HbA1c Herkes İçin Kullanılabilir Mi?

Doç.Dr. Abdullah TAŞLIPINAR

GATA Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları BD Ankara

HbA1c nedir ?

• Glikozillenmiş hemoglobin

• Normalde bir miktar glikoz hemoglobine bağlı bulunur

• Hiperglisemide daha fazla glikozillenme olmaktadır

Hemoglobin Yapısı

– Hb A’nın post-translasyonel modifikasyon ürünü

– Hemoglobin A (α2β2)

– A1a, A1b

– A1c (glukoz)

HbA1c’nin anlamı : APG + PPG

• Ölçümden önceki ortalama 3 aylık glisemi ile ilişkilidir. – %50 son 1 ay,

– %30 ölçümden önceki 2. ay

– %20 önceki 3. aydaki glisemik değişiklikleri yansıtır.

• HbA1c arttıkça APG’nin katkısı daha çoktur.

• Normale yakınsa PPG’nin katkısı daha ön plandadır.

HbA1c - Glukoz ilişkisi

HbA1c düzeyi ile mikrovasküler komplikasyonların ilişkisi

Retinopati riski ve HbA1c düzeyi

HbA1c (%) HbA1c (%)

10

0 h

asta

-yılı b

aşın

a o

ran

0 6 7 8 9 10 11 12

4

0

12

8

16

5 5 6 7 8 9 10 11 12

4

0

12

8

16

0

Mikroalbüminüri riski ve HbA1c düzeyi

10

0 h

asta

-yılı b

aşın

a o

ran

DCCT Diabetes Control and Complications Trial

DCCT Research Group. Diabetes 1996;45:1289-98

1993-DCCT/EDIC: T1D’de iyi glisemik kontrol mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonları azaltmıştır

. *P < 0.001; §P = 0.02

DCCT1 (6.5 yıl) DCCT/EDIC2 (17 yıl)

MI, stroke veya KVO Retinopati Nöropati Nefropati KVO’dan ölüm olay

Ris

k re

du

ctio

n (

%)

–70

–50

–40

–30

–20

–10

0

76%

60% 54%

57%

42%

–60

–80 *

1DCCT. N Engl J Med 1993; 329:977–986. 2DCCT/EDIC. N Engl J Med 2005; 353:2643–2653.

Glisemi düzeyi arttıkça

kardiyovasküler mortalite artar

EPIC-Norfolk study: KV olay veya ölüm riski HbA1c düzeyi ile ilişkilidir

Khaw KT, et al. Ann Intern Med 2004; 141:413–420.

P 0.001 for linear trend across HbA1c categories for all endpoints

Yaşa

gö

re d

üze

ltilm

iş r

ela

tif

risk

Erkek

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Koroner hst KV olaylar Tüm sebeplere bağlı ölüm

Koroner hst KV olaylar Tüm sebeplere bağlı ölüm

Kadın

5.0–5.4% 5.5–5.9% 7.0% 6.5–6.9% 6.0–6.4% HbA1c :

HbA1c’de her %1 azalma Risk Azalması

1%

Diyabete bağlı ölümler

Mİ

Mikrovasküler komplikasyon

UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–12

p<0.0001

1998-UKPDS: T2D, intensif grupta mikrovasküler komplikasyonlarda azalma var,

makrovasküler hastalıkta anlamlı azalma yok

P=0.52

HbA1c düzeyi

doğrudan retrospektif glisemik kontrolü gösterdiğinden

komplikasyonları öngörmede

kritik bir belirteç rolünü üstlenmiştir.

Diyabetin ABC’si

• A1c

• Blood Pressure

• Cholesterol

DİYABETİK HASTANIN TAKİBİNDE MİHENK TAŞIDIR.

