403
C1. ANEMII DEFINITIE afectiuni caracterizate prin scaderea hemoglobinei circulante sub valorile normale pentru vârsta si sex (adult, barbati < 13 g%, femei < 12 g%). Adaptarea organismului la anemie 1. adaptarea intraeritrocitara se face prin cresterea activarii caii principale a glicolizei si cresterea producerii de 2 1

Hemato Cursuri

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Cursuri Hemato Anul V: anemii, leucemii, sindroame hemoragipare, mielom multiplu

Citation preview

Page 1: Hemato Cursuri

C1. ANEMII DEFINITIEafectiuni caracterizate prin scaderea hemoglobinei circulante sub valorile normale pentru vârsta si sex (adult, barbati < 13 g%, femei < 12 g%).

Adaptarea organismului la anemie1. adaptarea intraeritrocitara se face prin cresterea activarii caii principale a glicolizei si cresterea producerii de 2 - 3 difosfoglicerat cu scaderea afinitatii hemoglobinei pentru O2.Curba de disociere a oxiHb se deplaseaza spre dreapta, tesuturile primind o cantitate > de O2.2. adaptarea extraeritrocitara se face prin:a) redistribuirea sângelui în organism spre zonele “nobile” (cord, creier, rinichi)

1

Page 2: Hemato Cursuri

b) cresterea volumului plasmatic pentru compensarea volumului sanguinc) cresterea debitului cardiac prin cresterea frecventei cardiace si a volumului - bataie.CLASIFICAREA ETIOPATOGENICAI. Anemii prin consum exagerat de eritrocite1. prin pierdere de sânge acuta sau cronica2. prin distrugere crescuta a hematiilor (hemoliza)II. Anemii prin productie insuficienta de hematii1. prin deficit nutritional de Fe, vit B12, acid folic (anomalie calitativa a eritropoiezei)2. prin defect al sintezei hemoglobinei3. prin reducerea precursorilor eritroizi în:a) aplazia medulara - pura - anemia aneritroblastica / globalab) infiltratia MO în: - leucemii, limfoame, MM, MMM, carcinoame4. prin eritropoieza ineficienta

2

Page 3: Hemato Cursuri

a) în boli croniceb) în insuficiente endocrine: hipofizara, tiroidianac) în insuficienta renala cronicad) în talasemiiIII. Anemii prin mecanisme multipleex: în cancere pierdere de sânge + infiltratia MO + anemie de tip inflamatorîn talasemii prin hemoliza + hematopoieza ineficienta

CLASIFICAREA DUPA MORFOLOGIA ERITROCITULUI

I. Anemie normocitara si normocroma. VEM = 85 - 100 3

CHEM = 31 - 35 g/100 ml1. Anemie prin sângerare acuta2. Anemii hemolitice

3

Page 4: Hemato Cursuri

3. Anemii inflamatorii4. Anemii prin insuficienta medularaa) anemia aplasticab) anemia aneritroblasticac) anemii prin infiltrarea maduvei cu celule maligne, mielo-fibroza, granulomatoza,d) displazii congenitale sau dobânditee) anemia din insuficienta renala cronicaf) anemii din boli endocrine

II. Anemie microcitara si hipocroma VEM < 85 3

CHEM < 30 g/100 ml1. anemia feripriva2. anemia inflamatorie3. anemia sideroblastica ereditara sau dobândita4. hemoglobinopatii (talasemii)

4

Page 5: Hemato Cursuri

III. Anemie macrocitara si normocroma VEM > 100 3

CHEM = 31 - 35 g/100 ml1. anemii megaloblasticea. prin deficit de vitamina B12b. prin deficit de acid folicc. altele2. anemii macrocitare nemegaloblasticeCLASIFICARE IN FUNCTIE DE SEVERITATEI. Anemie usoara Hb = 10 - 12 g%II. Anemie moderata Hb = 7 - 10 g%III. Anemie severa Hb < 7 g%

1.SIMPTOMATOLOGIA GENERALA A SINDROMULUI ANEMIC

Este în functie de:

- severitatea anemiei5

Page 6: Hemato Cursuri

- ritmul instalarii anemiei(anemia instalata rapid este mai prost tolerata)- vârsta bolnavului- starea aparatului cardio-vascular-capacitatea de transport a oxigenului(ex: hemoglobina S asigura o mai buna oxigenare a tesuturilor)

Simptome:- astenie- cefalee, vertij- tulburari de vedere- zgomote auriculare- dispnee- palpitatii- angina pectorala

Semne clinice:- paloarea tegumentelor si mucoaselor

6

Page 7: Hemato Cursuri

- polipnee initial la efort, apoi si în repaus- tahicardie- suflu sistolic functional- edeme

- Medulograma:-raportul dintre celule si spatiile grasoase este de 15 - 40%

-Examinarea maduvei ososase este obligatorie cind exista:- reactie leucoeritroblastica (sugereaza invazie neoplazica)- dispunerea eritrocitelor in rulouri (gamapatie monoclonala)- reticulopenie + pancitopenie+/- hipocromie (pentru analiza fierului medular)

7

Page 8: Hemato Cursuri

- prezenta unui numar mic de mieloblasti (pentru diagnosticul diferential intre o leucemie acuta si un sindrom mielodisplazic).

CLASIFICAREA ANEMIILOR HIPOCROMEA. Tulburari in sinteza hemuluiI. Afectarea metabolismului fierului1. Scaderea cantitatii totale de fier din organism: anemia feripriva2. Repartitia anormala a fierului in organisma. blocarea fierului in macrofage- anemia din bolile cronice- anemia din hemosideroza pulmonarab.anomalie in transp. Fe: atransferinemia congenitala/ dobinditac. blocarea R de fier a eritroblastilor: anemia Shahidi - DiamontII. Tulburarea sintezei protoporfirinei1. Anemii sideroblastice ereditare

8

Page 9: Hemato Cursuri

2. Anemii sideroblastice dobindite3. Anemii sideroblastice secundareB. Tulburari in sinteza globineiI. TalasemiiII. HbC, HbE

2. ANEMIA FERIPRIVA• Cantitatea de fier din organism =4 g• Fe în structura Hb, mioglobinei, enzime (catalaze, citocrom), transferinei, feritinei si hemosiderinei, ultimele doua fiind forme de depozit.• Aportul zilnic de fier =10 - 20 mg/zi ; se absoarbe 10% (1 mg)• Necesarul de fier > în timpul sarcinii si alaptarii (2-3 mg/zi, necesitând administrare suplimentara fata de dieta) si în perioadele de crestere.• Alimentele bogate în fier sunt:

9

Page 10: Hemato Cursuri

- carnea rosie ( 3 - 4 mg/100 g)- ficatul (5 - 10 mg/100g)- galbenusul de ou (8 mg/100 g)- fasolea, legumele uscate (5-8 mg/100 g)- vinul (5 - 10 mg/l)• Pierderile de fier sunt de 1-2 mg/zi.• Sarcina si nasterea pierd aproximativ 1 g de fier, iar lactatia 1 mg/ zi.• Fierul din alimente Fe3+ Fe 2+ în prezenta acidului ascorbic care are rol de agent reducator si formeaza un complex molecular cu fierul, complex care este rapid rezorbabil

• Fierul este transportat legat de o proteina plasmatica, transferina.• Numai 1/3 din transferina leaga fierul restul de 2/3 fiind libera.

10

Page 11: Hemato Cursuri

Indicatorii utilizati în diagnosticul anemiei feriprive:

- feritina 40 - 140 ng/ml (scade în anemia feripriva sub 12 ng/ml)- transferina 1 - 2,5 mg/ml- capacitatea latenta de legarea fierului (CLLF)- sideremia + CLLF = CTLF- capacitatea totala de legarea fierului (CTLF) 300 - 400 g/100 ml- sideremia / CTLF = coeficient de saturare al transferinei N = 35% (scade în anemia feripriva sub 16%)

ETIOLOGIE:I. 1. Pierderi în exces prin sângerari cronice- pe cale genitala

11

Page 12: Hemato Cursuri

- pe cale digestiva (ulcere, hernii hiatale, esofagite, cancere, polipoze, diverticuloze, colite inflamatorii, hemoroizi, parazitoze)- pe alte cai (urinara, respiratorie)- donatori de sânge (o donare de 400 - 450 ml pierde 200 - 250 mg fier)2. Hemoliza intravasculara cronica cu hemoglobinurie si hemosiderinurie3. Pierdere prin transferinurie (în sindromul nefrotic) .

II. Deficit de aport - regim vegetarian strict- regim lactat prelungit la sugariIII. Malabsorbtia - globala (aclorhidrie, gastrectomie, boala celiaca)- selectiva pentru fier (sindrom Riley)IV. Carente relative prin dezechilibru între aport si necesitati (sarcina, alaptare, prematuritate, perioade de crestere).

12

Page 13: Hemato Cursuri

PATOGENIE:• Fe este un constituient al hemului, scaderea lui blocând eritropoieza.• Sideropenia evolueaza în 3 timpi:1. scaderea rezervelor de Fe cu cresterea siderofilinei2. scaderea Fe seric3. afectarea eritropoiezei.• Anemia feripriva =aregenerativa, se datoreaza unui defect de sinteza a hemoglobinei• Fe de depozit este legat de hemosiderina si feritina, hemosiderina fiind evidentiata prin coloratia Perls (30 - 90% din Fe de depozit e în maduva).• Fe intra si în structura unor proteine si enzime (citocromi, catalaze, peroxidaze implicate în procesele de oxidoreducere

13

Page 14: Hemato Cursuri

celulara) explicând suferinta celulara generalizata.• Scaderea alfa-glicero-fosfat-dehidrogenazei (Fe-enzima) determina scaderea tolerantei la efort a bolnavului si în lipsa anemiei.• Scaderea activitatii monoaminoxidazei (MAO) determina tulburarea dezvoltarii nervoase si intelectuale la copii.• Sideropenia determina atrofia mucoasei din portiunea superioara a tractului digestiv, gastrita atrofica cu aclorhidrie histamino-refractara.

TABLOU CLINICSimptome:- astenia se datoreaza scaderii hemoglobinei cu scaderea aportului de oxigen tisular si scaderii activitatii enzimelor Fe-dependente.

14

Page 15: Hemato Cursuri

- dispnee de efort, tahipnee- palpitatii- sufluri cardiace- cefalee, acufeneSemne clinice:- modificari epiteliale: stomatita angularaglosita atroficadisfagie prin atrofia mucoasei esofagiene+ dureri retrosternale = sindrom Plummer - Vinson+ anorexie, dureri epigastrice, diaree,ozena, pica- modificari ale fanerelor: par uscat si friabilunghii friabile, plate (platonichie), exavate (choilonichie)- splenomegalie (în 10% din cazuri)- semnele bolii de baza

TESTE DE LABORATOR15

Page 16: Hemato Cursuri

- scaderea Hb si Ht- numarul de eritrocite este proportional <scazut decit Hb- microcitoza VEM < 80 3 (prin exces de mitoze eritroblastice)- hipocromie, eritrocite palide, anulocite- poikilocitoza, anizocitoza prin eritropoieza ineficace- nr de reticulocite N/scazut - leuco-trombocitoza (prin stimulare datorita sângerarii cronice)- sideremie scazuta- feritina serica scazuta < 10 g/l- CTLF crescuta- CS a transferinei scazut < 16%- PEL crescuta (prin scaderea sintezei hemului)

16

Page 17: Hemato Cursuri

– coloratia Perls (cu ferocianura de potasiu sau albastru de Prusia) arata absenta rezervelor medulare de Fe (hemosiderinei)– Ebl mici, zdrentuiti, maduva normo/hiperplazica, cu sideroblasti< 10% (N = 30 - 50%)- aclorhidrie gastrica- absorbtia intestinala a Fe crescuta > 50% (N=5-30%)

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL1) Anemii prin tulburari in transportul fierului (atransferinemii).a. congenitalaSe transmite autosomal recesiv.

17

Page 18: Hemato Cursuri

Transferina serica este scazuta/absenta (prin sintezei sau distrugerii) Fierul absorbit se depune in ficat hemocromatoza.Fierul nu ajunge in MO, hemosiderina medulara fiind absenta.Fierul seric este scazut.CTLF este foarte scazuta (prin scaderea transferinei).b. secundare- sindromul nefrotic- eritroleucemie- infectii urinare cronice- transferina este anormala functional prin legare cu IgG (poate lega fierul dar nu se leaga de receptorul pentru transferina de pe membrana eritroblastului).Tratament - plasma proaspata sau transferina purificata (cronic).c. anemia prin deficit de cupru

18

Page 19: Hemato Cursuri

Cuprul= o feroxidaza, mentine fierul legat de transferina.Anemia este microcitara, hipocroma, hiposideremica+ neutropenie, osteoporoza, fracturi de corpi vertebrali, leziuni similare celor din scorbut.In - malnutritie,-alimentatie parenterala prelungita,- enteropatii exudative,- boala Wilson

Diagnosticul -dozarea ceruloplasminei ( < 12 mg/dl)- Cu seric ( < 70 g/dl).Tratamentul - saruri de Cu 0,2 mg/kgc.

2) Anemii prin tulburari in utlizarea fierului la nivelul membranei eritroblastice

19

Page 20: Hemato Cursuri

a. congenitala: sindromul Shahidi-Nathan-Diamont- tulburare genetica cu sintezei glicoproteinei ce reprezinta receptorul pentru complexul transferina - Fe de pe suprafata eritroblastilor

b. dobindita-boala autoimuna cu sinteza de IgM antireceptor al transferinei

3) Anomalii in depozitarea Fe:3.) Anemie inflamatorie (anemia cronica simpla)- moderata, de obicei normocroma si normocitara/ hipocroma si microcitara

- In: - infectii (TBC, supuratii, osteomielita, EBSA)- neoplazii

20

Page 21: Hemato Cursuri

- colagenoze- alte boli imune

- Mecanisme :- tulburarea metabolismului fierului, cu fixarea lui în macrofage• IL I de apoferitina si lactoferina blocarea fierului Mcf• - productiei de transferina circulanta si nr receptorilor pentru transferina de pe macrofage- hipoplazie eritroblastica prin scaderea eritropoietinei- hemoliza usoara prin actiunea unor factori extracorpusulari- factori inhibitori ai eritropoiezei (durata de viata a er. este sazuta)

21

Page 22: Hemato Cursuri

Caracteristici:- sideremie - CTLF N/ (prin scaderea transferinei circulante)- feritina serica - saturarea transferinei cu Fe (dar > de 16%)- MO- sideroblasti cu numar si hemosiderinei din macrofage- sindrom inflamator ( VSH, fibrinogenului, alfa 2 globuline)

Tratament:- nu necesita tratament cu Fe- este al bolii de baza- se discuta oportunitatea tratamentului cu eritropoietina

4.) Hemosideroza pulmonara idiopatica22

Page 23: Hemato Cursuri

- hemoragii intraalveolare, blocarea fierului in macrofagele pulmonare, anemie hipocroma microcitara severa

+ alte boli cu mecanism imun: LED, PTI, artrite reumatoide, boala celiaca, sindrom Goodpasture, sindrom nefrotic, gamapatii monoclonale cu IgA.- tuse, hemoptizie, dispnee, hipertensiune arteriala pulmonara, insuficienta cardiaca- Macrofagele din sputa sunt incarcate cu Fe.- Probele functionale respiratorii - CV si a difuziunii oxigenului.- Administrarea de Fe59 sau Cr51 evidentiaza acumularea izotopului in leziunile pulmonare.- Tratamentul: +/-feroterapie,- imunosupresoare (ciclofosfamida, azatrioprina, corticoterapie, inclusiv inhalatori)

23

Page 24: Hemato Cursuri

4) TalasemiiSunt anemii hipocrome si microcitare.Fe seric este normal sau crescut .Diagnosticul se pune prin electroforeza hemoglobinei

5) Anemia sideroblastica = sindrom mielodisplazic- anemie diseritropoietica (moartea Ebl prin deficit de sinteza a hemului).- sideroblasti în coroana sau inelari > 60%.- anemia normocitara sau microcitara, hipocroma si aregenerativa- fierul seric este crescuta) primara, idiopatica - congenitala (la barbati, transmitere X recesiva)- dobânditab) secundara determinata de:

24

Page 25: Hemato Cursuri

- toxine, etanol, saturnism, cloramfenicol, ciclofosfamida- în cadrul altor boli: limfom, MM, boli mieloproliferative, neoplazii- deficitul de vitamina B6Este posibil ca în evolutie sa se transforme în LATratament:- îndepartarea medicamentelor si toxicelor- vitamina B6 200 mg/zi-MER în cantitati mici (risc de hemocromatoza) - acid folic, prednison, androgeni- interferon, eritropoietina, GM-CSF, interleukina 3, transplant de maduva osoasa (sunt în studiu).

25

Page 26: Hemato Cursuri

EVOLUTIA ANEMIEI FERIPRIVEStadii:I. Epuizarea rezervelor:- Fe seric normal- hemoglobina normala- feritina scazuta- transferina crescutaII. Stadiul de eritropoieza sideropriva:- sideremie scazuta- CTLF crescuta > 350 g/100 ml- CS al transferinei scazut sub 16%

26

Page 27: Hemato Cursuri

III. Microcitoza, hipocromieVEM scazut, CHEM scazutIV. Instalarea anemieiV. Aparitia modificarilor epitelialeEvolutia- în general favorabila în câteva saptamâni daca este tratataDupa 5 - 10 zile de tratament se produce criza reticulocitaraNetratata agravarea anemiei si tulburarilor trofice cu malabsorbtie secundara si instalarea unui cerc viciosPrognosticul este în functie de cauza anemiei.

