Gyulladásos bélbetegségek kezelése

Dr. Miheller Pál Semmelweis Egyetem

II.sz. Belgyógyászati Klinika Budapest

Genetikailag determinált egyénekben (különösen CD)

túl agresszív immunológiai folyamatok következménye,

melyet valamely antigén vagy egyéb anyag indít el.

A human IBD kórtana

CD vs UC klinikai megjelenése

Diagnózis Tünettan labor radiológia endoscopia szövettan

Perianalis fistularendszer

Crohn betegségben

Enterocutan fistula

Spondylosis ankylopoetica

IBD extraintesztinális tünetei

anterior uveitis iridocyclitis

Pyoderma gangrenosum

Erythema nodosum

Laboriumi eltérések Hagyományos diagnosztika

• Anemia (B12 és vashiány is)

• Fvs ↑, thrombocyta↑, We↑, CRP ↑, ferritin ↑

• Hiányjelek (prot. ↑, TP és alb.↓, Ca↓, chol. és TG ↓, stb.)

• Székletmarker: calprotectin

Laboriumi eltérések

Speciális tesztek ASCA (anti-Sacharomyces cerevisiae antitest):

Specifikus mucosalis immunválasz egyik ingere lehet

ANCA (anti-neutrophyl cytoplasmoticus antitest – pANCA)

Mucosalis B-sejtek termelik, antigén keresztreaktivitást jeleznek

Gyermekgyógyászatban 80%szenzitivitás, 90% specificitás

pANCA ASCA

CD 15% 50-60%

UC 60-70%

Hagyományos röntgen

•toxikus megacolon vagy toxicus colitis kizárása

(UC súlyos akut schubjában kötelező)

•Perforáció

•Ileus vagy szűkület

•Izületi extrainteszt. megjelenés

Kontrasztanyagos röntgen

•Dinamikus – passzázsról is tájékoztat

•Szűkület, fisztula

•Endoscoppal nem vizsgálható eltéréseket kettős

kontraszt technika láttatja (vékonybél passzázs vizsg.)

•Irrigoscopia (nagyobb sugárterhelés)

Hasi és transrectalis UH

• Bélfal vastagsága, szerkezete, erezettsége (ismert CD

esetén 75-88% szenzitivitás, 91% specificitás)

• Szövődmények kizárása (tályog)

• Fisztula vizualizálása (?)

CT

• Kevésbé érzékeny a nyálkahártya-eltérésekre, mint a

colonoscopia és a kontrasztanyagos rtg.

• Jobban mutatja az extraluminalis eltéréseket

• Kismedencei és perianalis eltéréseknél érzékenyebb, mint

az UH

• Sugárterhelés !!!

MRI

• CT-nél és ultrahangnál érzékenyebb fisztulákra,

tályogokra, szűkületre

• Drága

• Néha szedáció is kell (gyermekekben)

• Elérhetősége nem egyforma

30

Mit kell tudnunk a kezelés előtt?

1. Diagnózis

2. Lokalizáció

3. Súlyosság

4. Kezelés célja

1. Pontos diagnózis • Esetek mintegy 10 %-ában lehetetlen –

indeterminate colitis

• Súlyos, akut helyzetben jelentősége kevesebb

• Inkább a műtéti tervet és a prognózist befolyásolja

Enyhe és közepes betegség: járó beteg, jól hidrált, nincsen láz, hasi fájdalom, fájdalmas hasi rezisztencia, szűkületre utaló jel, és nem fogyott többet, mint eredeti testsúlyának 10%-a

Közepes-súlyos betegség: Olyan beteg, aki az enyhe betegségre javasolt kezelésre nem reagál, vagy magas láza van, súlyvesztése jelentős, hasi fájdalom, hányinger vagy hányás (bélelzáródásra utaló jelek nélkül) okoz panaszt, vagy jelentős vérszegénysége van

