Embed Size (px)
Citation preview
1Fresenius Kabi INFO X./36. 2008.
Tartalom:
Röviden a hidroxietil-keményítõkrõl – minden amit tudni érdemes és már úgyis tudunk
Szerkesztõségi közlemény.............................................2. oldal
Zselatin és közepes molekula tömegû hidroxi-etil-keményítõ hatásai „priming oldatként” kardiopulmonaris bypass alatt – randomizált, kontrollált vizsgálat
WW. Yap, D. Young and V. Parhi
Perfusion 2007; 22: 57-62...............................................8. oldal
Hidroxietil-keményítõ 130/0,4 (6%): Hatás a vérvesztésre, a vérkészítmények felhaszná-lására nagy mûtéteknél – randomizált, klinikai vizsgálatok adatainak elemzése
Sibylle A. Kozek-Langenecker, Cornelius Jungheinrich, Wil-helm Sauermann and Philippe Van der Linden
Anest. Analg. Vol.107, No. 2. Aug., 2008....................10. oldal
TATMTransfusion Alternatives in Transfusion Medicine
Volume 9, Number 3, September 2007..............
Effects of gelatine and medium molecular weight starch as priming fluid in cardiopulmo-nary bypass – a randomised controlled trial
Hydroxyethyl starch 130/0,4 (6%): Effects on blood loss and use of blood products in major surgery – a pooled analysis of randomized clinical trials
..........11. oldal
Tisztelt Kollégák!
Jelen számunkban összefoglaljuk azokat az alapvetõ fizikai-kémiai ismereteket, melyeket érdemes tudni a hidroxietil-keményítõkrõl. Úgy gondoljuk, hogy a gyakorló orvosoknak is hasznos farmakokinetikai és egyéb alapis-mereteiket idõrõl-idõre felfrissíteni.
Ezek az ismeretek nem öncélúak, segítenek megérteni a gyógyszerek hatásmechaniz-musát, mellékhatásait, mérlegelni elõnyüket vagy hátrányaikat.
Eddigi gyakorlatunk szerint most is szemez-tünk az aktuális szakirodalomból. Elsõ cik-künk – túl a speciális szívsebészeti alkalmazá-son – érdekes gondolatokat vet fel. Megfonto-landó az ismertetett metodika, az intraoku-láris nyomás mérésének esetleges bevezetése más esetekben is.
A két cikk mellett, most egy kevésbé ismert folyóiratot és annak egy teljes számát sze-retnénk figyelmükbe ajánlani. Az ismertetett közleményeket illetve a TATM ajánlott szá-mát, területi képviselõink készséggel eljut-tatják az érdeklõdõknek.
A Szerkesztõség
X./36. 2008.
www.fresenius-kabi.hu
egy fontos hon l ap !Virtuális Akadémia
Fresenius Kabi
7
®HyperHAESS mal l-V o lume-R esusc i t a t i on
High speed rescue
?növeli a kapilláris vérátáramlást
?csökkenti az endotél ödémáját
?csökkenti a leukociták adhézióját
?csökkenti az emelkedett koponyaûri nyomást
Kezdeti, egyszeri dózisos kezelés
hypovolaemia és shock esetén
I nd ik á c ió :
Felhasználás elõtt kérjük, olvassa el a részletes alkalmazási elõiratot.®HyperHAES inf. 10x250 ml bruttó kórházi ár: 25 148 Ft.
OEP közlemény, 2008. július 1.
További információ az alábbi elérhetõségeken szerezhetõ be:
Fresenius Kabi Hungary Kft. 1036 Budapest, Lajos u. 48-66.Tel: 250 8371, Fax: 250 8372;Honlap: www.fresenius-kabi.hu E-mail: [email protected]ésfelvétel: 250 8350
www.fresenius-kabi.hu
egy fontos hon l ap !
Röviden a hidroxietil-keményítõkrõl – min-den amit tudni érdemes és már úgyis tudunk
Szerkesztõségi közlemény
A hidroxietil-keményítõk (továbbiakban HEK) har-madik generációjának megjelenésével ez a termék-csoport ismét a tudományos érdeklõdés fókuszába került. Az elmúlt több mint két évtized kutatásai és a közelmúlt klinikai vizsgálatai már sok mindent tisztáztak, sok tévhitet eloszlattak és fontos dol-gokat bizonyítottak.Napjainkban a HEK készítmények világszerte a legnépszerûbb és a legszélesebb körben használatos kolloid oldatok. A termékeket, felhasználási szoká-sokat illetõen számos különbség van a fejlett egész-ségüggyel rendelkezõ országokban. Az USA-ban napjainkig csak az Európában már korszerût-lennek számító, úgynevezett hetastarch készítmé-nyek voltak hozzáférhetõek, illetve kizárólag plaz-maferezis céljára a HEK 200/0,5.A Voluven-t az FDA már befogadta, forgalmazása most kezdõdik.
A felhasználási szokások, a volumenterápia stra-tégiája az elmúlt évtizedben sokat változott. Lásd VII/27. számunk. Korábban szinte kizárólag krisztalloid készítményeket, albumint és vérkészít-ményeket használtak volumenpótlás céljára. Nap-jainkban már több kolloid oldat kerül beadásra, elsõsorban a HEK készítmények ismertsége, elfoga-dottsága nõ. Zselatin az USA-ban nincs, az FDA határozata alapján forgalmazásuk megszûnt. Euró-pában is visszaszorul alkalmazása, megfelelõ doku-mentáció hiányában az egyik legrégebben forga-lomban levõ zselatin készítményt nem sikerült újra regisztráltatni az EU-ban. A dextrán készítmények gyakorlatilag a harmadik világ és a volt szovjet területek piacaira helyezõdtek át. Az albumin felhasználásának változásáról pon-tos adatok nincsenek de a vérkészítményekkel együtt alkalmazásuk csökkenõ tendenciát mutat. Európában több HEK készítmény is hozzáférhetõ, természetesen a régebbi, korszerûtlen, több mellék-hatással rendelkezõ készítményeket a gyártók foko-zatosan kivonják a forgalomból. Ma Magyarorszá-gon szinte kizárólagos a Voluven felhasználása, ami jelenleg a legkorszerûbb, legbiztonságosabb HEK oldat. A volumenterápiás stratégiát illetõen Euró-pában szinte egységes elvekrõl és gyakorlatról beszélhetünk. Az ezzel kapcsolatos felméréseket VII./27. számunkban ismertettük.
