HEMATOLOGIE CLINICĂNOTE DE CURS PENTRU STUDENŢI

1

SINDROMUL MIELOPROLIFERATIV CRONIC(SMPC)

CONSIDERAŢII GENERALE• SMC reprezintă un grup de afecţiuni caracterizate prin proliferarea

patologică a unor clone neoplazice derivate dintr-o celulă stempluripotentă, tulburare care poate să intereseze simultan sau succesivdiverse serii celulare;

• rezultă o proliferare a ţesutului mieloid din teritoriile intra şiextramedulare (metaplazie mieloidă cu hematopoieză extramedulară însplină, ficat)

• SMPC sunt boli clonale care se pot transforma una în alta, în evoluţieputând apărea mielofibroza extensivă; deşi iniţial maturaţia şi funcţiilecelulare sunt relativ normale, aceste suferinţe sunt progresive şi adeseaevoluţia se face spre o LAM sau spre o insuficienţă medulară.

• În SMC sunt incluse următoarele afecţiuni1:o leucemia mieloidă cronică, BCR-ABL1 pozitivăo leucemia cronică cu neutrofileo policitemia verao mielofibroza primară (metaplazia mieloidă agnogenică,

metaplazia mieloidă cu mieloscleroză - MMM) o trombocitemia esenţialăo leucemia cronică cu eozinofile, neclasificată altundevao mastocitoza sistemicăo boli mieloproliferative cronice, neclasificabile o neoplazii mieloide asociate cu eozinofilie şi anomalii ale

PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1o mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative

leucemia mielomonocitară cronică leucemia mieloidă cronică atipică, BCR-ABL1negativă leucemia mielomonocitară juvenilă mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative neclasificabile entitate provizorie: anemia refractară cu sideroblaşti

inelari şi trombocitoză

1 James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloidneoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

2

Cel mai important element în managementul pacientului cu SMPC este undiagnostic corect şi o decizie corectă asupra momentului începerii terapiei!

LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ – LMC(LEUCEMIA GRANULOCITARĂ CRONICĂ)

DEFINIŢIE• reprezintă o proliferare mieloidă clonală caracterizată printr-o creştere

autonomă foarte pronunţată a producţiei de granulocite (adesea peste100000/mm3), prin splenomegalie tumorală nedureroasă şi o evoluţie îndouă faze succesive: una cronică, în care mieloproliferarea este binecontrolată terapeutic şi alta de transformare într-o LA

PATOGENEZA• este o afecţiune a CSP în care se produc mutaţii sub acţiunea unor factori

virali, agenţi fizici sau chimici, iradiere, dezvoltându-se o clonăanormală de celule stem caracterizată prin: translocaţia reciprocă şiinegală între cromozomii 9 şi 22-t (9;22) care duce la apariţiacromozomului Philadelphia (Ph1) prezent în toate celulele mieloideprecum şi în eritroblaşti, megacriocite şi chiar limfocitele B;

• la nivel genetic se produce o genă de fuziune bcr-abl

3

Boala Caracteristici morfologice

LMC Crestere accentuata de mielocite in sangele periferic si maduvaosoasaBazofilie absolutaNr trombocite normal sau crescutCrestere a megacariocitelor

Mielofibrozaidiopatica

Anemie normocitara moderata/severa cu hematii nucleate sihematii ,,in picatura”Fibroza medulara (crestere a fibrelor de reticulina si colagen)Crestere a megacariocitelor

Mielodisplazia Crestere moderata sau scadere a granulocitelor matureCrestere a formelor tinere ,,blastice” in sangele periferic simaduvaHiperplazia maduvei cu crestere a precursorilor mielomonocitari

TE Nr hematii si nr granulocite normaleCrestere accentuata a trombocitelor sanguine, a megacariocitelormedulare

• derepresia oncogenică produsă duce la sinteza unui ARNm modificat,răspunzător de producerea unei proteine anormale (p.210) cu activitatetirozinkinazică şi care va determina proliferarea necontrolată a serieigranulocitare cu creşterea masei granulocitare totale, hiperleucocitoza şiinfiltrarea ţesuturilor, mai ales a splinei şi ficatului.2

CLINICAForme de debut:• insidios, pe un fond de fatigabilitate, astenie, scădere ponderală sau jenă

în hipocondrul stâng• precoce, pacientul prezintă creşterea dramatică a mielocitelor imature şi

mature, în circulaţie şi ţesuturi → splenomegalie → discomfort şi durereabdominală

• aparent brusc, dar de fapt cu o complicaţie: infarct splenic, colică renală,priapism, hemoragii retiniene, tulburări neurologice prin leucostază

• rar diagnosticul se pune în momentul transformării blasticeÎn perioada de stare apar: • transpiraţii, manifestări hemoragice, dureri osoase• Clinic:

o paloareo splenomegalie voluminoasă, nedureroasă în absenţa infarctelor,

regulată, mobilă cu respiraţia, cu fenomene de compresiuneo hepatomegalie moderată care se accentuează în timp

PARACLINICsângele periferic3 - hemoleucograma

• hiperleucocitoză (peste 100000/mmc)

• formula deviată la stânga până la mieloblast (mieloblaşti sub 5%)

• predomină mielocite şi metamielocite, eozinofilie uneori

• bazofilie (>50/microl)• Hb normală sau uşor scăzută• trombocite moderat crescute

măduva hematogenă:

2 Idem 7, p.653 Idem 1, p.339

4

hipercelulară cu raport G/E mult crescut, în care mieloblaştii şipromielocitele nu depăşesc 10% (raport E/G:1/4–1/10 – hiperplaziemielocitară)

examenul citogeneticprezenţa cromozomului Philadelphia (Ph.1) în peste 90% din cazuri în toateseriile hematopoietice; examen de biologie moleculară (real time PCR) – gena de fuziune bcr-abl OBS: pentru a se putea administra tratament specific cu inhibitori detirozinkinaza, examenul citogenetic/cel de biologie moleculară suntobligatorii

alte investigaţii:• fosfataza alcalină leucocitară FAL scăzută sau 0• acid uric, uree, creatinină – crescute moderat• LDH crescut• histaminemie crescută asociată cu diferite manifestări; frecvent apare

hiperaciditatea gastrică cu semne directe de ulcer, teste de coagularemodificate

DIAGNOSTIC POZITIV

Criterii clasice Criterii actuale1. splenomegalie+/- hepatomegalie Leucocitoză cu formulă tipică2. hiperleucocitoză Bazofilie absolută3. FL deviată până la mbl Monocitopenie4. bazofilie crecută (5-15%) Trombocite normale sau peste

400000/mmc5. FAL scăzută Displazii ale granulelor minime6. prezenţa cromozomului Ph.1 Cromozom Ph.1 (90-95%)1. MO hipercelulară şi absenţa

mielofibrozeiGena de fuziune BCR/ABL (peste99%)

8. Vârsta 25-45 aniDIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

5

• Reacţiile leucemoide din infecţiile severe4 (TBC, abcese subfrenice,sfera ORL) secundare unor tumori maligne, intoxicaţii; în aceste cazuri,leucocitoza este moderată, cu scor FAL normal sau crescut, reacţiadispărând odată cu cauza

• alte boli mieloproliferative cronice:o MMM – splenomegalie gigantă, dură; FAL este normală; în

sângele periferic apar semne de hematopoieză extramedulară(eritrocite în picătură, eritroblaşti etc)

o PV şi TH – leucocitoza este mai puţin pronunţată şi predominăcreşterea masei eritrocitare, respectiv plachetare

• Leucemia mielo-monocitară cronică, formă de SMD, apare cusplenomegalie moderată, leucocitotă moderată cu predominanţamonocitozei, cu neutropenie şi chiar trombopenie

• Leucemia acută – în care apare hiatusul leucemic; mai dificil este cândpacientul vine în puseu blastic

EVOLUŢIELMC evoluează progresiv în 3 faze:

1. faza cronică, în care evoluţia clinică este paralelă cu modificărilehematologice (creştere lentă, progresivă a leucocitelor, cuaccentuarea anemiei şi apariţia de blaşti în periferie; sub tratamentevoluţia este favorabilă

2. faza accelerată (nu este obligatorie) – apare o rezistenţă la tratament,splina creşte progresiv, procentul de blaşti se menţine în jur de 30%

3. faza de metamorfoză blastică, în care LMC se poate transforma înLA, de obicei LAM1, LAM4, sau chiar LAL

Fenomenele care anunţă acutizarea LMC:• apariţia semnelor de insuficienţă medulară (anemie, trombocitopenie)• creşterea procentuală a mieloblaştilor şi a promielocitelor cu

asincronism de maturare nucleocitoplasmatică (peste 30%blaşti+promielo în MO şi/sau sângele periferic)

• apariţia de anomalii cromozomiale suplimentare (cr Ph. Dublu, deleţii,trisomia 8)

• creşterea bazofiliei• creşterea FAL• accentuarea splenomegaliei

4 Idem 1, p.3246

• apariţia de complicaţii infecţioase şi hemoragice• instalarea rezistenţei la mijloacele de tratament specifice fazei cronice• criterii de diagnostic ale fazei accelerate5

Simptome Semne şi modificări paraclinicefebră bazofilie periferică >20%transpiraţii nocturne blaşti periferici >10%scădere ponderală —splenomegalie refractară blaşti medulari >10%dureri osoase evoluţie citogenetică clonală

dificultatea de a controla numărul de leucocite cu terapia antiproliferativă fibroză medulară (reticulină/colagen)trombocitopenie(<100,000/µl) nelegată deterapie

• Criterii de diagnostic ale fazei blastice6

Simptome Semne şi modificări paracliniceSimilare fazei accelerate+adenopatii Blaşti periferici>20%Cloroame blastice extramedulare Blaşti medulari>20%

Blaşti în cuiburi la examinarea măduvei

FACTORII DE PROGNOSTICLa diagnostic

• Vârsta (peste 60 prognostic 7lective)• Splenomegalia (masivă – 7lective) • Număr trombocite (<150000 sau peste 700000- negativ )• Număr de blaşti circulanţi sau medulari (peste 5%), număr metafaze

în măduvă• Bazofilia sau eozinoflia peste 15% (negativ)• Alte anomalii cromozomiale în afara cr Phi• Tumori leucemice extramedulare• Valori crescute ale LDH

5 Idem 3, p.6 Idem 3, p.

7

TRATAMENTUL LMCObiective:

• scăderea masei granulocitare şi absenţa semnelor de boală• menţinerea stării de remisiune• întârzierea metamorfozei bolii• dorinţa de curabilitate a bolii

În faza de evoluţie cronică:• inhibitori de tirozinkinază

o cel mai modern şi eficient tratament o tirozin-kinazele funcţionează ca oncogene în carcinogeneză.