Súlyos-fulminans betegség: Ambuláns szteroid kezelésre nem reagáló vagy magas lázzal, folyamatos hányással, obstrukcióra utaló jelekkel, hasi fájdalommal, cachexiaval, vagy hasűri tályoggal küszködő bíró beteg

3. Súlyosság - CD

4. Kezelés célja

• Indukció • Fenntartó

• Akut helyzet kezelése

– Szövődményes CD – műtét – Terápia rezisztens UC – műtét

• Szteroid dependencia kezelése – ha részleges vagy komplett klinikai válasz elérhető steroid

kezeléssel, de a befejezést követően 30 napon belül, vagy 15-25 mg/nap prdenisolon eq. szteroid dózis alatt relapsus következik be

Gyógyszercsoportok

• 5-ASA készítmények lokális/per os

• Steroid lokális/first-pass/szisztémás

• Immunszupresszáns szerek (Azithromycin, Methotrexát, ciklosporin)

• Biológiai készítmények

– Anti-TNF-alfa szerek (Adalimumab, infliximab)

– Integrin gátlók (Vedolizumab)

Crohn-betegség

Panaccione, Rutgeerts, Sandborn, Feagan, Schreiber, Ghosh APT 2008

Szűkületező Gyulladásos Fisztulázó Fibrotikus Tervezett - műtét Akut - műtét

Új kezelési szemlélet CD-ben

Szteroid

AZA MTX

Biologiai kezelés

Sebészet

Crohn-betegségben: az idő - bél

Felépítő vagy leépítő kezelés legyen?

Szteroid

Szteroid

+AZA MTX

+IFX

Szteroid

+(epizódikus IFX)

IFX+

AZA

Hommes D, et al. Presented at DDW 2006.

Felépítő vagy leépítő kezelés legyen?

Új kezelési szemlélet CD-ben

Szteroid

AZA MTX

Biologiai kezelés

Sebészet

Agresszíve kezelés

• Komplex fisztula • Jejunoilealis CD • Kiterjedt colon megj. • Fiatal korban jelentkező súlyos CD

Crohn-betegségben: az idő - bél

Gyulladásos Crohn-betegség Gyulladásos

Enyhe Közepes Súlyos

Budesonid (Jobbcolon/ileum)

Sulfasalazine (bal colon)

Anti-TNF Indukció, majd fenntartó

Szteroid

Hatástalan 30 napon belül

1-2 hét szteroid

Panaccione, Rutgeerts, Sandborn, Feagan, Schreiber, Ghosh APT 2008

•Jejunoilealis CD •Kiterjedt colon megj. •Fiatal korban jelentkező súlyos CD

Lokálisan ható, orális corticosteroid

• májban gyors first-pass effektussal bomló gyógyszer, a budesonid

• Fenntartó:

– egy évig nem tart ki a hatás,

– műtétileg elért remisszió fenntartására sem alkalmas

Gyulladásos Crohn-betegség

Gyulladásos

Enyhe Közepes Súlyos

Budesonid (Jobbcolon/ileum)

Sulfasalazine (bal colon)

Anti-TNF Indukció, majd fenntartó

Szteroid

Hatástalan 30 napon belül

1-2 hét szteroid

Panaccione, Rutgeerts, Sandborn, Feagan, Schreiber, Ghosh APT 2008

•Jejunoilealis CD •Kiterjedt colon megj. •Fiatal korban jelentkező súlyos CD

N =N SO2-NH

N

HOOC

OH

OH

HOOC

NH2 H2N SO2-NH

N MESALAZIN SULPHAPYRIDINE

SULPHASALAZIN

5-ASA-t hordozó hatóanyagok

5-ASA

• Nukleáris receptor PPAR-γ (peroxysome proliferator activated receptor-γ) aktiválása