A hidroxietil-keményítõ alapanyaga a kukoricából kivont amilopektin. A keményítõ molekula bizonyos számú glukózgyûrûjét hidroxietil gyökkel szubszti-tuálva nyerjük a tulajdonképpeni HEK molekulát.
3
Az elmúlt években burgonya alapanyagú készítmé-nyek is megjelentek. Ezek nem bioekvivalensek a kukoricakeményítõvel. A belõlük készült termé-kek dokumentáltsága, elterjedtsége, felhasználása meg sem közelíti a jelenleg legszélesebb körben használt Voluven-ét, ezért ezekkel egyelõre nem is foglalkozunk.
Az azonos alapanyagból készült HEK készítmények sem egyformák. Fizikai-kémiai tulajdonságaikkal jellemezhetõek, úgymint:
! koncentráció! átlagos molekulatömeg ! a szubsztitúció foka (moláris szubsztitúció) ! a szubsztitúció mintája, a C /C arány2 6
Ezeknek az alapfogalmaknak az ismerete a gyakorló orvosok számára is mindenképpen szükséges a ké-szítmények farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságainak megértéséhez.
A koncentráció azt jelenti, hogy az oldat a ható-anyag, – vagyis a HEK – 6%-os oldatát tartalmazza. Jelenleg szinte kizárólag 6% vagy 10%-os HEK ké-szítmények léteznek. A 6%-os izoonkotikus, ami a gyakorlatban azt jelenti, hogy beadása következ-tében az intravazális térfogatot a beadott mennyi-séggel növeli meg. A 10%-os hiperonkotikus, ami jelen esetben azt jelenti, hogy a intravazális folyadék a beadott mennyiség 130-140%-kal nõ meg. Ezeket a készítményeket neveztük régebben plazmaexpan-dereknek. Mivel a 10%-os oldat mintegy másfélszer több hatóanyagot jelent mint a 6%-os, ez a hatás könnyen érthetõ: másfélszer annyi vizet „köt meg”, tart a keringésben.
Amennyiben azonban gyors és kifejezett volumen-növelõ hatásra van szükség, inkább a hipertoniás sóoldattal kombinált keményítõ a választandó.
®Ilyen a nálunk is rendelkezésre álló HyperHaes készítmény.
Az átlagos molekulatömeg fogalma a polidiszperz oldatokat jellemzi. Az ilyen oldatok az õket alkotó egyébként azonos molekulákból nem csak egyféle méretût vagyis molekulatömegût tartalmaznak, ha-nem kisebbeket és nagyobbakat is. Az átlagos mo-lekulatömeg a meghatározó méretû molekula tö-megét mutatja. Természetesen nem mindegy, hogy a molekulák milyen arányban fordulnak elõ, ezt mutatja a molekulatömeg eloszlása. Optimálisnak tartjuk azt az eloszlást, ha a meghatározó molekula aránya megközelíti a 90-95 százalékot és a legna-gyobb valamint legkisebb molekulák is egy bizonyos határon belül vannak. Vagyis a 130 kD átlagos mo-lekulatömeg azt jelenti, hogy optimális esetben az üvegben található molekulák 90%-a 130 kD tömegû. (1. számú ábra)
Fresenius Kabi INFO X./36. 2008.
4 Fresenius Kabi INFO X./36. 2008.
A Voluven (130/0,4) és a 200/0,5 keményítõ molekulatömeg eloszlása
A moláris szubsztitúció mutatja a szubsztitúció mértékét, vagyis azt, hogy a keményítõ molekulát al-kotó glukóz összetevõk hányad része van ezzel a bi-zonyos hidroxietil gyökkel ellátva. Erre azért van szükség mert e folyamat nélkül, a tiszta keményítõ molekula gyakorlatilag használhatatlan lenne, rö-vid fél életideje és minimális vízkötõ kapacitása miatt.
A HEK oldatok nevében, a palackon is feltüntetésre kerülnek ezek a jellemzõk. A 6% HEK 130/0,4 jel- zés azt jelenti, hogy a palack 130 kD átlagos mole-kulatömegû, 40%-ban hidroxietil gyökkel szubszti-tuált keményítõ 6%-os oldatát tartalmazza.
A negyedik, ritkábban használt jellemzõ a C /C 2 6
arány, vagyis a a szubsztitúció mintája. Azt mu-tatja, hogy a hidroxietil-gyök, döntõen a glukóz mole-kula melyik szénatomján helyezkedik el.
Például: a 9:1 C /C arány azt jelenti, hogy a hidro- 2 6
xietil gyökök 90%-a a 2. számú szénatomhoz kötött.
Természetesen a dolog nem ennyire egyszerû. Létezik ugyanis az „in vivo molekulatömeg” fogalma is. A fenti átlagos molekulatömeg és annak eloszlása addig igaz csak, míg a HEK oldat a pa-lackban van. Amikor az érpályába juttatjuk, azonnal elkezdõdik a molekulák degradációja, a szé-rum amiláz hatásának következtében folyamatosan különbözõ méretû fragmentumok keletkeznek. Ki-alakul in vivo körülmények között, egy újabb átla-gos molekulatömeg, amelynek nagysága és elosz-lása elméletileg percrõl-percre változik. Az átlagos in vivo molekulatömeg függ az eredeti átlagos mole-kulatömegtõl, vagyis a molekulák nagyságától a degradáció „tempójától”, vagyis a szubsztitúció mértékétõl és a C /C aránytól.2 6
A HEK oldatok polidiszperz oldatok, különbözõ méretû molekulákat tartalmaznak. A HEK beadá-sa után a kis molekulák, melyek a veseköszöbnél kisebbek (45-60 kD) gyorsan kiürülnek. A nagyobb molekulák enzimatikus úton bomlanak kisebbek-re. Ezt a folyamatot az á-amiláz végzi. Ez a bontási folyamat annyiban érdekes, hogy az amiláz nem a nagy keményítõ molekula végén kezdi meg annak bontását, hanem elõször a lánc közepén, mintegy kettévágva azt. Ez azért elõnyös mert így az elsõ amiláz „támadás” után is ozmotikusan aktív, a veseküszöböt meghaladó méretû, megfelelõ in vivo molekulatömegû HEK fragmentumok maradnak a keringésben.