HbA1c, %

Yoğun Glisemik

Kontrol başlama

(HbA1C < 6.5 %)

2 4 6 8 10 12

Diyabet tanı yılları

Vas

küle

r ko

mp

likas

yon

olu

şmas

ı

(% h

asta

)

0

25

20

5

10

A1C = 9 %

Glisemik Kontrol ve Komplikasyonlar Modeli

Lebovitz 2008

UKPDS 33: Yoğun tedavi HbA1c’yi düşürür

Lancet 1998;352:837–53

Years from randomisation

Intensive tedavi, median HbA1c 7.0%

Med

ian

Hb

A1

c (%

)

Conventional tedavi, median HbA1c 7.9%

0 15 12 9 6 3

6

9

0

8

7

UKPDS 33: Yoğun tedavi hipoglisemi ile ilişkili

Years from randomisation

Has

ta (

%)

Lancet 1998;352:837–53

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12

Hipoglisemi epizodu Major Hipoglisemi

8

4

2

0

0 3 6 9 12

6

Konvansiyonel Intensif

DCCT : Sıkı glisemik kontrol komplikasyonları azaltır, fakat ciddi hipoglisemiyi artırır !

11 10 9 8 7 6 5 0

2

4

6

8

10

20

40

60

80

100

120

HbA1c (%)

reti

no

patn

in p

rog

resyo

nu

(p

er

100 p

ati

en

t-years

)

cid

di h

ipo

gli

sem

i

(per

100 p

ati

en

t-years

)

UKPDS 1998

ACCORD 2008

ADVANCE 2008

VADT 2008

Çalışma süresi 11 3.5 5 5.6

Hedef

İntensif ted AKŞ <108 mg/dl

HbA1c < %6.0 HbA1c ≤ %6.5 HbA1c < %6.0

Standart ted AKS <270 mg/dl

HbA1c %7-7.9 St HbA1c HbA1c %8-9

Ulasilan HbA1c%

İntensif ted 7.0 6.4 6.4 6.9

Standart ted 7.9 7.5 7.0 8.5

HbA1c % değişim 0.9 1.1 0.6 1.6

Diyabetli hastada Hba1c düşüklüğü hipoglisemiyi öngördürebilir

ACCORD, ADVANCE ve VADT çalışmalarında Hipoglisemi

Adapted from 1. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358:2560-72. 2. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

3. Duckworth W. N Engl J Med 2009;360:129-39.

Per 100 patient years

Cid

di H

ipo

glis

emik

ola

y

A1c düzeyi

%

< 6.4 6.4-7.1 7.1-7.8

7.8-9

> 9

p < 0.001

Kalp Yetmezliği ve Diabetes Mellitus

Mortalite

%

25 23 17.7 22.5 23

Glukoz ne kadar düşürülmeli ? HbA1c’nin J eğirisi

Mortalite/Morbidite riski

Glikoz düzeyi

??

Diyabette tedavi ve hedefler bireyselleştirilmelidir

Klinik

– Komorbidite,

– Kronik komplikasyonlar,

– Yaş,

– Diyabet süresi,

– Ciddi, sık, hipoglisemi öyküsü

– Gebelik, adolesan ..

Psikososyoekonomik durumu;

– Güvenlik

– Tedaviye bağlı advers

olaylar

– Psikolojik ve kognitif

durum

– Ekonomik durum

– Yaşam kalitesi

HbA1c %

Glisemik hedefler; TEMD 2015 Diyabet Kılavuzu Önerileri

HbA1c ile tedavi hedefleri

HbA1c

İntensif (<%6,5) Faktörler Az intensif (<%8)

Motive, SMBG, uyumlu, eğitimli

Psikososyal unsurlar Az motive, uyumsuz, eğitimi az, SMBG (-)

Yeterli Kaynaklar ve yardımcı sistemler-güvenlik

yetersiz

Düşük Hipoglisemi riski Yüksek

Kısa Diyabetik süreç Uzun

Uzun Yaşam beklentisi Kısa

Yok Mikrovasküler hastalık İleri düzeyde

Yok KV hastalık Saptanmış

Yok Komorbid durum Multipl, ağır

Genç Yaş Yaşlı

İsmail-Beigi. N Eng J Med, 2012, 366:1319-27

Kılavuzların HbA1c önerileri ADA TEMD

Genel popülasyon < 7 ≤ 7

Gebelik ≤ 6.0 ≤ 6.0

65 yaş üstü

*Ciddi komorbidite yok, yaşam beklentisi 5-15 yıl ≤ 7.5 ≤ 7.5 *Ciddi komorbidite var, yaşam beklentisi < 5 yıl ≤ 8.5 ≤ 8.5