Inhibitorii de tirozin-kinaze sunt molecule mici sintetizate înscopul blocării căilor de semnalizare intracelulară, cu consecinţadereglării unor funcţii ale celulelor, cum sunt proliferarea şidiferenţierea.

o vizează boala la nivelul molecular, inducând remisiunimoleculare de boală. Rata de remisiuni hematologice,citogenetice şi moleculare este de peste 90% - la 5 ani.

o răspunsul la terapie se verifică prin examen citogenetic în primulan, apoi periodic prin examen molecular.7

o există inhibitori de tirozinkinaza de generatia I: imatinib (Glivec)şi inhibitori de tirozinkinază de generaţia Aii-a (dasatinib,nilotinib) etc

o sub acest tratament calitatea vieţii pacienţilor este deosebit debună

• alte terapii medicamentoase: o Hidroxiuree 1500-3000 mg/zi

este un inhibitor al sintezei ADN şi acţionează prinblocarea diviziunii celulare şi a maturării precursorilormedulari.

reduce rapid numărul de leucocite impune monitorizarea frecventă a HLG

o alfa-interferon – utilizat în doze de 3-9 milioane ui/zi timp de 6-12 luni, singur sau asociat cu hidroxiuree

• transplantul medular cu măduvă alogenică sau autologă

7 Idem 9, p2348

• splenectomia de necesitate este indicată în splenomegalii gigante cufenomene mecanice, hipersplenism accentuat,

• tratament adjuvant:o prevenirea efectelor hiperuricemiei (Allopurinol+alcalinizarea

urinii+hiperhidratare)o leucafereze repetate la cazurile cu leucocitoză peste 300000/mm3

pentru prevenirea leucostazei şi în prezenţa semnelor neurologiceÎn faza accelerată se recurge la creşterea dozelor de inhibitori detirozinkinază sau schimbarea preparatuluiÎn faza blastică se aplică tratamentul din LA. Rezultatele tratamentului suntminore, cu supravieţuire de 2-3 luni.

POLICITEMIA VERA

DEFINIŢIE

• PV apare în urma proliferării predominante şi necontrolate(independentă de nivelul eritropoietinei) a eritrocitelor, având drepturmare creşterea masei eritrocitare totale, poliglobulie, hipervâscozitateşi hipervolemie, cu repercusiuni hemodinamice importante

• Se asociază, în grade variate, proliferarea seriilor granulocitare şimegacariocitară (pancitoză) precum şi un proces variabil demieloscleroză cu metaplazie mieloidă ectopică.

INCIDENŢĂ• Apare mai frecvent la bărbaţi, în vârstă de peste 40 de ani.

CLINICADebut:

• insidios: cefalee, vertij ameţeli, astenie, tulburări vizuale, prurit dupăbaie caldă

• brusc (mai rar): episod trombotic acut (infarct miocardic, emboliepulmonară, tromboflebita membrelor)

• Simptome:• neurologice (datorate hipervâscozităţii): cefalee, vertij, insomnii,

parestezii, astenie, tulburări vizuale

9

• cardiovasculare: dispnee, palpitaţii, crize de angină pectorală, dureri detip claudicaţie intermitentă

• hemoragice: epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, priapism• abdominale: epigastralgii cauzate de coexistenţa unui ulcer gastro-

duodenal• altele: manifestări psiohice (depresie, confuzie, halucinaţii), artralgii

(cauzate de hiperuricemie), dureri osoase, mialgii• Examen clinic• cianoză roşie a tegumentelor şi mucoaselor, cu tentă variabilă în funcţie

de anotimp: roşie (vara), indigo (iarna), mai pregnantă la extremităţi,facies pletoric, semne de grataj

• splenomegalie moderată prin hematopoieză extramedulară şi proliferareasistemului reticular8

• hepatomegalie moderată• HTA secundară hipervolemiei

PARACLINIC• creşterea volumului sanguin (până la 8-10 litri) cu valori ale Ht de peste

50%• creşterea masei eritrocitare totale• hemoleucograma:

o poliglobulieo leucocitoză moderată în jur de 30 000/mmc, cu bazofilie şi o trombocitoză până la 1 milion

• măduva hematogenă: hipercelulară cu absenţa hemosiderinei medularedatorită necesarului de fier pentru producerea unei mase eritrocitarecrescute

• examenul molecular care poate decela mutaţia JAK2V617F pozitivă.• alte investigaţii:

o VSH foarte scăzut, până la 1 mm/orăo FAL crescutăo Saturaţia cu oxigen a sângelui arterial normală (peste 92%)o Vâscozitate sanguină crescutăo Dozarea eritropoietinei din ser şi urină arată valori scăzute în PV

şi crescute în poliglobuliile secundare o Hiperuricemie (peste 8 mg%)

8 Idem 1, p.35610

o Nivel seric crescut al vit B12 (peste 900 pg/ml) ca urmare acreşterii transcobalaminei I şi III9

CRITERIILE DE DIAGNOSTIC ALE PVCriterii 200110

Criterii majore1.Hemoglobina peste 18.5 g/Dl la bărbaţi , 16.5 g/Dl la femei sau altădovadă de creştere a masei eritrocitare totale 2.saturaţia normală în oxigen a sângelui arterial (≥ 92%)3.splenomegalie4.fără altă cauză decelabilă de poliglobulie (renală, hipoxie, tumoră etc)Criterii minore1. trombocitoză (peste 400 000/mmc)2.leucocitoză (peste 12 000/mmc )(în absenţa febrei sau infecţiei)3.cariotip anormal medular4.epo sub 4 Mu7ml5.colonii eritroide sensibile la epo6.FAL crescută7.creşterea vit B12 în ser (peste 900 pg/ml) sau a capacităţii serului delegare a vit B12 (peste 2200 pg/ml)Diagnostic pozitiv; toate majore, parte din minore

Criterii WHO, 2007Diagnosticul pozitiv necesită prezenţa ambelor 11lective majore şi a unuiaminor sau a unui criteriu major şi două minore11

Criterii majore1. Hemoglobina peste 18.5 g/Dl la bărbaţi , 16.5 g/Dl la femei sau altădovadă de creştere a masei eritrocitare totale*2. Prezenţa mutaţiei JAK2V617F sau a altei mutaţii funcţionale similarăJAK2 (JAK2 exon 12)Criterii minore

9 Idem 9, p.16710 Idem 9, p.16911 James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

11

1. biopsia osteo-medulară arată hipercelularitate cu creştere trilineară(panmieloză) cu proliferare marcată eritroidă, granulocitară şimegacariocitară 2. concentraţia serică a eritropoietinei scazută sub valorile normale(sub4Mu/ml) 3. formarea de colonii eritroide endogene in vitro sensibile la epo

*Hemoglobina sau hematocritul

DIAGNOSTIC DIFERENŢIALDe maximă importanţă este excluderea cauzelor de poliglobulie secundară.

• Poliglobulia falsă (relativă) cu Ht crescut şi masă eritrocitară noramlăapare în:

o pierderi excesive de: plasmă: arsuri, şoc traumatic; de apă şielectroliţi: vărsături, diaree, acidoză diabetică

o prin distribuţie particulară a sângelui în marile vase (poliglobuliade stress)

• Poliglobulii secundareo Prin supraproducţie de eritropoetină apar în:

hipoxie tisulară generalizată: hipoxia de altitudine,cardioaptii congenitale cu şunt dreapta-stânga, şuntarterio-venos, afecţiuni pulmonare cronice, efectmielotoxic al unor substanţe chimice (benzen, Hg, anilină,Pb) urmat de eritrocitoză compensatorie

hipoxie renală localizată: rinichi polichistic, hidronefroză,hipernefron, stenoza arterei renale

o Prin producţia autonomă de eritropoetină: feocromocitom, boalaCushing, fibrom uterin, afecţiuni ale SNC (tumori hipofizare)

• Forme cu debut poliglobulic al celorlalte boli mieloproliferative (LLC,MMM, TH)

Criteriul PV Policitemiesecundară

Poliglobulie falsă

Splenomegalie + - -Leucocitoză + - -Trombocitoză + - -Masă eritrocitară Crescut Crescut NSaturaţie O2 Normal N/Crescut N

