ANEMII MEGALOBLASTICE Boli celulare generale determinate de carenta de vitamina B12 si / sau acid folic

caracterizate prin modificari ale celulelor sanguine, mucoasei digestive si a sistemului nervos.

Vitamina B12 2 forme stabile de cobalamine - Ciancobalamina - Hidroxicobalamina- surse: proteine animale, - necesar: 1 - 3 g/zi- se combina cu FI (factorul intrinsec) sintetizat de celulele parietale gastrice din corpul si fundul stomacului si cu proteinele R- se absoarbe la nivelul ileonului- se leaga n plasma de proteine plasmatice (transcobalamine I, II, III)- nivel plasmatic 200 - 900 pg/ml- este depozitata n ficat 3 - 5 mg- pierderi de 0,1% / zi prin urina, materii fecale, bila, descuamarea celulelor epiteliale- anemia apare dupa mai mult de 2 ani de la aparitia deficitului (organismul are rezerve mari)

Acidul folic surse: folatii din alimente de origine animala si vegetala (ficat, legume verzi, ciuperci, cereale, ciocolata, fructe uscate) se distrug prin conservare si fierbere excesiva necesar: 100 - 200 g folati / zi (este mai mare n sarcina) se absorbe la nivelul duodenului si jejunului dupa ce poliglutamatii au fost transformati n monoglutamati nivel plasmatic 6 - 20 ng/ml se depoziteaza n ficat 8 - 20 mg se pierde zilnic 1 -2% prin descuamarea celulelor epitaliale si ale tractului intestinal, bila, urina, transpiratie sau saliva anemia apare mult mai rapid dupa instalarea deficientei fata de anemia prin deficit de vitamina B12.

ETIOLOGIE Deficitul de vitamina B121. aport insuficient (regim vegetarian)2.tulburare de absorbie de cauz : -gastric (anemie Biermer, gastrectomie, cancer gastric, deficit congenital de factor intrinsec), - de cauz intestinal (rezectii de ileon, ileita terminala, boala celiaca, malabsorbtie selectiva de vitamina B12 (sindrom Imerslund) - sau prin insuficien pancreatic;

3. consum exagerat: botriocefaloza, disbacterioze intestinale (diverticuloze, anastomoze, fistule)4. medicamente care interfereaza cu absorbtia vitaminei B12 (Colchicina, Neomicina, Fenformin etc)5. deficienta ereditara de transcobalamina II

Deficitul de acid folic1. aport insuficient2. alcoolismul cronic (deficit de captare si stocare, malnutritie, malabsorbtie)3. malabsorbtie: boala celiaca, rezectii jejunale, malabsorbtie selectiva a acidului folic4. medicamente care interfereaza cu absorbtia acidului folic (sulfamide, anticonvulsivante, colestiramina, HIN, salazopirina)5. consum exagerat: sarcina, neoplazii, parazitoze6. pierderi exagerate: anemii hemolitice, exfolieri cutanate masive (psoriazis)7. utilizare ineficienta datorita deficitului unor enzime (dihidrofolat-reductaza, metionin-sintetaza) n cursul unor boli hepatice

Deficit combinat de vitamina B12 si acid folic- sindroame de malabsorbtie Alte cauze independente de vitamina B12 si acidul folic

1. sindroame mielodisplazice - eritroleucemia acuta Di Guglielmo2. anemii congenitale diseritropoietice3. aciduria orotica (tulburare ereditara a metabolismului pirimidinelor)4. medicamente care interfereaza cu metabolismul acizilor nucleici (Azatioprina, Hidroxiurea, Ciclofosfamida, ARA-C).

FIZIOPATOLOGIE Vitamina B12 si acidul folic intervin n sinteza acizilor nucleici.Vitamina B12 participa la metabolismul acidului folic si la degradarea unor acizi grasi.

Metilcobalamina transforma 5 metil-tetrahidrofolatul n tetrahidrofolat care intervine n transformarea homocisteinei n metionina. Deficitul de metionina deficit al fosfatil-colinei si proteinei metilate care intra n structura tecii de mielina.