A korszerû HEK készítmények elenyészõ hányada átmenetileg raktározódik a szövetekben. A raktá-rozódott HEK részecskék által okozott feltételezett „kárt” nem sikerült igazolni.
A legnagyobb befolyása a HEK farmakokinetikai tulajdonságaira a molekulatömeg mellett a moláris szubsztitúciónak és a szubsztitúció mintájának van. Ezek optimális kombinációja határozza meg a molekula lebomlásának ütemét, az érpályában való tartózkodás idejét, ezáltal a volumenhatást és az esetleges szöveti raktározást is. Természetesen ezekkel a tulajdonságokkal függnek össze a nem-kívánt hatások is.
A szubsztitúció mértékének növelése lassítja az enzimatikus bontást, ugyanilyen irányban hat a magasabb C /C arány is. Az elsõ generációs, maga-2 6
san szubsztituált (molaris szubsztitúció 0,7-0,75) HEK készítmények, ezért igen hosszú ideig hatot-tak, de igen magas koncentrációt értek el a plaz-mában, jelentõs mértékben kumulálódtak, szöveti raktározásuk is kifejezett volt. A két érték opti-mális kombinációja lassítja ugyan a lebomlást de
HEK 130/0,4
HEK 200/0,5
130 200 kDa
1. számú ábra
2. számú ábraA HEK szerkezeti képlete és az amiláz támadáspontja. A 2. számú C atomon elhelyezkedõ OH csoport megakadályozza az amiláz bontást, míg a 6. számú C atomon elhelyezkedõ nem. Így a magasabb C /C 2 6
szubsztitúció mintájú keményítõ lasabban bomlik, tovább fejti ki a hatását.
1
2
4 44
1 1
6
H C - O - 2 CH - CH - OH2 2 C H OH2 C H OH2
O - CH - CH - OH2 2
amiláz
5
nem okoz szöveti raktározódást és plazmában kumulációt.
A HEK molekula klinikai hatásai függenek a mole-kula metabolizmusától és a kiválasztásától is. A ha-tás illetve mellékhatás szorosan összefügg a mole-kula méretével, de még jobban a molekula fizikai-kémiai tulajdonságaival, illetve azok megfelelõ kom-binációjával.
Hiába magas ugyanis a szubsztitúció foka, ha a gyökök fele-fele arányban oszlanak meg a kettes és hatos szénatomon, tartós, egyenletes hatást nem várhatunk. A Voluven esetében az alacsony szub-sztitúció és magas C /C arány, az optimális méretû 2 6
molekula lehetõvé teszi az egyenletes degradációt, a tartósan egyenletes 80-100 kD közötti in vivo mo-lekulatömeget, az egyenletes és effektív vízmegkö-tést, vagyis az egyedülállóan jó volumenhatást.
A HEK készítmények osztályozása lehetséges a mo-lekulatömegük alapján, ez a tradícionális beosztás. Természetesen a moláris szubsztitúció alapján is csoportosíthatjuk a termékeket, ezen alapul a heta-
szerek voltak. Napjainkban Európában egy hasonló oldat van forgalomban, Hextend néven a Baxter terméke, de kiterjedt használatról nem beszélhe-tünk. Ennek a terméknek 600 kD feletti a moleku-latömege (670/0,75). Hasonló HEK oldatokat az USA-ban használnak. Ezeket a termékeket számos kritika érte, amerikai felhasználásuk, elterjedtsé-gük mégis növekszik. Tartós és kifejezett volumen-hatásuk (140-180%) mellett, jócskán van mellék-hatásuk is, elsõsorban a véralvadásra gyakorolt hatásról jelentek meg közlemények. A hosszú, akár 6 órán túli hatástartamnak és a nem kedvezõ mellékhatásprofilnak természetesen mole-kulaszerkezeti, farmakokinetikai okai vannak. A sok nagyméretû molekula, a magas szubsztitúciós fok és C /C arány, igen lassú degradációt, tartósan és folya-2 6
matosan magas in vivo molekulatömeget eredmé-nyez. Ennek következtében a készítmény már egy adag után is jelentõsen kumulálódik a plazmában, (3. számú ábra) a tartósan magas szérum koncent-ráció miatt jelentõs mértékben raktározódik a szö-vetekben, potenciálisan viszketést, vesefunkció za-vart és véralvadási problémákat okozva.Magyarországon hetastarch készítmény nincs for-galomban.
molekulatömeg moláris szubsztitúció
C2/C6 arány
I. generáció 450-680 kD 0,7-0,75 8-9:1 hetastarch II. generáció 200, 70 kD 0,5-0,62 6:1-8-9:1 hexa/pentastarch III. generáció 130 kD 0,4 9:1 tetrastarch
starch, pentastarch, tetrastarch elnevezés is. Korre-lál a fizikai-kémiai tulajdonságokkal az elsõ, má-sodik, harmadik generációs termék elnevezés is.(1. számú táblázat)
I. generációs HEK, hetastarch, (Varihes, Plasmasteril, Hextend)
Az elsõ HEK készítmények, melyek klinikai fel-használásra is kerültek. A 70-es évek végén zárultak le a kísérletek, elterjedésük a 80-as évek elején következett be. Fõleg Németországban és az USA-ban volt népszerû, de néhány év alatt sok országban megismerték. Magyarországon két gyógyszer, a Fresenius Kabi által gyártott Plasmasteril és a Lae-vosan GMBH terméke a Varihes volt regisztrálva. Mindkét termék jellemezõi 6%, 450/0,7 voltak, vagyis 450 kD molekulatömegû, 0,7-0,72 moláris szubsztitúciójú, ráadásul magas C /C arányú gyógy-2 6
3. számú ábra
ismételt adás utánA különbözõ HEK készítmények plazmakoncentrációja
0
0
0
0 20 40 60 80 100 120
12 24 36 48 60 72
2468
10121416
2468
10121416
mg/ml
mg/ml
Fresenius Kabi INFO X./36. 2008.