Ciddi kardiak hastalık, ateroskleroz, KKY 7.5 - 8.5 7.5 - 8.5

Uzun DM süresi, hipoglisemi duyarsızlığı, ciddi hipoglisemi

7.5 - 8.5 7.5 -8.5

Tip 1 DM 0-6 yas < 8.5

6-12 yas < 8.0

≥13 yas < 7.5 < 7.5

Tedavide HbA1c

HbA1c Hedefine Ulaşma Sorunu

Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335–342.

Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.

Başarısız

% 75

Başarılı

% 25

çetinkalp

• ‘Glisemik değişkenlik’ arttıkça

oksidatif stres artmakta ve komplikasyon

görülme oranı artmaktadır.

HbA1c kontrol altında olsa bile..

HbA1c %5,8 HbA1c %5,8

Node K. Inoue T.Postprandial hyperglycemia as an etiological factor in vascular failure. Cardiovasc Diabetol 2009 : 29;8:23

Ölçüm Şart !

Glukometre ve HbA1c

Birlikte Değerlendirilmeli

DCCT ye göre HPLC ile

normal HbA1c

%4.0-6.0 (20-42 mmol/mol)

non-diyabetik üst sınır

%5.9 + 2 SD

%6.0 (42 mmol/mol)’yı

aşmamalıdır.

Ortalama Glukoz – HbA1c ilişkisi

4%

5%

6%

7%

8%

9%

10%

11%

12%

13%

60

97

126

154

183

212

240

270

310

340

(IFCC) göre Ortalama Glukoz (mg/dl): (31.2 x HbA1c) + 3.52

(NGSP) göre Ortalama Glukoz (mg/dl): (35.6 x HbA1c) – 77.3

HbA1c %1’lik artış ortalama plazma glukozunda 25-35 mg/dl artışa eşdeğerdir.

HbA1c Standardizasyonu

• IFCC

– Laboratuvarın NGSP tarafından sertifikalandırılması

– HPLC yöntemine göre kalibre edilmesi şart koşulmuştur

– HbA1c birimi mmol/mol önermektedir

IFCC Referans Yöntemi/Prosedürü

Elektrospray iyonizasyon kütle spektrometreli HPLC (HPLC-MS) veya kapiller elektroforezli HPLC (HPLC-EC) ile ölçülür.

Jeppsson J-O, Kobold U, Barr J, Finke A, Hoelzel W, Hoshino T, Miedema K, Mauri P, Mosca A, Paroni R, Thienpont L, Umemoto M, Weykamp CW. Approved IFCC reference method for the measurement of HbA1c in human blood. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 78-89

Glikozile Hemoglobin Ölçüm Yöntemleri

ELEKTROFOREZ Düşük basınçlı ion-exchange kromatografisi

HPLC Enzim immunassay

Afinite kromatografisi

HbA1c HbA1c HbA1c HbA1c Total glikozile Hb

Pre-Hb etkisi Var Var Var Yok Yok

Hb varyantları etkisi

Var (HbF) Var Yok Var Yok

Non-glukoz bileşenlerin etkisi

Var Var Var Yok yok

Gruplar arası fark (varyasyon katsayısı %)

4-9 2-10 2 6-8 3-5

Altın standard: HPLC Boronate afiniteli

Pre-Analitik değişkenlik

Biyolojik Değişkenlik (%)

HbA1c 3.6

Açlık PG 5.7

2.st PG 16.6

• Analiz öncesi glukoz düzeyleri, oda sıcaklığında beklediği sürece düşmektedir.

• Çalışmalarda tamamen usule uygun olarak, diyabetik olmayan bireylerden alınmış örneklerde bile, örnek oda sıcaklığında 1 saati aşkın bekletildiğinde kan glukoz düzeyinin 3-10 mg/dl düştüğü gösterilmiştir.