Adenozil-cobalamina transforma metil-malonil-CoA n succinil-CoA intermediar n ciclul Krebs, furnizor de energie pentru mitocondrii. Acumularea de metil-malonic CoA sinteza de acizi grasi anormali ncorporati n lipidele neuronale. Se observa si o eliminare urinara crescuta a acidului metil-malonic.

Acidul folic n prezenta dihidrofolat - reductazei se transforma n tetrahidrofolat care participa la sinteza timidinelor, deci a ADN-ului.

Deficitele de vitamina B12 si acid folic determina aparitia megaloblastozei. Megaloblastul = eritroblast patologic cu o cantitate insuficienta de ADN, cu talie mare , cu nucelu mare si citoplasma n cantitate normala (asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatica). O parte din eritroblastii anormali sunt avortati n maduva eritropoieza ineficienta calitativa. Se realizeaza si o hemoliza periferica.

Tulburarea de sinteza a ADN-ului influenteaza si granulopoieza (mielocite si metamielocite gigante) si trombopoieza precum si alte celule cu multiplicare activa (celulele epiteliului tractului digestiv).

ANEMIA BIERMER Este mai frecventa n Europa de Nord. Frecventa este mai mare la femei si creste cu vrsta.

Se produce printr-un mecanism autoimun.

Se poate asocia cu alte boli autoimune: tiroidita Hashimoto, mixedem, boala Basedow, DZ, vitiligo, insuficienta suprarenaliana, sindrom Sjogren, anemie hemolitica sau trombocitopenie autoimuna.

TABLOU CLINIC 1. Anemie- astenie- dispnee- tahicardie, sufluri cardiace- paloare, subicter- splenomegalie- edeme

2. Sindrom digestiv- glosodinie- limba depapilata, rosie, lucioasa, dureroasa (glosita Hunter) - greata, varsaturi, dureri abdominale- diaree- aclorhidrie histaminorefractara- hepatosplenomegalie

Sindrom neurologic- neuropatia prin deficit de vitamina B12:a. neuropatie perifericab. degenerescenta cordoanelor posterioare si / sau lateralec. demielinizare focala a substantei albe

Clinic bolnavii prezinta:- parestezii si slabiciune musculara- pierderea memoriei, depresie, apatie - simptome psihiatrice: halucinatii, psihoze, stupoare- obiectiv: - hiperalgezia muschilor gambieri- ataxie- diminuarea reflexelor osteotendinoase- alterarea sensibilitatii profunde- sindrom de cordon lateral (parapareza spastica, accentuarea ROT, semn Babinski prezent)

PARACLINIC - anemie macrocitara (macroovalocitoza) VEM > 110 3 (fl) normocroma - anizocitoza si poikilocitoza - aregenerativa (numar de reticulocite scazut)- granulocite neutrofile hipersegmentate (5-10 lobi) cu nucleu hiperpigmentat leucopenie si trombocitopenie

- MO (aspect de maduva albastra):- hiperplazie eritroida, megaloblastoza- metamielocite gigante- megakariocite hipersegmentate

vitamina B12 n ser < 100 pg/ml acidul folic - folati plasmatici < 3 ng/ml- folati eritrocitari < 160 ng/ml acid metil-malonic urinar crescut peste 3 mg/24 ore homocisteina seria crescuta (test precoce) test Schilling determinarea factorului intrinsec (laborioasa) anticorpi anticelule parietale gastrice si anti-factor intrinsec anaciditate gastrica histaminorefractara gastrita atrofica teste care evidentiaza hemoliza intramedulara- bilirubina indirecta crescuta- Fe seric normal sau crescut- LDH crescut- lizozim crescut

Test Schilling confirm malabsorbia vitaminei B12 i permite stabilirea mecanismului etiopatogenic. Se administreaz 2g vitamin B12 marcat radioactiv cu 57C sau 58Cr per os. Dup 1-2 ore se administreaz vitamin B12 1000 i.m. care realizeaz saturarea celei mai mari pri din transcobalamin. Vitamina B12 marcat se elimin urinar i se poate doza (normal cantitatea este peste 10%). Dac exist tulburare de absorbie vitamina B12 se elimin prin materii fecale, cantitatea din urin fiind sub 10%.