HEK 450/0,7
HEK 200/0,5
órák
órák
1. számú táblázat
Az új HEK oldat 6%-os, átlagos molekulatömege 130 kD, a szubsztitúció foka 0,4, a C /C arány 9:1. 2 6
II. generációs HEK, hexa/pentastarch, (Elohes, Haes-steril, Isohes, Expahes)
A fejlesztés következõ lépcsõje volt a hexa- illetve pentastarch. Gyakorlatilag közel húsz éven ke-resztül uralták a piacot.
A pentastarch legismertebb képviselõje a Fresenius által fejleszett és gyártott Haes-steril. 6% és 10%-os koncentrációban volt forgalomban hasonlóan az oszt-rák Laevosan gyár 6%-os Isohes és 10%-os Expahes készítményéhez.
Ezeknek a termékeknek jó volumenhatásuk volt, a vesemûködésre gyakorlati szempontból káros hatás-sal nem rendelkeztek, a véralvadási rendszert mini-mális mértékben befolyásolták. A farmakokinetikai vizsgálatok 3-4 óra körüli felezési idõt, jó klírenszt, de relatíve magas in vivo molekulatömeget, plazmaku-mulációt és szöveti raktározódást igazoltak. A HEK szöveti raktározódása miatti patológiás változás, szö-võdmény, bármilyen kóros jelenség 20 év alatt Ma-gyarországon nem volt igazolható.
Két évtizeden keresztül a klinikusok legnagyobb megelégedésére forgalomban voltak. Meglehetõsen szigorúan limitált ajánlott maximális dózisuk volt. Biztonságos voltukat számos klinikai vizsgálat és a farmakovigilancia eredményei is igazolták.Mai ismereteink szerint is a pentastarch már kor-szerûnek, biztonságosnak számított. A párhuzamosan fejlesztett hexastarch Elohes né-ven a legutóbbi idõkig széles körben használatos volt Európában, fõleg Franciaországban és az Egyesült Királyságban. A pentastarch-tól abban különbözött, hogy a molaris szubsztitúció a 0,5-tel szemben 0,62 volt. Emiatt degradációja lassabb volt, plazmaku-mulációja és a szöveti raktározódás mértéke kife-jezettebb. Összehasonlító farmakokinetikai vizsgá-latok a pentastarch-hoz képest legalább másfélszeres felezési idõt és csökkent klírenszt igazoltak.Felmerült a vesemûködést rontó hatása is. Két klini-kai vizsgálat ezt megpróbálta igazolni is, de egyér-telmûen nem sikerült. Maximális dózisát, illetve is-mételten adhatóságát a gyártó korlátozta. Magyar-országon közel 10 éve nincs forgalomban.
III. generációs HEK, tetrastarch, (Voluven)
A folyamatos kutatás és fejlesztés során a HEK oldatok harmadik generációjánál sikerült – nagy-részt a korábbi termékek vizsgálata alapján – az op-timális molekula szerkezetet megalkotni.
Molekulatömeg eloszlása közelíti a normál eloszlást, lásd 1. számú ábra. Mindezek következtében az in vivo molekulatömeg egyenletesen és tartósan 80-100 kD közötti lett. (4. számú ábra)
Ennek következtében a Voluven gyakorlatilag nem kumulálódik a plazmában, 50-75%-kal kisebb mér-tékû a szöveti raktározódás, mint a pentastarch-é,
20
0
40
60
80
100
120
140
160
Mûtét vége Mûtét után 4-6 órával
HEK 130/0,4
HEK 200/0,5
4Az in vivo molekulatömeg változása
. számú ábra
percek a beadás után
molekulatömeg (kD)
molekulatömeg (kD)
HEK 200/ 0,5
50
010 30 60 120 180 240 300 360
100
150
200
HEK 130/ 0,4
6% HEK 130/0,4 (Voluven®)
6% HEK 200/0,5
* p < 0,01
*
**
*
Az utolsó infúziót követõ napok
%8
6
4
2
0
-50%
-50%-50% -75%
3 10 24 52
Fresenius Kabi INFO X./36. 2008.
5. számú ábraA szöveti raktározódás mértéke az alakalmazott dózisszázalékában
7
24 óra alatt gyakorlatilag teljesen kiürül a szerve-zetbõl. (
Milyen gyakorlati haszna van az új molekula követ-keztében létrejött fenti változásoknak?Kiváló volumenhatás, az intravazális térfogat a be-adott HEK mennyiség 100 %-val nõ meg, és ez 4 órán át fennmarad. Plató hatása, vagyis az egyenletes volumenhatása egyedülálló. (6. számú ábra)
5. számú ábra)
Ez annak köszönhetõ, hogy az optimalizált degra-dációs folyamat során az amiláz bontás révén, mindig ozmotikusan aktív, 80 kD körüli molekulatömegû HEK részecskék vannak többségben. Kevés az áram-lási paramétereket elõnytelenül befolyásoló nagy molekula és folyamatosan keletkeznek a veseküszöb alatti , gyorsan kiürülõ részecskék.
In vitro és in vivo vizsgálatok igazolják, hogy az opti-malizált molekulaszerkezetû Voluven gyakorlatilag nem befolyásolja a véralvadást. Nem növeli a mûtéti vérvesztést és a transzfúziós szükségletet. (2. számú táblázat)Nem rontja a vesefunkciót, és károsodott vesefunk-ció mellett is adható.Igazoltan magas dózisban is biztonságos. Gyerme-keknek is adható.
A korábbi generációs HEK-kel összehasonlítva al-kalmazása révén csökkenthetõ a lélegeztetési napok száma és a posztoperatív transzfúziós szükséglet. ( ., 8. számú
Összefoglalásunk a történeti áttekintés mellett mini-mális farmakokinetikai alapismeretek segítségével a legkorszerûbb HEK oldat, a Voluven jobb megisme-rését igyekszik elõsegíteni.
