HEMATOLOGIA

Simo Cruz 2010

ANEMIA E POLICITEMIA (58)- EPO necessria para a manuteno dos progenitores eritrides comprometidos que, na ausncia desta hormona sofrero apoptose. - 1 precursor reconhecvel morfologicamente pronormoblasto - Regulao da produo de EPO relaciona-se com a disponibilidade de O2 - Sobrevida mdia do eritrcito: 100-120 dias - Eritro o rgo responsvel pela eritropoiese (pool de precursores eritrides + eritrcitos circulantes)

EPO- Produzida e libertada pelas clulas dos capilares peritubulares no rim; uma pequena quantidade produzida pelos hepatcitos. Estmulo fundamental disponibilidade de O2 para os tecidos. Causas de limitao de aporte de O2 para o rim: Massa eritride (anemia) Hemoglobinopatias Perfuso renal (estenose da artria renal) Nveis plasmticos normais 10-25 U/L Quando Hb < 10-12 g/dL EPO proporcionalmente gravidade da anemia - EPO tem uma semi-vida plasmtica de 6-9 h. | Pode aumentar 4-5x a produo de eritrcitos em 1-2 semanas (se substratos suficientes, ex.: ferro) Elementos crticos da eritropoiese: EPO (produo) Ferro e outros substratos para a sntese de Hb Medula ssea (capacidade proliferativa e de maturao)

Anemia: Hb < 13 (homens) ou 12 g/dL (mulheres) - Htc 30% do volume doente prefere decbito; hipotenso postural e taquicardia Perda de >40% do volume (~2L) sinais de choque hipovolmico: confuso, dispneia, diaforese, hipotenso, taquicardia... Hemlise aguda intravascular dor lombar, Hb livre no plasma e na urina, insuficincia renal Anemia crnica ou progressiva Moderada fadiga, perda de energia, dispneia, taquicardia (sobretudo com exerccio fsico) Sobretudo em indivduos jovens, anemia de instalao gradual habitualmente s se acompanha de sintomas quando severa (Hb < 7-8 g/dL) Alteraes da curva de dissociao da Hb asseguram alguma compensao para a anemia: - Nveis de 2,3-bifosfoglicerato intracelular e deslocamento da curva para a direita, facilitando a libertao de O2 ligado Hb Este mecanismo s consegue conservar a oxigenao tecidular perante dfices de Hb entre 2-3 g/dL - Doenas inflamatrias crnicas esto associadas com anemia ligeira/moderada, enquanto doenas linfoproliferativas podem cursar com anemia hemoltica. Palidez cutnea e das mucosas pode ocorrer quando Hb 17 g/dL; Htc >50% Mulheres Hb >15; Htc >45% Htc >60% nos homens e >55% nas mulheres esto invariavelmente associados com massa eritrocitria (eritrocitose) ETIOLOGIAS Relativa ( volume plasmtico; sndrome de Gaisbock) Primria Secundria EPO: Hipxia doena pulmonar | altitude | intoxicao por CO | Hb de grande afinidade Sobreproduo anormal quistos renais | estenose da artria renal | produo ectpica por tumores Familiar (raro) nveis normais de EPO mas receptores hiperresponsivos devido a mutaes CLNICA Clnica relaciona-se sobretudo com hiperviscosidade e trombose (venosa e arterial) viscosidade aumenta de modo logartmico com Htc >55% Isquemia digital e sndrome de Budd-Chiari (trombose da veia heptica) Tromboses abdominais so particularmente comuns Compleio rosada/corada Esplenomegalia, prurido aquagnico favorecem dx de policitemia vera Cianose ou evidncia de shunt direita-esquerda cardiopatia congnita com apresentao na idade adulta (sobretudo Tetralogia de Fallot ou sndrome de Eisenmenger) DIAGNSTICO 51 1 passo documentar massa eritrocitria administrando eritrcitos autlogos marcados com radioistopo ( C): Se massa eritrocitria normal: policitemia relativa Se massa medir nveis de EPO: Se baixos ou indetectveis: policitemia vera (outros dados que apoiam este dx: leucocitose, basfilos, trombocitose) mutao no JAK-2 pode encontrar-se em 70-95% dos doentes Se elevados: restantes causas (tabagismo, tumores produtores de EPO [carcinoma ou quisto renal, hemangioma cerebelar, leiomioma uterino, hepatoma] DPOC...)