12

Vitamina B12 Crescut N NFAL Crescut N NMăduvahematogenă

Panmieloză Hiperplazieeritroidă

N

Eritropoietina Crescut Crescut N

EVOLUŢIEPV are o evoluţie lentă (15-20 de ani), cu mai multe faze succesive: Faza de eritrocitoză (5-20 ani): predomină creşterea producţiei de

eritrocite şi a masei eritrocitare Faza de epuizare compensată: valorile eritrocitare se stabilizează în

limiote normale (luni-ani de zile) Faza de epuizare: apare MMM, cu pancitopenie şi tablou de

hematopieză extramedulară Faza de metamorfozare blastică: instalarea unei LA terminale (10-15%

din cazuri)

COMPLICAŢII• Vasculare:

o manifestări hemoragice: epistaxis, hemoragii conjunctivale,gastrointestinale, uro-genitale, cerebrale

o fenomene trombotice: accidente vasculare cerebrale, infarctmiocardic, tromboză mezenterică

• ulcer gastric sau duodenal• hiperuricemia: artrită gutoasă, litiază renală, nefropatie urică• anemia hipocromă feriprivă – prin epuizare rezerve de fier• aplazia medulară iatrogenă

TRATAMENTÎn faza de eritrocitoză: are ca scop scăderea masei eritrocitare totale şiinhibiţia proliferării medulare.• flebotomia: 300-500 ml sânge la interval de 2-3 zile, până la scăderea Ht

sub 45%, ritmul sângerărilor de întreţinere fiind dictat de ritmul derefacere al poliglobuliei. La bolnavii în vârstă şi la cei cu suferinţecardiace se scot cel mult 200 ml şi se recurge la flebotomiaizovolumetrică (administrarea concomitentă de Dextran sau Serfiziologic)

13

• Flebotomia şi agenţi antiplachetari: aspirina, 300mg de 3x/ zi,Dipiridamol de 75 mg 3x/ zi; obiectivul este menţinerea Ht în valorilenormale (0.42-0.46 la bărbaţi , 0.39-0.42 la femei)

• chimioterapia: Hidroxiuree (15-20 mg/kg; 2-3 capsule a 500 mg/zi);• interferon alfa • anagrelide – agent folosit în controlul trombocitozei refractare la HYU

sau la interferon in SMPC• splenectomia este folosită doar ca măsură paleativă în fazele avansate

ale bolii • tratamentul simptomatic al pruritului (antihistaminice, doxepin etc), al

eritromelelgiei, al artritei gutoase12

• există terapii în studiu, care inhibă JAK213

În faza de MMM sau de metamorfozare în LA se recurge la:• tratament substitutiv (masă eritrocitară etc)• androgeni, corticoterapie• tratamentul LA

TROMBOCITEMIA HEMORAGICĂ(TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ)

TH

DEFINIŢIE• TH este o boală mieloproliferativă în care măduva are tendinţa de a

produce şi elibera un număr anormal de trombocite; este o boalăclonală, stimulul acţionând pe CSP cu orientare spre seriamegacariocitară: anomalie a celulei stem pluripotente caracterizatăprin proliferarea predominantă a liniei megacariocitar-trombocitare

• Pe plan clinic predomină sindromul hemoragic.• Este un diagnostic de excludere (anemia feriprivă, boli inflamatorii,

infecţii cronice, neoplazii, alte entităţi ale SMPC)

CLINICADacă trombocitele sunt mult crescute atunci apar:

12 Idem 9, p.17313 Idem 7, p.56

14

• Sângerări ( disfuncţie plachetară) – hemoragii spontane cutanate şimucoase

• Stări de hipercoagulabilitate – tromboze arteriale şi venoase, ischemiemicrovasculară, manifestate prin atacuri ischemice cerebrale tranzitorii,AVC, infarct miocardic, tromboze distale, embolii pulmonare, sindromBudd- Chiari, infarct splenic etc

• Simptome vasomotorii : cefalee, ameteli, sincope, tulburari de vedere,parestezii, acrocianoza, eritromelelgia (raspund la terapia cuantiagreganti plachetari)

splenomegalie (niciodată ca în LMC sau MMM)

PARACLINIC• hemoleucograma

o trombocitoză importantă peste 1 milion /mmco anemie moderatăo leucocitoză moderată în fazele iniţiale

• MO: măduva hipercelulară cu prezenţă de număr crescut demegacariocite hiperploide, agregate de trombocite în frotiul medular

• Teste de coagulare modificate în sensul creşterii hipocoagulării datoritătrombocitelor nefuncţionale

• Alte investigaţii:o Hiperuricemieo Studiul fierului (pentru excluderea unui deficit fier sau a unei

infecţii 15lectiv) o Analiza cromozomială pentru excluderea LMC sau SMDo BOM pentru exluderea MMMo Excluderea trombofiliei (teste 15lective de coagulare)

DIAGNOSTIC POZITIVSplenomegalie +sindrom hemoragic sau trombotic+trombocitoză importantă+EXCLUDEREA CAUZELOR DE TROMBOCITOZA SECUNDARA

Criterii de diagnostic pozitiv:14

Diagnosticul cere îndeplinirea tuturor celor 4 criterii1.număr crescut susţinut de trombocite peste 450000/microl 14 James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classi fication ofmyeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

15

2. biopsie osteomedulară cu proliferare a liniei megacariocitare cumegacariocite mari, mature, în număr crescut. Nu se observă creşterisemnificative ale seriei granulocitare (nici deviere la stânga) sau a linieieritroide3. nu sunt îndeplinite criteriile WHO pentru PV, MMM, LMC sau SMD saualtă neoplazie mieloproliferativă 4. demonstrarea JAK2V617F sau alt marker clonal, sau în absenţa JAK2,fără evidenţă de trombocitoză reactivă

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL• Cu celelalte boli ale SMC: PV, LMC, MMM• trombocitoze reactive, frecvent posthemoragice, care nu depăşesc 1

milion/mmc15

• leucemii acute – în care apare frecvent trombocitopenia

COMPLICAŢII• hemoragii:

o mucoase: epistaxis, gingivoragii, metroragii, hematurie, HDSo cutanate: purpură, peteşii, echimoze, sufuziuni hemoragice

• trombotice: infarct miocardic, embolie pulmonară, accidente tromboticecerebrale, tromboflebite

• posibilă evoluţie spre MMM sau LA

EVOLUŢIA

• TH are o evoluţie cronică, legată de complicaţiile trombotice sauhemoragice care pot fi fatale

• Prognostic favorabil, aproape ca la un individ normal

• Risc crescut la cei cu istoric de tromboze, trombocite peste1500000/microl

• Transformarea în LA este rară

TRATAMENTCând se începe terapia?

Vârsta >60 ani Istoric de cel putin 1 eveniment trombotic Trombocite > 1-1,5 mil/microl

15 Idem 1, p.31016

Care sunt mijloacele terapeutice?• simptomatic: agenţi antiplachetari (Aspirină, Ticlid)• patogenic: cu agenţi alkilanţi gen Clorambucil sau Hidroxiuree în cure

prelungite care pot întârzia proliferarea trombocitelor dar în acelaşi timppot determina transformarea leucemică a bolii

• Interferon alfa: 3-5MUI de 3-5 ori pe săptămână.• Anagrelidele – interferă cu diferenţerea terminală a megacariocitelor,

afectând producţia plachetară

METAPLAZIA MIELOIDĂ CU MIELOSCLEROZĂ (METAPLAZIA MIELOIDĂ AGNOGENICĂ)

(MMM)

DEFINIŢIE• MMM este o boală mieloproliferativă cronică, caracterizată prin

coexistenţa a două procese: proliferare clonală crescută a celulelorhematopoetice provenite din CSP şi proliferarea elementelor stromale(fibroblaşti, osteoblaşti) neparţinând clonei maligne, sub acţiunea unorfactori stimulatori eliberaţi de megacariocitele anormale, cu constituireafibrozei medulare

• Mieloproliferarea (răspunzătoare de apariţia panmielozei) se desfăşoarăparalel cu metaplazia mieloidă (în splină, ficat, ganglioni), CSPcantonându-se de la început în splină (apar splenomegalie şihematopoieză extramedulară caracteristice bolii)

• Fibroza medulară (cauzatoare a insuficienţei medulare, cu pancitopenieîn stadiile avansate de boală) apare preponderent în MO încă de ladebutul afecţiunii şi este datorată unei displazii megacariocitare; estesemnul distinctiv al bolii

• Este o boală de novo sau este o manifestare secundară a LMC sau PV

CLINICA debut insidios: oboseală, inapetenţă, pierdere ponderală, disconfort

abdominal, ocazional dureri osoase perioada de stare:

o semne de anemie sau pancitopenie (anemie, leucopenie,trombocitopenie)

17

o splenomegalie moderată sau gigantă (uneori cu aspect tumoral,până la creasta iliacă), dură, netedă, nedureroasă16

poate apare infarctul spenic (durere, frecătură splenică)o hepatomegalieo paloare muco-tegumentară ca expresie a anemiei produse prin

dislocarea hematopoiezei, hematopoieză splenică insuficientă şiineficientă, hemoragie şi deficit de folaţi

PARACLINIC• hemoleucograma:

o anemie de grade variate, mai severă în stadii avansateo număr de leucocite crescut prin granulocitoză absolută, dar

niciodată peste 50 000/mmc; în fazele avansate limfocitele pot fichiar scăzute

o trombocitele pot fi crescute iniţial, pentru ca în fazele terminalesă evolueze cu trombopenie

o frotiul de sânge periferic este caracteristic prin prezenţahematopoiezei extramedulare, care biologic se manifestă prin:poikilocitoză marcată, hematii „în lacrimă” sau „în picătură”,eritroblaşti; forme tinere din seria granulocitară;macrotrombocite, fragmente de megacariocite

