado
como un juicio de peso sobre el rigor científico del proceso de elaboración de esta GPC
al igual que sus consideraciones prácticas de aplicarla.