• a PPAR-γ aktiválódva a sejtmagba transzlokálódik,

• csökkenti az NF-κB transzkripcióját

• Gyulladásos citokinek, leukotriének, prosztaglandinok produkciója csökkent

Farmakokinetika módosítás

1. Bejuttatás „prodrug”-ként - sulfapyridinhez kötve

(sulphasalazyn – Salazopyrin) ellenáll a gyomorsavnak, nem szívódik fel a vékonybélből, legmagasabb intraluminaris szintje a distalis colonban és rectumban

2. Tranzitidő kihasználása – „kontrollált/fokozatos

felszabadulás” (Pentasa) etilcellulóz membrán, mikrogranulátumok, így a vékonybélben a 25-50%-az, a colonban 75-50%-a

3. Változó vegyhatás kihasználása – akril gyanta, pH

függő, „késleltetett felszabdulású” (Salofalk) vékonybél proximális részén

Gyulladásos Crohn-betegség

Gyulladásos

Enyhe Közepes Súlyos

Budesonid (Jobbcolon/ileum)

Sulfasalazine (bal colon)

Anti-TNF Indukció, majd fenntartó

Szteroid

Hatástalan 30 napon belül

1-2 hét szteroid

Panaccione, Rutgeerts, Sandborn, Feagan, Schreiber, Ghosh APT 2008

•Jejunoilealis CD •Kiterjedt colon megj. •Fiatal korban jelentkező súlyos CD

Glukokortikoidok • Dózisa: 0.25-0.75mg/ttkg (max. 1mg/ttkg) alkalmas

aktív CD remisszióra indukciós kezelésére

• e fölött inkább csak a mellékhatások szaporodnak

• kisebb dózisban alk. GCS (5-15mg/nap) nem alkalmas fenntartó kezelésként sem a gyógyszeresen, sem a műtétileg elért remisszió esetében (Cochrane)

• gyorsabban hatnak, mint a sulphasalazin

• Kettő kombinációjának előnyössége vitatott

• fokozzák a fehérjelebontást és a

glükoneogenezist

• csökkentik a glükóztoleranciát

• gátolják az extrahepaticus proteinszintézist

• emelik a TG- és KOL szintet

• centrális zsírfelszaporodást okoznak

• gátolják a Ca felszívódását a

csontállomány csökkenésE, Az

osteoporosis

• a nátrium- és vízretenció, hypokalaemia

• sebgyógyulást gátolják, striák, acnék

• aszeptikus csontnekrózis,

• peptikus ulcus

• cataracta

• Pszichogen hatás, alvászavar

Kortikoszteroid mellékhatás

Mi legyen a szteroid után?

Közepes akt.

Szteroid

Szteroid refrakter Kortikoszteroid Dependens

Anti-TNF Scheduled Maintenance

AZA × 16 hét Vagy

MTX × 12 hét

2–4

hét

16

–24

hét

Hatott, csökkentjük

Nem hatékony

Panaccione, Rutgeerts, Sandborn, Feagan, Schreiber, Ghosh APT 2008

• kezdő dózissal 2-4 hétig ajánlott folytatni, ekkor a remisszió súlyosságtól függően mintegy 50-70%-ban bekövetkezik

• 5-10 mg-al csökkenthető azokban az esetekben, akik a kezelésre reagálnak, 20 mg alatt pedig heti 2.5 mg-

al.

Orálisan alkalmazott GCS szerek

Definíciók: Steroid rezisztens Crohn-betegség az, ha 40-60 mg/nap

prednisolon eq. szteroid kezelésre a beteg nem reagál 30 napon belül.

Steroid dependens Crohn-betegség az, ha részleges

vagy komplett klinikai válasz elérhető steroid kezeléssel, de a befejezést követően 30 napon belül, vagy 15-25 mg/nap prdenisolon eq. szteroid dózis alatt relapsus következik be

Mi legyen a szteroid után?

Közepes akt.