Fenti megállapításokat természetesen számos farma-kokinetikai, klinikai vizsgálat igazolja. Ezeket most nem soroljuk fel, nagy részük ismert, nívós folyóirat-ban került közlésre, de igény szerint, az érdeklõdõk számára szívesen eljuttatjuk.
Szerkesztõbizottság
7 számú ábra)
100
50
0 2 4 6 órák
%
7. számú ábraMûtéti vérvesztés és tarnszfúziós igény különbözõ HEK készítmények alkalmazása esetén
Fresenius Kabi INFO X./36. 2008.
6. számú ábra A Voluven volumenhatása
a kolloid típusa
a kolloid átlagos dózisa (ml)
átlagos vérvesztés (ml)
átlagos transzfúziós igény (vvt. ml) 160
2. számú táblázat
8. számú ábraA lélegeztetett napok száma különbözõ HEK készítmények alkalmazása esetében
vvt vérveszteség0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
ml
Zselatin és közepes molekulatömegû hidro-xietil-keményítõ hatásai „priming oldatként” kardiopulmonaris bypass alatt – randomizált, kontrollált vizsgálat
WW. Yap, D Young and V Parhi
Perfusion 2007; 22: 57-62
A vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák két kü-lönbözõ kolloid oldat folyadékháztartásra gyakorolt hatását ha priming-ként alkalmazzák õket extra-korporális keringés mellett. A vizsgálat elsõdleges végpontja az volt, hogy összehasonlítsák a mûtét alatti és utáni folyadékszükségletet, a vérvesztést. Másodlagos végpontként mérték az intraokuláris nyomást is, mely korrelál a plazma onkotikus nyo-másával. A vizsgálatba koszorúér mûtétre váró be-tegeket vontak be. Sem a betegek, sem az operáló or-
®vos nem tudták, hogy a priming oldat Gelofusin , ®vagy Voluven volt. Elõzetesen meghatározott idõ-
pontokban, a mûtét alatt megmérték az intraoku-láris nyomást. Az intra és posztoperatív folyadék-pótlást 4,5%-os humán albuminnal végezték.
Az eredményeket illetõen nem találtak szignifikáns különbséget sem az intra- és posztoperatív folya-dékszükségletben, sem a vérvesztésben. Az intra-okuláris-nyomás mindkét csoportban megemelke-dett az extrakorporális keringés alatt. Az átlagos
®intra-okuláris nyomás magasabb volt a Gelofusin ®csoportban, összehasonlítva a Voluven csoport be-
®tegeivel. A Gelofusin csoportban mért szignifikáns intra-okuláris nyomás emelkedés alátámasztja azt
®a hipotézist, hogy a Voluven jobban fenntartja a plazma onkotikus nyomását, csökkentve ezáltal az intravaszkuláris térbõl a folyadék kiáramlását.
A szívsebészetben alkalmazott kardiopulmonalis by-pass alkalmazása jelentõs változásokat okoz a szer-vezetben. A szisztémás gyulladásos válasz révén, akár szervi károsodások is felléphetnek. Megváltozik a szervezet folyadékháztartása, a kolloid ozmotikus nyomás, a tüdõ víztartalma. Jelentõs változásokat okozhat a véralvadási és a fibrinolitikus rendszer-ben. A fiziológiás keringés helyreállásakor pedig re-perfúziós károsodások alakulhatnak ki.
Ezért aztán évtizedek óta folyamatos vita és vizsgá-latok tárgya az ilyen mûtéteknél alkalmazandó optimális folyadékterápia és a priming oldat. Opti-mális esetben a priming oldatnak nem lehet befolyá-sa a véralvadási rendszerre, fenn kell tartani a plaz-ma kolloid ozmotikus nyomását, megakadályozva a folyadék extravazációját. Ennek következtében ugyanis nõ a szöveti, így a pulmonalis víztartalom is. Ez a morbiditás növekedésével jár. Több vizsgálat
igazolta, hogy a nagy mennyiségû krisztalloid oldat alkalmazása a perioperatív idõszakban nem elõnyös. Ugyanakkor a kolloidok elõnyeit igazoló adatok is rendelkezésre állnak.
Jelen vizsgálatba 40, 45 és 75 év közötti életkorú szívsebészeti beavatkozásra váró beteget vontak be. A sürgõs mûtétre kerülõ betegeket kizárták a vizs-gálatból. Ugyancsak nem kerülhettek be az anémiás, véralvadási rendellenességben, máj vagy vese be-tegségben szenvedõ betegek. Tehnikai okok miatt természetesen a glaukómás betegeket is kizárták.
Két csoportot képeztek random szerint. Az egyik csoportban 1000 ml Hartmann oldatot és
®500 ml Gelofusin -t alkalmaztak priming-ként, míg a ®másik csoportban a kolloid 500 ml Voluven volt.
A mûtét alatt igyekeztek mindkét csoportban stan-dardizált körülményeket biztosítani. Mindkét cso-portban azonos volt a hipotermia mértéke, a re-transzfundált vér mennyisége, az alkalmazott hepa-rin dózisa. Volumenpótlásra 4,5 %-os albumint használtak.
A posztoperatív idõszakban a mûtét utáni 14 óráig ellenõrizték a laboratóriumi paramétereket. A vér-veszteség és a folyadékbevitel adatait 12 órán át jegyezték. Az intraokuláris nyomást a protokollban rögzített idõpontokban mérték. Ezek a következõk voltak:
1: az anesztézia bevezetése után, 2: az intubáció és a lélegeztetés megkezdése után, 3: a beteg mûtõasztalra helyezése után 4: 2 perccel a szternotómia után,
majd az extrakorporális keringés alatt még négy alkalommal.
A statisztikai vizsgálat után a következõ eredmé-nyeket kapták.A laboratóriumi eredményeket nem ismertetjük részletesen. Szignifikáns különbség a két csoport között nem volt, releváns eltérések sem a vesefunk-ciós sem az alvadási paraméterekben nem voltak.