Complicatii:- cardiovasculare: cardiopatie ischemica, insuficienta cardiaca- neuropsihice- tulburari gastro-intestinale

27

Page 28: Hemato Cursuri

- infectii severe (micotice)- tromboze (ale membrelor inferioare, sinusurilor cerebrale)- cancer gastric (secundar atrofiei gastrice) si faringoesofagian (favorizat de leziunile inflamatorii subcricoidiene)

TRATAMENT:1. Tratamentul bolii de baza2. Refacerea rezervelor de fierPreparate de fier per os sub forma de saruri:Glutamat feros - Glubifer 100 mg /dg, 23 mg Fe / dgFumarat feros 100 mg / cpSulfat feros - Ferro-Gradumet 105 mg/dj.Gluconat feros - Ferglurom fiole buvabile 12 (24) mg/fiolaDoza 100 - 200 mg Fe / zi+/- un acidifiant gastric - vitamina C

28

Page 29: Hemato Cursuri

RA:- greata, varsaturi, dureri epigastrice, diaree, constipatieDurata- cel putin 3 luni dupa corectarea anemiei (în medie 6 luni)Pentru unele boli -toata viata (ex. boala Rendu-Osler)Lipsa de raspuns la tratament - malabsorbtie- continuare a sângerarii.Preparate de fier cu administrare parenterala:Ex: Fe Haussmann 100 mg/fiolaJectofer (Fe - Sorbitol)Venofer ( )RA: durere, pigmentare, sarcom la locul injectarii, reactii anafilactice severe.Indicatii: - bolnavi cu tulburari digestive, sindroame de malabsorbtie,- bolnavi psihici- bolnavi cu deficit congenital al proteinei transportoare la nivelul celulei endoteliale.

29

Page 30: Hemato Cursuri

Transfuziile de sânge se fac numai pentru corectarea rapida a anemiei înainte de interventii chirurgicale sau de nastere.

3. Tratament preventiv al carentei martiale- sarcina se administreaza 50 mg Fe/zi din luna a IV-a- la prematuri- la gastrectomizati- la donatorii de sânge

30

Page 31: Hemato Cursuri

C2.. 5. ANEMII MEGALOBLASTICE

Boli celulare generale determinate de carenta de vitamina B12 si / sau acid foliccaracterizate prin modificari ale celulelor sanguine, mucoasei digestive si a sistemului nervos.

Vitamina B122 forme stabile de cobalamine - Ciancobalamina- Hidroxicobalamina- surse: proteine animale,- necesar: 1 - 3 μg/zi- se combina cu FI sintetizat de celulele parietale gastrice din corpul si fundul stomacului si cu proteinele R- se absoarbe la nivelul ileonului

31

Page 32: Hemato Cursuri

- se leaga în plasma de proteine plasmatice (transcobalamine I, II, III)- nivel plasmatic 200 - 900 pg/ml- este depozitata în ficat 3 - 5 mg- pierderi de 0,1% / zi prin urina, materii fecale, bila, descuamarea celulelor epiteliale- anemia apare dupa mai mult de 2 ani de la aparitia deficitului (organismul are rezerve mari)

Acidul folic• surse: folatii din alimente de origine animala si vegetala(ficat, legume verzi, ciuperci, cereale, ciocolata, fructe uscate)• se distrug prin conservare si fierbere excesiva

32

Page 33: Hemato Cursuri

• necesar: 100 - 200 g folati / zi (este mai mare în sarcina)• se absorbe la nivelul duodenului si jejunului dupa ce poliglutamatii au fost transformati în monoglutamati• nivel plasmatic 6 - 20 ng/ml• se depoziteaza în ficat 8 - 20 mg• se pierde zilnic 1 -2% prin descuamarea celulelor epitaliale si ale tractului intestinal, bila, urina, transpiratie sau saliva• anemia apare mult mai rapid dupa instalarea deficientei fata de anemia prin deficit de vitamina B12.

ETIOLOGIEDeficitul de vitamina B121. aport insuficient (regim vegetarian)2.tulburare de absorbţie de cauză :

33

Page 34: Hemato Cursuri

-gastrică (anemie Biermer, gastrectomie, cancer gastric, deficit congenital de factor intrinsec),- de cauză intestinală (rezectii de ileon, ileita terminala, boala celiaca, malabsorbtie selectiva de vitamina B12 (sindrom Imerslund)- sau prin insuficienţă pancreatică;

3. consum exagerat: botriocefaloza, disbacterioze intestinale (diverticuloze, anastomoze, fistule)4. medicamente care interfereaza cu absorbtia vitaminei B12 (Colchicina, Neomicina, Fenformin etc)5. deficienta ereditara de transcobalamina IIDeficitul de acid folic1. aport insuficient2. alcoolismul cronic

34

Page 35: Hemato Cursuri

(deficit de captare si stocare, malnutritie, malabsorbtie)3. malabsorbtie:boala celiaca, rezectii jejunale,malabsorbtie selectiva a acidului folic4. medicamente care interfereaza cu absorbtia acidului folic(sulfamide, anticonvulsivante, colestiramina, HIN, salazopirina)5. consum exagerat: sarcina, neoplazii, parazitoze6. pierderi exagerate:anemii hemolitice, exfolieri cutanate masive (psoriazis)7. utilizare ineficienta datorita deficitului unor enzime (dihidrofolat-reductaza, metionin-sintetaza) în cursul unor boli hepatice

Deficit combinat de vitamina B12 si acid folic35

Page 36: Hemato Cursuri

- sindroame de malabsorbtie

Alte cauze independente de vitamina B12 si acidul folic1. sindroame mielodisplazice - eritroleucemia acuta Di Guglielmo2. anemii congenitale diseritropoietice3. aciduria orotica (tulburare ereditara a metabolismului pirimidinelor)4. medicamente care interfereaza cu metabolismul acizilor nucleici (Azatioprina, Hidroxiurea, Ciclofosfamida, ARA-C).

FIZIOPATOLOGIE• Vitamina B12 si acidul folic intervin în sinteza acizilor nucleici.• Vitamina B12 participa la metabolismul acidului folic si la degradarea unor acizi grasi.

36

Page 37: Hemato Cursuri

• Metilcobalamina transforma 5 metil-tetrahidrofolatul în tetrahidrofolat care intervine în transformarea homocisteinei în metionina.Deficitul de metionina deficit al fosfatil-colinei si proteinei metilate care intra în structura tecii de mielina.

• Adenozil-cobalamina transforma metil-malonil-CoA în succinil-CoA intermediar în ciclul Krebs, furnizor de energie pentru mitocondrii. Acumularea de metil-malonic CoA sinteza de acizi grasi anormali încorporati în lipidele neuronale.Se observa si o eliminare urinara crescuta a acidului metil-malonic.

• Acidul folic în prezenta dihidrofolat - reductazei se transforma în tetrahidrofolat care

37

Page 38: Hemato Cursuri

participa la sinteza timidinelor, deci a ADN-ului.

• Deficitele de vitamina B12 si acid folic determina aparitia megaloblastozei.Megaloblastul = eritroblast patologic cu o cantitate insuficienta de ADN, cu talie mare , cu nucelu mare si citoplasma în cantitate normala (asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatica). O parte din eritroblastii anormali sunt avortati în maduva eritropoieza ineficienta calitativa. Se realizeaza si o hemoliza periferica.

• Tulburarea de sinteza a ADN-ului influenteaza si granulopoieza (mielocite si metamielocite gigante) si trombopoieza precum si alte celule cu multiplicare activa (celulele epiteliului tractului digestiv).

38

Page 39: Hemato Cursuri

6. ANEMIA BIERMER• Este mai frecventa în Europa de Nord.• Frecventa este mai mare la femei si creste cu vârsta.

• Se produce printr-un mecanism autoimun.

• Se poate asocia cu alte boli autoimune: tiroidita Hashimoto, mixedem, boala Basedow, DZ, vitiligo, insuficienta suprarenaliana, sindrom Sjogren, anemie hemolitica sau trombocitopenie autoimuna.

TABLOU CLINIC1. Anemie- astenie- dispnee

39

Page 40: Hemato Cursuri

- tahicardie, sufluri cardiace- paloare, subicter- splenomegalie- edeme

2. Sindrom digestiv- glosodinie- limba depapilata, rosie, lucioasa, dureroasa (glosita Hunter)- greata, varsaturi, dureri abdominale- diaree- aclorhidrie histaminorefractara- hepatosplenomegalie

3.Sindrom neurologic- neuropatia prin deficit de vitamina B12:a. neuropatie perifericab. degenerescenta cordoanelor posterioare si / sau laterale

40

Page 41: Hemato Cursuri

c. demielinizare focala a substantei albe

Clinic bolnavii prezinta:- parestezii si slabiciune musculara- pierderea memoriei, depresie, apatie- simptome psihiatrice: halucinatii, psihoze, stupoare- obiectiv: - hiperalgezia muschilor gambieri- ataxie- diminuarea reflexelor osteotendinoase- alterarea sensibilitatii profunde- sindrom de cordon lateral (parapareza spastica,accentuarea ROT, semn Babinski prezent)

PARACLINIC

41

Page 42: Hemato Cursuri

- anemie macrocitara (macroovalocitoza) VEM > 110 3 (fl)normocroma- anizocitoza si poikilocitoza- aregenerativa (numar de reticulocite scazut)- granulocite neutrofile hipersegmentate (5-10 lobi) cu nucleu hiperpigmentat,leucopenie si trombocitopenie- MO (aspect de “maduva albastra”):- hiperplazie eritroida, megaloblastoza- metamielocite gigante- megakariocite hipersegmentate

• vitamina B12 în ser < 100 pg/ml• acidul folic - folati plasmatici < 3 ng/ml- folati eritrocitari < 160 ng/ml• acid metil-malonic urinar crescut peste 3 mg/24 ore• homocisteina seria crescuta (test precoce)

42

Page 43: Hemato Cursuri

• test Schilling• determinarea factorului intrinsec (laborioasa)• anticorpi anticelule parietale gastrice si anti-factor intrinsec• anaciditate gastrica histaminorefractara• gastrita atrofica• teste care evidentiaza hemoliza intramedulara- bilirubina indirecta crescuta- Fe seric normal sau crescut- LDH crescut- lizozim crescut

Test Schilling– confirmă malabsorbţia vitaminei B12 şi permite stabilirea mecanismului etiopatogenic.Se administrează 2g vitamină B12 marcată radioactiv cu 57C sau 58Cr per os.

43

Page 44: Hemato Cursuri

După 1-2 ore se administrează vitamină B12 1000 i.m. care realizează saturarea celei mai mari părţi din transcobalamină. Vitamina B12 marcată se elimină urinar şi se poate doza (normal cantitatea este peste 10%).Dacă există tulburare de absorbţie vitamina B12 se elimină prin materii fecale, cantitatea din urină fiind sub 10%.

După administrarea de factor intrinsec există două posibilităţi:Dacă testul se corectează, tulburarea de absorbţie este gastrică;dacă testul nu este influenţat, tulburarea este ileală.

Testul dU supresieiSe incubeaza celulele cu dezoxiuridina care determina încorporarea timidinei tridiate în

44

Page 45: Hemato Cursuri

ADN. Normal dezoxiuridina determina supresia încorporarii.În caz de megaloblastoza supresia este redusa.

Test terapeutic(se face când nu se pot doza vitamina B12 si acidul folic).Se administreaza vitamina B12 1 g/zi sau acid folic 50 g/zi timp de 6 zile.Între ziua a 4-a 8- a se determina numarul de reticulocite si Fe seric.Test pozitiv : numarul de R > 200.000/mm3 si scade nivelul FeTestarea se poate face succesiv cu cele 2 medicamente (pauza de 2 saptamâni între ele).

TRATAMENT45

Page 46: Hemato Cursuri

Corectarea carentelor de vitamina B12 si acid folic.a) Anemia BiermerVit. B12 pe cale parenterala :Ex:- 100 / zi ,2 saptamâni apoi,100 de 2 - 3 ori / saptamâna pâna la 2 luni apoi100 / luna toata viata.- 1000/zi timp de 10-14 zile, apoi 1000/săptămănă până la normalizarea Hb şi apoi 1000/lună toata viaţa

• Se asociaza tratament cu Fe din saptamâna a 2-a (poate apare deficit de Fe prin consum crescut în faza de eritropoieza accelerata).• În formele severe se face tratament cu potasiu (vit. B12 determina patrunderea potasiului intracelular )

46

Page 47: Hemato Cursuri

• Transfuzii mici de masa eritrocitara (tablou clinic sever)• Se asociaza tratament cu acid folic.

Răspunsul la tratament :- dispariţia megaloblastozei medulare în 12-24 ore,- criza reticulocitară între ziua a 5-a şi a10-a,- normalizarea numărului de leucocite şi a numărului de trombocite în câteva zile,- normalizarea hemoglobinei şi a hematocritului în 1-2 luni

- hipersegmentarea granulocitelor persistă 10-14 zile de la începerea tratamentului

47

Page 48: Hemato Cursuri

- starea generală se ameliorează imediat, leziunile mucoase dispar mai târziu, leziunile neurologice sunt însă mai greu reversibileb) Carenta de acid folic• Acid folic per os 5 mg/zi cel putin 3 luni (în functie de cauza).• În cazul administrarii de medicamente antifolice se asociaza tratament cu acid folinic- Leucovorin 24 mg/zi.

• Tratamentul profilactic cu acid folic se indică în circumstanţe care favorizează apariţia carenţei: sarcină, anemie hemolitică, ciroză hepatică.

Tratament etiologic1. Antiparazitar în botriocefaloza2. Tratament dietetic, antibiotic, chirurgical în malabsorbtie

48

Page 49: Hemato Cursuri

3. Întreruperea medicamentelor toxice

EVOLUTIE. COMPLICATII• Anemia Biermer netratata exitus.• Tratamentul cu vitamina B12 se face toata viata (nu este influentata cauza)• Normalizarea hemoglobinei se realizeaza în aproximativ 6 saptamâni.• Sindromul neurologic poate fi ireversibil.• Bolnavii cu anemie Biermer au risc de dezvoltare a unui neoplasm gastric (supraveghere endoscopica anuala)

ALTE CAUZE DE MACROCITOZA CU ERITROPOIEZA NORMOBLASTICA1. Nou-nascut (fiziologic)2. Alcoolism cronic (prin efect toxic al acetaldehidei)3. Boli hepatice cronice

49

Page 50: Hemato Cursuri

4. Anemie hemolitica (eritropoieza accelerata)5. Hipotiroidism (prin deficit de tiroxina)6. Medicamente anticonvulsivante (Fenitoin)7. Sarcina8. Boli pulmonare cronice9. Anemie sideroblastica10. Anemie aplastica.

7. ANEMII APLASTICE (Aplazia medulara)DefinitiePancitopenie prin scaderea cantitatii de tesut hematopoietic.Apar ca efect al alterarii celulelor stem hematopoietice.