Rohlfing C, Clin Chem 2002, 48:1116-1118 Burns DE Clin Chem 2009;55:155-160

HbA1c değişkenliği

• Irk ve etnisite Beyazlara göre – Afriko-Amerikan, – Asya, – Hispanikte HbA1c daha yüksek

– Diyabet çalışmalardaki

demografik verilerin önemi ortaya çıkmaktadır

• Genetik yatkınlık • Demografik özellik

– Yaş – Cinsiyet – Hb düzeyi

HbA1c Ölçümünü Etkileyen Durumlar

A1c’yi

• Demir eksikliği

• Böbrek yetmezliğinde artan Karbamile Hb,

• Hipertrigliseridemi,

• Hiperbilirübinemi,

• Yüksek doz aspirin

• Kronik alkolizm,

• Opiatlar

• Metabolik asidoz

A1c’yi

• Eritrosit yaşam süresini kısaltan sebepler

– Hemolitik anemi,

– Kan kaybı sonrası düzelme

– Kan transfüzyonları

– Eritropoietin kullanımı

• Hemoglobinopatiler (HbS, HbC, HbF, HbE, HbE..)

• Vit C ve E alımı

• 50 sağlıklı HbA1c %5,9

• 50 Fe eksik olgu HbA1c %7,4

• Tedavi sonrası HbA1c % 6,2

• Kadınlarda demir eksikliği sık !

HbA1c ve Demir eksikliği

Acta Haematol ,112:126-128 ,2004

Hba1c ve Böbrek Yetmezliği

• Normal GFR ve Evre 1-2 nefropatililerde sıkı glisemik kontrol albüminüri, GFR’yi iyileştirir

• Evre 3-4-5 nefropatilerde glisemik regülasyon nasıl olmalıdır ?

GFR (ml/dak/1,73m2) Glisemik hedef

Evre 1 Börek hasarı; GFR normal / artmış ≥ 90 HbA1c<%6,5-7

Evre 2 Börek hasarı; GFR hafif azalmış 60-89 HbA1c<%6,5-7

Evre 3 Orta derecede azalmış GFR 30-59 ?

Evre 4 Ciddi, belirgin azalmış GFR 15-29 ?

Evre 5 Böbrek yetmezliği <15 veya diyaliz ?

HbA1c ve Böbrek Yetmezliği

• Üremik toksinler… İzosiyanatlar… – Karbamile Hb oluşumunu arttırır. Karbamile Hb HbA1c’nin yanlış

yüksek ölçülmesine neden olur

– Eritrosit yaşam süresinin kısalması ve Eritropoetin kullanımı HbA1c düzeyini etkiler; Efektif hemodializ/eritropoez stimule eden ajanlar ile eritrosit ömrü kısalmaz

• Metabolik asidoz… HbA1c oluşumunu arttırır

• Demir eksikliği…HbA1c oluşumunu arttır

Szymezak J, et al. Clin Chem Lab Med 2009;47(5):612-13. Sharif A, Baboolal K. J Am Soc Nephrol. 2010;21:383-5.

Cavanaugh KL. Clin Diabetes. 2007;25:90-7. Kovesdy CP. Ve ark. Seminars in Dialysis.2010

HPLC ile ölçüm üremik hastalarda yanlış yüksek HbA1c çıkarır.

HPLC..en iyisi ?

Diyaliz hastalarında HbA1c glisemi kontrolünü olduğundan daha iyi gösterebilir;

Yanlış düşük HbA1c

• SDBY’li hastalarda SDBY bulunmayan kontrollere kıyasla

APG düzeyleri daha yüksek, HbA1c düzeyleri ise daha düşüktü.

Freedman BI, et al. Peritoneal Dial Int. 2010;30:72-9.

Değişken HD (n=415) PD (n=55)

SDBY olmayan

kontroller (n=49) p Değeri

Serum glukozu

(mg/dL) 169.7 ± 62 168.6 ± 66 146.1 ± 66 0.03; 0.13

HbA1C (%) 6.78 ± 1.6 6.87 ± 1.4 7.30 ± 1.4 0.03; 0.12

Diyabetik çalışma gruplarının özellikleri (ortalama±SD)

Joy MS, et al. Am J Kid Dis. 2002;39:297-307.