Látható, hogy a két csoport eredményei igen ha-sonlóak. Hasonló mennyiségû volt a folyadékszük-séglet mind az intra- mind pedig a posztoperatív
1. táblázat: Demográfiai adatok
8 Fresenius Kabi INFO X./36. 2008.
9
2. számú táblázat: A két csoport folyadékegyensúlyát az alábbi táblázat mutatja:
szakban. Természetesen ez nem a priming követ-kezménye, hanem az azonos mennyiségben adott albumin miatt lehetséges.
Nem ez a helyzet az intraokuláris nyomás tekin-tetében. Jelentõs emelkedés kezdõdött és állt fenn a bypass alatt, mindkét csoportban. Az átlagos nyomásérték azonban szignifikánsan magasabb
®volt a Gelofusin csoportban. Az intraokuláris nyomás emelkedése a plazma on-kotikus nyomásának csökkenése miatt kialakuló folyadékkilépés miatt következik be. Szerzõk a két csoport közti különbséget azzal magyarázzák,
hogy a Voluven minimalizálja az onkotikus nyo-®más csökkenését, szemben a Gelofusin -nal.
Miért is tartjuk érdekesnek, elolvasásra érdemes-nek ezt a közleményt. Részben azért mert egy újabb
®bizonyítékot jelent a Voluven biztonságos hasz-nálata mellett. Másrészt pedig az eredmények és a következtetések mindenképpen továbbgondolás-ra méltóak, illetve további vizsgálatokat indíthat-nak el. Az eredmény, vagyis hogy az intravazális
®folyadék kilépése csökkenthetõ a Voluven -nel rendkívül fontos és túlmutat e vizsgálat és a szívse-bészet keretein. Gondoljunk csak bele hány esetben lenne létjogosultsága a rutinszerûen adott hid-roxietil-keményítõnek.
®
Számos kórképben, mûtétek után, belesetet követõen igazolódott, hogy már a korai szakban jelentõs folyadékkilépés indul meg. Azt is tudjuk, hogy ez a szöveti folyadéktöbblet ronthatja a morbiditási mutatókat, prolongálhatja a szervi károsodások fennállását, illetve a lélegeztetés idõtartamát. Arra is vannak adataink, hogy míg az albumin gyakor-latilag ekvilibrálódik az intravazális és az inter-stíciális térben, a hidroxietil-keményítõ csak kis része hagyja el az érpályát.
Az albuminnak ez a nagymértékû kilépése okozza azt a jelenséget, hogy a súlyos trauma, nagy mûtét után, a kritikus állapot elsõ óráiban már alacsony szérum albumin szintet észlelünk. Nem az alacsony albumin szint miatt súlyos a beteg állapota, hanem a súlyos állapotban fellépõ jelenségek miatt lesz alacsony a beteg szérum albumin szintje.
Természetesen egy vizsgálat adataiból nem lehet messzemenõ következtetéseket levonni.
Ugyanakkor a rendelkezésre álló tényeket „össze-rakva” érdemes terápiás szokásainkat, megszoká-sainkat néha felülvizsgálni!
Referálta: Dr. Vánkos László
Hidroxietil-keményítõ 130/0,4 (6%): Hatás a vérvesztésre, a vérkészítmények felhasználá-sára nagy mûtéteknél – randomizált, klinikai vizsgálatok adatainak elemzése
Sibylle A. Kozek-Langenecker, Cornelius Jungheinrich, Wilhelm Sauermann and Philippe Van der Linden
A különbözõ hidroxietil-keményítõk hatása a vér-alvadásra nagymértékben függ fizikai-kémiai tulaj-donságaiktól. Az alacsonyabb moláris szubsztitú-ciójú keményítõk kevésbé befolyásolják a hemosztá-zist és ezáltal kisebb perioperatív vérveszteséget
3. számú táblázat: Az intraokuláris nyomás változása
Fresenius Kabi INFO X./36. 2008.
10
okoznak és csökkentik a felhasznált vérkészítmé-nyek mennyiségét. A vizsgálat célja a rendelkezésre álló klinikai vizsgálatok összegyûjtött adatainak elemzése révén igazolni ezt a hipotézist.
A vizsgálatban két kukorica keményítõ alapanyagú készítményt – 6% HEK 130/0,4 (Voluven ) és 6%
®HEK 200/0,5 (Haes-steril ) – elemeztek. Más készít-ményekrõl alig áll rendelkezésre értékelhetõ adat, feldolgozásra érdemes és alkalmas kontrollált vizs-gálat. ( számú á
®
1. t blázat)
1. számú táblázat Az elemzésbe bevont vizsgálatok
2. számú táblázat Demográfiai adatok
3. számú táblázat
beavatkozásoknálVérvesztés és transzfúziós szükséglet a különbözõ mûtéti
Fresenius Kabi INFO X./36. 2008.
Variable, type of surgery n HES 130/0.4 n HES 200/0.5 P
Estimated blood loss (mL)Cardiac 128 1601 1714 127 1603 1486 0.77Orthopedic 78 2415 1430 74 3112 2295 0.01*Urologic 20 1971 748 20 3340 3861 0.25Total 226 1915 1597 221 2266 2213 0.01*
Drainage loss (mL)Cardiac 118 930 539 117 1050 850 0.05*Orthopedic 78 779 639 74 980 825 0.07Urologic 20 1971 748 20 3340 3861 0.25Total 216 972 679 211 1242 1565 0.01*
Calculated RBC loss (mL)Cardiac 128 860 409 122 930 492 0.09Orthopedic 75 798 514 73 989 842 0.08Urologic 20 761 241 20 1109 840 0.20Total 223 830 436 215 967 664 0.01*
Transfused RBC volumes(mL)
Cardiac 128 383 329 127 464 491 0.06Orthopedic 78 616 505 74 786 813 0.13Urologic 20 12 55 20 280 775 0.27Total 226 430 421 221 555 663 0.01*
Transfused platelets (mL)Cardiac 128 8.6 46.6 127 12.6 72.4 0.39Orthopedic 78 0.0 0.0 74 15.9 98.0 0.39Urologic 20 0.0 0.0 20 10.0 44.7 0.53Total 226 4.9 35.3 221 13.5 79.8 0.21
Fresh frozen plasma (mL)Cardiac 128 116 315 127 192 594 0.13Orthopedic 78 226 438 74 156 377 0.35Urologic 20 40 179 20 80 358 0.82Total 226 147 358 221 170 511 0.47
Data are presented as meanSDunless otherwise noted.