Clasificare• congenitale - Sdr. FanconiTransmitere autosomala recesiva

50

Page 51: Hemato Cursuri

+ nanism + pigmentare bruna a pielii + microcefalie + oligofrenie+ hipogenitalism + anomalii scheletare• dobindite

Mecanisme• Defect intrinsec de proliferare - posibil dezvoltarea tardiva a unor clone anormale → HPN, mielodisplazie, LA• Afectarea elementelor micromediului• Mecanism autoimun - supresia hematopoiezei e mediata de LT CD 8- efect benefic: imunosupresie, imunomodulare (Ciclosporina)• Predispozitie genetica (+ HLA - DR2)

Etiologie• Agenti fizici sau chimici

51

Page 52: Hemato Cursuri

a) Actiune in functie de doza: benzen si derivati, radiatie ionizanta, med. citostaticeb) Actiune numai la persoanele cu sensibilitate individuala (r. Idiosincrazica)- Cloramfenicol- Sulfamide (Cotrimoxazol)- Anticonvulsivante (Fenitoin)- Fenilbutazona, Indometacin- Compusi Au, Bi, Hg- Sedative - Meprobamat, Clordelazin- Antidiabetice orale (Tolbutamid)• Infectii virale: v. Epstein-Barr, v. Hepatitic• Sarcina• H.P.N.• Idiopatice 50%

ClinicDebut insidios

52

Page 53: Hemato Cursuri

Insuficienta medulara- anemie- sindrom infectios- sindrom hemoragicsau (pentru forme secundare) - saptamani\luni de la expunere

NU exista hepato-spleno-adenomegalie(prezenta acestora sugereaza pancitopenie de alta cauza):- leucemii- limfoame- hipersplenism- metastaze medulare- anemia Biermer

• Anemie normocroma, normocitara (rar macrocitara),• aregenerativa (reticulocite scazute < 1%)

53

Page 54: Hemato Cursuri

• Neutropenie < 500 / mmc= forme severe• Trombocitopenie < 20.000/mmc = forme severe

• M.O. - hipocelularitate fara celule maligne(obligatoriu punctie biopsie medulara)

• creste Fe seric - prin neutilizare+ depunere in organe

Diagnostic diferentialCu alte pancitopenii:1) Prin productie scazuta la nivelul maduvei:- M.O. infiltrata - leucemii, carcinoame, MMM, M.M.- deficitul de vitamina B12 si/sau acid folic

2) Distructie crescuta in periferie:54

Page 55: Hemato Cursuri

- Splenomegalie cu hipersplenism- LED- Infectii severe- HPN

TratamentScop - Obtinerea remisiunii1) Suprimarea agentului etiologic2) Combaterea complicatiilor datorate insuficientei medulare- transfuzie de M.E.- antibioterapie energica- perfuzii de masa granulocitara (citopenie foarte importanta)- combaterea sindromului hemoragic - PDN, Vitamina C- transfuzii de MT

55

Page 56: Hemato Cursuri

3) Androgeni (stimuleaza in special eritropoieza) - Oximetalon 3 - 5 mg/kg/zi, 3 luni4) Corticosteroizi in doze mari - PDN - 2 mg/kg/zi5) Imunomodulatoare- Globulina antilimfocitara (GAL)- Ciclosporina A6) Transplant de M.O. – Indicatii : tineri < 40 ani, forme severe, donatori Imunosupresoare -> inainte de transplantCiclofosfamida + Prednison

Evolutie

Remisiune - partiala - sub pragul de risc L < 2000/mmcTr < 100.000/mmc- completa (10% din cazuri)

56

Page 57: Hemato Cursuri

Evolutie leucemii acute, mielodisplazii, hemoglobinurie paroxistica nocturna

APLAZIA PURA A SERIEI ERITROCITAREAnemie + reticulocitopenieEtiologieI. Congenitale - Eritroblastopenie cong. (Sdr. Diamond Blackfan)II. Dobindite 1) Idiopatice2) Parvov., v. mononucleozei infectioase, v. urlian3) Medicamente: AZT, Fenitoin4) Benzen5) Boli maligne - carcinoame, Hodgkin6) Boli autoimune - LES, PR7) Insuficienta renala

57

Page 58: Hemato Cursuri

8) Malnutritia

58

Page 59: Hemato Cursuri

8. ANEMII HEMOLITICE• Sunt afectiuni caracterizate prin scurtarea duratei de viata a hematiilor (sub 120 zile).• Hiperhemoliza se evidentiaza prin:- masurarea duratei de viata a eritrocitelor marcate cu Cr51- procentajul hemolizei zilnice (N = 1 - 2%)

SINDROMUL HEMOLITIC• Date cliniceAnemie+ IcterSplenomegalie

Alte semne - ulcere maleolare- deformatii osoase- litiaza biliara

Crize de eritroblastopenie pasagera59

Page 60: Hemato Cursuri

(datorita infectiilor cu gram (-), parvov.)I. Date care evidentiaza distructia crescuta a hematiilora) Sânge 1. Hemoglobina, hematocrit scazute2. Bilirubina indirecta crescuta3. Haptoglobina scazuta/absenta4. Hemopexina scazuta5. Methemalbumine6. Hemoglobinemie crescuta7. LDH (izoenzima 2) crescuta8. Fe seric crescutb) Urina 1. Urobilinogen crescut2. Hemoglobinurie3. Hemosideremiec) Materii fecale1. Stercobilinogen crescutII. Date care evidentiaza activitatea eritropoietica crescuta

60

Page 61: Hemato Cursuri

a) Sânge 1. Reticulocitoza (> 150.000/mm3)2. Macrocitoza3. Eritroblastoza4. Leucocitoza5. Trombocitoza

b) Maduva osoasa 1. Hiperplazia seriei eritrocitare M/E 1(N = 3 - 4/1)

c) Alte date1. Cresterea turnover-ului plasmatic al Fe2. Cresterea turnover-ului Fe în eritrocite

Clasificarea1. Anemii congenitale 1.A. imune 1.A. extravasculare

61

Page 62: Hemato Cursuri

2. Anemii dobindite 2.A. nonimune 2. A. intravasculare

I. De cauza corpuscularaa) defect al hemoglobinei (hemoglobinopatii calitative sau cantitative)- drepanocitoza- hemoglobine instabile- talasemiib) deficit enzimatic cu instabilitate de membrana (enzimopatii)- reducerea producerii de energie: deficit de piruvat-kinaza- reducerea potentialului redox: deficit de G6 PDHc) defect structural al membranei (membranopatii)- constitutionale: microsferocitoza, eliptocitoza, acantocitoza

62

Page 63: Hemato Cursuri

- dobindite: acantocitoza, HPN (boala Marchiafava - Micheli)

II. De cauza extracorpusculara a) imunologice- prin autoimunizare- prin izoimunizare- medicamentoaseb) toxice: plumb, medicamentec) bacteriened) parazitare: malariae) mecanicef) arsuri

9. DREPANOCITOZA • defect de structura al globinei ce consta in inlocuirea celui de al 6-lea acid aminat din lantul (valina in locul acidului glutamic) cu aparitia hemoglobinei S

63

Page 64: Hemato Cursuri

• Aceasta hemoglobina altereaza forma si rezistenta hematiilor (hematii in secera)• Hemoliza extra si intravasculara si blocajul microcirculatiei cu hipoxie secundara• Transmitere autosomal recesiva,• La rasa neagra, in bazinul Mediteranean, Orientul Mijlociu, India Tablou clinic• Forma homozigota (HbS > 80%)- icter hemolitic- febra- manifestari articulare: dactilita- dureri abdominale- crize de hemoliza repetata si crize de tromboze cu infarcte splenice atrofia splinei, infarcte pulmonare, osoase, renale, neurologice.

64

Page 65: Hemato Cursuri

- + infectii (b +v), hipodezvoltare staturala, deformari scheletale, ulcere cronice gambiere, litiaza biliara.

• Forma heterozigota (HbS 20 - 40%) = asimptomatica.- infarctizari in caz de hipooxigenare (saturatia Hb cu O2< 40%) (anestezie, zbor cu avionul)Date de laborator:- Hb ~ 6-9g/dl- prezenta hematiilor in secera si a poikilocitozei-test de siclizare in prezenta metabisulfitului/sodium dithionat- electroforeza hemoglobinei evidentiaza hemoglobina de tip SEvolutie

65

Page 66: Hemato Cursuri

Deces in primii 2 ani prin sechestrare splenica acuta sau infectii datorate hiposplenismului si anomaliilor de opsonizare- NN: Peniciline zilnic+ imunizare S. pneumoniae, H. influenzae., Neisseria meningitidisTratament• simptomatic - al infectiilor recurente/Ab empiric- antalgice-opioide- hidratare- oxigen hiperbar- suplimentare cu acid folic- transfuzii de MER in caz de hemolize severe sau sechestrare splenica acuta- splenectomie in caz de sechestrare splenica

66

Page 67: Hemato Cursuri

- Prevenirea siclizarii: se evita sursele de infectii, deshidratarea, temperaturile prea crescute sau prea scazute.• Terapii noi : medicamente ce cresc Hb F (hidroxiuree, eritropoietina,5-azacytidina, acizi grasi cu lant scurt-butirat)+/- Transplant de maduva• Prevenirea bolii - diagnosticul prenatal prin studiul ADN (trim I/II)

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFICITE ENZIMATICE (ENZIMOPATII)10. Deficitul de Piruvat-kinază- Deficitul PK defect în producerea de energie (ATP)- Se transmite autosomal recesiv- Hemoliză cronică + pusee acute (poate fi prezenta de la nastere)

67

Page 68: Hemato Cursuri

- Hematiile au aspect normal sau sunt crenelateDiagnosticul se pune prin:a. proba autohemolizei la 48 ore – hemoliza este accentuată, nu se corectează la glucoză, se corectează la ATPb. dozarea enzimeiTratament – transfuzii- splenectomie în caz de sechestrare splenică+ acid folic11. Deficitul de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza (G6PDH)• Impiedică NADP+ NADPH (cofactor al glutation peroxidazei). acumulare de produşi peroxidici toxici leziuni la nivelul hemoglobinei (precipitate – corpi Heinz), membranei eritrocitare (hemoliză) şi spectrinei (rigidizare)

68

Page 69: Hemato Cursuri

• Transmitere recesivă, X –linkata (apare aproape exclusiv la bărbaţi)• Polimorfism genetic (peste 300 variante moleculare) - tablourilor clinice diverse2 forme principale:- forma A (la negri) - nu există hemoliză cronică ci numai crize hemolitice după oxidanţi;- forma B, mediteraneeană; activitate enzimatică foarte redusă (< 5%) hemoliză cronică + crize hemolitice severe.Se manifestă ca:a. hemoliză cronică permanentă saub. hemolize paroxistice induse de:- medicamente oxidante (incepe la 1-3 zile , maxim la 7-10 zile, risc si severitate legate de doza)(antialgice, antipiretice, antiinflamatorii, Ab: Cloramfenicol, Streptomicină, antimalarice,

69

Page 70: Hemato Cursuri

tuberculostatice – HIN, antiepileptice, sulfamide, vitamina K, C)- boabe de fasole din specia “fava” (dupa ore/zile, poate fi fatala)- boli dobândite – hepatita acută virală, pneumonii- efort fizic- interventii chirurgicale• Diagnostic : dozarea enzimei şi det. producţiei de NADPH (la 6 sapt dupa criza de hemoliza)• Tratament – evitarea medicamentelor oxidative- Transfuzii la nevoie-Splenectomie–de discutat pentru hemoliza cronică severa.+ acid folic

70

Page 71: Hemato Cursuri

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE STRUCTURALE ALE MEMBRANEI12. Microsferocitoza ereditară (boala Minkowski-Chauffard)Transmitere autosomal dominantă. (cel mai frecvent)Scăderea conţinutului în spectrină (o proteină din structura membranei eritrocitare) şi defect în interacţiunea cu proteina 4.1.destabilizarea stratului dublu lipidic al membranei eritrocitare microcite şi perturbarea funcţiei ATP-azei Na+, K+cu aport crescut de Na în celulă, hiperhidratare şi formarea de sferociteMicrosferocitele au o rigiditate crescută hemoliza cronica.

71

Page 72: Hemato Cursuri

• Anemie cronică cu pusee paroxistice, care pot fi crize minore sau majore de deglobulinizare. (uneori induse de infectii)• Litiaza biliară este frecventă (85% din cazuri)

Diagnosticul se pune prin:- evidenţierea microsferocitelor pe FSP (>50% din hematii)- VEM sau N, CHEM- scaderea rezistentei globulare osmotice(hemoliza se corecteaza prin adaus de glucoza si nu prin adaus de ATP)- scaderea conţinutului în spectrină (det. radioimunometrică)• caracterul familial al bolii. Tratament

72

Page 73: Hemato Cursuri

- Splenectomie(nu se face înainte de 5 ani datorită riscului infecţios postoperator).Se indică - în anemiile severe sau medii,- dacă există fenomene de compresiune sau infarcte splenice repetate.- Transfuzii de sânge- Acid folic- Colagoge, coleretice

Eliptocitoza ereditara (Ovalocitoza)- Se transmite autosomal dominant- Se datorează unor defecte ale citoscheletului, spectrinei şi proteinei 4.1- Hematiile au forma ovală sau eliptică.- Manifestările clinice absente sau hemoliză cronică (12%)

Acantocitoza- Hematiile au aspect de hematii cu spiculi

73

Page 74: Hemato Cursuri

- Forma congenitală se datorează unei a betalipoproteinemii congenitale.- Există şi o formă dobândită.

13. HEMOGLOBINURIA PAROXISTICĂ NOCTURNĂ (BOALA MARCHIAFAVA-MICHELI)• Boală foarte rară (câteva sute de cazuri).• Dobândită .• Boală a celulei stem caracterizată prin formarea de Er, L, Tr anormale, cu sensibilitate exagerată la acţiunea litică a C activat şi a properdinei.• Hemoliza intravasculara cronică cu accese acute.• Se datorează unui defect al membranei:

74

Page 75: Hemato Cursuri

• deficit de DAF (decay accelerating factor), factor responsabil de degradarea C3 – convertazei→ amplificarea fracţiunii C3 b a C• deficit de fosfatidil – inozitol care asigură legarea DAF de membrană• Scăderea nocturnă a pH-ului activează complementul şi explică hemoglobinuria nocturnă, cu apariţia urinilor negre matinale.Clinic- hemoliză cronică sau- pacienţi aparent sănătoşi cu episoade de hemoglobinurie nocturnă(urini de culoare neagră,+ crize dureroase abdominale,+ tromboze repetitive ;ex: sindrom Budd Chiari, sinus cavernos)Hemoglobinuria poate apare şi după :- infecţii,- exerciţiu fizic,

75

Page 76: Hemato Cursuri

- transfuzii de sânge.Tablou paraclinic:- anemie hemolitică- neutropenie, ↓FAL- pancitopenie- trombocitopenie- MO: hiperplazie eritroidă sau aplazie medulară- hemoglobinurie şi hemosiderinurie- hiposideremie (aspect de anemie hipocromă)- test Ham (hemoliză în mediu acid)- test Crosby- test cu sucroză- AcMo ce detectează structurile legate de fosfatidil-inozitol.Evoluţie- gravă cu crize repetate de hemoliză şi tromboze venoase / arteriale

76

Page 77: Hemato Cursuri

- evoluează spre aplazie medulară şi foarte rar spre leucemie acută (5%)Tratament- transfuzii de masă eritrocitară spălată- preparate de fier per os dacă apare microcitoză secundară hemoglobinuriei cronice(cu atenţie deoarece pot declanşa crize de hemoliză)- perfuzii de Dextran în crizele acute (leagă properdina)- tromboliza + heparina +ACO pe termen lung- steroizi PDN 60 mg/zi- androgeni (danazol)- acid folic- transplant de MO (< 50 ani, forme severe)

HEMOGLOBINOPATIILE

77

Page 78: Hemato Cursuri

• cantitative prin defect de sinteză a unui lanţ al globinei ( sindroame talasemice)• calitative prin înlocuirea unui aminoacid cu altul ( hemoglobinoze).14. Talasemiile• Boli ereditare, transmise autosomal recesiv, caracterizate prin microcitoză, eritropoieză ineficientă, hemoliză.• Diagnosticul se pune prin electroforeza hemoglobinei.• Mutaţii la nivelul genelor care codifică sinteza globinei cu scăderea / abolirea sintezei anumitor tipuri de lanţuri ale globinei• Hemoglobina normală a adultuluiHbA1 (α2β2) = 95 – 97,5%HbA2 (α2δ2) = 1,5 – 3,5%HbF (α2γ2) = până la 1%• Producţia deficitară a unor lanţuri globinice →↓ cantităţii de Hb şi un exces al celorlalte

78

Page 79: Hemato Cursuri

lanţuri de globină care vor avea tendinţa la precipitare.• În funcţie de tipul de lanţ deficitar se disting:- α - talasemii- β - talasemii- δβ – talasemii

α – TalasemiileIn Asia de Sud-Est, Asia Centrală, Africa, bazinul mediteranean.4 gene α, câte 2 pe fiecare crs 16.Simptomatologia clinică se corelează cu numărul de gene α funcţionale restanteSe notează cu :• αo – existenţa pe acelaşi cromosom a 2 gene α anormale• α+ - existenţa pe acelaşi cromosom a unei gene α normale şi a uneia nefuncţionale

79

Page 80: Hemato Cursuri

Tipurile de α-talasemii :• Anasarca feto-placentară (hidropsul fetal)- forma homozigotă (αo/αo) în care fătul nu este viabil.- Studiul sângelui din CO arată prezenţa exclusivă a Hb Bart (γ4), o Hb cu afinitate crescută pentru O2 pe care nu îl cedează ţesuturilor• Hemoglobina H - Heterozigotul (α+αo) nu are decât o genă α funcţională.- Gravitate medie, anemie microcitară hipocromă şi splenomegalie.- Electroforeza Hb - Hb H (β4) - 2-40%• α – talasemia minoră - rămân 2 gene α funcţionale: heterozigot (αo/α normal) sau homozigot (α+/α+).- Anemia este discretă sau absentă.

80

Page 81: Hemato Cursuri

- Diagnosticul de certitudine se pune prin studii genetice.• Trăsătura de α talasemie - O singură genă nu este funcţională. Există o microcitoză discretă

β –talasemiile• La toate etniile, mai frecventă în bazinul mediteranean, în Orientul Mijlociu şi în Extremul Orient• Defectul genei pentru lantul β de pe cromosomul 11• Scăderea/absenţa lanţurilor β →↓ cantitatea de Hb• Lanţurile α în exces precipită ducând la distrugerea de eritroblaşti în măduvă şi de hematii în splină

Mecanismele anemiei :81

Page 82: Hemato Cursuri

- scăderea sintezei de hemoglobină, eritropoieza ineficientă, hemoliza intrasplenică şi hemodiluţiaAnemia → hipoxie tisulară → hiperproducţie de Epo→ hiperplazie eritroidă şi apariţia unor focare de hematopoieză extramedulară.