• MO: puncţie medulară „albă” sau cu aspirat medular foarte redus; deaceea este obligatorie PBO; aceasta arată creşterea ţesutului fibros(fibroza medulară), benzi scleroase între care sunt prezente insule dehematopieză activă; se folosesc coloraţii speciale, respectiv impregnareaargentică pentru fibrele de reticulina şi coloraţia tricromă pentru fibrelede colagen

• prezenţa Jak2 pozitiv în examenul molecular (PCR)17

• Alte investigaţiio Hiperuricemieo FAL crescută

DIAGNOSTIC POZITIV• splenomegalie gigantă, discordantă faţă de leucocitoza moderată• tablou de hematopoieză extramedulară• fibroză medulară la biopsia MO

16 Idem 9, p.23517 Idem 1, p.340

18

• scor FAL normal sau crescut

Criterii de diagnostic pozitiv18

Diagnosticul cere îndeplinirea a toate cele 3 criterii majore şi 2 criteriiminore Criterii majore 1. prezenţa de proliferare megacariocitară şi atipii, de obicei cu fibroză(reticulină sau selective) sau în absenţa fibrozei reticulinice importante,modificările megacariocitare trebuie să fie însoţite de o creştere acelularităţii medulare caracterizată prin proliferare granulocitică şi deseorieritropoieză scăzută (faza prefibroză) 2. nu sunt întrunite criteriile WHO pentru PV, LMC, SMD sau altemieloproliferări 19lectiv 3. demonstrarea JAK2V617F sau alt marker clonal (ex MPLW515K/L), sauîn absenţa acestor 19lecti clonali, trebuie să nu existe dovadă că fibrozamedulară este secundară infecţiei, bolilor autoimmune sau altei boliinflamatorii cornice, HCL sau altui neoplasm limfoid, metastaze malignesau mielopatii toxice Criterii minore 1. leucoeritroblastoză2. LHD crescut3. Anemie4. Splenomegalie

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL• mielofibroza ca etapă finală în evoluţia altei boli mieloproliferative

cronice (LMC, PV, TH)• mielofibroza secundară:

o neoplazii (carcinom de prostată, sân, plămân, stomac)o mielom multiplu, boala Hodgkin, limfoame maligne

nehodgkiniene, leucemia cu celule „hairy”o infecţii: tbc, lueso agenţi chimici şi fizici: benzen, arsenic, estrogeni, iradiereo alte boli: Gaucher, osteopetroză

În mielofibrozele secundare există hidroxiprlinurie crescută.

18 James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

19

EVOLUŢIE, COMPLICAŢII• forma cronică, cea mai frecventă, evoluează lent (5-15 ani); se ajunge la

insuficienţă medulară sau la transformarea într-o LA mieloblastică (15-20% din cazuri)

• forma acută, rară poate avea o evoluţie de câteva luni• Complicaţiile sunt relativ frecvente şi întunecă prognosticul:

o complicaţiile legate de splenomegalie: compresii de vecinătate infarcte splenice HT portală Anemie prin sechestrare eritrocitară

o complicaţii legate de insuficienţa medulară: anemie severă, infecţii repetate, hemoragii

o complicaţii legate de apariţia focarelor de metaplazie retroperitoneal mezenteric ileocecal

o complicaţii legate de tulburări de metabolism: hiperuricemie, artrită gutoasă, litiază renală, IRA

TRATAMENT• Este în general simptomatic şi adaptat fazei evolutive a bolii. Până la ora

actuală, terapia medicamentoasă nu şi-a dovedit curabilitatea sau ca arprelungi supravieţuirea în MMM

faza de mieloproliferare• Watchful Waiting• Optiunile terapeutice sunt: • factori de creştere eritrocitari – eritropoietina (Epo), • Preparate de androgeni, corticosteroizi, danazol • Talidomida şi lenalidomida• Medicamentul de elecţie pentru splenomegalia simptomatică rămâne

hidroxiureea• Interferon alfa, 5 MUI, 3-5 ori/săptămînă• Tratament simptomatic:

• corectarea anemiei severe, a trombocitopeniei severe (transfuzii) 20

• splenectomie (splenomegalii dureroase şi/sau hipersplenism,trombocitopenii severe, hipertensiune portală, splenomegalie gigantărefractara la terapie, dureroasa sau asociata cu casexie severa, transfuziifrecvente

• radioterapie splenică în doze mici (1Gy) în scop antalgic.Faza de insuficienţă medulară• transfuzii• androgeni de sinteză (pentru stimularea focarelor de hematopoieză)• corticosteroizi în prezenţa hemolizei sau a manifestărilor hemoragice. La pacienţii cu pronostic rezervat se impune transplant precoce –transplantul allogenic sau autotransplant de celule stem

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,

ISBN 978-1-84800-282-1, 20092. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John

Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: LippincottWilliams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003

3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba andGhulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,2011

4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011

5. James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World HealthOrganization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acuteleukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009,VOLUME 114, NUMBER 5,http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

21

MIELOMUL MULTIPLU

DEFINIŢIE• Mielomul multiplu (MM) face perte din gamapatiile monoclonale, grup

de afecţiuni caracterizate prin proliferarea necontrolată a unei singureclone celulare ce sintetizează o singură clasă de Ig detectabilă în serşi/sau urină.

• Este o afecţiune malignă, caracterizată printr-o proliferare monoclonalăde plasmocite mielomatoase: celule tinere, cu diametrul de 15-30microni, rotunde sau ovale, cu nucleu excentric cu structură fină; pot fievidenţiaţi unul sau mai mulţi nucleoili, anormali, hipertrofiaţi;citoplasma este intens bazofilă (albastră) sau roşie-violacee (aspect de„celulă în flacără”) şi poate conţine vacuole cu material hialin (corpiRussel), uneori numeroase, cu aspect de mură (celule Mott) sau cristaleazurofile.

• Ig sintetizată este identică (imunochimic) în toate celulele mielomatoaseşi este formată dintr-un singur tip de lanţ greu (H) şi un singur tip de lanţuşor (L), kappa sau lambda, ca o substanţă omogenă formată dinmolecule identice (monoclonală).

ETIOPATOGENEZĂ• Proliferarea monoclonală de plasmocite mielomatoase (produsă de

regulă în MO, mai rar extramedular) va avea consecinţe locale şiconsecinţe la distanţă care explică manifestările clinice ale bolii

• În producerea MM sunt incriminate stimulări antigenice cronice pefondul unei predispoziţii genetice; ca factori declanşatori ai bolii suntincriminaţi; virusurile, iradierea, expunerea la azbest, benzen sau altesubstanţe chimice toxice.

• În apariţia clonei maligne din MM au un rol important:o interleukinele (IL-1, IL-6): IL-6 ca factor de creştere pentru celulele

mielomatoase, iar IL-1 ca factor activator osteoclastic şi de creştere aexprimării moleculelor adezive; IL-1 este responsabilă de prrogresiaGMSN în MM.

o oncogenele: c-myc (stimulează sinteza Ig monoclonale), bcl-2(inhibă apoptosisul), ras (stimulează proliferarea plasmoblastică),genele supresoare p-53 şi RB

22

o precursorii plasmocitari

CLASIFICAREA GAMAPATIILOR• Gamapatii policlonale19

• Gamapatia monoclonală cu semnificaţie neprecizată – Benignă (IgG, IgA, IgD, IgM, şi mai rar lanţuri uşoare)– Asociată cu neoplasme ale căror tipuri celulare nu sunt

cunoscute că produc proteine M – Gamapatia biclonală – Proteinuria Bence Jones idiopatică

• Gamapatii monoclonale maligne – Mielomul multiplu (IgG, IgA, IgD, IgE, si lanţuri uşoare

kappa sau lambda) MM classic Overt multiple myeloma MM smoldering Leucemia cu plasmocite MM nesecretor MM IgD POEMS: polineuropatie, organomegalie,

endocrinopatie, proteină monoclonală, modificăricutanate (skin)

– Plasmocitomul plasmocitomul solitar al osului plasmocitomul extramedular

– boala lanţurilor grele – Amiloidoza

Primară Cu MM (secundară, localizată, şi cea familială fără

proteină M)– bolile limfoproliferative:

macroglobulinemia Waldenström limfoamele LLC

DIAGNOSTIC CLINICModalităţi de debut:

19 Idem 3, p.23

• dureri osoase sau fracturi spontane (bolnavi trataţi pentru „manifestărireumatismale”)

• febră, scădere ponderală, infecţii recurente• simptomatologie neurologică: dureri de tip nevralgic sau nevritic,

parapareză sau manifestări ale sindromului de hipervâscozitate• depistarea întâmplătoare prin descoperirea unei VSH accelerate, prin

efectuarea unei electroforeze, prin evidenţierea unei proteinuriineexplicabile sau a unei insuficienţe renale neînsoţite de HTA

Simptomatologia cuprinde ca principale manifestări:• durerile osoase cu caracter surd, uneori reumatoid, cu exacerbări şi

remisiuni spontane, accentuate de mişcare, localizate mai frecvent lacoloana vertebrală, bazin, centura scapulară, coaste; pot fi prezentetumefacţii, deformări osoase, uneori fracturi spontane; sunt consecinţaosteolizei şi osteoporozei pronunţate.