Dup administrarea de factor intrinsec exist dou posibiliti: Dac testul se corecteaz, tulburarea de absorbie este gastric; dac testul nu este influenat, tulburarea este ileal.

Testul dU supresiei Se incubeaza celulele cu dezoxiuridina care determina ncorporarea timidinei tridiate n ADN. Normal dezoxiuridina determina supresia ncorporarii. n caz de megaloblastoza supresia este redusa.

Test terapeutic (se face cnd nu se pot doza vitamina B12 si acidul folic).Se administreaza vitamina B12 1 g/zi sau acid folic 50 g/zi timp de 6 zile. ntre ziua a 4-a 8- a se determina numarul de reticulocite si Fe seric. Test pozitiv : numarul de R > 200.000/mm3 si scade nivelul FeTestarea se poate face succesiv cu cele 2 medicamente (pauza de 2 saptamni ntre ele).

TRATAMENT Corectarea carentelor de vitamina B12 si acid folic.a) Anemia BiermerVit. B12 pe cale parenterala : Ex:- 100 / zi ,2 saptamni apoi,100 de 2 - 3 ori / saptamna pna la 2 luni apoi100 / luna toata viata. - 1000/zi timp de 10-14 zile, apoi 1000/sptmn pn la normalizarea Hb i apoi 1000/lun toata viaa

Se asociaza tratament cu Fe din saptamna a 2-a (poate apare deficit de Fe prin consum crescut n faza de eritropoieza accelerata).n formele severe se face tratament cu potasiu (vit. B12 determina patrunderea potasiului intracelular )Transfuzii mici de masa eritrocitara (tablou clinic sever) Se asociaza tratament cu acid folic.

Rspunsul la tratament : - dispariia megaloblastozei medulare n 12-24 ore, - criza reticulocitar ntre ziua a 5-a i a10-a,- normalizarea numrului de leucocite i a numrului de trombocite n cteva zile, - normalizarea hemoglobinei i a hematocritului n 1-2 luni

- hipersegmentarea granulocitelor persist 10-14 zile de la nceperea tratamentului

- starea general se amelioreaz imediat, leziunile mucoase dispar mai trziu, leziunile neurologice sunt ns mai greu reversibile

b) Carenta de acid folicAcid folic per os 5 mg/zi cel putin 3 luni (n functie de cauza). n cazul administrarii de medicamente antifolice se asociaza tratament cu acid folinic- Leucovorin 24 mg/zi.

Tratamentul profilactic cu acid folic se indic n circumstane care favorizeaz apariia carenei: sarcin, anemie hemolitic, ciroz hepatic.

Tratament etiologic1. Antiparazitar n botriocefaloza2. Tratament dietetic, antibiotic, chirurgical n malabsorbtie3. ntreruperea medicamentelor toxice

EVOLUTIE. COMPLICATII Anemia Biermer netratata exitus.

Tratamentul cu vitamina B12 se face toata viata (nu este influentata cauza)

Normalizarea hemoglobinei se realizeaza n aproximativ 6 saptamni.

Sindromul neurologic poate fi ireversibil.

Bolnavii cu anemie Biermer au risc de dezvoltare a unui neoplasm gastric (supraveghere endoscopica anuala)

ALTE CAUZE DE MACROCITOZA CU ERITROPOIEZA NORMOBLASTICA 1. Nou-nascut (fiziologic)2. Alcoolism cronic (prin efect toxic al acetaldehidei)3. Boli hepatice cronice4. Anemie hemolitica (eritropoieza accelerata)5. Hipotiroidism (prin deficit de tiroxina)6. Medicamente anticonvulsivante (Fenitoin)7. Sarcina8. Boli pulmonare cronice9. Anemie sideroblastica10. Anemie aplastica.