Forma homozigotă majoră (boala Cooley)• Anemia severă din primul an de viaţă.• Facies mongoloid, icter, hepatosplenomegalie importantă, întârziere în creştere, infecţii repetitive şi fracturi osoase ( fragilităte osoasa )• “Craniu în turn” şi radiologic oasele craniului au corticala redusă, cu aspect de “margine în perie” (prin hiperplazie medulară)

82

Page 83: Hemato Cursuri

• Hemoliza cronică + transfuziile repetate → hemocromatoza: melanodermie, tulburări de ritm cardiac, insuficienţă cardiacă, ciroză hepatică, insuficienţă pancreatică, insuficienţă gonadică

• Anemie microcitară, hipocromă, Fe; Reticulocitoza este moderată.• FSP : anizocitoză, poikilocitoză, hematii “în picătură” , hematii “în semn de tras la ţintă”, hematii cu punctaţii bazofile, cu corpi Jolly, Ebl• Medulograma : hiperplazia seriei eritrocitare cu exces de fier în MO

• Electroforeza hemoglobinei arată: Hb F crescută (până la 90%),HbA2 N/uşor , HbA1 ↓/ absentă

• Evoluţie gravă (rar ajung la vârsta adultă)83

Page 84: Hemato Cursuri

Formele heterozigote• Forme minore, clinic asimptomatice sau tara de talasemie• ± anemie minimă +splenomegalie, subicter scleral, boltă palatină ogivală.• Microcitoza, hipocromie, modificări morfologice Er• Sideremie N / uşor • Electroforeza Hb: HbA2 >3,5 – 4% şi ↓ HbA.

Forma intermedia• Forma homozigotă care nu necesită transfuzii sistematice.• Anemie stabilă, Hb între 7 şi 10 g/dl.

84

Page 85: Hemato Cursuri

Talasemia δβ şi persistenţa ereditară a HbF =2 variante moleculare caracterizate printr-un nivel crescut al HbF.• Forma homozigota δβ realizează un tablou moderat de boală Cooley.• Heterozigotul are o creştere a HbF în timp ce HbA2 este normală sau scăzută.TRATAMENT• În forma majoră de β-talasemie- transfuzii de MER pentru menţinerea Hb peste 10 g/dl- Se asociază tratament cu chelatori de fier (Desferoxamină).acid folic şi medicaţie care să favorizeze drenajul biliar.- Transplantul medular este indicat la copii care nu au încă complicaţii severe, în general peste 7 ani.

85

Page 86: Hemato Cursuri

• Formele minore nu necesită tratament specific.- evitarea infecţiilor, a efortului fizic mare, a mediului toxic care ar putea agrava hemoliza

• Persoanele heterozigote trebuie să beneficieze de sfat genetic.• Se contraindică sarcina în cazul părinţilor heterozigoţi. Diagnosticul precoce prenatal al homozigoţilor se poate face prin analiza moleculară a ADN din lichidul amniotic.

Anemii hemolitice extracorpusculare (extrinseci)1. Imune- autoimune- prin izoimunizare- medicamentoase

86

Page 87: Hemato Cursuri

2. Toxice: intoxicaţie cu Pb, Cu, Zn

3. Infecţii şi parazitoze (malarie)

4. Distrucţie mecanică:(proteze valvulare, hemoglobinuria de marş, microangiopatii (CIVD, PTT, vasculite).

ANEMII HEMOLITICE TOXICE• Etiologia - toxice care nu acţionează prin mecanism alergic şi nu provoacă auto-imunizare.• Mecanisme:- alterează metabolismul globular cu formare de corpi Henz care deformeaza membrana eritrocitului- agresiune directă asupra membranei• Etiologie:

87

Page 88: Hemato Cursuri

- Toxice profesionale sau accidentale: anilină, benzen, nitrobenzen, naftalină, plumb- Medicamente: sulfone, sulfamide, Fenacetină- Alţi agenţi terapeutici: O2 hiperbar, apa distilată- Toxine: venin de şerpi, toxine ale unor ciuperci

ANEMII HEMOLITICE BACTERIENE ŞI PARAZITARE• Septicemia cu Bacteroides perfringens, mai rar în septicemii cu coli, streptococi hemolitici, clostridii, leptospiroze.• Pot apare şi în malarie (Plasmodium falciparum)

ANEMII HEMOLITICE DE CAUZĂ MECANICĂ

88

Page 89: Hemato Cursuri

Cauze: -turbulenţă provocata de proteze (mai ales intracardiace)- pasajul în vase alterate (microangiopatie)• Etiologie:- Valve intracardiace, proteze vasculare- Microagiopatii:-CID-SHU, PTT-cancere cu metastaze (medulare)-LED, PAN-HTA malignă-eclampsia-angioame gigante

• FSP: schizocite (fragmente de hematii cu formă triunghiulară), hematii în formă de semilună sau microsferocite.• Gravitatea afectarea renală (uneori necesită epurare extrarenală)

89

Page 90: Hemato Cursuri

• Sunt posibile remisiuni spontane şi recăderi

ANEMII HEMOLITICE PRIN IZOIMUNIZAREFetomaternă- imunizarea mamei împotriva antigenelor eritrocitare ale fătului- cea mai frecventă şi mai gravă este în sistem Rh(mamă Rh -, tată Rh+, pentru antigenul D)- prima sarcină N, în ultimele săptămâni hematii fetale trec în circulaţia mamei, aceasta dezvoltând anticorpi anti D- În a 2-a sarcină Ac materni sunt reactivaţi, trec transplacentar şi determină hemoliza hematiilor fătului- Poate apare şi la prima sarcină dacă mama a fost imunizată anterior prin transfuzie incompatibilă cu sânge Rh pozitiv

90

Page 91: Hemato Cursuri

- Hemoliza poate fi indusă şi de incompatibilitatea în sisteme Kell, Duffy, Kidd, Lews, ABO sau de alte antigene ale sistemului Rh: c, C, e, E- Diagnostic – Anemie hemolitică neonatală cu risc de icter nuclear- Test Coombs pozitiv în sângele din cordonul ombilical- Anasarcă feto-placentară- Moarte intrauterină- Avorturi repetate• Tratament – preventiv:gama-globuline anti-D ( prod. de Ac anti-D)- transfuzii intrauterine de hematii Rh –- plasmafereze repetate pentru epurarea Ac circulanţiPosttransfuzională• Ac formaţi de tip IgM şi vor determina aglutinare, hemoliză + CIVD

91

Page 92: Hemato Cursuri

• Incompatibilitatea ABO determină hemoliză intravasculară• Manifestări clinice:- congestie facială- febră, frison- dureri toracice, lombalgii- hemoglobinurie- scăderea T.A., şoc- atingere renală până la anurie

• Tratament - oprirea transfuziei- combaterea şocului şi CIVD: plasmă proaspătă- diureză osmotică, furosemid, Manitol- HHC; Antipiretice- Dializă renală

92

Page 93: Hemato Cursuri

ANEMIA HEMOLITICĂ AUTOIMUNĂ MEDICAMENTOASĂ

• Tip haptenă - la Peniciline în doze mari, cefalosporine, Cisplatin- mecanism: fixarea medicamentului pe membrana eritrocitară cu apariţia de Ac anti complex medicament-eritrocit- test Coombs pozitiv cu ser anti-IgG, uneori şi cu ser anti-C- tratament – întreruperea administrării medicamentului

• Tip complexe imune - apare la Rifampicină, Sulfamide, Chinină- mecanism: medicamentul + o proteină serică, Ac impotriva acestui complex se

93

Page 94: Hemato Cursuri

va fixa pe suprafaţa Er activarea C cu hemoliză- Test Coombs direct pozitiv cu ser anti C- Ac tip IgM

• Anemie hemolitică autoimună propriu-zisă - apare la – Metil-dopa, Acid Mefenamic, Procainamidă, Hidaltoină- mecanism: inhibiţia LTs cu activarea LB- Ac sunt de tip IgG activi la cald- Test Coombs pozitiv (10 – 20%) cu ser antiglobulinic

15. ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE• Sinteza de Ac împotriva unor antigene normale ale eritrocitelor Complexele Er + antigen + C3 fagocitate de macrofage

• Etiologie :94

Page 95: Hemato Cursuri

- boli maligne ale ţesutului limfoid: LLC, b. Waldenstrom, limfoame.- LED, sclerodermie, PR- Infecţii virale – mononucleoza infecţioasă, CMV, hepatita acută- Infecţii cu mycoplasme- Ciroza hepatică- Tratamente prelungite cu alfa-metil-dopa, L-dopa- Tumori ovariene- Sifilis- Cauze necunoscute (50%).

CLASIFICAREI. AHAI cu anticorpi la cald (hemoliza se produce la 37C)1) Primare (50% din cazuri)2) Secundare:a) boli autoimune: LES, PR;

95

Page 96: Hemato Cursuri

b) limfoproliferări maligne: leucemie limfatică cronică, LMNH;c) neoplazii solide (ex; ovar);d) infecţii;e) medicamente (ex: metilDOPA).

II. AHAI cu anticorpi la rece (hemoliza se produce sub 37C)1) Primare2) Secundare:a) infecţii: Mycoplasma pneumoniae, virus Epstein Barr, H. influenzae;b) limfoproliferări maligne.

III. Hemoglobinuria paroxistică la frig1) Primară2) Secundară: sifilis secundar sau terţiar.

96

Page 97: Hemato Cursuri

ANEMIA HEMOLITICĂ AUTOIMUNĂ CU ANTICORPI LA CALD• Ac au o activitate maximă la 370C, tip IgG, pot fixa C şi au specificitate antiRh (produc hemolize IgG1 şi IgG3)

• Apare în - boli de colagen,- limfoproliferări de tip B,- după administrare de medicamente

• FSP: sferocite, normoblaşti, un număr crescut de reticulocite

• Tratament:- tratarea cauzei când se cunoaşte- transfuzii de sânge- Prednison 1,5 – 2 mg/kgc/zi –3-4 săptămâni apoi se scade lent

97

Page 98: Hemato Cursuri

- Splenectomie : eşec al PDN / necesar de doze prea mari- Sechestrare splenică importantă- Imunosupresoare în caz de eşec al splenectomiei (AZT, CFM)ANEMIA HEMOLITICĂ CU ANTICORPI LA RECE• Ac au activitate maxima la 4oC, de tip IgM, puternic fixatori de C, împotriva antigenelor eritrocitare I• Apare în - infecţii virale (virus Epstein-Barr),-cu micoplasme,- colagenoze,- limfoproliferări B

• Clinic: fenomene Raynaud, acrocianoză, hemoglobinurie

declanşată de frig• FSP: hematii aglutinate în fişicuri

98

Page 99: Hemato Cursuri

• Testul Coombs este pozitiv cu ser anti-C• Testul pentru aglutinine la rece este pozitiv

• Tratament - evitarea temperaturilor scăzute- imunosupresoare: Clorambucil, Ciclofosfamidă,- transfuzie de MER(se evită transfuziile de sânge integral -aport de C)- plasmafereză în formele grave

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA LA RECE

• Ac sunt de tip hemolizine bifazice.• Ac de tip IgG care se leagă de hematii la temperaturi scăzute, fixatori de C• Hemoliza se produce însă la > 32C

99

Page 100: Hemato Cursuri

• Testul Coombs + cu ser anti-IgG la temperaturi scăzute şi cu ser anti-C la temperaturi ridicate

100

Page 101: Hemato Cursuri

16. LEUCEMIA LIMFATICA CRONICADEFINITIE• Boala clonala a limfocitelor caracterizata prin acumularea progresiva de limfocite cu aspect matur imortalizate si incompetente d.p.v. immunologic• Este o proliferare maligna a limfocitelor, cu aspect de limfocite mici care se acumuleaza in MO, ganglioni, splina, ficat, ± in alte organe• Clona maligna provine din limfocitul B in 95% din cazuri si in 5% din cazuri din limfocitul T.ETIOLOGIE• Nu se cunoaste.• Incriminati :- factori genetici (incidenta mai mare in unele familii)- mai frecvent la b. cu boli autoimune

101

Page 102: Hemato Cursuri

• Frecventa mai mare intre 50 - 60 ani.- 1/100 000 - <50 ani- 10/100 000 >70 ani• M:F = 2:1,• mai frecventa la rasa alba• Mecanism: anomalie a apoptozei prin supraexprimarea genei bcl-2.CLINIC• Asimptomatic• Debut cu astenie , infectii intercurente, frecvent respiratorii.• Adenopatii - 80% din cazuri- frecvent generalizate, superficiale (intratoracice, intraabdominale)- simetrice- moi sau mai ferme- indolore- necompresive

102

Page 103: Hemato Cursuri

• Splenomegalie - moderata (50 - 75% din cazuri)• Hepatomegalie• Paloare, Sindrom hemoragipar• Infiltrare limfocitara a altor organe- amigdale, glande lacrimale i salivare = sindrom Mikulicz- tegumente - aspect de "oameni rosii"- facies "leonin"- plamini, pleura- tub digestiv, oase, SN

PARACLINIC• Leucocitoza cu Limfocitoza peste 5.000/mm3 (Li 70-95%)- Limfocite aparent normale d.p.d.v. morfologic (mici, citoplasma, usor bazofila, fara granulatii, nucleu cu contur regulat)

103

Page 104: Hemato Cursuri

- Umbre nucleare Gumprecht- resturi de nuclei limfocitari• Anemie - insuficienta medulara- hemoliza autoimuna- hipersplenism- pierderi pe cale digestiva• Neutropenie ( in faze avansate)• Trombocitopenie• Ex. Mo si BOM: infiltrarea cu Li >30%. (tip nodular sau difuz)• PBG nu are interes pentru diagnostic(infiltrare Li).• Imunofenotiparea- majoritatea Li B, cu Ag de suprafata - CD 19, CD 20, CD 5, CD23 (specifice pentru limfocitul proliferat anormal)+Ig de suprafata IgM/D• Tulburari imunologice- Hipogamaglobulinemie infectii severe

104

Page 105: Hemato Cursuri

- Imunoglobuline monoclonale (frecvent IgM)- Ac antieritrocitari, test Coombs pozitiv- Ac antitrombocitari- Alterarea imunitatii de tip celular- cresterea nr. de Li T supresor- numarului de limfocite T Nk si helper- manifestari de tip hipersensibilitate- raspuns la mitogeni (fitohemaglutinina) alterat• LDH (3, 5), acidului uric, ↑ β2 microglobulina• Anomalii cromosomiale- trisomie 12 + , t (11; 14), inv 14 au prognostic mai prost.STADIALIZARE• RAI 1975- Stadiul 0 - limfocitoza sanghina> 5.000/mm3 MO > 30% = risc ↓- Stadiul I - + adenopatii = risc intermediar

105

Page 106: Hemato Cursuri

- Stadiul II - + hepato si/sau splenomegalie- Stadiul III - anemie (Hb< 10 g%) (de cauza centrala)-Stadiul IV - trombocitopenie (Tr<100.000/mm3) (de cauza centrala)

Risc inalt• BINET- Stadiul A- limfocitoza cu prinderea a <de 3 arii limfatice- Stadiul B - limfocitoza cu prinderea a > de 3 arii limfatice- Stadiul C - anemie trombocitopenieSe considera arii limfatice ganglionii cervicali, axilari, inghinali, splina si ficatul.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL106

Page 107: Hemato Cursuri

1.Limfoame maligne leucemizate (limfom nonHodgkinian cu celule mici sau cu celule foliculare mari si mici)2. Leucemia cu celule paroase3. Limfocitoza infectioase benigne4. Tusea convulsiva5. Toxoplasmoza6. Infectii cu virus citomegalic7. Mononucleoza infectioasa8. Alte infectii (hepatita virala, varicela, rujeola)EVOLUTIE• In general lenta• Chimioterapia remisiune clinica completa (Li < 4.000/mmc)sau partiala ( cu > 50% din numarul initial).• Sunt posibile recaderi• Evolutie in medie de 8-10 ani• Evolutii particulare

107

Page 108: Hemato Cursuri

- transformare in limfom imunoblastic (sindrom Richter) 5-10%- adenopatii voluminoase, localizate- limfopenie- celule gigante multinucleate- transformare prolimfocitara (prolimfocite peste 20%)- malignitati secundare (cutanate, bronhopulmonare, colice) -20%COMPLICATII1. Infectii bacteriene, virale sau fungice- hipogamaglobulinemie, neutropenie, alterarea functiei Li T + trat2. Malignitati secundare – hematologice (BH), solide (melanom, tumori cerebrale, pulmonare)3. AHAI, purpura trombocitopenica autoimuna.Rar + sidrom Sjogren, LES, tiroidita4. TransformareTRATAMENT

108

Page 109: Hemato Cursuri

• Indicatii de tratament: - adenopatii simptomatice- interesare de organ- citopenie,- fenomene autoimmune- simptome sistemice• Stadiul 0 - fara tratament• Stadiile I si II - se trateaza numai daca exista organomegalie cu compresiune1. Chimioterapie- Alkilanti - Clorambucil (LEUKERAN) 0,1-0,2 mg/kg(4 - 6 mg/zi)discontinuu PDN 40 - 60 mg/zi - perioade scurte (riscul de infectii)- polichimioterapie - CHOP, COP, CHOP - Bleo- indicatii - mase tumorale ganglionare importante

109

Page 110: Hemato Cursuri

- localizari viscerale- insuficienta medularaAnalogi purinici (nucleotidici)- Fludarabina - pentru cazurile rezistente la Clorambucil( la tineri remisiuni complete 90%)– Cladribine similar cu Fludarabina(Pentostatin - rezultate mai <)RA– imunosupresie marcata( depresie LiTCD4+)- infectii oportuniste- mielosupresie2. Splenectomia - indicatii: - fenomene compresive- hipersplenism- AHAI rezistenta la tratament3. Leucafereza - pentru leucocite peste 500.000/mmc( vascozitate sg.4. Tratament simptomatic - antibiotice

