Upload
others
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Gyógyszerek
korszerű formában
Kiss Éva
Eötvös Loránd Tudományegyetem
Kémiai Intézet
Határfelületi és
Nanoszerkezetek Laboratóriuma Mátrafüred 2011.
Gyógyszerhordozó rendszerek
Főbb hagyományos
gyógyszerhordozók,
gyógyszerformák:
tabletta
por, kapszula
oldatok (injekció, cseppek)
kenőcsök
Fejlesztések:
tapasz
retard kapszulák, filmtabletták
Hátrányok: gyakori adagolás
nagyobb mennyiség
több mellékhatás
Mátrafüred 2011.
3
Kolloidális gyógyszerhordozók
Mikro- és nanorészecskék
Megoldható:
„a csomagolással”
nem vízoldható hatóanyag bevitele,
érzékeny hatóanyag bevitele
nagyobb diszperzitásfok, jobb eloszlatás,
jobb biohasznosulás
kisebb dózis,
ritkább gyógyszerbevitel
a hatóanyag célbajuttatásával a
mellékhatások mérséklése
Korszerű gyógyszerhordozók:
késleltetett hatóanyagleadás
szabályozott hatóanyagleadás
célzott hatóanyagtranszport
lokalizált hatóanyagleadás
A mikro- és nanorészecskék
mérete,
típusa,
összetétele,
szerkezete
Mátrafüred 2011.
Méretek
Nanorészecskék
vírus
kapilláris
vérlemezke vörös vérsejt
baktérium
Mátrafüred 2011.
Kolloidális gyógyszerhordozók
liposzómák dendrimerek szilárd részecskék
Nanorészecskék
1-200 nm
Mátrafüred 2011.
Részecskék osztályozása
polimer-hatóanyag konjugátum
dendrimer,
keresztkötött polimer gél,
polimer mikrorészecskék (polimerizáció, vagy emulziós módszer)
polimer nanorészecskék (polimerizáció, vagy lecsapás)
liposzómák (lipidből),
nioszomák (nemionos tenzidből)
poliszomák (blokk-kopolimerből)
poliplexek
kolloszómák
Szerves molekulák, egyetlen szintetikus molekula, kovalens kötésekkel
és nagy molekulatömeggel:
Kisebb molekulákból, önrendeződéssel előálló aggregátumok:
(vezikula típusú gyógyszerhordozók)
Kolloidális gyógyszerhordozók
Mátrafüred 2011.
Zachary: Fabrication of Micellar Nanoparticles for Drug Delivery Through the Self-Assembly of Block Copolymers
Progr in Polym Sci (2008)
Lipidek aggregátumai: liposzómák (1965)
Zárt, gömbalakú, üreges
szerkezet vizes közegben
Ultrahang kezelés
többrétegű
multilamellás (hagyma)
d: ~500nm, turbid rendszer
Mátrafüred 2011.
Vezikulumok, liposzómák
egyrétegű, d: 50nm,
transzparens rendszer
Sok foszfolipid kettősréteg közöttük vízzel.
Hidrofób vegyületek (zöld) a foszfolipid
kettősrétegbe illeszkednek,
a hidrofil vegyületek (piros) a rétegek közötti
vizes fázisban helyezkednek el.
Többrétegű liposzóma: nagy kapacitás
Liposzómák
A liposzóma befogadása a sejtbe:
összefolyás
a sejtmembrán hasonló
lipid
kettősrétegével
Mátrafüred 2011.
Liposzómák
Vezikulumok, liposzómák
Gyógyszerhordozó
Passzív
méret, töltés, lipidösszetétel, koleszterintartalom
Aktív (1980-
specifikus biológiai kölcsönhatás: glikolipiddel, antitest-antigén
Gyors kiürülés elleni felületmódosítás: ”LOPAKODÓ” liposzómák
polimerburkolat (PEG), hetekig cirkulál a vérben… (1990-
az aggregátum megbomlása, jövő: ”jelre való nyitás”
Mátrafüred 2011.