• manifestările neurologice sunt consecinţa:o prăbuşirii vertebrelor lezate (sciatalgii, pareze, paraplegii)o infiltraţiei „amiloidice” a rădăcinilor nervilor periferici (radiculite,

nevralgii intercostale)o infiltrării nervilor cranieni (modificări de vedere, diplopie)o hipervâscozităţii (somnolenţă, obnubilare, dezorientare temporo-

spaţială, cefalee, ameţeli, vertij, hipoacuzie, nistagmus, tulburări devedere)

• manifestări renale: colici nefretice, litiază renală, insuficienţă renală(produsă sub acţiunea mai multor factori: proteinuria Bence-Jones,hipervâscozitatea, hiperuricemia, hipercalcemia, infecţia urinară,amiloidoza, deshidratarea, utilizarea de substanţe de contrast)

• amiloidoza (complicând 10-15% din cazuri) este responsabilă deapariţia neuropatiilor periferice senzitivo-motorii, a sindromului de canalcarpian, a modificărilor articulare inflamatorii simulând o poliartrităreumatoidă

• manifestări generale:o astenie, alterarea stării de nutriţie, fatigabilitateo manifestările sindromului anemic, manifestări hemoragipare

(echimoze, peteşii, epistaxis, gingivoragii) prin trombocitopenie,afectarea funcţiilor plachetare şi interferarea Ig anormale cu factori aicoagulării20; infecţii recurente (prin leucopenie, diminuarea

20 Idem 1, p.44324

capacităţii de migrare şi fagocitoză a granulocitelor, afectarearăspunsului imun).

Mieloamele localizate (plasmocitom solitar) sunt oligosimptomatice; ele potavea localizare osoasă sau extramedulară (căi respiratorii superioare,bronhii, plămân, piele, ganglion, splină, ţesut subcutanat, tract gastro-intestinal, tiroidă, testicul). Mieloamele indolente sunt asimptomatice, fiind prezente doar modificărileparaclinice.Mielomul nesecretor prezintă modificările osoaseÎn leucemia cu plasmocite (extrem de rară, fie ca variantă a MM cuplasmocite mielomatoase în circulaţie, fie ca stadiu terminal al MM),simptomatologia este mai zgomotoasă, cu manifestări generale pronunţate.

PARACLINICPerturbarea metabolismului proteic• accelerarea VSH• hiperproteinemia (8-13 g/dl), hipergamaglobulinemie cu

hipoalbuminemie şi aspect de peak monoclonal (electroforezaproteinelor serice)

• imunofixare (sau imunelectroforeza) în care migrează electroforeticmonoclonal una dintre Ig şi un tip de lanţuri uşoare

• gradient M cu creşterea monoclonală a unei Ig (cel mai frecvent IgG,mai rar IgA, foarte rar IgD sau IgE) – prin imunograma

• proteinurie Bence-Jones (PBJ) prin eliminarea unui singur tip de lanţkappa sau lambda identic cu cel al Ig mielomatoase; se evidenţiază prinprecipitarea la încălzirea urinii la 50-600 C şi redizolvare la temperaturimai joase sau mai înalte; poate fi evidenţiată (şi dozată) electroforetic

• în mielomul micromolecular există numai modificări urinare, în sângeconstatându-se hipoproteinemie, hipoglobulinemie şi VSH normal

• în mielomul nesecretor testele sanguine şi urinare sunt negative; numaiimunofluorescenţa poate demonstra prezenţa Ig monoclonale înplasmocitele medulare.

Hemoleucograma • anemie (cu tendinţa erirocitelor de dispunere în „fişicuri de bani”),

granulocitopenia, trombocitopenie. Pe lângă infiltrarea MO, în

25

producerea anemiei intervine supresia eritropoiezei prin mediereacitokinelor.

Medulograma: proliferarea tumorală (peste 30% din celulele medulare) deplasmocite atipice, cu dislocarea în timp a celorlalte serii celulare.

Examinări radiologice osoase: • se fac obligatoriu radiografie de calotă, de grilaj costal, de coloană, de

bazin• ce se poate decela?

o focare osteolitice de diferite mărimi, rotunde sau ovalare, cu marginibine delimitate, fără semne de condensare în jur; apar pe calotă,grilajul sterno-costal, vertebre, bazin, oasele lungi

o osteoporoză difuză (demineralizare scheletică)o modificări de formă ale vertebrelor (tasări, fracturi, prăbuşiri) sau ale

coastelor (fusiforme, fracturi patologice)o uneori pot apare tumori osoase care erodând periostul să invadeze

ţesuturile moi.

Alte examinări:• hiperuricemie şi hiperuricurie; hipercalcemie• azotemie, creşterea creatininei serice• cilindri în sedimentul urinar• alterări ale testelor de coagulare• valori peste 3 mg/l ale beta-2-microglobulinei serice• Proteina C reactivă crescută• uneori prezenţa crioglobulinelor

DIAGNOSTIC POZITIV• electroforeza cu peak monoclonal, imunoelectroforeza cu migrare

monoclonală, • fracţiune de imunoglobuline crescută la imunogramă, • aspirat medular sau biopsie osteomedulară cu plasmocite patologice

peste valorile normale.

Criteriile de diagnostic ale MM21

Majore:21 Idem 9, p.322

26

• Plasmocitoză în biopsia tisulară• Plasmocitoză în frotiul de MO peste 10%• Prezenţa de Ig monoclonală: IgG peste 3,5g%; IgA peste 2 g%.

Excreţie de lanţuri uşoare peste 1g/zi la electroforeza urinii în absenţa amiloidozei.

Minore:• plasmocitoză pe frotiurile de MO (sub 10%) dar cu expresie de Ig

monoclonală• prezenţa Ig monoclonale IgG sub 3,5 g%, IgA sub 2 g%• leziuni litice osoase• scăderea Ig normale: IgM sub 50 mg%,IgA sub 100 mg%, IgG sub

600 mg%• anemia fără altă explicaţie• beta 2 microglobulina peste 3,5mg/l• disfuncţie renală neexplicată• hipercalcemie neexplicată

Confirmarea diagnosticului: 1 major+1 minor; 3 minore (inclusiv primele 2)

CLASIFICAREA STADIALĂ A MM – Durie Salmon22

Stadiul I: toate criteriile de mai jos:1. Hb peste 10 g/dl2. calcemie sub 12 mg/dl sau normală3. leziuni osoase absente sau leziune unică4. producţie mică de component M: IgG sub 5 g/dl; IgA sub 3 g/dl; PBJ

sub 4 g/24 hStadiul II: valori între I şi IIIStadiul III:1. Hb sub 8,5 g/dl2. calcemie peste 12 mg/dl3. leziuni osoase multiple, avansate4. producţie ridicată de component M: IgG peste 7 g/dl; IgA peste 5 g/dl;

PBJ peste 12g/24 oreSubstadii: A=creatininemie sub 2 mg/dl; B=creatininemie peste 2 mg/dl

22 Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival; Cancer 36; 842-54, 1975

27

În plus faţă de această clasificare, Clasificarea Internaţională a adăugat şivalorile beta 2 microglobulinei şi ale albuminemiei, astfel:23

Stadiul I: beta 2 microglobulina < 3,5mg/l şi albuminemie >=3,5g/dlStadiul II: beta 2 microglobulina < 3,5mg/l şi albuminemie < 3,5g/dl

sau beta 2 microglobulina între 3,5 şi 5,5 mg/l, indiferent de valoareaalbuminemiei

Stadiul III: beta 2 microglobulina > 5,5mg/l

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL• Afecţiuni evoluând cu leziuni osoase:

o osteoporoza senilă: lipsesc plasmocitoza medulară şi modificărileproteice în sânge şi urină

o metastazele osoase carcinomatoase (prostată, tiroidă); (înmetastaze focarele de osteoliză sunt înconjurate de condensăareosoasă)

• Afecţiuni însoţite de disproteinemie:o boala Waldenstrom:

adenopatii periferice şi splenomegalie IgM monoclonală proliferare limfoplasmocitară în MO şi organele limfoide sd. hemoragipar frecvent precipitare intravasculară de crioglobuline (acrocianoză,

fenomene Raynaud, accidente vasculare)o gamapatia monoclonală cu semnificaţie nedeterminată:

plasmocitoză medulară disretă lipsa leziunilor osoase şi a PBJ titrul componentului M rămâne constant pe perioade lungi

de timp 15-20% din cazuri evoluează spre MM, BW sau un

o Boala lanţurilor grele (gama, alfa, miu) proliferări plasmocitare cu sinteză incompletă de lanţuri H

şi lipsa de sinteză a lanţurilor L evoluează cu adenopatii, febră, edem uveal (gama);

malnutriţie, caşexie şi dezvoltarea unui limfom abdominal(alfa); leucocitoza şi limfocitoză (similar LLC) culimfocite şi plasmocite vacuolizate (miu)

23 Greipp PR et all, International staging system for multiple myeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005

28

o gamapatiile policlonale din infecţii cronice (TBC, osteomielită,hepatopatii cronice, colagenoze):

aspectul policlonal al gamapatiei manifestări ale bolii de bază

• Afecţiuni cu prezenţa plasmocitozei medulare reactive: cancere, boli aleţesutului conjunctiv, infecţii, stări de hipersensibilitate:

o absenţa anomaliilor morfologice pklasmocitareo grupare perivasculară (şi nu nodulară ca în MM) a plasmociteloro caracterul policlonal al plasmocitelor (la examinarea prin

imunofluorescenţă).

EVOLUŢIE, PROGNOSTIC, COMPLICAŢIIEvoluţie subclinică prelungită:• faza cronică evoluează cu perioade de recrudescenţă şi remisiuni, cu

laterarea progresivă a stării generale şi apariţia în timp a complicaţiilor(infecţioase, renale, neurologice, hemoragice, fracturi osoase, caşexie)

• faza acută, terminală: infiltraţia plasmocitară masivă a MO duce la opancitopenie severă, refractară la orice tratament.