110

Page 111: Hemato Cursuri

- gamaglobuline- transfuzii MER- Allopurinol5. Tratamentul manifestarilor autoimune- corticoterapie PDN 1,5 mg/kgc/zi, 30 zile- imunoglobuline i.v. 0,4 g/kg, 5 zile, repetate apoi inca 3 prize- acid folic, vitamina B12 in hemolize6. Transplantul de MO - in stadiile B si C (Binet)- la bolnavii sub 40 de ani,care au primit tratament anterior < 1 an7. Radioterapie paleativa(splenomegalie sau adenopatii gigante nonresponsive)8. Ac Mo – Alemtuzumab (CAMPATH)- anti CD52 Rituximab (MABTHERA)- anti CD20

111

Page 112: Hemato Cursuri

Terapii combinate: Fludarabina+ CFM / Fludarabina +Rituximab/ Fludarabina +CFM+Rituximab

PROGNOSTIC• Prost:- stadiul bolii ↑- timpul de dublare al Li < 12 luni- numar absolut initial de Li >50 000/mmc- cariotip aN (ex: trisomie 12- la 20-25% din pacienti)

Cluster of differentiation 38 (CD38) or Z-chain–associated protein kinase-70 (ZAP-70) may be surrogate markers of high risk subtype of CLL1. Deletions of part of the short arm of chromosome 17 (del 17p)FORME PARTICULARE

112

Page 113: Hemato Cursuri

1. Leucemia limfatica cronica cu prolimfocite (20% de tip T)- adenopatii mici- splenomegalie voluminoasa- leucocitoza importanta >100.000/mm3- prolimfocite = celule mari cu citoplasma abundenta, nucleu cu citoplasma mai densa, cu nucleol central- IFT: Ig de suprafata +, CD22+, FMC7+,- citogenetic t (11;14)- raspunde prost la tratament- supravietuirea ~ 3 ani

2. Leucemia limfatica cronica cu celule T- evolueaza frecvent cu atingere cutanata- forma cu LT CD8 (citotoxice)- splenomegalie importanta- poliartrita- limfocite cu granulatii azurofile

113

Page 114: Hemato Cursuri

- evolutie rapida

3. Leucemia cu celule "paroase" - Hairy - Cell Leukemia- mai frecventa la barbati >40 ani- splenomegalie foarte mare- adenopatii mici si putine- fenomene de tip vasculita (eritem nodos, noduli sc)- infectii frecvente - pancitopenie- celule atipice cu prelungiri citoplasmatice +Ag specifice LB (citoplasma crescuta, palida, cu margini neclare) - R CD25 ai IL2- BOM - proliferarea fibrelor de reticulina- MO - spatiul liber in jurul Li- microscopia cu contrast de faza: prelungiri pe suprafata celulelor- infiltratie cu mononucleare a pulpei rosii a splinei

114

Page 115: Hemato Cursuri

- citochimic- FA , fosfataza acida rezistenta la tartrat- Evolutie lenta- Tratament - alfa-Interferon- splenectomie- citostatice ( cazuri rezistente )(Clorambucil,2CDA- 2 clorodeoxiadenozina – Cladribine, Deoxicoformicina -Pentostatin) )

• 4. LGM (L cu Li granulare mari)- cu celule T: -neutropenie severa – infectii recurente- splenomegalie + artrita reumatoida- cu celule NK: - la mai tineri (<40 ani)- febra- hepatosplenomegalie importante- neutropenie mai putin importanta- anemie si trombocitopenie mai severe- raspuns slab la tratament

115

Page 116: Hemato Cursuri

116

Page 117: Hemato Cursuri

C5. SINDROAME MIELO-PROLIFERATIVE

Proliferarea unei clone neoplazice de malignitate joasa derivata dintr-o celula stem pluri sau multipotenta

Caracteristici:- se dezvolta din tesutul mieloid- prezinta splenomegalie- hiperplazia celor 3 linii mieloide cu predominenta uneia dintre ele- exista forme de transformare intre afectiunile din grup- fibroza reactiva (prin stimularea fibroblastilor de factori eliberati dde Mgk aN)- evolutie terminala spre LA (cu frecventa variabila in functie de afectiune).

117

Page 118: Hemato Cursuri

17.LEUCEMIA MIELOIDA (GRANULOCITARA) CRONICA• DEFINITIE Hemopatie maligna a celulei stem pluripotente caracterizata prin:- cresterea anormala a masei granulocitare totale,- aparitia de granulocite imature in singe- si mielopoieza extramedulara in splina si ficat• 2 markeri biologici: - citogenetic - cromosomul Philadelphia (Ph1)(oncogenei de fuziune bcr-abl)- citochimic – FAL scazuta sau 0.

Crs. Philadelphia prin deletie / translocatie reciproca t (9; 22).• In toti bl. (Mbl, Lbl, Ebl, Mobl)

118

Page 119: Hemato Cursuri

• Exista leucemii mieloide cronice fara crs Ph (copii, batrini, iradiati) care prezinta rezistenta la tratament (alte translocatii)• Crs Ph si in unele forme de LA (LAL, LAM)• Protooncogena normala Abl - sinteza de tirozinkinaza citoplasmatica cu rol in fosforilarea tirozinei cu rol in cresterea celulara• Gena noua (5' - bcr + 3' - abl) determina sinteza unui ARNm nou, hibrid rezultatul fiind sinteza de proteine noi cu activitate anormala a tirozin-kinazei ce vor determina o diviziune celulara permanenta nestopata

119

Page 120: Hemato Cursuri

ETIOLOGIE1. Radiatii ionizante(radiologi, bolnavi cu spondilita anchilozanta tratati cu Rx, explorari Rx repetate si la supravietuitorii accidentelor nucleare de la Hiroshima si Nagasaki)2. Substante chimice (Benzen).3. Infectii virale

120

Page 121: Hemato Cursuri

EPIDEMIOLOGIELeucemii = 3% din toate cancereleLMC = 15-20% din leucemii la adultiLMC - 1-2 cazuri/100 000B:F = 1,4-2,2 : 1Frecventa intre 30 si 60 ani. (<10% au <20 ani)

TABLOU CLINIC• Asimptomatici (~ 40%)• sau debutul poate fi:- insidios cu febra, astenie, scadere ponderala, transpiratii nocturne, jena in hipocondrul sting

121

Page 122: Hemato Cursuri

- brusc cu infarct splenic, priapism, criza de guta• Perioada de stare Subiectiv:+/- febra- intoleranta la caldura- prurit- dureri osoase si articulareObiectiv:- splenomegalie - 95% din cazuri- neteda, dura, nedureroasa- poate determina fenomene de compresiune- pot apare infarcte splenice manifestate prin dureri vii iradiate in umarul sting, febra, frecatura splenica- hepatomegalie- dureri la palparea sternului, in sp. V i.c. (semnul lui Craver)• Faza de transformare /blastica - leucemide

122

Page 123: Hemato Cursuri

- nefromegalie, hematurie- afectarea SN (nevralgii, paralizii)

PARACLINIC• nr. de leucocite >50.000 /mm3• nr. de granulocite mature si imature• toate treptele de maturatie ale seriei granulocitare• blasti in nr. (1-5%)• nr. de bazofile (5-20%)• FAL /0 (N=20 - 60) - acumulare de neutrofile senescente.• Er.- eritrocitoza tranzitorie initial- nr. N/ in special in perioada terminala• Tr - nr. la majoritatea bolnavilor (<1 milion/mmc) posibil si N- cu talie mare, cu alterari functionale

123

Page 124: Hemato Cursuri

• MO hipercelulara cu hiperplazia seriei granulocitare megacariocitare - G/E crescut = 8 - 10.• Examenul citogenetic - crs Ph1 MO in 95% din cazuri.• Tehnicile de biologie moleculara(RT-PCR = reverse transcriptase polymerase chain reaction, FISH=hibridizare in situ cu imunofluorescenta)- pot decela bcr-abl si la bolnavii Ph1-- stadializarea bolii- evaluarea bolii reziduale• acidului uric in singe si urina• LDH - ului seric• vitaminei B12 si al transcobalaminei I (sintetizata de granulocite)• lizozimului

124

Page 125: Hemato Cursuri

• histaminei sanguine si urinare responsabila de aparitia pruritului, urticariei si UGD

EVOLUTIE - 3 faze;1. Faza cronica (~ 5 ani)2. Faza de metamorfozare (accelerata) (6-9 luni):- splinei- febra neinfectioasa- in greutate cu mai mult de 10%- rezistenta la tratamentul anterior- nr de leucocite nu mai revine la normal- bazofilie > de 10-15 %- FAL- anemie progresiva- nr de trombocite- noi anomalii cromosomiale (ex. trisomia 8)- aparitia mielofibrozei

125

Page 126: Hemato Cursuri

3. Faza blastica (3-6 luni 12luni ):- Bl in MO > 30%;- in singele periferic Mbl+ Pro 25-30%.- transformarea se poate face- intr-una din formele de LA mieloblastica, (50%)- LA limfoblastica, (25%)- fenotip mixt (25%)- intr-un alt sindrom mieloproliferativ-poate fi extramedulara (mieloblastoame)- daca se obtine remisiune sub tratament in aceasta faza recaderea apare precoce, dupa citeva luni-posibil faza cronica secundara

PROGNOSTICSupravietuirea medie a bolnavilor este de - 3-5 ani.(Hy, Bs)- 10 ani (IFN)

126

Page 127: Hemato Cursuri

-se spera 20 ani (Imatinib)

COMPLICATII1. tromboze venoase, priapism, infarct splenic2. anemii3. infectii4. hemoragii5. ulcere gastro-duodenale6. criza de guta, litiaza uratica, insuficienta renala acuta7. leucostaza prin colmatarea microcirculatiei:- suferinta neurologica,- insuficienta renala acuta,- insuficienta cardiaca.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1. Reactia leucemoida L.G.C.

127

Page 128: Hemato Cursuri

Nr. leucocite < 50.000/mm3 100.000 - 300.000/mm3Nr. Bazofile absente 5 - 20%F A L crescute absenta /Splina normala tumoralaFebra prezenta (in general scazuta)

2. Metaplazia mieloida cu mielofibroza- splenomegalie importanta- moderata a nr de L ( max. 20.000 - 30.000/mm3)- eritroblasti + mielemie ~ 10% in singele periferic- eritrocite in picatura- cresterea FAL- BOM - fibroza.

3.Policitemia vera128

Page 129: Hemato Cursuri

- moderata a nr.de leucocite- FAL ; Ph1 absent

4. Trombocitemia esentiala - moderata a nr.de leucocite5. Leucemie mielo-monocitara cronica- adenopatii- infiltratii cutanate- infectii recidivante- scaderea nr de trombocite6. Mielemii reactionale (dupaagranulocitoze, crize hemolitice,metastaze MO)

129

Page 130: Hemato Cursuri

TRATAMENTFaza cronica1. ChimioterapieBusulfan 0,1 mg/kgc/zi pina la scaderea la 1/2 a nr de L, apoi se scad dozele progresiv si se intrerupe cind nr de L= 15.000/mm3, (medicamentul mai are efect inca2-3 saptamini dupa intrerupere)

130

Page 131: Hemato Cursuri

RA:- aplazie medulara (ireversibila la >20mgzi)- scaderea nr. de trombocite- fibroza pulmonara- pigmentatie cenusie a tegumentelorHidroxiuree 50 mg/kgc/zi (1,5 - 2 g/zi)- se face si tratament permanent de intretinere cu 10-15 mg/kgc/zi- avantajul -are efect imediat avind indicatie in formele cu ale nr. de L2. Interferon alfa chimioterapie- 9 MU/zi i.m. sau s.c.- realizeaza si nr de celule medulare Ph1- intirzie acutizarea3. Inhibitori de tirozinkinaza - Imatinib ( GLIVEC) 400mg/zi- Dasatinib, Nilotinib4. Grefa medulara= singura metoda de vindecare

131

Page 132: Hemato Cursuri

5. Allopurinol 300 mg/zi + hiperhidratare alcalina (citrat, bicarbonat de sodiu)6. Leucafereza in sindromul de hiperviscozitate L> 500.000/mm37.Splenectomia este indicata exceptional in caz de sechestratie splenica importanta sau de ruptura splenica

Faza accelerata- Imatinib 600-800mg/zi (sau alti inhibitori de tirozinkinaza)- Hidroxiuree 3g/zi- polichimioterapie (ex: Hidroxiuree + 6MP/6TG +Vcr + PDN)Hidroxiuree + 6MP/6TG + Citosin-arabinozid)Faza acutaSe trateaza ca o leucemie acuta

18. POLICITEMIA VERA (BOALA VAQUEZ)132

Page 133: Hemato Cursuri

Cresterea nr.de eritrocite, deci a mesei eritrocitare totale cu hiperviscozitate si hipervolemie secundarePolicitemii:• Congenitale: - mutatia genei receptorului Epo(mutatia autosomal recesiva a genei von Hippel-Lindau)- variante de Hb,- deficienta de 2,3 difosfoglicerat mutaza• Dobindite – secundare hipoxiei- primare• Cresterea masei globulare totale este peste 36 ml/kg (barbati), respectiv 32 ml/kg (femei)• Hiperviscozitatea scaderea fluxului sanguin si hipoxie tisulara

133

Page 134: Hemato Cursuri

• Mecanismul bolii consta intr-o sensibilitate anormala a celulelor susa la eritropoietina cu hiperplazie eritroblastica secundara• Frecventa maxima a bolii este intre 50 -70 ani.TABLOU CLINIC• hiperviscozitatea determina:- cefalee, vertij, acufene, tulburari vizuale, parestezii,- prurit dupa baie,- crize anginoase, dispnee, claudicatie intermitenta.• hemoragii ( prin deficit calitativ al trombocitelor)- echimoze, epistaxis, HDS, postoperatorii• tromboze venoase si arteriale (infarcte)• eritroza fetei si mucoaselor

134

Page 135: Hemato Cursuri

• prurit + semne de grataj• spleno hepatomegalie (75%)• artrita hiperuricemica, litiaza renala,• eritromelalgie• HTA

PARACLINIC• hemoglobina > 17 g%; Ht > 55% (B.>52%, F>47%)• Nr. eritrocite > 6.000.000/mm3• constante eritrocitare normale (anemie feripriva dupa flebotomii)• L (<30000/mmc), bazofilie 1-3%, Tr (<1 000 000/mmc)• VSH scazut sau 0• viscozitate sanghina crescuta• masa globulara

135

Page 136: Hemato Cursuri

• MO hipercelulara pe linia eritroblastica si megacarioblastica,- hemosiderina medulara poate fi scazuta (singerari sau flebotomii repetate)• eritropoietina circulanta este normala sau scazuta• acidul uric este crescut• Modificari cromosomiale: 95% mutatia Jak2 V617F(Janus Kinase 2) de pe crs 9pDIAGNOSTICCriterii de diagnostic:MAJOREA. 1. masei eritrocitare totale > 36 (32) ml/kg2. Saturatie in oxigen a singelui arterial > 92%3. SplenomegalieMINOREB. 1. Leucocite > 12.000/mm3 (+ bazofilie)2. Trombocite > 400.000/mm33. FAL > 100

136

Page 137: Hemato Cursuri

4. Nivelul vitaminei B12 in ser (>900 p.g./ml) si al proteinei ce leaga vitamin

• Pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii:A.1 + A.2 + A.3 sauA.1 + A.2 + 2 criterii din clasa B

Criterii de diagnostic a PV (PVSG, modificate de Pearson)

A1 cresterea masei eritrocitare totale (>25% fata de N)A2 absenta policitemiei secundareA3 splenomegalie palpabilaA4 marker de clonalitate (ex: cariotip medular aN)B1 trombocitoza > .400 000/mmc

137

Page 138: Hemato Cursuri

B2 leucocitoza cu neutrofilie >10 000/mmcB3 splenomegalie (echo/isotope)B4 colonii eritroide spontane sau scaderea nivelului Epo sericeA1+A2+A3 sau A4= PV Sau A1+A2+2B

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL1. poliglobulii false (prin volumului plasmatic)- deshidratari, pierderi de plasma2. poliglobulii adevarate secundare prin:a.hipoxie tisulara - altitudine- insuficienta respiratorie cronica

138

Page 139: Hemato Cursuri

- sindrom Pickwick- cardiopatii congenitale cianogene- anomalii ale Hb cu afinitatii pentru oxigen (methemoglobinemie, sulf hemoglobinemie) sau hemoglobine anormale cu deficit de 2-3 difosfoglicerat.b. productiei de eritropoietina fara hipoxie tisulara generalizata• hipoxia tesutului renal (stenoza de artera renala, chist renal)• tumori secretante de Epo (renale, cerebeloase, hepatoame, fibroame uterine)• dopaj cu Epo• stimulare cu androgeniEritrocitoza idiopatica (pura) = exista masei eritrocitare faraTRATAMENT1. Flebotomii 300 - 500 ml la 2-3 zile Ht 40 - 45% + Glucoza/ Dextran,

139

Page 140: Hemato Cursuri

- cantitatea si ritm in functie de virsta si de starea aparatului CV- flebotomiile repetate pierdere de fier2. Tratament antiagregant – Aspirina 100 mg/zi2. Tratament citoreductiv- daca exista complicatii tromboembolice- pentru necesar crescut de flebotomii- splenomegalie importanta- bolnavi simptomatici (inclusiv prurit necontrolat)- L >50.000/mm3- Tr >1.000.000/mm3Se face cu: Hidroxiuree 1-3gzi sau Busulfan 4-6mg/zi3. Fosfor 32 - nu se face la tineri; risc de transformare in LA (nu se mai foloseste)4. Simptomatic

140

Page 141: Hemato Cursuri

- prurit –adaus de bicarbonat sau amidon in apa de baie,anti H, inhibitori de serotonina – Fluoxetine, Paroxetine,aplicatii locale de Capsaicin crema, fototerapie (in forme refractare)- hiperuricemie - Allopurinol, hidratare, alcalinizare5. IFNα 3MU x3/sapt ( PegIFN)EVOLUTIE1. faza de eritrocitoza2. faza de epuizare compensata3. faza de epuizare, cu evolutie spre MMM4. faza de metamorfozare spre LA (10-15%)

• Policitemia vera se poate transforma in alt SMPC (mielofibroza)- ~10%• Durata medie de evolutie a bolii este de 10-20 ani.(1-3ani fara trat.)