Szteroid

Szteroid refrakter Kortikoszteroid Dependens

Anti-TNF Scheduled Maintenance

AZA × 16 hét Vagy

MTX × 12 hét

2–4

hét

16

–24

hét

Hatott, csökkentjük

Nem hatékony

Panaccione, Rutgeerts, Sandborn, Feagan, Schreiber, Ghosh APT 2008

Azathioprine, 6-merkaptopurine

• Purin antimetabolitok

• a DNS szintézis gátlása

• citosztatikus és immunszupresszív

• Elnyújtott hatáskezdet: 3-6 hó

Thiopurinmetiltranszferáz

Azathioprine, 6-merkaptopurine

• Remissziófenntartó hatás

• CD: kiterjedt betegségben kezdetektől, steroid utáni relapsus, UC: steroid refrakter és dependens

• Mellékhatás:

– Allergiás: dózisfüggő, 3-5 hét, 5% : láz, kiütés, hepatitis sy, pancreatitis

– Non-allergiás: dózisfüggetlen, később,

leukopenia (2-5%), anaemia, thrombopenia,

opportunista fertőzések

non-Hodgkin lymphoma: T-sejtes hepatocell ly.

Methotrexat

• folsav antagonista: a dihidrofolát reduktáz enzimet gátolja

• Nagy dózisban a citotoxicus és antiproliferatív hatású

• kis dózisban immunmoduláns (IL1, IL6, TNF-alfa szint csökken, T-sejt apoptózis)

• Mellékhatás: – Enyhe: hányinger, hasi diszkomfort

– Kb. 10%-ban hepatotoxicitás jelentkezhet

• CD: AZA-ra nem reagáló, vagy mellékhatást mutató, krónikusan aktív vagy rekurráló betegség esetén használjuk

• CAVE: terhesség!!

Colitis ulcerosa biológiai kezelésének lehetőségei

Danese, Gut 2012;61:918-932

Crohn-betegség biológiai kezeléséneklehetőségei

Danese, Gut 2012;61:918-932

Biológiai szerek – anti-TNF család

Biológiai szerek – anti-TNF család

Variable

Betegek aránya

Nondisabling

(n = 166)

Disabling (n = 957)

Férfi 40.4 37.3

Kor < 40 év 77.1 87.7

Kiterjedtség

Csak vékonybél 44.6 32.8

Vékony és vastagbél

25.9 39.4

Vastagbél 29.5 27.8

Dohányos 50.3 57.4

Szisztémás tünetek

44.6 48.6

Perianális sipolyok 17.5 26.4

Szteroid az első alkalommal

37.3 65.2

Független kockázati tényező

1 2 3 4 5 0.5

3.1 (P = 0.0001) 1.8 (P = 0.01)

2.1 (P = 0.0004)

Beaugerie L, et al. Gastroenterology. 2006;130:650-656.

Mikor alkalmazzuk?

Mellékhatás/szövődmény Példa

Infekciók Tuberculosis, histoplasmosis

Bőrgyógyászati

szövődmények

Psoriasiform eltérések

Infúziós reakció Anafilaxia, késői hyprszenzitivitás

Antitest kialakulás Hatékonyság vesztés

Autoimmunitás Antinuclearis antitest képződés

Májfunkció romlása Hepatitis, cholestatikus betegség

Kardológiai szövődmények Szívelégtelenség (?)

Malignitások Hepatosplenikus T-sejtes lymphoma

Anti-TNF szerek – biztonságosság

Fisztulázó CD

Fisztula

Egyszerű

Antibiotikum

Fisztulotomia

Komplex

Anti-TNF Indukció, fenntartó Hatástalan

Panaccione, Rutgeerts, Sandborn, Feagan, Schreiber, Ghosh APT 2008

Colitis ulcerosa kezelése

2. Lokalizáció

3. Súlyosság 1. Mayo score 2. Disease activity index

Ulceratív proctitis

Indukció

• topikus 5-ASA készítmények 4-12 hétig

• 2-6mg 5-ASA per os (inkább SS, minta mesalazin)