Hidrofil és hidrofób hatóanyagokra is, stabilitás
irányítás, mellékhatás csökkentése
Hatóanyag leadás:
Idegen anyagok az élő szervezetben a gyógyszerhordozó rendszerek is
természetes védekezés: kiürülés
összetétel, felületmódosítás, kedvező „bioválasz”
Méret növelhető, szűk méreteloszlás
Felületi funkcionalizálás
Poliszómák
Célzott terápia
Mátrafüred 2011.
hidrofil hatóanyag
hidrofób hatóanyag
Müllner: Clickable, Biocompatible and Fluorescent Hydrid nanoparticles for Intracellular Delivery and
Optical Imaging. Biomacromolecules (2010) 11, 390.
Poliszóma stabilitásának növelése:
az aggregátum kialakulása után polimerizáció,
keresztkötések kialakítása
Poliszómák
Polimer nanokapszulák
Vízoldható polielektrolít rétegenkénti adszorpciója nanorészecskén:
A minta részecske lehet:
polisztirol
szilika
biokolloid
A rétegek kialakítása után a mag
(a héjszerkezet megtartásával)
kioldható, lebontható Gyógyszerhordozó:
a polimerek megválasztásával, méretével, töltésviszonyaival, a pH-val, az
elektrolitkoncentrációval szabályozható a kapszula permeabilitása, és így programozott
gyógyszerleadás valósítható meg
Gélbe ágyazott hatóanyaggal töltött
nanokapszula
A gél degradációja miatt nyomásnövekedés,
ami felpattintja a kapszulát, és egyszerre
szabadul ki a hatóanyag
Dendrimerek
Gömbalakú polimer molekulák, molekulaszerkezet: fa, ágakkal
Poli(amindo amin)
egy kis magmolekulára épített kémiai héjak, minden héj egy-egy generáció
Héj: két monomer váltakozó rétege: akrilsav és diamin
0. generáció
2. generáció Mátrafüred 2011.
Dendrimerek, csillag polimerek
Elágazó makromolekula szabályozható mérettel és alakkal.
Nanoméretű, stabil, monodiszperz, nagyszámú funkciós csoporttal a felületén.
Alkalmazás gyógyszerhordozóként
Dendrimer, mint irányított gyógyszerhordozó.
A poliamidoamin dendrimer előnyei: stabil, 5 nm-nél kisebb,
átjut az érfalon és be a tumorsejtbe, nem vált ki
immunreakciókat, sok funkciós csoportja van:
acetilezett PAMAM-ra folsav kapcsolás, ami az irányító,
a metotrexát, ami a hatóanyag, és fluoreszcens szinezék,
ami a nyomkövetést biztosítja.
Az egyszerű hatóanyaghoz képest szignifikáns, 10x-es hatás.
hatóanyag hatóanyag
Poliamidoamin
PAMAM
Polimer gömböcskék
Hatóanyag szállítására és
szabályozott leadására képes
részecskék
biodegradábilis, biokompatibilis
polimerből.
Gyógyszerhordozó: programozott, célzott hatóanyag transzport
Kis méret – nagy felület
Alkalmazás: orális, intravénás, nyálkahártyán át (orrspray, tüdő)
20 µm
Előállítás: emulzió vagy v/o/v kettős emulzió,
oldószerelpárologtatás,
lecsapás oldószercserével
Mátrafüred 2011.
19
Polimer gömböcskék
a polimer mátrix hidrolízis útján
degradálódik:
duzzadás, erózió és porozitás
növekedés,
diffúzió
a hidrolízis termékek nem
toxikusak
Hatóanyagfelszabadulás:
Poliészter típusú polimer: PLA, PLGA kopolimer,
biodegradábilis, biokompatibilis
Mátrafüred 2011.
Polimer mikrogömböcskék
A hatóanyagfelszabadulás üteme szabályozható a
porozitással és a
hidrolízis sebességével (kopolimer összetétele, sztereoregularitása,
kristályosság foka)
100 µm körüli mag/héj szerkezetű PLGA
mikrogömböcske nanopórusos szerkezettel, a
hatóanyag kioldódása után
Mátrafüred 2011.
Tűhegy
mikrorészecskékkel
(SEM felvétel, Nanomi)
Miért fontos a méretszabályozás?
A hatóanyag jobban injektálható,
az injekció kevésbé fájdalmas.