ANEMIA FERROPNICA E ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS (98) Representam 75% das anemias, e a anemia de inflamao aguda ou crnica a mais comum deste grupo. - Anemias normo/normo, com ndice de reticulcitos 75% tero uma infeco grave em algum momento durante a evoluo da doenaCAUSAS DE SUSCEPTIBILIDADE:

Hipogamaglobulinemia difusa (excluindo a componente M) sntese e destruio de anticorpos normais [no mieloma IgG, as IgG normaisso destrudas mais rapidamente porque a taxa catablica de IgG varia directamente com a concentrao srica] respostas insuficientes dos

atc, sobretudo aos atg polissacardicos como os das paredes bacterianas Clulas T esto funcionalmente normais mas CD4+ pode estar Lisozima nos granulcitos Migrao dos granulcitos mais lenta do que o normal Anomalias do complemento Corticides Insuficincia Renal ocorre em 25% dos doentes com MM | >50% tm algum tipo de patologia renalCAUSAS:

Hipercalcemia causa mais comum de IR

Outras depsitos glomerulares de amilide | hiperuricemia | infeces recorrentes | uso frequente de AINEs para controlo da dor | uso de contraste iodado | bifosfonatos | infiltrao renal por clulas de mieloma Leso tubular associada com a excreo de cadeias leves quase sempre presenteNormalmente, as cadeias leves so filtradas, reabsorvidas nos tbulos, e catabolizadas. No MM h excesso de cadeias leves nas clulas tubulares, e a leso ocorre directamente por toxicidade ou indirectamente pela libertao de enzimas lisossmicas

Sndrome de Fanconi do adulto (ATR tipo 2 [proximal]) manifestao mais precoce de leso tubular Proteinria no acompanhada por HTA quase totalmente composta por cadeias leves | Geralmente, h pouca albuminria porque a funo glomerular est habitualmente normal Anion Gap (porque a componente M catinica, produzindo reteno de cloro) Pseudohiponatrmia (devido ao protenas ) IR provocada por deposio de cadeias leves, nefropatia por cilindros de cadeias leves, amiloidose parcialmente reversvel Doentes com MM so mais susceptveis para IRA se ficarem desidratados Anemia ocorre em 80%MECANISMOS:

Normo/normo (habitualmente) por: Infiltrao da medula ssea | Inibio da hematopoiese por factores tumorais | Hemlise ligeira Megaloblstica (mais frequente do que seria esperado) por dfice de folato ou vitamina B12 Granulocitopenia e trombocitopenia so muito raras Hemostase Coagulao anormal devido a disfuno das plaquetas (cobertas com atc) e interaco da componente M com os factores I, II, V, VII ou VIII TVP com o uso de talidomida ou lenalidomida em combinao com dexametasona Fenmeno de Raynaud e limitao da circulao se a componente M formar crioglobulinas Sndromes de hiperviscosidade podem ocorrer dependendo das propriedades fsicas da componente M (mais comuns com as paraprotenasIgM, IgG3 e IgA) | Habitualmente os sintomas surgem quando a viscosidade relativa 5-6 (normal: 1,8) 4g/dL de IgM, 5 de IgG3 e 7 de IgA

Neurolgicos ocorrem apenas numa minoria dos doentes com MM Letargia, fraqueza, depresso, confuso pela hipercalcemia Cefaleias, fadiga, perturbao visual, retinopatia pela hiperviscosidade 50% dos doentes com paraprotenas IgM desenvolvem hiperviscosidade | Nos doentes com IgA ou IgG (sobretudo a subclasse IgG3), hiperviscosidade ocorre apenas em 2-4% Compresso medular, dor radicular, perda do controlo dos esfncteres pela leso ssea e colapso de vrtebras Sndrome do tnel crpico, outras mono ou polineuropatias sensitivas pela infiltrao dos nervos perifricos por amilide Neuropatia sensitiva pela talidomida e pelo bortezomib Expanso tumoral ocorre sobretudo no osso e medula ssea; raramente causa aumento do bao, gnglios ou tecido linfide associado ao tubo GI