Factori de prognostic nefavorabil:• statusul de performanţă• vârsta• modificări genetice• insuficienţa renală• anemia• hipercalcemia• PBJ (îndeosebi ca lanţuri lambda)• Titrul Ig serice• Hipervâscozitatea• Volumul masei tumorale, celule plasmocitare circulante• Morfologie plasmablastică24

• Extinderea leziunilor osoase• Creatinemia peste 2 mg/dl• Valori peste 5 mg/l ale beta-2-microglobulinemiei• LDH crescut

24 Idem 7, p.32729

MONITORIZAREA Se face prin:

• mielograma• imunelectroforeza• proteina C reactivă (creşte în boala evolutivă) • beta 2 microglobulina (creşte în boala evolutivă)• radiografii osoase

TRATAMENT• Cel mai modern tratament este cu inhibitori de proteozomi, cu

bortezomibum (Velcade). Acest medicament se asociază cu citostaticelestandard, adică cu cura tip MP (formând cura VMP), cu doxorubicinaliposomală, cu dexametazona25 etc.

Cum acţionează bortezomibul? Bortezomibul este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să

inhibe activitatea asemănătoare chemotripsinei a proteazomului 26S încelulele de mamifer. Inhibarea proteazomului 26S împiedică aceastăproteoliză ţintită şi afectează multiplele cascade de semnale din interiorulcelulei, având ca rezultat final moartea celulei canceroase.

Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulelecanceroase în câteva feluri, incluzând, dar fără a se limita la, alterareaproteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului celular şiactivarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomuluiare ca rezultat oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factorde transcripţie a cărui activare este necesară pentru multe aspecte alegenezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară,angiogeneza, interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea.

În mielom, bortezomibul afectează capacitarea celulelor mielomatoasede a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.

• Chimioterapia:o Melphalan+PDN - Melphalan 10 mg/mp/zi 4 zile la fiecare 4-6

săptămâni, PDN 40-60 mg/zi 4 zileo Doxorubicina, doxorubicina pegilatăo Talidomida, lenalidomidao cura VAD

25 Idem 7, p.32830

o alte scheme de chimioterapie combinată (VBMCP,VMCP/VBAP, ABCM)

exemplu : schema VAD, la 28 zileVincristin 0,4 mg/mp/zi iv continuu 1-4Adriamicină 9 mg/mp/zi iv continuu 1-4 Dexametazonă 40 mg/zi po 1-4, 9-12, 17-20• Glucocorticoizi: prednison, dexametazonă• Transplant de MO alogenică sau de MO autologă sau de celule stem din

sângele periferic: administrarea de GM-CSF şi G-CSF poate mărinumărul de celule stem din sângele periferic;

• pentru a reduce recăderile, ulterior se poate recurge la administrarea deinteferon alfa, ca tratament de întreţinere

• terapie adjuvantă:• terapie cu inhibitori de osteoclaste (pentru pacienţii cu leziuni litice

osoase), ex de preparat: acidul zolendronic• terapia sindromului de hipervâscozitate: plasmafereză• terapia insuficienşei relale acute: hemodializă, diuretice etc• terapia infecţiilor• terapia anemiei: factori de creştere eritrocitari – eritropoietina alfa, beta,

darbepoetina

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London

Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 20092. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John

Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: LippincottWilliams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003

3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Sabaand Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011

4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHillLange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011

5. Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma.Correlation of measured myeloma cell mass with presentingclinical features, response to treatment and survival; Cancer 36;842-54, 1975

6. Greipp PR et all, International staging system for multiplemyeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005

31

HEMOSTAZA FIZIOLOGICĂ ŞI PATOLOGICĂ

1. FIZIOLOGIA ŞI BIOCHIMIA HEMOSTAZEI

Coagularea sângelui este procesul care menţine integritateastructurală şi funcţională a sistemului circulator.

Sistemul hemostatic cuprinde proteine plasmatice, trombocite şicelule endoteliale ce iniţiază reacţii complexe ce duc la formarea uneireţele tridimensionale de polimeri de fibrină.

La realizarea hemostazei contribuie 2 sisteme enzimatice: sistemulcoagulant şi cel fibrinolitic cu acţiune antagonistă, aflate în echilibrudinamic.

SISTEMUL COAGULANT• Teoretic şi fiziopatologic hemostaza decurge în 2 faze consecutive:

o primară;o secundară.

Hemostaza primară • contribuie la formarea dopului plachetar. • Survine în decurs de secunde de la momentul agresiunii şi stopează

pierderea de sânge din vasele mici (capilare, arteriole, venule).Hemostaza secundară conduce la consolidarea dopului primar prin formarea cheagului de fibrină,prevenind recurenţa sângerării în zilele consecutive lezării vasculare.

Sângerările prin: • tulburările hemostazei primare au tabloul clinic dominat de leziuni

cutaneo-mucoase (purpură, peteşii, echimoze etc), iar cauza cea mai

32

frecventă este afectarea cantitativă şi calitativă a trombocitelor, mai rarcea vasculară

• tulburările hemostazei secundare , tabloul clinic cuprinde hemoragiiprofunde (hematoame, sufuziuni, hemartroze) prin deficite ale cascadeicoagulării.

Principalele deosebiri ale defectelor în hemostaza primară şisecundară pot fi sistematizate astfel:

Hemostaza primară (defect vascular,

trombocitar)

Hemostaza secundară(defect al proteinelor

plasmatice)Debutul sângerăriidupă traumatism

imediat întârziat (ore, zile)

Sediul sângerării superficial: piele,mucoase(tract respirator,digestiv, urinar)

profund: muşchi,articulaţii,retroperitoneu

Semne fizice purpură, peteşii,echimoze

hematoame,hemartroze

Răspuns la terapie imediat: măsuri localeeficiente

necesită terapiesistemică susţinută

HEMOSTAZA PRIMARĂ• Rolul peretelui vascular

o Intervenţia peretelui vascular se traduce prin vasoconstricţielocală, controlată de sistemul nervos simpatic şi amine vasoactive

o Reducerea calibrului vascular facilitează contactul trombocitelor cu structurile

subendoteliale, permite acumularea factorilor de coagulare activaţi la

locul injuriei vasculare şi reduce rata de inactivare hepatică a acestora

o Peretele vascular participă la hemostază prin eliberare detromboplastină tisulară ce activează calea extrinsecă a coagulării,ADP care mediază agregarea plachetară şi bradikinină

o Celulele endoteliale sintetizează factorul von Willebrand,activatori ai plasminogenului, prostaciclina, trombomodulina.

33

• Rolul trombocitelorCare este structura şi funcţia fiziologică a trombocitului?• Trombocitul are normal aspectul unui disc cu diametru de 3-4 µm,

volum mediu de 8 µm3, iar numărul mediu de elemente care asigură ohemostază normală este de 150.000 – 400.000/µl.

• Principalele componente structurale ale trombocitului sunt membranacelulară, sistemul microtubular, sistemul tubular dens, granule variate şiun sistem canalicular deschis de comunicare cu mediul exterior

o Membrana celulară conţine numeroase glicoproteine cefunctionează ca receptori de suprafaţă

Glicoproteina Ib (GPIb) se leagă de factorul vonWillebrand (vWF) şi mediază aderarea la structurilesubendoteliale ale vasului lezat. Glicoproteina IIb(GP IIb-IIIa) leagă fibrinogenul şi mediază interacţiuneatrombocit-trombocit

Factorul Va membranar leagă factorul Xa. Receptoriitrombinici şi ADP-azici prezintă importanţă pentrustimularea de către ADP şi asigură legătura cu caleaacidului arahidonic (AA) cu eliberarea de tromboxan A2(TXA2) care stimulează ulterior agregarea plachetară

o Microtubulii şi microfilamentele Microtubulii sunt compuşi din tubulină, participă la

formarea citoscheletului în asociere cu microfilamentelece conţin actină şi contribuie la formarea pseudopodelorplachetare

o Sistemul tubular dens leagă selectiv cationi divalenţi şi serveşteca rezervor plachetar de calciu. Reprezintă şi sediulciclooxigenazei trombocitare şi sintezei prostaglandinelor

o Granulele depozitează diverse substanţe ce se secretă în timpulagregării plachetare

Granulele electron – dense conţin concentraţii mari deADP, calciu, serotonină ce potenţează agregarea

alfa granulele depozitează proteine secretate detrombocitele stimulate, inclusiv factor 4 plachetar, betatromboglobulina, factorul de creştere derivat dintrombocite, fibrinogen, factor V, factor von Willebrand şiglicoproteine cu rol în adeziune: trombospondina şifibronectina

34

o Canaliculii formează o reţea de invaginaţii cu aspectpseudovacuolar ce cresc suprafaţa internă a trombocitului.Conţinutul granulelor este expulzat prin intermediul acestuisistem

• Funcţiile trombocitelor în hemostaza primarăo Aderarea trombocitului la fibrele din subendoteliul vascular se

face prin intermediul unui receptor specific pentru colagenreprezentat de GP Ia şi IIa, reprezentând prima intervenţie acelulei în procesul coagulării.

interacţiunea trombocit – perete este stabilizată defactorul von Willebrand ce realizează legătura între unreceptor plachetar situat pe GP I b şi fibrele de colagensubendotelial.