Fenntartó

Mint egyéb lok. UC (a remissziót indukáló dózisban)

Bal colonfelet érintő colitis ulcerosa

Indukció:

- Kis vagy közepes aktivitású betegség: lokális mesalazin

- Súlyos bal odali colitis: GCS (kórház)

Fenntartó:

- lokális / per os 5-ASA (indukciót elérő szerrel) per os d.: 4-6g/nap

Kiterjedt colitis ulcerosa kezelése

Kis vagy közepes aktivitású betegségben

1.oralis 5-ASA készítmények, mely kiegészíthető lokálisan ható szerekkel (4-6g sulphasalazin, vagy a 2-5g mesalamin)

2. Ha nem javul: GCS, max. 4 hétig, majd leépítés

3. Relapsus esetén AZT

Kiterjedt colitis ulcerosa kezelése Indukció

Közepesen súlyos vagy súlyos: kórház, ASA felfüggesztése, orális GCS

nem hat iv. max 60mg

nem hat 7. napiginfliximab

nem hat 5. napig colectomia

Ciklosporin

• Terápiarezisztens esetekben

• a calmodulin-dependens calcineurin gátlása

• a citokin gének aktivációjának csökkenését és T-sejt funkció gátlást okoz

• Szűk terápiás szérumszint-tartomány!!

• Mellékhatása: paresthesia (51%) , hypertónia (43%), nephrotoxicitás (23%), anafilaxia, gingivahyperplasia, fokozott infekcióhajlam (Pneumocystis carinii, CMV)

• csak akkor kezdjük el a gyógyszerek leépítését, ha a beteg remisszióba került

• fenntartó GCS kezelés nem elfogadható

• ha 5-ASA készítménnyel értünk el remissziót, akkor annak azonos dózissal való folytatása javasolt

• érdemes a maximális dózisú 5-ASA kezelés mellett leépíteni a szteroidot

• Az AZT-t szedő betegek esetében a hozzáadott 5-ASA indokoltsága kérdéses

• AZT adásának optimális hossza, sem pedig a dózisa nem egyértelműen meghatározott

Kiterjedt colitis ulcerosa kezelése fenntartó

Blood vessel

Gut submucosa

Vedolizumab

Lymphocyte

α4β7

Soler D, et al. J Pharmacol Exp Ther 2009;330(3):864–875.

Új terápiás megközelítés:

Szelektív leukocyta adhézió gátlás

VEDOLIZUMAB

Inkább anti-TNF, mint VDZ

• Crohn-betegségben inkább, de nem minden esetben

• Fulminans esetben anti-TNF – VDZ lassan hat

• Sipolyos betegnek anti-TNF

• Extraintesztinális manifesztációval társuló IBD – VDZ emésztőszerv szelektív

Inkább VDZ, mint anti-TNF

Első vonalban: • Idős beteg, fokozott infekció veszély • Korábban lezajlott súlyos infekció • PSC-vel társuló forma • Daganatos kórtörténet • ? Többszörös immunszupressziós igény ? Második vonalban (első anti-TNF után) • Anti TNF-ekkel szembeni hatásvesztés esetén ha nem

antitest okozta – második anti-TNF helyett • Anti-TNF indukálta mellékhatások (reverz anti-TNF hatások

esetében – class effect)

Étrendi megfontolások

• Gyerekgyógyászat: Extenzív Enterális Táplálás

• Malnutríció rizikó felmérés!

• Kellő energiabevitel

• Egyénre szabott diéta, akut szak: durva rostok

• Speciális igény: stenotizáló betegek

IBD kezelése - összefoglalás • Közepesnél aktvabb betegségeket

gasztroenterológus kezelje

• Súlyosság-lokalizáció-cél

• Legyünk kellően agresszívak

• Csak ésszerű, indokolt kombinációkat alkalmazzunk!

• Legyünk óvatosak (szövődményes IBD?) sebésszel időben konzultáljunk

Köszönöm a figyelmet!