Fagocitózissal nem fog
idő előtt eltávozni a szervezetből
Polimer mikrorészecskék
Lee: Double-walled microspheres for the sustained release of a highly water soluble drug: characterization
and irradiation studies . J. Controlled Release, 83, 437-452 (2002).
(A) Etanidazol-t tartalmazó
mikrogömb,
PLLA:PLGA (2:1);
(B) üres mikrogömb,
PLLA:PLGA (1:1);
(C) üres mikrogömb,
PLLA:PLGA (2:1);
(D) üres mikrogömb,
PLLA:PLGA (2.5:1).
100 μm
Az előállítást a két polimer eltérő oldhatósága teszi lehetővé.
Programozott, késleltetett hatóanyagleadás
Elektronmikroszkópos
keresztmetszeti felvételek
Kettősfalú polimer mikrogömböcskék
Elektronmikroszkópos felvételek: PLGA + PEG8000
Wang: Controlled Release Devices for Chemotherapy and Radiotherapy Applications. Biomaterials, 23 3555-3566 (2002).
A morfológia és a
hatóanyag felszabadulás
5% PEG
10% PEG
5 μm
%
nap
függ az összetételtől,
az adalék mennyiségétől
és típusától
Polimer keverék mikrorészecskék
24
Nanorészecskék előállítása
Szerves fázis:
PLGA+hatóanyag
Vizes fázis
stabilizátor
Emulziós/ oldószer elpárologtatási módszer
Nanoprecipitációs módszer - oldószercsere
tisztítás,
liofilizálás
keverés
A keletkező részecskék sztérikus
stabilizálása
Hidrofilizálás: felületi
biokompatibilitás
Rediszpergálhatóság
szerves oldószer
elpárologtatás d <200nm
Mátrafüred 2011.
Polimer nanorészecskék
1 μm 1 μm
Nanoprecipitációval előállított PLGA nanorészecskék
Kiss: Nanoencapsulation of antitubercular drug isoniazid and its lipopeptide conjugate J. Disp. Sci
Technol. (2011)
A méret a passzív irányítás eszköze
100 200 300 400 500 6000.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
Vrel
d /nm
INH
pal-T5-(INH)
2
A 40% hatóanyag nanokapszulázása
méretnövekedést okozott
„üresen” 40% hatóanyaggal
Reszponzív nanoszerkezetek
Reszponzív rendszerek
A környezetre érzékeny polimerek,
oldható-nemoldható átmenet
egy kritikus hőmérsékleten
Poli(N-izopropil akrilamid) pNIPAM,
Poli(etilén oxid) PEO
T ( >LCST)
Megnyúlt láncok kollapszus
Oldat fázisszeparáció
(Átlátszó opálos)
Duzzadás összehúzódás
Nedvesedés hidrofób jelleg
Mesterséges izom
Szeparációs membrán
Kémiai szelep
Gyógyszerhordozó
LCST ~ 35oC!
Magasabb hőmérsékleten a hatóanyag
hirtelen felszabadul, kipréselődik a
pNIPAM gélből
Cellulóz
membránba
zárva,
szabályozható
a
felszabadulás
Nanogél részecske, kb 500 nm átmérőjű
Polimer nanogél gömböcskék
poli Nizoprpilakrilamid
vízoldható polimer keresztkötött
térhálója, vízzel duzzaszva
SMART
Hatóanyag leadás:
a hőmérséklettel változik a polimer
oldhatósága,
a részecske
testhőmérséklet közelében
kollapszust szenved,
ez a gélben elhelyezkedő hatóanyag
kipréselődéséhez vezet.
3μm
Mátrafüred 2011.
Gyógyszerhordozó rendszerek
Gyártás és ellenőrzés
tisztaság, sterilitás
Hatóanyag leadási paraméterek, bioekvivalencia
vizsgálatok
Minőségi követelmények:
Nanotechnológiai paraméterek
részecskeméret és részecskeméret eloszlás
fajlagos felület, felületkémia, felületi borítás, porozitás
hidrofilitás, felületi töltéssűrűség
stabilitás, aggregáció, fehérje adszorpció
Mátrafüred 2011.
Köszönöm a figyelmet!
Kiss Éva
Eötvös Loránd Tudományegyetem
Kémiai Intézet
Határfelületi és
Nanoszerkezetek Laboratóriuma Mátrafüred 2011.