în urma eliberării conţinutului granulelor se modificăsuprafaţa plachetei astfel încât fibrinogenul să se poatăataşa la un complex format din GP II b şi III amembranare

o Agregarea plachetară este reglată prin modificarea niveluluinucleotidelor ciclice, influxului de Ca, hidrolizei fosfolipidelormembranare şi fosforilării proteinelor intracelulare

Legarea epinefrinei, colagenului sau trombinei dereceptorii de suprafaţă activează fosfolipaza A şi C carecatalizează eliberarea acidului arahidonic dinfosfatidilinozitol şi fosfatidilcolină. O parte din acidularahidonic este convertită în tromboxan A2 (TXA2) careactivează la rândul sau fosfolipaza C. Formarea TXA2este catalizată de enzima ciclooxigenază

Din precursorii endoperoxidici se sintetizează şiprostaciclina (PGI2) ce inhibă fosfolipaza C prin creştereaAMPc intracelular (PGI2)

Generarea TXA2 în trombocit şi postaciclinei în celulele endoteliale are locastfel:

ACID ARAHIDONIC

Ciclooxigenaza

ENDOPEROXIZI (PGG2 , PGH2)

35

Tromboxansintetaza Prostaciclin sintetaza

TXA2 PGI2

TXB2 6KETO-PGF1alfa

(trombocit) (celule endoteliale)

• Procesul de agregare este iniţial reversibil, dar pe măsurăce au loc modificări structurale şi funcţionale aletrombocitelor, procesul devine ireversibil. O mică partedin trombocitele agregate rămân nedistruse şi au rol înorientarea filamentelor de fibrină pentru care reprezintăpuncte de ancorare, determinând retracţia cheagului.

HEMOSTAZA SECUNDARĂ (sistemul plasmatic al coagularii)Factorii plasmatici ai coagulării (în general enzime de tip serin – protează)circulă în plasmă sub formă inactivă (de zimogen). In urma activării, aceştiasunt transformaţi prin proteoliză limitată în cursul procesului de coagulare.Ei pot fi grupaţi în 3 tipuri:

a) factori ai fazei de contact (XI, XII);b) factori dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X);c) factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII).

Factorii plasmatici ai coagulării

Factor Denumire Cale T 1/2(ore)

I Fibrinogen C 90-120

II* Protrombina C 48-120

36

III Factor tisular I-V Proaccelerina C

12-24VII* Proconvertina E

2-6VIII Factorul antihemofilic A I

10-12IX* Factor Christmas I

18-20X* Factor Stuart-Prower I,E,C

24-60XI Plasma tromboplastin-antecedent I

45-80XII Factor Hageman I

40-70XIII Factor stabilizator al fibrinei I

72-200KMM Factor Fitzgerald I

150Prekalicreina Factor Fletcher I

48-52

C = calea comună, I=calea intrinsecă, E = calea extrinsecă, *=factori dependenţi de vitamina K, KMM = kininogen cu masă molecularămare.

După formarea agregatului trombocitar, proteinele plasmatice ale coagulăriisunt activate şi iniţiază hemostaza secundară.Procesul de coagulare poate fi subîmpărţit teoretic în 3 faze:• generarea protrombinazei (Xa, V, Ca2+, fosfolipide) pe cale intrinsecă • generarea protrombinazei pe cale extrinsecă• transformarea fibrinogenului în fibrină.

Figura 2 sintetizează succesiunea reacţiilor de coagulare.

37

Calea intrinsecăCalea

extrinsecăKMMVII

XII XIIa Kalicreina

XI XIa

IX IXa + VIII Factor tisularCa2+

Ca2+ Ca2+

FL

X Xa + V

Ca2+

FL

Protrombina Trombina

FibrinogenFibrina

XIII XIIIaCheag

Ca2

insolubil

de fibrinăCONTROLUL COAGULĂRIINecesitatea autocontrolului reacţiilor de coagulare este dictată de faptul căformarea cheagului este un proces limitat în spaţiu şi timp în condiţiile încare factorii de coagulare sunt ubicuitar prezenţi în organism.• Acceleratori fiziologici ai coagulării

38

o formarea trombinei accelerează agregarea trombocitelor,activează factorii V şi VIII şi autocatalizează transformareaprotrombinei în trombină

o eliberarea de fosfolipide trombocitare creşte concentraţia locală areactanţilor din sistem;

o inhibitorii heparinei şi antiplasminelor aflaţi în trombocit.• Inhibitori fiziologici ai coagulării

o Antitrombina III (cofactorul heparinic 1) formează complexe cutoate serin –proteazele factorilor coagularii cu excepţia F VII.Rata formării complexelor e accelerată de heparină şi demolecule heparin-like pe suprafaţa celulelor endoteliale. Aceastăproprietate a heparinei de a accelera activitatea antitrombinei stăla baza acţiunii anticoagulante a heparinei

o Cofactorul II al heparinei e o proteină plasmatică ce inhibănumai trombina în prezenţa heparinei

• Proteinele C şi So Proteina C este vitamina K-dependentă, se activează sub

acţiunea trombinei ce o transformă în serin-protează. Activareaproteinei C este accelerată prin legarea de o proteină prezentă pecelulele endoteliale-trombomodulina. Funcţia inhibitorie aproteinei C necesită prezenţa proteinei S, fosfolipidelortrombocitare şi calciului. Proteina C activată are acţiuneproteolitică selectivă asupra F V şi F VIII

o Scăderea nivelului de antitrombină sau proteină C şi S (sauexistenţa unor forme moleculare disfuncţionale) este responsabilăde aşa-numitele stări pretrombotice sau de hipercoagulare.

SISTEMUL FIBRINOLITIC• Sistemul fibrinolitic cuprinde în primul rând enzima cu acţiune

proteolitică asupra fibrinei insolubile: plasmina care se formează prinmodificarea structurală a unei proenzime inactive – plasminogenul. Alţiconstituienţi ai sistemului fibrinolitic sunt activatorii fiziologici aiplasminogenului care iniţiază fibrinoliza prin transformareaplasminogenului în plasmină şi inhibitorii naturali ai fibrinolizei cu rolde autocontrol al acestui proces.

o Plasminogenul este o glicoproteină cu structură monocatenară, cuconcentraţie serică în jur de 10-12 mg%.

39

o Plasmina este o endopeptidază cu acţiune hidrolitică la nivelullegăturii peptidice arginină-lizină. In condiţii normale degradeazănumai fibrina. Prin pierderea patologică a specificităţii de acţiunepoate degrada şi alte proteine plasmatice (F V, F VIII,fibrinogen).

Activarea plasminogenului• Activatori tisulari

o In numeroase ţesuturi există o proteină ce poate inducetransformarea plasminogenului în plasmină, denumită activatortisular al plasminogenului (t-PA).

o Plămânul, uterul şi prostata au conţinut crescut de t-PA explicândhemoragiile masive după intervenţiile pe aceste organe ca urmarea declanşării fibrinolizei.

o t-PA este prezent în cantitate mare şi la nivelul celulelorendoteliale de unde este eliberat.

• Activatori plasmaticio Factorul XIIa activează F XI şi prekalicreina cu formarea F XIa

şi kalicreinei care au capacitatea de a activa direct plasminogenul,putând fi consideraţi activatori intrinseci.

o Urokinaza activează numai plasminogenul liber circulant şi nu şipe cel legat de reţeaua de fibrină

o Streptokinaza e o proteină izolată din culturi de streptococi betahemolitici

Inhibitorii plasminei• Prezenţi în sânge şi urină, sunt proteine ce scad activitatea sistemului

fibrinolitic in vivo. • Mai importante sunt alfa-2-antiplasmina cu acţiune rapidă şi alfa-2-

macroglobulina care acţionează lent după ce întreaga cantitate de alfa-2-antiplasmină este cuplată cu plasmina

• Alfa-2-antiplasmina (alfa 2-PI) inhibă rapid plasmina, intervine înformarea fibrinei stabile în prezenţa XIIIa şi în procesul de absorbţie aplasminogenului pe reţeaua de fibrină

• Alfa-2-macroglobulina (alfa 2 M) are acţiune nespecifică inhibând înafara plasminei şi trombina sau kalicreina.

Succesiunea reacţiilor de fibrinoliză cuprinde cele 3 etape consecutive:• activarea plasminogenului;

40

• degradarea fibrinei;• inactivarea plasminei

1.Activarea plasminogenului. • Obişnuit acest proces are loc aproape exclusiv sub acţiunea

activatorului tisular (t-PA) eliberat în condiţii de stază venoasă dinendoteliul vascular

• t-PA se fixează pe cheagul de fibrină în paralel cu fixareaplasminogenului, ambele suferind modificări ce duc la formareaplasminei active

• După degradarea fibrinei, plasmina se desprinde de pe fragmenteleproteice rezultate din proteoliză şi este inactivată de inhibitoriiplasmatici

• Sistemul intrinsec de activare este iniţiat de activarea factorului XIIprin contact cu suprafeţe străine.

F XII Suprafeţe străine

PLASMINOGENF XIIa

PREKALICREINĂ KALICREINĂ

PLASMINĂ

2.Degradarea fibrinei• Sub acţiunea proteolitică a plasminei asupra fibrinei sau fibrinogenului,

se scindează iniţial unele polipeptide din lanţurile alfa şi beta rezultândfragmentul X. Acesta este degradat în fragmentul Y şi în continuare înproduşi finali D şi E cu masă moleculară mică:

FIBRINOGEN sau FIBRINĂ

FRAGMENT X + PEPTIDE

FRAGMENT Y + FRAGMENT D

FRAGMENT E + FRAGMENT D41

3.Inactivarea plasminei• Limitarea procesului de fibrinoliză este realizată prin intervenţia alfa-2-

antiplasminei şi alfa-2-macroglobulinei. • Antiplasmina inactivează aproape instantaneu plasmina desprinsă de pe

fibrină (circulantă), intervine în cuplarea plasminogen-fibrină şi înreacţia de transformare a fibrinei solubile în fibrină insolubilă.