Diagnstico difcil distinguir entre plasmcitos benignos e malignos apenas com base em critrios morfolgicos TRADE CLSSICA: plasmacitose medular (>10%) + leses osteolticas + componente M na urina ou no soro Plasmcitos da medula ssea so monoclonais e CD138+ DIAGSTICO DIFERENCIAL: Gamopatias Monoclonais de Significado Indeterminado (GMSI) Muito mais comuns do que o MM; ocorrem em 1% dos indivduos >50 anos e em 10% >75 anos ndice de marcao (por timidina radioactiva que quantifica diviso celular) sempre 1%] 1% progridem para Mieloma | Risco maior se no-IgG, razo cadeias leves livres : anormal, protena M >15g/L Tipicamente no precisa de tratamento Sobrevida 2 anos inferior de indivduos sem GMSIGAMOPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCERTO (GMSI) 65 anos, originam respostas e sobrevida superiores s que se obtm sem talidomida | Tratamento padro para os doentes que no so candidatos a transplante Melfalano altas doses com suporte de stem cells consegue obter 20-40% de respostas completas (embora poucos doentes fiquem curados); com as doses padro, apenas 30 g/L Excreo de cadeias leves Doena renal Fraqueza, fadiga, infeces recorrentes Epistxis | perturbao visual | sintomas neurolgicos Anemia Eritrcitos empilhados (rouleaux) e teste de Coombs positivo Sim Sim No Sim Apenas 20% dos doentes Rara Sim Muito mais frequentes Sim Muito mais comum Sim

MMRaras Sim Sim Sim 66% dos doentes 25% tm IR e 50% qq doena renal Sim

TRATAMENTO - Sintomas de hiperviscosidade plasmaferese eficaz porque 80% da paraprotena IgM intravascular Sobrevida: 50 meses Muitos doentes tm uma doena indolente e no precisam de tratamento INDICAES PARA TX da MW (populao de alto risco): idosos | homens | sintomas gerais | citopenias Fludarabina ou cladribina so agentes isolados muito eficazes 80% respondem QT e tm sobrevida >3 anos Rituximab (anticorpo anti-CD20) produz respostas sozinho ou com QT Bortezomib e lenalidomida tambm tm actividade na MW

SNDROME POEMS- POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, mieloma mltiplo, alteraes cutneas) Polineuropatia ocorre em 1,4% dos mielomas, mas o POEMS representa apenas um raro subgrupo desses casos Ao contrrio do mieloma tpico, linfadenopatia e hepatomegalia ocorrem em 66%, e esplenomegalia ocorre em 33% Endocrinopatias amenorreia (mulheres), impotncia e ginecomastia (homens) | Diabetes tipo 2 em 33% dos doentes | hipotiroidismo | insuficincia suprarrenal | hiperprolactinemia Alteraes cutneas hiperpigmentao, hipertricose, espessamento cutneo, clubbing Plasmaferese no parece ser benfica no POEMS

DOENAS DE CADEIAS PESADASCadeias Gama (doena de Franklin) Sintoma mais distintivo o edema do palato (por envolvimento do anel de Waldeyer) Componente M (70% das pessoas em reas endmicas no tm estes antignios Kidd aparecimento tardio de anticorpos anti-Jka est associado a reaco transfusional hemoltica tardia, que ocorre com sangue previamente testado comocompatvel

COMPONENTES SANGUNEAS Concentrado de eritrcitos Oxigenao adequada pode ser mantida com Hb >7g/dL se normovolmico e sem cardiopatia (comorbilidades limiar mais alto) Na maioria dos doentes necessitando de transfuso, Hb =10g/dL suficiente Reduo leucocitria filtrao pr-armazenamento superior filtrao cabeceira do doente, porque gera menores quantidades de citocinas Incidncia de: febre ps-transfusional | infeco por CMV | aloimunizao Remoo do plasma (porque pode causar reaces alrgicas) faz-se por lavagem