141

Page 142: Hemato Cursuri

• Cauze de deces:- accident vascular cerebral tromboembolic- hemoragii digestive superioare- ruptura de ficat sau splina- insuficienta renala cronica prin nefropatie uratica-cancere secundare tratamentului cu imunosupresoare- leucemii acute

19. TROMBOCITEMIA ESENTIALA• Frecventa maxima intre 50 - 70 aniTABLOU CLINIC2/3 din bolnavi sunt asimptomatici.1. Hemoragii cutaneo-mucoase (epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, echimoze)2. Manifestari vaso-ocluzive:- in microcirculatie - eritromelalgia

142

Page 143: Hemato Cursuri

- vasculocerebrale - AVC tranzitor ischemic- arteriale - infarct miocardic acut, AVC, in artera splenica (rare)- venoase3. Splenomegalie – 60% +/- hepatomegalie (in evolutie se produce atrofia splinei prin infarcte).4. Prurit tegumentar.

PARACLINIC- trombocite - > 600.000/mm3 (in general peste 1 000.000/mm3)- anizotrombocitoza- cu alterare functionala (in special a functiei de agregare)- leucocite - nr. (< 40.000/mm3)- bazofilie- FAL normala

143

Page 144: Hemato Cursuri

- anemie - normocitara sau microcitara in caz de hemoragii Tr.- hematii “in lacrima" ( evolutie spre metaplazie mieloida)- medulograma - hiperplazie megacariocitara si granulocitara- megacariocite voluminoase si polilobate- acid uric - K- nivelul vitaminei B12 in singe - histaminei in singe- Modificari cromosomiale: 50% mutatia Jak2 V617F (Janus Kinase 2) de pe crs 9p cariotip 21 q-.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL1. Trombocitoze reactive din infectii acute sau cronice(rar > 1 mil/mm3) hemoragii acute

144

Page 145: Hemato Cursuri

hemolizeboli malignepostoperator (postsplenectomie)rebound (dupa trombocitopenie)anemia feripriva2. SMPCa. PV - proliferare in special pe linia eritrocitara ( Ht)b. LMC - numar de leucocite mai mare- splenomegalie mai importanta- FAL sau 0; cromosom Ph1c. MMM - splenomegalie giganta- tablou leucoeritroblastic- fibroza reticulinica si colagenica3. Sindroame mielo-displazice - anemie macrocitara- sideroblasti inelari- del 5 q-

145

Page 146: Hemato Cursuri

TRATAMENT1. trombocitofereza - pentru numar de Tr > 2 000 000/mm3, b cu AVC2. fosfor 32

3. tratament citoreductiv - Hidroxiuree 1-3g.zi- Busulfan 2 - 6 mg/zi-4. Aspirina - 100 mg/zi – antiagregant- 300 - 600 mg/zi in crizele vasoocluzive5. Anagrelide (Thromboreductin) - inhibitor al Mgk – 1-2 mg/zi6. IFNα 3Mu x3/saptSplenectomia este contraindicata (se face numai in tromboza de vena splenica)

EVOLUTIEBoala evolueaza catre - mielofibroza,- rar spre o forma de LA ( ~10%)

146

Page 147: Hemato Cursuri

20. METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA (MIELOFIBROZA IDIOPATICA/AGNOGENICA)

Clona celulara anormala determina formarea de Mgk anormale care vor elibera factori stimulatori ai fibroblastilor cu fibroza medulara secundara.

ETIOLOGIE1. forma primara2. forma secundara - intoxicatii cu fosfor, arsen, fluoruri, benzen- imunosupresive (Busulfan)- infectii (TBC, Sifilis)- neoplazii- boli de colagen- raze X

147

Page 148: Hemato Cursuri

- in evolutia altor SMPC (LMC, PV)Frecventa maxima intre 40 - 60 aniTABLOU CLINIC1/3 din bolnavi sunt asimptomatici.Debutul bolii:- astenie, dureri osoase, dureri in hipocondrul sting- rar prin infarct splenic- paloare, subicter- purpura- splenomegalie moderata sau giganta- hepatomegalie moderata sau giganta- hipertensiune portala- adenopatii- hematopoeza extramedulara in ganglioni, rinichi, suprarenale, intracranian, in seroase (exudate)- anorexie, scadere in greutate, febra in stadiile avansate.

148

Page 149: Hemato Cursuri

2 faze: 1. proliferativa (granulocitoza + trombocitoza eritrocitoza).2. cu pancitopeniePARACLINIC- anemie normocroma, normocitara- numar de L (< 40.000/mm3), /N / - nr. de Tr. (< 1 mil/mm3), /N / - FSP - anizocitoza si poikilocitoza eritrocitara- hematii “in lacrima" sau “in picatura"- eritroblasti- deviere la stinga a formulei leucocitare (mielemie), bazofilie- megalotrombocite cu anomalii de granulatie- nuclei de megacariociti sau megacariociti circulanti.- FAL / numar crescut de reticulocite (din focarele de eritropoeza extramedulara)- MO - punctia sternala frecvent alba

149

Page 150: Hemato Cursuri

- hiperplazia seriei granulocitare si Mgk eritrocitare.- fibroza reticulinica sau colagenica- BOM - proliferarea fibrelor de reticulina si colagen• Rx : modificari osoase (osteoscleroza) - densitatii osului• acidului uric• histaminei• LDH,• bilirubinei,• fosfatazei alcaline serice.

Proposed WHO criteria for PMFMajor criteria• Presence of megakaryocyte proliferation and atypia, usually accompanied by reticulin and/or collagen

150

Page 151: Hemato Cursuri

• WHO criteria for PV, CML, MDS, or other myeloid neoplasm not met• Demonstration of a clonal marker (eg, JAK2 or MPL)Minor criteria• Leukoerythroblastosis• Increase in serum lactate dehydrogenase level• Anemia• Palpable splenomegaly• Diagnosis requires meeting all 3 major criteria and 2 minor criteria.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL1. LMC - numar > de leucocite

151

Page 152: Hemato Cursuri

- cromosom Ph- mielofibroza mai rara si < exprimata2. Leucemia cu celule "paroase" - nu exista anomalii de forma a Er- fibroza medulara este mai putin importanta- sunt prezente celule "paroase“3. Sindroame mielo-displazice4. Carcinom metastatic5. Mielofibroze secundare: MM, LES, PAN, histiocitoza X6. Leucemia limfatica cronica7. Limfom primar splenic

TRATAMENT1. Anemie severa - androgeni (fluoxymeaterone, oxymetholone)+ PDNDanazol 200-800 mg /zi- transfuzii MER +/- EPO- hemolitica - Prednison 40 mg/m2/zi

152

Page 153: Hemato Cursuri

2. Chimioterapie cu Busulfan sau Hidroxiuree - forme cu un numar de L/Tr- cu splenomegalie giganta3. Talidomida + PDN (simptome generale)3. Radioterapie pe - splina -infarct splenic,- splina foarte mare cu CI de splenectomie-anemie hemolitica importanta- abdomen (metaplazie mieloida peritoneala)- arii dureroase intense- tumori fibrohematopoietice extramedulare4. Splenectomie, - splenomegalie dureroasa sau cu infarcte multiple- hipersplenism cu trombocitopenie severa- hipertensiune portala- hipercatabolism important5. IFNα (doze mici)6. Transplant de MO - ALLOTRANSPLANT (<55 ani)

153

Page 154: Hemato Cursuri

21. LEUCEMIILE ACUTE

DefinitieGrup heterogen de afectiuni maligne cu caracter monoclonal aparute prin afectarea CSH

154

Page 155: Hemato Cursuri

Proliferare a precursorilor hematopoietici putin diferentiati, incapabili de maturare

Etiologie: Necunoscuta1. Factori ereditari – frecvenţe crescute la gemeni monivitelini2. Anomalii cromosomiale:Sdr. Down (21+), sdr. Patau (13+), sdr. Klinefelter (XXY), anemie Fanconi, sindrom Bloom, aγγ congenitale, sdr. ataxie- telangiectazie3. virusuri – HTLV1, virusul Epstein-Barr (v. cu reverstranscriptaza)4. Benzen, pesticide, fumat, oxid de etilen, vopseluri5. Medicamente: Chimioterapice (alkilante), inhibitori de topoizomerază II,Cloramfenicol, Fenilbutazona (instabilitate cromosomiala), clorochina,

155

Page 156: Hemato Cursuri

6. Raze X7. In evolutia unui SMPC (LGC), SMD, HPN

ClinicI. Semne generale(astenie, alterarea starii generale + in greutate)

II. Semne de insuficienta medulară(prin infiltrarea şi înlocuirea măduvei ososase cu celule leucemice)1. Sindrom anemic - paloare, astenie, dispnee2. Sindrom infectios - febra, infectii prin granulocitopenie(frecvent faringiene, perianale, piele, plamani, cu etiologie stafilococ, BGN)3.Sindrom hemoragipar (purpură, epistaxis, gingivoragii, hematoame, singerari in organe) - prin scaderea numarului de Tr.

156

Page 157: Hemato Cursuri

III. Semne de proliferare(infiltrare cu celule maligne)- Splenomegalie Hepatomegalie- Adenopatie; masa mediastinala (cel T)- Dureri osoase (spontane si la percutie)- Rx. - aspect de benzi clare metafizare- Artralgii- Tumori - osoase- testiculare, ovariene- Meningite (cefalee, varsaturi, tulburari de vedere)- Atingeri de nervi cranieni- sindrom de hipervâscozitate- leucemide = noduli roşii-albăstrii cu diam. mm -> 2 – 3 cm

Paraclinic- Anemie aregenerativa

157

Page 158: Hemato Cursuri

- Neutropenie - > pot lipsi la debut- Trombopenie- Blasti in periferieNumar de leucocite - /N /, + Hiatus leucemic- Mielograma - blasti > 30%- Punctia lombara - in LAL - localizare meningee

- Bilant al hemostazei - CIVD - fibrinogenul- timpul Quick, APTT- PDF- Acid uric retentie azotata (IRA) – nefropatia urica- Prelevari bacteriologice(in functie de semnele clinice pentru identificarea focarelor infectioase)

158

Page 159: Hemato Cursuri

Măduva hipercelulară (examinare > 500 celule > 30% blasti = LA)

II. Diferentierea LAL – LAM

1. Morfologic - Mbl. - cromatina cu aspect fin, 2-5 nucleoli- granulaţii azurofile sau corpi Auer -> bastonase azurofile- corpi Phi (particule hidroxi-peroxidazo-pozitive)- Lbl. - sunt mai mici decat Mbl.-cu nr. <de nucleoli cu citoplasma mai putina, agranulară

2. Examenul citochimic Mbl. - reactie + pentru mieloperoxidaza - MPOX

159

Page 160: Hemato Cursuri

- cloracetatesteraza – CAE - pozitivă (LA M2, LA M3)Monoblasti - r + pt. esteraze "nespecifice"Lbl. - PAS + - granule in blocuri grosolane, perinuclearPAS + posibila si pentru – Ebl, Monobl., MgKbl. Mbl - aspect fin- r + pt. TdT (terminal deoxinucleotidil - transferaza)Fosfataza acidă pozitivă în Lbl. Tip T.3. Ex. M.E.- MPOX – perinuclear (nu s-au constituit granulatii in reticulul endoplasmic - ex. citochimic este negativ )- Molecule electronodense de feritina in mitocondrii - in Ebl. imaturi (posibil PAS +)- POX plachetaraGranule - > Mg Kbl.

160

Page 161: Hemato Cursuri

Membrane de demarcatie

- Granulatii specifice (varianta microgranulara) in LAP (nu se evidentiaza in M.O.)

4. Imunofenotipare cu Ac monoclonali - citometrie cu flux dupa marcare cu Ac impotriva Ag de suprafata-depisteaza Ag celulare specifice de linie celulara / de treapta de maturatie- Indicatii : diagnostic, prognostic, aprecierea bolii reziduale dupa tratamentLAL - B - CD10, CD19, CD22, CD79

LAL - T - CD3, CD5, CD7

Mbl - CD13, CD33, anti MPOX (+ in std. de proenzima)Monobl. - CD14, CD15

Antiglicoforina A - Ebl. imaturiCD41, CD42, CD61 - MgKbl.

161

Page 162: Hemato Cursuri

CD34 - pentru formele foarte imature cu prognostic prost

5. Examene citogenetice si de biologie molecularaStabilesc categorii cu raspunsuri particulare la terapie - favorabil- nefavorabilex. - 5 (IL4, IL5) au prognostic prost.

21. CLASIFICAREA LAM (dupa FAB)• LA Mo - LA cu diferentiere mieloida minima- blasti agranulari, fara corpi Auer• LA M1 - LA Mbl fara maturatie (bine diferentiata)- > 3% din Mbl sunt MPOX + sau au corpi Auer- promielocite 10%

162

Page 163: Hemato Cursuri

- celule monocitare 10%• LA M2 - LA Mbl cu maturatie (mieloblasto-promielocitara)- promielocite 10-20%- celule monocitare < 20%- t (8,21)Varianta M2 – basoblasti cu granulatii basofile• LA M3 - LA promielocitara- > 30% Pro anormale cu granulatii si corpi Auer in manunchiuri- varianta hipogranulara- t (15:17) - marker citogenetic ; proteina himera PML/RAR-α- frecvent + CIVD (coagulare intravasculara diseminata)• LA M4 - LA mielo-monocitara- Mbl > 20%- Monoblasti 20 - 80% din CNE (celulele noneritrocitare) sau > 5000/mm3

163

Page 164: Hemato Cursuri

2 variante - LA M4Eo - > anomalii ale cromozomului 16 (inversiune)- LA-M4Bazo• LA M5 - MA monocitara- 80% celule monocitoide- M5a - monoblasti > 80% (nediferentiata)- M5b - monoblasti < 80% (diferentiata)- promonocite + monocite > 20%- Lisosinurie → afectare tubulara renala• LA M6 - Eritroleucemia (boala di Guglielmo)3 stadii - eritremia pură- eritroleucemie - Ebl > 50% din cel. medulare nucleate- Mbl > 30% din cel. noneritroide- leucemie - aspecte M1, M2, M4• LA M7 - Megakarioblastica- > 30% din celulele nucleate sunt Mgkblasti- se poate asocia cu mielofibroza acută.

164

Page 165: Hemato Cursuri

22. LEUCEMIE ACUTA MIELOBLASTICA• Incidenta creste cu varsta. 2,3/100 000 → 12,2/100 000 >65 ani• Caracteristici:- Mai rar - adenopatii- splenomegalie- decit in LAL, (exceptia LA monoblastica)Atingerea SNC - exceptionala (posibila in M4, M5)LAM3 - > CIVD - > blastii elibereaza factori procoagulantiLAM4-5 - hipertrofie gingivala- invadare cutanata- invadare SNC- ± tulburari de coagulareFormatiuni tumorale localizate (celule leucemice ) = sarcom granulocitar (clorom)

165

Page 166: Hemato Cursuri

Tratament• Inductie - Antraciclina – Daunorubicina/ Adriamicina+ Cytosina-Arabinoside (ARA-c)+/- 6-Thioguanina+/- ETO7-10 zile, 1-2 ciclurisau ARA-c in doze mari.Tratamentul aplazie - profunda si prelungita timp de 2-3 saptaminiNecesita tratament de intretinere si consolidare.Remisiune aproximativ 1 an, 65 - 75% din cazuri.RC = - PMN > 1500/mmc, Tr >100 000/mmc nu sunt celule blastice in SP <5% Bl in MO ; fara corpi Auer nu sunt focare leucemice extramedulare

166

Page 167: Hemato Cursuri

Grefa de M.O. (Allo, auto grefa) - la debutul primei RC (< 55-65 ani)

LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITARA- Acid all trans retinoic +/- chimioterapie (Daunorubicina + Citozin– Arabinozidă)

Acidul All trans retinoic (ATRA) maturare si diferentiere celularaSdr de ATRA (in primele 3 saptamani)– febra, dureri toracice, dispnee, infiltrate pulmonare- Tratamentul CIVD- Heparina +/- acid epsilon amino-caproic- Transfuzii de masa trombocitara şi plasma proaspata

Tratament adjuvant (suportiv)• transfuzii MER

167

Page 168: Hemato Cursuri

• transfuzii MT• prevenirea si tratarea infectiilor- izolare ; cateter multiluminal,- sterilizarea florei intestinale- antibioterapie (cefalosporină + aminoglicozid)alergici – Aztreonam, Imipenem sau Piperacilina ± Vanco+ Amfotericina B (febra este > 7 zile )- prevenirea infecţiilor fungice (Clotrimazol, Nistatin)• factori de crestere celulara(↓ % infecţiilor + ↑ sensibilităţii la citostatice)• profilaxia / tratarea hiperuricemiei

• Factori de prognostic sever:- virsta > 60 ani, statusul de performanta,- anomalii crs. -5, -7, t (9,22), anomalie 12p- tipuri M4, M5

168

Page 169: Hemato Cursuri

- aparitia dupa agenti citotoxici, iradiere- celule leucemice ce exprima gena 1( rezistenta la medicamente - antracicline)Boala reziduala-RT-PCR (anomalii moleculare)- FISH (hibridizare fluorescenta in situ) – aberatii citogenetice

23. LEUCEMIE ACUTA LIMFOBLASTICAClasificare FAB• LAL1 - Lbl. de talie mica, fara nucleoli, omogeni- la copil• LAL2 - la adult- Lbl. de talie inegala, nucleolati, cu citoplasma abundenta• LAL3 (rara 1-2%)- Lbl. tip B, mari cu citoplasma hiperbazofila, cu multe vacuole

169

Page 170: Hemato Cursuri

- are frecvent manifestari extramedulare + anomalii metabolice

• LAL –T – mai frecvent la barbati , adulti (20%)- + masa mediastinala

Clinic• Adenopatii• Splenomegalie• Atingere SNC - invadare meningee- localizare - encefalica / n. cranieni- determina: cefalee, varsaturi, tulburari de vedere• Frecvente localizari osoase• Localizari testiculare si ovariene in recidive.