• Cuplarea plasminei cu antiplasmina este inhibată de acidul aminocaproicşi acidul tranexamic

• După ce toată antiplasmina circulantă se cuplează cu plasmina intervinealfa-2-macroglobulina care inhibă lent enzima.

42

2. HEMOFILIA

DEFINIŢIE Hemofiliile (A şi B) sunt două boli hemoragice constituţionale având

la bază un defect de coagulare plasmatică asemănător, respectivdeficienţa severă sau funcţionarea defectuoasă a fracţiunii coagulantea unei globuline antihemofilice (factorul VIII C în hemofilia Arespectiv factorul IX în hemofilia B).

Aspectul eredităţii a fost îndelung studiat. Transmiterea bolii esteereditară demonstrată, recesivă legată de sex (X linkată).Transmiterea genetică a hemofiliei este nu numai tipologică (A sauB) ci şi cantitativă (gradul de inhibiţie al genei se corelează cu gradulde severitate).CLINICA

În cadrul aceleiaşi familii exprimarea clinică este variabilă datorităvariaţiei individuale (factori care ţin de rezistenţa vasculară, numărulde trombocite, nivelul celorlalţi factori de coagulare).

simptomatologia clinică este asemănătoare, în funcţie de gradul deseveritate şi cu o tendinţă hemoragică care se manifestă pe totparcursul vieţii.

Episoadele hemoragice pot fi declanşate de un traumatism minor,sângerările pot îmbrăca diferite aspecte clinice şi pot avea diferitelocalizări.

Nivel defactor VIIIsau IX (U/dl)

Clinica Hemofilia A-Incidenţa (%)

Hemofilia B-Incidenţa (%)

<1 Sângerare severă,spontană

70 50

43

1-5 Sângerare moderată latraumatism minim sau înintervenţii chirurgicale

15 30

6-40 Sângerare uşoară latraumatisme mari sau înintervenţii chirurgicale

15 20

PARACLINICÎn cazul unui pacient care prezintă semnele şi simptomele descrise

anterior, mai ales în contextul unui istoric familial pozitiv, următoarele testescreening se pot efectua: • hemoleucograma cu numărarea trombocitelor • timpul de sângerare • timpul de protrombină • APTT-ul (timp de tromboplastină parţial activată) • Factorii de coagulare (factor VIII sau IX) se determină şi se măsoară în

următoarele cazuri:o Test diagnostic pentru stabilirea tipului de hemofilie şi gradului de

severitateo Identificarea pacientelor purtătoareo Monitorizarea tratamentului

Alte investigaţii: teste imagistice de tip tomografie computerizată saurezonanţă magnetică pentru aprecierea extinderii unei sângerăriRadiografii osoase pentru afectarea articulară

Diagnosticul prenatal• în cazul unei paciente purtătoare sau al unui pacient hemofilic care

doresc să aibă copii, planningul familial este foarte important. Pentru aafla dacă un copil va fi afectat sau nu de boală, în cazul unui istoricfamilial pozitiv, în timpul sarcinii se pot efectua o serie de teste (biopsiedin corionul vitelin şi amniocenteza) prin care se analizează ADN-ulcopilului, aflând astfel sexul şi dacă prezintă gena afecţiunii sau nu.

TRATAMENTÎn tratarea şi urmărirea acestor bolnavi se ţine cont de:

44

• Profilaxia / precocitatea introducerii tratamentului• Măsuri suportive / antalgice, antiinflamatoare nesteroidiene• Consult ortopedic periodic• Radiografii periodice• Biologic – hemoleucograma, testele de coagulare, transaminazele,

antigenul Hbs, anticorpi anti VHC (pentru decelarea unei infecţii cuvirus VHB sau VHC, în urma terapiei), determinarea inhibitorilor antifactor VIII sau IX.

• Tratamentul de bază constă în administrarea de concentrat de factorVIII şi IX.

• Terapia profilacticăo Foarte importantă pentru prevenirea epidoadelor de sângerare şi

astfel şi a leziunilor articulare• Terapia în epidoadele de sângerare

o ajustarea dozei (hemoragii minore, severe) o Doza poate fi crescută în situaţiile acute / grave până la 100 de

ori, după vindecare aceasta trebuie menţinută la 20-40% dinconcentraţie.

• transfuzii de sange, de plasma, de crioprecipitat (conţin factori decoagulare)

COMPLICAŢIILE BOLII ŞI ALE TRATAMENTULUI• Dintre complicaţiile hemoragice, cele mai invalidante sunt cele

intraarticulare, care duc la artropatii invalidante (prin hemartrozerepetate)

• Datorită produşilor de sânge care se administrează, pacienţii prezintărisc crescut pentru infecţia cu virus VHC, VHB, HIV.

• Una dintre complicaţiile care îngreunează tratamentul acestor pacienţieste apariţia în serul acestora de anticorpi anti factor VIII sau antifactor IX (se numesc inhibitori)26

• infectarea hematoamelor etc• Toate aceste complicatii scad simţitor calitatea vieţii acestor pacienţi

26 Idem 9, p.40545

3. TROMBOCITOPENIA IMUNĂ

DEFINIŢIE • trombocitopenia imună este cea mai frecventă din maladiile

hematologice nonmaligne şi se caracterizează prin:• manifestări hemoragice cutaneo-mucoase şi viscerale• trombocitopenie (frecvent secundară unei hiperdistrucţii periferice cu

scurtarea duratei de viaţă trombocitare şi depăşirea capacităţii detrombocitoză compensatorie normală)

• măduvă hematogenă cu număr normal sau crescut de megacariocite.

Se prezintă sub 2 forme:o forma clinică asimptomatică ( deşi trombocitele sunt sub

30000/mm3) o forma severă (cu sindrom hemoragic important, trombocitopenie

severă);

PATOGENEZĂ I. ANTICORPI: 2 mecanisme imunologice principale sunt responsabile de producerea trombocitopeniei imune27

1. Mecanisme prin autoanticorpi (autoAc)• Este mecanismul cel mai bine documentat astăzi.• Imunoglobulinele de tip autoAc, în momentul fixării lor pe membrane,

induc opsonizarea plachetelor şi distrugerea lor de către fagocitelemononucleate, în special splenice.

• Mult mai rar, aceşti autoanticorpi activează sistemul complementantrenând o liză plachetară intravasculară.

27 Idem 9, p.36846

• Ţinta antigenică este un epitop aparţinând clasei de glicoproteinemembranare

• Ipoteza cea mai probabilă pentru explicarea apariţiei de auto-anticorpiimplică disregularea reţelei idiotipice.

2. Mecanisme prin complexe imune• Imunoglobulinele implicate se leagă de un antigen sau altă

imunoglobulină, formând astfel complexe imune. Acestea se fixează pemembrana plachetară de manieră nospecifică prin intermediulfragmentului Fc al anticorpilor.

CLINICA• Debutul bolii • este acut, manifestat prin sângerări cutaneo-mucoase, apărute fie

spontan, fie după traumatisme minime.• Un istoric corect al debutului bolii poate releva o infecţie virală prezentă

cu câteva săptămani înaintea apariţiei semnelor clinice tipice.• Leziunile cutanate pot fi minore (peteşii, echimoze) pană la sufuziuni

hemoragice de diferite mărimi. Distribuţia leziunilor este ubicvitară, darmai frecvent apar la nivelul punctelor de presiune (cum ar fi în zonadecolteului, a feţei, a zonelor de presiune a pantalonilor, elastic etc.).

• Sângerările mucoase sunt relativ frecvente şi pot produce scădereahemoglobinei prin repetitivitate; sângerările viscerale pot fi grave(hemoragiile intracraniene, retiniene etc). Hemoragia intracraniană apareîn 0,5% cazuri şi poate constitui cauză de deces sau de secheleneurologice în această boală. Această complicaţie poate apare in oricemoment al bolii şi se asociază de obicei cu o trombocitopenie sub 10.000/ mm3.

• Examenul fizic este normal cu excepţia semnelor de hemoragie

PARACLINIC• Hemoleucograma:

o trombocitopenie, frecvent sub 50.000/mm3. În general,sângerările importante se pot instala la valori de sub 20.000/mm3

o rareori poate apărea anemie şi leucocitoză, în cazul cândsângerarea a fost importantă

47

o Frotiul periferic cu morfologia normală a acestora, doar prezenţaunei populaţii de plachete mai mari decat normalul.

• anticorpi antitrombocitari în sânge• MO

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL• Trombocitopenia imună este un diagnostic de excludere• Trebuie astfel investigate boli imunologice sistemice, neoplazii

(limfoame, leucemie etc), medicamente, alte boli autoimune (tiroiditaetc), boli infecţioase etc28

EVOLUŢIE• evoluţia bolii este peste 6 luni de la diagnosticul iniţial, cu perioade de

remisiune temporară obţinute cu sau fără tratament. • Mortalitatea poate atinge 5 % din cazuri.

TRATAMENT• Corticoterapie: prednison 1mg/kg corp, dexametazonă 40mg/zi, 4-5

zile; metilprednisolon etc• Imunosupresoare (ciclofosfamidă, ciclosporină)• splenectomie• romiplostin, eltrombopag, la pacienţii postsplenectomie cu recădere

de boală, stimulează trombopoieza29

• Imunoglobuline iv• Transfuzii masă trombocitară

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag LondonLimited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009

2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), JohnFoerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: LippincottWilliams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003

28 Idem 9, p.37129 Idem 9, p.380

48

3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba andGhulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011

4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHillLange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011

49