HES hydroxyethyl starch; RBCred blood cell;n number of patients for the respective parameter.
P-values are two-sided, based on an ANOVA (full model).
* P
A vizsgálatokban fellelhetõ adatok közül az aláb-biakat elemezték :becsült vérveszteség, a draineken észlelt vérvesz-teség, kalkulált veszteség, a transzfundált vérké-szítmények mennyisége és alvadási paraméterek. Az elemzésnél a mûtét kezdetétõl számított 24 órás idõtartam adatait vették figyelembe.
Természetesen mindenre kiterjedõ statisztikai mód-szereket alkalmaztak.
Az elemzés részleteinek ismertetése meghaladná kiadványunk és a referá-tum kereteit, ezért rövi-den az eredményeket te-kintsük át.
449 beteg adatait dolgoz-ták fel a fenti hét tanul-mányból. 228 beteg ka-
®pott Voluven -t, míg 221 ®Haes-steril -t.
A betegek demográfiai adatai az alábbi táblázat-ban összehasonlíthatóak. (2. számú táblázat)
A vérveszteség és a transzfúziós szükséglet szignifikánsan kevesebb volt a harmadik generáci-
®ós keményítõt, Voluven -t
kapott csoportban, mint a második generációs ®Haes-steril -t kapott betegeknél.
®A Voluven kevésbé befolyásolta a véralvadási fak-torokat. (3. számú táblázat)
Mivel más vizsgálatok bizonyították, hogy a HEK 130/0,4 ugyanolyan volumenhatással bír mint a ko-
®rábbi készítmények, szerzõk a Voluven -t ajánlják a perioperatív folyadékpótlásra nagy mûtétek esetén.
Magyarországon a klinikai gyakorlatban felhasz-nált hidroxietil-keményítõ szinte kizárólag a har-
®madik generációs HEK 130/0,4 vagyis Voluven . Ennek ellenére fontosnak és érdekesnek tartjuk a cik-
®ket, mert újabb bizonyíték a Voluven biztonságos volta mellett.
11
Ugyanakkor arra is szeretnénk felhívni a figyelmet, hogy mennyire fontos egy termék dokumentáltsága, a termékkel kapcsolatos adatok mennyisége és mi-nõsége. Nem véletlenül ugyanattól a gyártótol szár-mazó ket terméket hasonlítottak össze. Más hid-roxietil-keményítõ készítményekrõl nincs annyi pub-likált adat, ami alapján egy ilyen elemzés lehetséges lenne.
®Évekkel a Voluven bevezetése után is újra bizonyítást nyert, hogy a fejlesztésnek, innovációnak a min-dennapi gyakorlatban is megjelenik az eredménye, kézzel fogható haszna.
TATMTransfusion Alternatives in Transfusion Medicine
Volume 9, Number 3, September 2007
Eddigi gyakorlatunkkal ellentétben utolsó ajánla-tunk nem egy klinikai vizsgálat, érdekes közlemény, hanem egy hazánkban kevésbé ismert folyóirat, illetve annak 2007. szeptemberi száma.A TATM a Blackwell kiadásában jelenik meg és egy nemzetközi társaság, a NATA vagyis Network for Advancement of Transfusion Alternatives hivatalos lapja. Évek óta magas színvonalú, érdekes és a gya-korlati munka számára is fontos közlemények jelen-nek meg a lapban. Különösen érdekes azok számára, akik a volumenterápia iránt fokozottabban érdek-lõdnek. A folyamatos magas színvonalról a nemzet-közi szerkesztõbizottság gondoskodik. Tagjai között a nemzetközi tudományos élet jól ismert szereplõi is ott vannak, így Vincent, Mython, Messmer és Van der Linden professzorok. Az ajánlott szám egyéb más mellett, több összefoglaló tanulmányt közöl, neves szerzõktõl, melyek a hid-roxietil-keményítõkkel kapcsolatos kérdéseket dol-gozzák fel.Rögtön az elsõ cikk, Sommermeyer és munkatársai tanulmánya, érdeklõdésre tarthat számot. A szerzõk összehasonlították a kukorica alapanyagú hidroxi-etil-keményítõt a nemrégiben forgalomba került bur-gonyából nyert vegyülettel. A két vegyületet nem ta-lálták azonosnak, a burgonyakeményítõ finom szer-kezetében különbözik, kevesebb az elágazó láncok aránya és lényegesen magasabb a foszfát tartalma is.
Eddig is tudtuk, hogy a burgonya keményítõbõl nyert készítmények egyes tulajdonságai így például a visz-kozitási mutatói elõnytelenek. Ezek az eredmények
újabb bizonyítékot jelentenek arra nézve, hogy a két termék, a két alapanyag nemcsak hogy nem azonos, de nem is összehasonlítható. Nyilván a molekula-szerkezetbeli és a szubsztitúcióban fennálló különb-ségek miatt használható korlátozottabban a bur-gonyából készült HEK oldat. Alkalmazási elõirata szerint például májbetegeknek nem adható, a vér-csoport meghatározáshoz beadása elõtt vérmintát
®kell venni! Ilyen „megszorítások” a Voluven -nél nincsenek!
Kedves olvasóink figyelmébe ajánlanánk Jungheinrich doktor cikkét is, aki a tõle megszokott alapossággal és részletességgel mutatja be a „HEK családot”, vagyis a különbözõ hidroxietil-keményí-tõket. Munkájában részletesen ismerteti a releváns szakirodalmi adatokat, fontos közleményeket. A cikknek részben történeti értéke van, mert mára
®szinte egyeduralkodóvá vált a Voluven Magyar-országon – majdnem 100%-os a piaci részesedése – Európában pedig a legelterjedtebb, leggyakrabban használt HEK, és egyben kolloid oldat is.
Az inkább a gyakorlati kérdések iránt érdeklõdõ kollégáknak ajánlunk három összefoglaló cikket.