170

Page 171: Hemato Cursuri

• LAL/Limfomul cu celule T al adultului : - HTLV1- Adenopatii generalizate- Hepatosplenomegalie importante- Infiltrare cutanata- hiperCa + leziuni osteolitice- LiT CD4+ pleiomorfice- Anemie şi trombocitopenie rare- Evoluţie fulminanată- Frecvente infecţii oportuniste (imunodepresie)- Există forme cronice cu leziuni cutanate

Tratament• Inducerea remisiunii (inducţie ):• 6 sapt. - PDN 2-3 mg/kg/zi + Vincristina 1,4 - 2 mg/m2/saptAdult - > +/- Ciclofosfamida, Daunorubicina, L-Asparaginaza

171

Page 172: Hemato Cursuri

• + Tratament adjuvant (ca în LAM)- transfuzii MER, masa trombocitara- Antibiotice - risc major PN < 500/mm3(septicemii cu BGN/ CGP)• Tratamentul hiperuricemiei: Alcalinizarea urinii + Allopurinol• Remisiunea se obtine - 75% din cazuri la adulti- > 90% din cazuri la copii• Tratament de intretinere 3-4 ani- 6 - MP + MTX, Vcr, PDN realizeaza masei tumorale reziduale+ cure de reinductie (consolidare) -> PDN + Vincristina+ tratament preventiv al localizarii la SNC• Chimioterapie intrarahidiană (Metotrexat + HHC+ ARA-c)) +/- iradiere

172

Page 173: Hemato Cursuri

• Grefa de maduvă osoasă (allo sau autogrefă) - la debutul primei remisiuni complete , în special în L3, nr. ↑ de L, citogenetică nefavorabilă•Evolutie• in caz de remisiune -> (Bl. < 5% in M.O.)- supravietuire - 5 ani – copil / 1,5 - 2 ani - adult• in caz de esec terapeutic supravietuirea este de citeva luni.• Recaderile - necesita reluarea chimioterapiei initiale +/- alte chimio - daca se obtine remisiune noua aceasta este mult mai scurta

• Factori de prognostic sever

173

Page 174: Hemato Cursuri

- virsta > 14 ani (>35 ani)- la debut nr. de leucocite > 100.000/mm3 (50 000/mmc)- la barbati (risc de recadere testiculara) se face iradiere testiculara- fenotip B- anomalii cromosomiale (t (4,11), t (9, 22)), t(8 ;14), t(1 ;19)- tipul L3- întârzierea în instalarea remisiunii complete.

174

Page 175: Hemato Cursuri

24. MIELOMUL MULTIPLU

Definiţie• Boală care apare prin transformarea malignă a LB posibil şi pre B• Celulele maligne au aspect de Pl şi secretă Ig monoclonale, invadează măduva osoasă determinând leziuni osteolitice

Proliferarea plasmocitelor determină:1 – formarea de tumori cu plasmocite2 – leziuni osteolitice (IL-1 şi -TNF) produse de plasmocite activează osteoclastul3 – hiper Ca4 – infiltrarea difuză a MO cu insuficienţă medulară

Sinteza de Ig monoclonale determină:175

Page 176: Hemato Cursuri

1. Hipo policlonală → infecţii2. Creşterea volumului plasmatic - falsă anemie-falsă hipoNa3. Creşterea vâscozităţii (IgG3, IgA)4. Interacţiuni cu factorii coagulării → scăderea activităţii lor→ sindrom hemoragipar5. Interacţiunea cu celule - eritrocite → fişicuri- alterarea funcţiilor leucocitare- alterarea funcţiilor trombocitare6. Amiloidoza (IgD)7. Crioglobuline8. Afectare renală → lanţuri uşoare → afectare tubularăTablou clinic• Vârsta: 50 – 60 ani• Asimptomatic: 10 – 15 ani

176

Page 177: Hemato Cursuri

• Debut - astenie, infecţii repetate, scădere în greutate- durere lombară - > iniţial discontinui, apoi continui+ toracică sensibilitate osoasă fracturi osoase tumori osoase- Artralgii (amiloid, CI, asociere cu poliartrita reumatoidă)- Manifestări neurologice - paraplegie prin compresiune- polineuropatie sensitivo-motorie- IRC prin - afectare tubulară = sindrom Fanconi(aminoacidurie, glucozurie, fosfaturie, uricozurie, bicarbonaturie)- depozitarea paraproteinelor în glomeruli- amiloidoză

177

Page 178: Hemato Cursuri

• IRA prin - deshidratare- calcemiei- acidului uric- sindroame de hipervâscozitate- neurologic: cefalee, ameţeli, acufene, confuzie -comă, convulsii- oftalmologic: vene, dilatări/îngustări, exudate, hemoragii- insuficienţa cardiaca- hipercalcemie – neurologic ca sindromul de hipervâscozitate- polidispsie, poliurie- greţuri, vărsături- constipaţie- anemie- infecţii recurente- sindrom hemoragipar- crioglobuline → urticarie, acrocianoză

178

Page 179: Hemato Cursuri

- hepato/splenomegalie, adenopatii, interesare pleură/plămân (rare)

Date de laborator• anemie normocromă/normocitară, hematii în fişicuri• numărul leucocite N/ • foarte rar plasmocite, eritroblaşti• număr trombocite N / • M.O.- stern – consistenţă moalePl 10 – 90% (BOM – infiltrate nodulare cu Pl)• Electroforeza sanguină- proteinelor- IgG, IgA, IgD, IgE, IgM- Lanţuri uşoare (, K)- Nesecretant 1 – 2%• Proteinurie Bence-Jones(precipita la 60 C si se redizolva la fierbere)

179

Page 180: Hemato Cursuri

- VSH crescut (> 100 div/h)- acidul uric- Ca- FAS- fosfaţii- alterarea testelor de coagulare- LDH- 2-microglobulina – proporţională cu volumul tumoral Anomalii cromosomiale- Rg - osteolize: calotă, coaste, stern, clavicule, omoplaţi,vertebre, bazin, femur, humerus – epifize proximale

180

Page 181: Hemato Cursuri

- osteoporoză- osteoscleroză

CRITERII DE DIAGNOSTICMajore1. Plasmocitoza in biopsia tisulara2. Pl >30% in MO3. Ig monoclonale – IgG >3,5g%- IgA >2g%- Lanturi usoare >1g/24 ore

Minorea. Plasmocitoza medulara 10-30%b. Ig monoclonale – IgG <3,5g%- IgA <.2g%c. Leziuni litice osoased. ↓ Ig N – IgM < 50mg%- IgA <100mg%- IgG <600mg%

181

Page 182: Hemato Cursuri

Variante de M.M.1. MM asimptomatic (smoldering)2. Leucemia cu Pl - 20% cel. mielomatoase în sg.- poate apare de la început sau în stadiul terminal

182

Page 183: Hemato Cursuri

3. M.M. nesecretor – identificarea Ig monoclonale în citoplasmă celulelor mielomatoase din M.O.4. MM osteosclerotic (sdr POEMS) - Pl. în MO < 5%- + adenopatii- polineuropatie sensitivo-motorie- trombocitoza- policitemie± ginecomastie, atrofie testiculara, hiperpigmentare, hipertrichoza- tratament prin iradiere5. M. solitar al osului – posibil evoluţie spre MM6. Plasmocitom extramedular (cel mai frecvent pe căile respiratorii,dar poate fi în orice ţesut)

Diagnostic diferenţial183

Page 184: Hemato Cursuri

A. Boli cu - patie monoclonalăI. Esenţială - Ig < 3 g%, nu creşte- plasmocite < 10%- Ig policlonale normal – limite fiziologice- nu există leziuni osteoliticeII. Secundare - Colagenoze- Boli cutanate: psoriazis- Hiperparatiroidism- HC, CH- Boli infecţioase: TBC, SIDA, EI- Neoplazii - non B– cancere solide- SMP acute/cronice- LLC cu celule T- neoplazii B - LLC cu celule B- LMNHB. Boli asociate cu plasmocitoză- TBC- Sifilis- Cancere metastatice

184

Page 185: Hemato Cursuri

- Colagenoze- Reacţii la medicamente

C. Boli asociate cu leziuni osteolitice- Metastaze osoase- HiperparatiroidismTratamentCazuri asimptomatice cu volum tumoral mic – observaţie1. Măsuri generale- evită eforturile fizice- antialgice- iradiere locală- remineralizare: - vitamina E- NaF- Anabolizante- Calcitonina- Bifosfonati (Pamidronat, Clodronat)(inhiba resorbtia osteoclastica a osului)

185

Page 186: Hemato Cursuri

2. Tratamentul hiper Ca- hidratare- saluretice- corticoizi în doze mari- Calcitonina/ Bifosfonati- citostatice – Mitramicina

3. Tratamentul hiperuricemieiAllopurinol 300-600 mg/zi + hidratare + diureza alcalina4. Sindromul de hipervâscozitatePlasmafereză5. Tratamentul IRC - tratamentul 2,3,4- tratamentul infecţiei urinare- diureză corespunzătoare- eşec → dializă6. Tratamentul IRA- hidratare + alcalinizare- forţarea diurezei

186

Page 187: Hemato Cursuri

- plasmafereză- dializă7. Tratamentul paraparezei prin tumoră intrarahidiană- chirurgical – Laminectomie8. Citostatice Interferon α + PDN 1 mg/kg/zi 4-7 zile sau pulsterapie Metil-prednidolon 1 g/zi – 5 zile- Melphalan- Ciclofosfamidă- Vincristin- Antracicline (Doxorubicină, Daunorubicină)- Metotrexat- Derivaţi nitroz-uree

6. Transplant de MO7. Metode noi: AcMo anti IL6, anti R IL6

187

Page 188: Hemato Cursuri

8. Forme rezistente / recaderi –inhibitori de proteosomi-Bortezomib- imunomodulatori –Talidomida, LenalidomidaRăspuns la tratament = Ig cu 75% şi PBJ < 10% din valoarea iniţială

188

Page 189: Hemato Cursuri

SINDROAME HEMORAGIPARE

1. Purpure vasculare congenitale sau dobindite.

2. Alterarea numarului sau calitatii trombocitelor.

3. Deficite congenitale sau dobindite ale factorilor coagularii

4. Activarea fibrinolizei

5. Activarea sistemului monocit-macrofag

6. Purpura ortostatica, mecanica

7. Purpura prin prezenta in exces a anticoagulantilor naturali/dobinditi

189

Page 190: Hemato Cursuri

25. PURPURE VASCULARE

• Mecanisme:- defect de endoteliu, matrice din zona subendoteliala sau tesut conjunctiv- formare de vase anormale

A. Prin malformatii structurale ale vasului si tes. conjunctiv- anomalii ale colagenului (boala Ehlers- Danlos, Osteogenesis imperfecta)- deficit congenital de hidroxilizina- Pseudoxanthoma elasticum

B. Prin anomalii dobindite ale tesutului conjunctiv

190

Page 191: Hemato Cursuri

1. Avitaminoza C (scorbutul)- clinic - gingivoragii + gingii tumefiate si dureroase- hematoame- petesii pe fata mediana a bratelor, in jurul foliculului de par- mecanism - deficit de sinteza al hidroxiprolinei- tratament - vitamina C 1 g/zi2. Purpura senila- mecanism - colagenului, elastinei si celulelor grase din derm- localizata pe fata de extensie a bratelor pe marginea radiala a antebratelor, pe fata dorsala a miinilor si pe git3. Purpura casectica - prin deficit complex de vitamine

191

Page 192: Hemato Cursuri

4. Purpura din tratamentul prelungit cu corticosteroizi- mecanism - catabolism proteic cu subtierea peretelui vascularC. Purpure vasculare congenitale (leziuni la nivelul zonei subendoteliale)

26.Boala Rendu-Osler (Telangiectazia hemoragica ereditara)- Se transmite autosomal dominant.- Defect al peretelui venos cu formare de fistule a-v pulmonare- Telangiectazii cu diam. 2-3 mm, rosii purpurice ( fata, urechi, buze, sublingual, pe marginea limbii, pe palme sau plante, plate, se albesc la presiune, pot conflua)- telangiectazii pe tractul gastro-intestinal, respirator sau genito-urinar (epistaxisuri,

192

Page 193: Hemato Cursuri

gastro-intestinale, hemoptizii, singerari cerebrale)- in evolutie anemie feripriva-Diagnosticul : hemoragii repetate + telangiectazii + AHCDg. diferential - telangiectaziile din sclerodermie- boala Fabry (deficit de metabolism glicolipidic - galactozidaza) cu noduli aproape negrii si luciosi.Tratament: - simptomatic- tamponari cu unguente cu Dermatol in epistaxis- transfuzii de MER; preparate de Fe- acid folic 10 mg/zi, vitamina B12 1000 la 3 luni- chirurgical pentru fistulele arterio-venoase abordabile

193

Page 194: Hemato Cursuri

D. Purpure vasculare prin leziunea celulelor endoteliale

27. Purpura Henoch-Schonlein- frecventa la copii si adultii tineri- precedata de o infectie respiratorie (faringita streptococica) sau asociata cu alergii alimentare sau medicamentoase (Sulfamide)- RI prin CI (contin IgA) cu permeabilitatii vasc. hemoragii si exudate - leziuni cutanate: purpura palpabila /rash urticarian, pe fata de extensie a bratelor si membrelor inferioare si pe fese- manifestari articulare si musculare:poliartralgii si/sau artrite acute frecvent la membrele inferioare.- manifestari gastro-intestinale: colici abdominale, periombilicale melena sau perforatie intestinala rara

194

Page 195: Hemato Cursuri

- manifestari renale: hematurie, proteinurie, edeme GNA focala de tip mezangial- teste de hemostaza normale; test Rumpel Leede pozitiv- evolutie buna, autolimitata in medie timp de 1- 6 saptamini in valuri / in 5 - 10% din cazuri evolueaza cu IRA- tratament - repaus- corticoterapie ( manifestari articulare si musculare)- trofice venoase

Purpure secundare unor boli inflamatorii si metabolice1. Infectii virale- virus hepatitic B, virus Epstein - Barr- bacteriene - purpura fulminans din meningococemii- Rickettsii

195

Page 196: Hemato Cursuri

2. Medicamente: Sulfonamide, Penicilina, Alloputinol]3. Purpura hiperglobulinemica(boala Waldenstrom, crioglobulinemie mixta, mielom multiplu)4. Purpura ortostatica sau mecanica.