Plaquetas Limiar para transfuso profiltica 10.000/L (mas em doentes sem febre nem infeces pode ser suficiente um limiar de 5.000) Limiar para procedimentos invasivos 50.000/L Num doente no sensibilizado e sem consumo aumentado (esplenomegalia, febre, CID) 6-8 unidades de plaquetas de dador aleatrio | Cada unidade 5.000-10.000 a contagem Num doente que pode necessitar de mltiplas transfuses prefervel plaquetas de aferese de dador nico (corresponde a 6 unidades de plaquetasde dador aleatrio e tem menos leuccitos)

Doentes que tm respostas insuficientes provavelmente receberam mltiplas transfuses e tm anticorpos contra antignios HLA classe I

Plasma Fresco CongeladoCONTEDO factores de coagulao e protenas plasmticas: fibrinognio | anti-trombina | albumina | protenas C e S INDICAES correco de coagulopatias (incluindo reverso rpida de varfarina) | dfice de protenas plasmticas | tx da prpura trombocitopnica trombtica uma componente acelular e por isso no transmite infeces intracelulares (ex.: CMV)

CrioprecipitadoCONTEDO fibrinognio | factor VIII | factor de von Willebrand INDICAES ideal para fornecimento de fibrinognio a doentes sensveis ao volume | fornecimento de factor VIII quando no h concentrados disponveis (1 unidade de crioprecipitado contm ~80 unidades de factor VIII) | fornecimento de factor de vW a doentes com doena de von Willebrand tipos 2 ou 3

Derivados de Plasma (albumina, Ig i.v., Ig anti-D, factores de coagulao...) REACES ADVERSAS Imunes Hemlise aguda Isoaglutininas ABO so responsveis pela maioria destas reaces (mas Rh, Kell e Duffy tambm podem provocar hemlise) Erros cabeceira do doente so responsveis pela maioria destas reaces Os complexos imunes podem provocar insuficincia renal deve induzir-se diurese por lquidos i.v. e furosemida ou manitol Factor tecidular libertado dos eritrcitos lisados pode iniciar CID Reaces serolgicas e hemolticas tardias

No so completamente prevenveis- Em doentes previamente sensibilizados para aloantignios eritrocitrios mas com baixos ttulos de anticorpos | Aloanticorpo detectado 1-2 semanas aps a transfuso

Habitualmente no necessrio tx especfico Reaco febril no hemoltica reaco mais frequente associada transfuso de componentes celulares Mulheres multparas e doentes que receberam transfuses mltiplas tm risco aumentado- Podem ser demonstrados anticorpos no soro do recipiente (embora esta investigao no seja habitualmente feita) Uso de produtos com reduo de leuccitos pode diminuir a incidncia desta reaco Alrgicas urticria (relacionada com protenas plasmticas) | Pode ser prevenida pela lavagem das componentes celulares Anafilaxia Doentes deficientes em IgA (6 meses aps transplante alognico Incidncia maior: idosos | recipientes de dadores no familiares ou pouco compatveis | DEVH aguda prvia Assemelha-se a uma doena autoimune: rash malar, sndrome sicca, artrite, bronquiolite obliterante, degenerao do canal biliar e colestase Maioria dos doentes resolve, mas podem ser necessrios 1-3 anos de tx imunossupressor para evitar recidivas Devido susceptibilidade para infeces graves, estes doentes devem receber profilaxia atb com trimetoprim-sulfametoxazol FALNCIA DE ENXERTO CAUSAS: stem cells transplantadas em nmero insuficiente ou danificadas | CMV ou herpesvrus 6 | rejeio imunolgica Persistncia de linfcitos do hospedeiro em recipientes de transplante com falncia de enxerto indica rejeio imunolgica Nova infuso de stem cells do dador nestes doentes no ter sucesso, excepto se for precedida de um segundo regime imunossupressor preparatrio | Regimes preparatrios so habitualmente mal tolerados se administrados 1 ano, com taxas de sucesso de 60% - Adio de rituximab como coadjuvante obteve resultados promissores Infeces Hepatite C a principal causa de morbilidade e 2 causa de mortalidade em hemoflicos expostos a produtos sanguneos antigos - >80% dos doentes >20 anos de idade eram seropositivos para o HCV em 2006 Co-infeco HCV/HIV presente em 50% dos doentes hemoflicos, um factor agravante para a doena heptica Resposta ao tx anti-HCV ocorre em