DCCT çalışmasında ve hemodiyaliz çalışmasında yer alan hastaların %95 güven aralığı ile karşılaştırılması

300

Ora

tlam

a k

an ş

ekeri

(mg/d

l)

150

200

250

7

Hemoglobin A1C (%)

100

3 4 5 6 8 9 10 11 12 13 14

Alt 95

DCCT Çalışması

Üst 95

Hemodiyaliz Çalışması

n=23

SDBY’de yüksek HbA1c düzeyleri hiperglisemiyi olduğundan daha fazla gösterebilir;

Yanlış yüksek HbA1c

Renal Association:

Tüm DM ve KBY HbA1c < %7,5

Joint British Association:

Tüm DM ve KBY HbA1c < %6,5

National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE)

Tüm DM (KBY ayrımı yok) HbA1c < %6,5 -7,5

2005

2011

2008

Bilimsel kanıt değeri düşük olmakla birlikte öneriler:

T2D doğal seyri

Yıllar -10 -5 0 5 10 15 20 25 30

350

300

250

200

150

100

50

İnsülin Düzeyi

İnsülin Direnci

Beta hücre yetersizliği

250

200

150

100

50

0

Rela

tif

beta

-hü

cre

fon

ksiy

on

u (

%)

Açlık glukozu

Postprandiyal glukoz

Glu

ko

z

(m

g/

dl)

TANI

Klinik Bulgular

Makrovasküler Değişiklikler

Obezite IGT Diyabet Kontrolsüz hiperglisemi

Mikrovasküler Değişiklikler

Adapted from Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Int. Diabetes Center; 2000.

• HbA1C, DM tanısında kullanılabilir mi ?

• Tanı için, HbA1c değeri var mıdır ?

• Riskli grup tanınabilir mi ?

Diabetes Care,32:7:1327-1334,2009

Tanı için HbA1c düzeyi ne olmalı?

% 6,5 DM

Diabetes Care 2012;34(suppl 1):S13 Diabetes Care,32:7:1327-1334,2009

% 5,8 PreDM

HbA1c Sensitivite Spesifite

- % 6,1 % 81 % 81

- % 6,5 % 65 % 88

- % 7 % 42 % 92

HbA1c ile tanı

J Clin Endocrinol Metab,95:2832-2835,2010

HbA1c ve OGTT

• DM % 70 % 5,2

• PreDM %82 %35,8

GÖZDEN KAÇIYOR ! Diabetes Care,33:2184,2010

DEZAVANTAJLARI

• Bazı ülkelerde ulaşılabilirliği düşük ve standardizasyonu yok

• Bazı vakalarda glukoz değerlerini yansıtmıyor – Hb’pati, transfüzyon-kan kaybı,

üremi, gebelik..)

• Sınır değeri ne olmalı ?

• Irksal ve etnik farklılıklar

• Fiyatı

AVANTAJLARI

• Kronik hiperglisemi

• Açlık gerektirmiyor

• Preanalitik stabilite • Düşük kişisel değişiklik (< %2)

• Günler arası değişkenlik yok

• Stres ve hastalık gibi faktörlerin ani yükseltme etkisi yok

• Standardize edilmiş

• Tek test

Tanı testi olarak HbA1c

HbA1c ile tanı konulursa hangi olgularda yanlışlıkla diyabet

tanısı konulabilir?

• Yaşlılar

• Zenciler

• Fe eksikliği

• Genetik yatkınlık

HbA1c

• Son 3 aylık Ortalama Plazma Glikoz değeridir

• Diyabetin tedavisinde ve prognozunda önemli biyokimyasal göstergedir

– Glisemik anormalliği ve düzeyini gösterir

– Kronik komplikasyonları öngördürür

– Mortalite riski öngördürür

– Tedaviyi ve etkinliğini gösterir, bireyselleştirmede yardımcı

– Hipoglisemiyi gösterebilir

• Taramada ve tanıda henüz kullanmayalım

• Takipte kullanalım