28. PURPURA TROMBOCITARAI. Productie 1. Numar de megakariocite in MO- infiltrarea MO ( leucemii, limfoame, MM, metastaze medulare)- hipoplazie medulara- anomalii congenitale (pancitopenia Fanconi, trombocitopenia ciclica)2. Trombocitopoieza ineficienta- anomalii ereditare - trombocitopenia autosomal dominanta

196

Page 197: Hemato Cursuri

- Boala May-Hegglin; Sindromul Wiskott Aldrich- anemia megaloblastica- sindroame mielo-displaziceII. duratei de viata1. distructie - purpura trombocitopenica autoimuna- purpura postransfuzionala- purpura neonatala alloimuna- purpura imunologica secundara2. consum - PTT /SHU/ hemangiom cavernos / infectii acuteIII. Sechestrarea trombocitelor in splina ( de hipersplenism)

PURPURA TROMBOCITOPENICA AUTOIMUNA

197

Page 198: Hemato Cursuri

AutoAc (IgG) antiTr duratei de viata a Tr la 1-2 zile (N = 10 zile)

A)FORMA ACUTAFrecventa la copiii miciEtiologia nu se cunoaste (v.gripal, rubeolic, Epstein-Barr, hepatitic, HIV)Debutul acut cu:- petesii si echimoze dispuse pe tot corpul- epistaxis- gingivoragii- bule hemoragice bucale- singerari gastro-intestinale si genitale- hematurieParaclinic - Tr. < 50.000/mm3- anemie posthemoragica acuta- TS- MO normala cu megakariocite numar N/ - Ig de pe suprafata Tr

198

Page 199: Hemato Cursuri

Evolutia- autolimitata pina la 6 luni,-in 25% din cazuri se cronicizeazaTratament:- igiena tegumentelor si mucoaselor- Prednison 2 mg/kg/zi - perioade scurte, in cazuri grave- transfuzii masa trombocitara - cazuri foarte grave- Plasmafereza - daca exista risc de hemoragii cerebrale- Nu se practica splenenectomia (risc infectios major)Precedata de vaccinare antipneumococica- imunoglobuline i.v. in doze mari - 400 mg/kg/zi, 5 zile; sunt indicate in special la NN, copil si gravide

199

Page 200: Hemato Cursuri

B)FORMA CRONICAF:B = 3 : 1Clinic:- debut insidios- astenie- petesii- echimoze- epistaxis- gingivoragii, bule hemoragice bucale- singerari gastrointestinale, hematurie mai rare decit in forma acuta- hemoragie intracerebrala foarte raraParaclinic:- numarului de Tr- scaderea Hb- MO cu nr. de magakariocite tinere (x 4- 8 N)- anticorpi antitrombocitari (fata de complexul IIb - IIIa, Ib)

200

Page 201: Hemato Cursuri

Tratament:- corticoterapie - mecanisme - inhiba activitatea fagocitara a Mcf - scade sinteza de anticorpi- creste rezistenta capilarelor- PDN: 1 mg/kg/zi timp de 3 luni, apoi pina la remisiunepentru nr. de Tr moderat scazut 20- 30 mg/zi, 6 luni- splenectomie in cazurile rezistente la corticoterapie > 6 luni- imunosupresoareAzatriopina Vinblastin sau Vicristin cel putin 3 l/CFMin cazurile rezistente la corticoterapie.- Danazol 600 - 800 mg/zi- Gamaglobulina i.v. in doza (blocarea sistemului monocit- macrofag)(400mg/kg/zi, 3-5 zile)

201

Page 202: Hemato Cursuri

Evolutie:- indelungata timp de ani- este posibila evolutia ciclica sau remisiune- vindecare in 90% din cazuri la copii si 70% din cazuri la adult.

PURPURA TROMBOCITOPENICA AUTOIMUNA SECUNDARA

Apare in:1. Lupus eritematos sistemic2. Leucemia limfatica cronica3. Limfoame maligne4. Infectia HIV- mecanisme: perturba maturarea megacariocitului si determina formarea de autoanticorpi antiTr- se trateaza cu Zidovudine (AZT)Sindromul Evans = AHAI+PTAI

202

Page 203: Hemato Cursuri

PURPURA ALLOIMUNA1. Neonatala- prin incompatibilitate materno-fetala- anticorpi antiTr impotriva Ag trombocitare ale fatului- sindrom hemoragipar: petesii, echimoze, hematoame2. Posttransfuzionala- la o saptamina dupa o transfuzie de singe- numarului de Tr dureaza 2 - 6 saptamini- anticorpi anti PlA 1

(reactii de aglutinare si RFC pozitive)- tratament: - Corticoizi- Plasmafereza- Exanguinotransfuzie

PURPURA TROMBOCITOPENICA POST-MEDICAMENTOASA

203

Page 204: Hemato Cursuri

1. Medicamente care actioneaza la nivelul maduvei:- Citostatice - Citosin – Arabinosida, Daunorubicina, Busulfan, MTX,Ciclofosfamida- Diuretice tiazidice- Estrogeni- Etanol2. Medicamente ce actioneaza prin mecanism imun- antibiotice- Chinina si Chinidina- hipnotice, anticonvulsivante- arsen- metil-dopa- diuretice tiazidice- saruri de aur- Heparina- Aspirina

204

Page 205: Hemato Cursuri

Mecanisme de actiune:a. tip haptena: medicamentele se combina cu proteine plasmatice, se vor sistetiza anticorpi impotriva acestui complex, complexele imune formate depunindu-se pe Tr indepartate de sistemul reticuloendotelial (monocit, macrofag).b. medicamentele se leaga de Tr, se vor forma anticorpi impotriva acestui complex, rezultatul fiind distrugerea trombocitelor

CLINIC SI PARACLINIC- sindrom hemoragic cutaneo-mucos sever: - petesii, hematoame, gingivoragii, bule hemoragice bucale- numarului de Tr (10.000 - 20.000/mm3)- in MO numarul de megakariocite intens trombocitogene

205

Page 206: Hemato Cursuri

TRATAMENT- intreruperea medicamentului- reechilibrarea volemica- corticoterapie- plasmafereza- perfuzie de masa trombocitara.

29. PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA (SINDROMUL MOSCHKOWITZ)

- Cauzele necunoscute- forme primare (idiopatice)- forme secundare : sarcina, LES, rejetul de grefa, infectii (E Coli secretoare de verotoxina, meningococ, mycoplasme, v. Coksackie), neoplazii, contraceptive, Ab, interventii chirurgicale, vaccinuri, raspuns imun aN)- Varsta 30-40 ani

206

Page 207: Hemato Cursuri

- Ocluzie trombotica diseminata a microcirculatiei- Leziunea anatomo-patologica - trombi hialini cu obstructia arteriolelor si capilarelor (nu exista necroza fibrinoida /infiltrat perivascular)TABLOU CLINIC- sindrom hemoragipar: petesii, echimoze,hemoragii gastro- intestinale, hematurie, hemoragii retiniene- sindrom neurologic (intermitent, fluctuant):-cefalee, vertij, convulsii,confuzie, hemipareze, paralizii de nervi cranieni.- disfunctie renala:- proteinurie, hematurie, retentie azotata- anemie hemolitica microangiopatica- febra diverse : aritmii, tulburari gastro-intestinale, dureri abdominale.PARACLINIC

207

Page 208: Hemato Cursuri

- numarului de Tr sub 50.000/mm3- FSP: schizocite, hematii in coif, microsferocite,- numarului de reticulocite- LDH ,- hemoglobinurie, hemosiderinurie,- test Coombs negativ,- teste de coagulare N (fara PDF)( in evolutie teste ca in CIVD)- hematurie, proteinurie, retentie azotataSHU este asemanator PTT, fara sindrom neurologic

TRATAMENT-plasmafereza- splenectomie forme cronice-Vincristina- corticosteroizi in doze mari antiagregante plachetare

208

Page 209: Hemato Cursuri

- exsanguinotransfuzie

Evolutie- mortalitate 80% (fara plasmafereza)- supravietuire 80% (cu plasmafereza)

TROMBOPATIIConstitutionale1. Trombastenia Glanzman- transmitere autosomal recesiva- absenta unui complex gp membranar care este R pentru fibrinogen cu deficit de agregare Tr

2. Distrofia trombocitara hemoragica Bernard-Soulier- transmitere autosomal recesiva- deficit de gp membranara = receptorul pentru f. Von Wilebrand

209

Page 210: Hemato Cursuri

- sindrom hemoragic precoce si sever

3. Anomalii ale metabolismului acidului arahidonic- determina tulburari ale agregarii trombocitare

4. Trombopatia pseudo-Wilebrand- prin aglutinarea trombocitelor (cu factorului 8 si a f. Von Wilebrand)

5. Sindromul Wiskott - Aldrich- deficit imunitar + infectii + eczema + scaderea numarului de trombocite

Dobindite1. Medicamentoase: salicilati, AINS, Dipiridamol, Ticlopidina2. in evolutia SMP, SMD sau IRC

210

Page 211: Hemato Cursuri

30. BOALA VON WILLEBRAND

- Cel mai frecvent sindrom hemoragipar ereditar-Transmitere autosomal dominanta, gena pe cromosomul 12- Factorul Von Willebrand este secretat de celulele endoteliale si de Mgk- Functii: - favorizare a aderarii Tr la subendoteliul vascular- transportor /stabilizator al factorului VIII- Concentratia plasmatica = 10 mg/l

TABLOU CLINIC- Singerari la nivelul mucoaselor digestive si genitale (rar tegumentare),- hematoame si hemartroze rar, in forme severe

211

Page 212: Hemato Cursuri

- spontane / dupa traumatisme minore, postoperator sau la nastere

PARACLINIC- TS alungit- concentratiei plasmatice a factorului Von Willebrand- absenta agregarii Tr in prezenta ristocetinei- activitatii coagulante a factorului VIII

212

Page 213: Hemato Cursuri

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND Tipul 1 ( cantitativ) 70-80% :- componentele complexului (f. VIII, f. Von Wilebrand, cofactorul ristocetina, componenta Ag) reduse cantitativ, dar normale functional- fenotip usor/moderatDefect calitativ al legarii VWF –f VIII

Tipul 2 (calitativ) :2A. Lipsesc multimerii cu greutate moleculara mare si medie din structura VWF si cofactorul pentru ristocetina2B. Lipsesc multimerii cu greutate moleculara foarte mare si bratul antigenic2M. Defect calitativ al interactiunii Tr-VWF2N. Defect calitativ al legarii VWF –f VIII (asemanator cu hemofilia A f.moderata)

213

Page 214: Hemato Cursuri

Tipul 3 (Forma homozigota, severa,cu absenta factorului Von Wilebrand):- scadere importanta a tuturor componentelor complexului- transmitere autosomal recesiva

TRATAMENT- Substitutie : Concentrate f VIII/VWF, Crioprecipitat- Desmopresin – sc/iv 0,3 microg/kg , inhalare nazala 300 μg- in tipul I (CI in tipul 2B - scadere a Tr)- RA: retentie de apa, hipoNa- in cazul aparitiei de Ac antifactor Von Willebrand:- Corticoterapie PDN 40 mg/zi, 6 saptamini- F VII recombinant , TETerapii adjuvante

214

Page 215: Hemato Cursuri

- Anfibrinolitice (acid aminocaproic, acid tranexamic)- in singerari mucoase severe- MT (in singerari masive necontrolate de terapia de substitutie cu VWF)- Estrogeni (in menoragii)Forme dobindite- la bolnavi politransfuzati (prin Ac anti-factor Von Wilebrand)- la bolnavi cu : - tumori limfoide sau tumora Wilms , TE- boli autoimune,- valvulopatii- Mec: formare de Ac, legare de celulele tumorale, scaderea sintezei, proteoliza

31. HEMOFILII

Anomalii congenitale ale factorilor coagularii.

215

Page 216: Hemato Cursuri

HEMOFILIA TIP A-Apare la sexul masculin- Exceptional femei homozigote sau heterozigote cu sinteza de factor VIII - Gena legata de cromosomul X- Boala se transmite ereditar sau se produce prin mutatie spontana a genei responsabile de producerea factorului VIII- Factorul VIII - se sintetizeaza in celula hepatica,- durata de viata de 8 - 12 ore- Concentratia plasmatica este de 10 microg/l- Factorul VIII +de factorul Von Wilebrand= complexul are activitate coagSeveritatea bolii este dependenta de % de activitate al factorului VIII:- forme severe - <1% (0,01 ui/ml) activitate factor VIII- forme medii - 1-5% activitate factor VIII

216

Page 217: Hemato Cursuri

- forme usoare - >5% activitate factor VIIITABLOU CLINICSindrom hemoragipar spontan/dupa traumatisme- hemartroze - articulatii mari- in evolutie se produce inflamatia sinovialei, erodarea cartilagiului articular (osteoartrita), fibroza articulara (anchiloza) si atrofie musculara secundara = artropatia hemofilica- hematoame ce pot deteremina fenomene de compresie- singerari mucoase si intraparenchimatoase- epistaxis, gingivoragii, hemoragii gastro-intestinale, hematurii, hemoragii in SNC

PARACLINIC- TS - normal- APTT prelungit- timp Quick normal

217

Page 218: Hemato Cursuri

- TC alungit- numar de Tr normal- activitatea coagulanta a factorului VIII - Diagnosticul antenatal -analiza ADN-ului, prin reactia polimerazei (PCR)

TRATAMENT- Evitarea traumatismelor ; nu se fac injectii i.m.- Nu va folosi Aspirina- Supravegherea interventiilor chirurgicale- Substitutie- plasma proaspata- crioprecipitat i.v. are o 1/2 din activitatea f. VIII din plasma proaspata- concentrat de factor VIII - fiecare unitate de factor VIII va creste factorul VIII din plasma bolnavului cu 2% /kg- in perfuzie timp de 3-4 zile

218

Page 219: Hemato Cursuri

- doze variabile in functie de severitate, localizarea singerarii si nivelul activitatii factorului VIII seric- Desmopresin in forme medii si usoare- Acid epsilonaminocaproic 4 - 6 g x 4 /zi / Acid tranexamic-preventiv inainte de extractii dentare-in tratamentul hematuriei (anihileaza activitatea urokinazei)- este antifibrinolitic (inhiba t-PA care ar creste singerarea)- Tratament ortopedic

COMPLICATIILE TRATAMENTULUI:1. hepatite acute virale B sau C2. SIDA3. dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII- >0,6 u Bethesda = test + ; >10 uB=titru mare

219

Page 220: Hemato Cursuri

- prevenire: Prednison in doze mici ,4- 6 saptamini / CFM- factor VII activat recombinant4. anemie hemolitica prin izoimunizare la bolnavii politransfuzati cu singe proaspat.

HEMOFILIA TIP B (BOALA CHRISTMAS)

- Deficit al factorului IX al coagularii-20% din numarul total de hemofilii- Factorul IX este sintetizat in ficat, este dependent de vitamina K, are o durata de 24 ore- activitatea factorului IX este mai mica de 1%- Se trateaza cu plasma proaspata sau cu o fractiune plasmatica bogata in complex protrombinic (supradozarea determina risc de tromboza)

220

Page 221: Hemato Cursuri

32. COAGULAREA INTRAVASCULARA DISEMINATA(COAGULOPATIA DE CONSUM)DEFINITIESindrom in care se produce activarea sistemului de coagulare prin formarea anormala de trombina cu tromboze secundare, apoi activarea fazei de fibrinoliza cu hemoragii.Este o diateza trombohemoragica - de consum.

ETIOLOGIE1. Socul (posttraumatic, toxico-septic, hemoragic, caloric)

221

Page 222: Hemato Cursuri

2. Infectii grave cu endotoxinemie: BGN, meningococ, stafilococ, streptococ3. Parazitoze: malaria cu Plasmodium falciparum.4. Patologie obstetricala:( deslipirea de placenta, embolia cu lichid amniotic, retentia de fat mort, eclampsia, mola hidatiforma)5. Neoplazii:( leucemia acuta promielocitara, cancere de prostata, de pancreas sau plamin)6. In cursul interventiilor chirurgicale pulmonare, urinare, cardiace7. Embolia grasoasa8. Distructii tisulare mari prin traumatisme sau arsuri mari9. Leziuni endoteliale:( anevrism de aorta, sindrom hemolitic si uremic)

222

Page 223: Hemato Cursuri

10. Malformatii vasculare: - hemangiom cavernos gigant (sdr. Kasabach - Merritt)11. Hemoliza intravasculara12. Accidente transfuzionale13. Ciroza hepatica14. Intepaturi de insecte, muscaturi de serpi15. Circulatia extracorporeala

MECANISMELE CIVD

223

Page 224: Hemato Cursuri

TABLOU CLINICAsimptomatici (echilibru intre activarea coagularii si a fibrinolizei)1. Hemoragii: - petesii, echimoze (in harta geografica), hematoame,- singerari masive, epistaxis, gingivoragii, hemoragii gastro- intestinale, hematurii, meno-metroragii, hemoptizii, intracerebrale- sangerari la locuri de punctii, incizii2. Manifestari secundare trombozelor: - cutanate - necroze, gangrene,- cerebrale - accidente vasculare trombotice- renale - necroza corticala- pulmonare - detresa respiratorie- gastro-intestinale - ulceratii acuteForme- acute (septicemii, LA, soc, postchirurgical, cancere diseminate)

224

Page 225: Hemato Cursuri

- subacute,- cronice (metastaze de la cancere de prostata, ciroza hepatica, hemangioame, retentie de fat mort).Formele latente pot evolua spre forme acute.

PARACLINIC- anemie hemolitica microangiopatica(schizocite, hematii in coif, reticulocitoza)- numarului de Tr- timp Quick, APTT, timp de trombina prelungite- fibrinogenului,- antitrombinei III (AT III) (N=70-120%)- exces de produsi de degradare ai fibrinei si ai fibrinogenului(D-dimeri)

225

Page 226: Hemato Cursuri

- prezenta de complexe solubile formate din monomeri de fibrina si produsi de degradare ai fibrinei(o diferentiaza de fibrinoliza acuta)- moderata a timpului de liza a euglobulinelor(in cazurile de CID+fibrinoliza acuta).

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL1. Alte cauze de trombocitopenie- timp de protrombina, APTT, fibrinogen = N2. Coagulopatii asociate cu boli hepatice ;- fibrinogenul este N/ usor si nu scade progresiv,- nu exista monomeri de fibrina3. Fibrinoliza primara- numarul de Tr normal,- fibrinogen scazut

TRATAMENT226

Page 227: Hemato Cursuri

1. Tratamentul de urgenta al cauzei cind este posibilex: antibiotice in infectii, cezariana in caz de fat mort, combaterea socului (persistenta socului poate fi cauza de intretinere a CID)2. Tratament substitutiv

- transfuzii cu plasma proaspata sau singe proaspat, MT, fibrinogen purificat, crioprecipitat, AT III ;3. Anticoagulante - Heparina 100-300ui/h ; 4-5u/kg/h(doze relativ mici)- inhiba trombina si plasmina (previne formarea de noi trombi)4. Tratamentul complicatiilor – combaterea socului- hemodializa in IRA- tratamentul detresei respiratorii acute

227

Page 228: Hemato Cursuri

228