ANEMII APLASTICE (Aplazia medulara)

Definitie Pancitopenie prin scaderea cantitatii de tesut hematopoietic. Apar ca efect al alterarii celulelor stem hematopoietice.

Clasificare congenitale - Sdr. Fanconi Transmitere autosomala recesiva + nanism + pigmentare bruna a pielii + microcefalie + oligofrenie+ hipogenitalism + anomalii scheletare dobindite

Mecanisme Defect intrinsec de proliferare - posibil dezvoltarea tardiva a unor clone anormale HPN, mielodisplazie, LA

Afectarea elementelor micromediului

Mecanism autoimun - supresia hematopoiezei e mediata de LT CD 8 - efect benefic: imunosupresie, imunomodulare (Ciclosporina)

Predispozitie genetica (+ HLA - DR2)

Etiologie Agenti fizici sau chimicia) Actiune in functie de doza: benzen si derivati, radiatie ionizanta, med. citostaticeb) Actiune numai la persoanele cu sensibilitate individuala (r. Idiosincrazica)- Cloramfenicol- Sulfamide (Cotrimoxazol)- Anticonvulsivante (Fenitoin)- Fenilbutazona, Indometacin- Compusi Au, Bi, Hg- Sedative - Meprobamat, Clordelazin- Antidiabetice orale (Tolbutamid) Infectii virale: v. Epstein-Barr, v. Hepatitic Sarcina H.P.N. Idiopatice 50%

Clinic Debut insidios Insuficienta medulara- anemie - sindrom infectios - sindrom hemoragicsau (pentru forme secundare) - saptamani\luni de la expunere

NU exista hepato-spleno-adenomegalie (prezenta acestora sugereaza pancitopenie de alta cauza): - leucemii- limfoame- hipersplenism- metastaze medulare- anemia Biermer

Anemie normocroma, normocitara (rar macrocitara), aregenerativa (reticulocite scazute < 1%)

Neutropenie < 500 / mmc= forme severe Trombocitopenie < 20.000/mmc = forme severe

M.O. - hipocelularitate fara celule maligne (obligatoriu punctie biopsie medulara)

creste Fe seric - prin neutilizare + depunere in organe

Diagnostic diferential

Cu alte pancitopenii:

1) Prin productie scazuta la nivelul maduvei:- M.O. infiltrata - leucemii, carcinoame, MMM, M.M.- deficitul de vitamina B12 si/sau acid folic

2) Distructie crescuta in periferie:- Splenomegalie cu hipersplenism- LED- Infectii severe- HPN

Tratament

Scop - Obtinerea remisiunii1) Suprimarea agentului etiologic2) Combaterea complicatiilor datorate insuficientei medulare- transfuzie de M.E.- antibioterapie energica- perfuzii de masa granulocitara (citopenie foarte importanta)- combaterea sindromului hemoragic - PDN, Vitamina C - transfuzii de MT3) Androgeni (stimuleaza in special eritropoieza) - Oximetalon 3 - 5 mg/kg/zi, 3 luni4) Corticosteroizi in doze mari - PDN - 2 mg/kg/zi5) Imunomodulatoare- Globulina antilimfocitara (GAL)- Ciclosporina A6) Transplant de M.O. Indicatii : tineri < 40 ani, forme severe, donatori Imunosupresoare -> inainte de transplant Ciclofosfamida + Prednison

Evolutie

Remisiune- partiala - sub pragul de risc L < 2000/mmc Tr < 100.000/mmc- completa (10% din cazuri)Evolutie leucemii acute, mielodisplazii, hemoglobinurie paroxistica nocturna

APLAZIA PURA A SERIEI ERITROCITARE

Anemie + reticulocitopenieEtiologieI. Congenitale - Eritroblastopenie cong. (Sdr. Diamond Blackfan)II. Dobindite 1) Idiopatice 2) Parvov., v. mononucleozei infectioase, v. urlian 3) Medicamente: AZT, Fenitoin 4) Benzen 5) Boli maligne - carcinoame, Hodgkin 6) Boli autoimune - LES, PR 7) Insuficienta renala 8) Malnutritia