Yuruk és munkatársai a HEK oldatok mikrocirku-lációra és szöveti oxigenizációra gyakorolt hatásával kapcsolatos adatokat foglalják össze. Bár még van-nak nyitott kérdések és természetesen további vizs-gálatokra is szükség van, a rendelkezésre álló ada-
®tok alapján szerzõk a Voluven -t találták a legelõ-nyösebbnek. Kozek-Langenecker munkacsoportjának közlemé-nyébõl mindent megtudhatnak, ami a HEK és a vér-alvadás témakörében egyáltalán felmerülhet. A je-lenleg rendelkezésre álló adatok alapján egyértel-
®mûen a HEK 130/0,4, azaz a Voluven az a gyógy-szer, ami a legkevésbé befolyásolja az alvadási rend-szert, ezért a perioperatív volumenterápiában vitán felül elsõként ajánlott. Ezt a már ismert tényt, a cikk szerzõi is megerõsítik.
Jacob és szerzõtársai pedig a HEK és a vesemûködés „örökzöld” témáját dolgozta fel, újra megállapítva az
®ismert tényt, hogy a HEK 130/0,4, vagyis a Voluven nem károsítja a vesemûködést, elõzetesen beszûkült vesefunkció esetében is adható.
Ebbõl a számból korlátozott számban rendelkezünk különlenyomatokkal, az érdeklõdõk számára terü-leti képviselõink készséggel eljuttatják. Ajánljuk a folyóiratot minden kollégának mert más hasznos információ mellett tartalmaz mindent ami a HEK készítményekrõl mai tudásunk szerint fontos és egyáltalán megtudható.
Referálta: Dr. Vánkos László
Fresenius Kabi INFO X./36. 2008.
VOLUMENTERÁPIA
A k o l l o i d e á l
6% idroxi til- eményítõ 130/0,4H E K
...már NEKIK is!
Összetétel: 1000 ml tartalmaz: 60,00 g hydroxyaethylamylum 130/0,4 (HEK 130/0,4), ill. 9,00 g natrium chloratum. + -Moláris szubsztitúció: 0,38-0,45, átlagos molekulatömeg: 130 000, Na 154 mmol, Cl 154 mmol, elméleti osmolaritás
308 mOsmol/l, pH 4,0-5,5, titrációs aciditas < 1,0 mmol NaOH/l.Terápiás javallatok: A hypovolaemia kezelése és megelõzése, haemodilutio.Adagolás és alkalmazás: Intravénás infúzióban. Az infúzió napi adagja és sebessége függ az elvesztett vér mennyi-ségétõl, a haemodinamika fenntartásától vagy normalizálásától, és a haemodilutiotól (dilutiós hatás). Gyermekek: Gyermekekben történõ alkalmazásra korlátozott mennyiségû klinikai adat áll rendelkezésre. Két évesnél fiatalabb gyermekeket (újszülötteket és csecsemõket) 41 esetben kezeltek biztonságosan haemodinamika stabilizálás céljából; a dózis átlagosan 16 ± 9 ml/kg volt, melyet a gyermekek jól toleráltak. A gyermekek adagját az egyéni kolloid-szükség-lethez kell igazítani, figyelembe véve az alapbetegséget, a haemodinamikát és a hidratáltsági állapotot. Ellenjavallatok: Súlyos pangásos szívelégtelenség. Súlyos véralvadási zavarok (kivéve életveszély). Folyadék-túlterhelés (hyperhydratio), bele-értve a tüdõoedémát. Súlyos folyadékhiány (dehidrációs állapot). Veseelégtelenség (szérumkreatinin >2 mg/dl, ill. >177 mmol/l) oliguriával vagy anuriával. Dialysis alatt álló betegek. Intracranialis vérzés. Súlyos hypernatraemia vagy súlyos hyperchloraemia. Ismert túlérzékenység a hydroxyethyl-keményítõvel szemben.Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések: Általánosságban a túladagolás okozta hyperhydratiót kerülni kell. Különösen szív- vagy súlyos vesebetegségben szenvedõk esetén nagy a hyperhydratio veszélye, amit tekintetbe kell venni. Ilyenkor az infúzió adagját módosítani kell. Nemkívánatos hatások, mellékhatások: A hidroxyethyl-keményítõt tartalmazó gyógyszerek nagyon ritkán anaphylaxiás reakciót (hypersensitivitás, enyhe influenzaszerû tünetek, bradycardia, tachycardia, bronchospasmus, nem cardialis eredetû tüdõoedema) okozhatnak. Túlérzékenységi reakció esetén az infúzió adását azonnal fel kell függesz-teni, és a megfelelõ sürgõsségi betegellátást meg kell kezdeni. A szérum amylase-szint a hydroxyethyl-keményítõ alkalmazása alatt megemelkedhet. A hidroxyethyl-keményítõ tartós, nagy dózisú adásának ismert mellékhatása a bõrviszketés. Túladagolás: Mint minden volumenpótló esetén, a túladagolás a keringési rendszer túlterheléséhez vezethet (pl. tüdõoedema)
Felhasználás elõtt kérjük, olvassa el a részletes alkalmazási elõiratot. Alkalmazási elõírás OGYI-eng. száma 6020/41/2005.Voluven 6% inf. Freeflex zsákban, 20x250 ml: nettó kórházi ár: 27 363 Ft. Kedvezményes nettó kórházi ár: 26 096 Ft. Voluven 6% inf. PE palackban, 10x500 ml: nettó kórházi ár: 20 882Ft. Rabattal csökkentett nettó kórházi ár: 18 562 Ft.OEP közlemény 2008. július 1-tõl érvényes gyógyszerlista.
Fresenius Kabi Hungary Kft. 1036 Budapest, Lajos u. 48-66.Tel: 250 8371, Fax: 250 8372;Honlap: www.fresenius-kabi.hu E-mail: [email protected]ésfelvétel: 250 8350
III. generációs hidroxietil-keményítõ
www.fresenius-kabi.hu
egy fontos hon l ap !
2
00
8_
08
_F
KH
_H
EK
ÚJS
ÁG
_3
6 M
ED
I-D
RA
W
