Prim. dr Milan MarkovićKlinički Centar Niš, Klinika za onkologiju

24. 03. 2012, Vranje

INCIDENCA I MORTALITET

United States, 2008

PROBLEMI VEZANI ZA CRC

Mortalitet od CRC je relativno visok zbog najčešće kasnog postavljanja dijagnoze

56% slučajeva kolorektalnog karcinoma (CRC) su otkriveni u stadijumu 3 i 41

Priblizno 25% pacijenata u momentu postavljanja dijagnoze imaju manifestne metastaze 2

dodatnih 25–35% pacijenata će razviti metastaze tokom trajanja bolesti2

Stopa 5-godišnjeg preživljavanja za pacijenete sa udaljenim metastazama je 10%1

1Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2007;57:43–662Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer 2006;42:2212–2221

Svi ovi problemi dovode do terapijskih nedoumica:

Šta preduzeti? Koji terapijski plan napraviti ako se zna da je

jedina prava kurativna metoda radikalna hirurgija?

Ima li mesta i drugim terapijskim modalitetima?Kolika je uloga hemioterapije?

ISTORIJA HEMIOTERAPIJE

ULOGA HEMIOTERAPIJE

Leči Produžava preživljavanje Smanjuje simptome Održava ili poboljšava kvalitet života

• ADJUVANTNA• NEOADJUVANTNA• TERAPIJA UZNAPREDOVALE I/ILI METASTATSKE

BOLESTI• SALVAGE• HEMIOIRADIJACIJA

PODELA

• Ima za cilj da spreči pojavu relapsa bolesti nakon operacije

ADJUVANTNA HEMIOTERAPIJA

Stage I Stage I <20 %<20 %

Stage IIStage II~30%~30%

Stage IIIStage III ~25%~25%

Stage IVStage IV~25%~25%

5 g. preživljavanje40 - 60 %

5 g. preživljavanje60 - 80%

Metastatska bolest5 g. preživljavanje

< 10%

Rani stadijum5 g. preživljavanje

> 90%

ADJUVANTNA HEMIOTERAPIJA

Koji citostatici ili kombinacije u adjuvantnom pristupu?

5-FU/LV capecitabine FOLFOX 4 XELOX

ADJUVANTNA HEMIOTERAPIJA

Kada sa adjuvantnom terapijom treba početi?

• Odmah nakon operacije?

• Kada se pacijent javi?

Idealno do 4 nedelje

Svako odlaganje od po 4 nedelje dovodi do povečanja rizika od lokalnog relapsa za 15%

i smrtnog ishoda za 12% , na petogodišnjem nivou

Tuma, Rabiya S. PhD, 2011

Priblizno 25% pacijenata u momentu postavljanja dijagnoze imaju manifestne metastaze

dodatnih 25–35% pacijenata će razviti metastaze tokom trajanja bolesti

Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer 2006;42:2212–2221

HEMIOTERAPIJA mCRC

Koje kategorije pacijenatra danas lečimo sa metastatskim karcinomom kolorektuma

metastatska bolest koja je potencijalno resektabilna – neoadjuvantna terapija (potencijalno kurativni scenario)

metastatska bolest sa značajnim simptomima bolesti kod kojih je neveliko očekivano preživljavanje – palijativna terapija (traži se brz terapijski odgovor i brzo ublažavanje simptoma)

metastatska bolest koja je uznapredovala ali bez mnogo simptoma – palijativna terapija (cilj je produženje života i popravljanje kvaliteta života) – najveći broj pacijenata

Grothey A. ASCO education book 2009

TERAPIJSKI KONTINUITET iskoristiti sve potencijalno aktivne agense izbeći nepotrebno izlaganje toksičnosti lečenja

Dokazi uspeha ovakvog pristupa:

Stalni porast ukupnog PREŽIVLJAVANJA ovih pacijenata, sada i na PREKO DVE GODINE

PRVA LINIJA: monoterapija ili dublet?

BIOLOŠKI AGENSI?

CILJ PALIJATIVNE TERAPIJE JE:

Strategija lečenja mCRC zavisi od procene stanja pacijenta

Prilagodjeno iz: Nordlinger, et al. Ann Oncol 20091. Saif, et al. World J Gastroenterol 2009

Prva linija lečenja mCRC

Resektabilni(10%)1

Potencijalnoresektabilni (30%)

Neresektabilni (60%)1

Procena

HEMIOTERAPIJA mCRC

Koji citostatici ili kombinacije u metastatskoj bolesti?

HEMIOTERAPIJA mCRC

Biološki agensi (ciljana terapija)

Bevacuzimab (Anti VEGF) Cetuximab (Anti EGFR) Panitumubab (Anti EGFR)

Somaticmutation

Smallavascular

tumor

Tumor secretion of pro-angiogenic

factors stimulates angiogenesis

Rapid tumor growth and metastasis

Angiogenic inhibitors may reverse this process

Folkman J. N Engl J Med. 1971;285(21):1182-1186.

normalana vaskularizacija vaskularizacija kodkarcinoma kolona

References: 1. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 2. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 3. Erber R et al. FASEB J. 2004;18:338-340. 4. Tong RT et al. Cancer Res. 2004;64:3731-3736. 5. Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989. 6. Jain RK. Science. 2005;307:58-62. 7. Lee CG et al. Cancer Res. 2000;60:5565-5570. 8. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 9. Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65:671-680. 10. Warren RS et al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797.

RANI EFEKTI KONTINUIRANI EFEKTI

Normalizacija postojeće krvne strukture 5-8

1

2Regresija postojećih krvnih sudova1-7

Inhibicija rasta novih krvnih sudova 1,2,9,10

3

Anti-VEGF

Smanjujeintersticijalni pritisak tečnosti

vaskularnu gustinu

Poboljšavadotok citostatika

Neovaskularizacija “Normalizovan krvotok”Normalno

NORMALIZACIJA POVEĆAVA DOTOK CITOSTATIKA

Wildiers, et al. Br J Cancer 2003

REDUKCIJA U BROJU I VELIČINI METASTAZA

Efekat Bevacuzimaba na metastaze u jetri

Warren, et al. J Clin Invest 1995

Bevacuzimab i metastazektomije jetre

Bevacuzimab+hemioterapija kod pacijenata sa inicijalno neresektabilnim metastazama na jetri, omogućio je:

do 78% ORR

40% neresektabilnih pacijenta prevedeno je u resektabilne

2-godišnje OS postignuto kod 95% pacijenata kod kojih je urađena R0 resekcija

Van Cutsem et al. Ann Oncol 2009Wong, et al. Ann Oncol 2011

Anti EGFR Predikcija odgovora na Cetuximab: K-ras

Cetuximab blokira prenos signala putem posle aktivacije EGFR

Mutacija K-ras gena dovodi do konsekutivne aktivacije K-ras proteina, koji prenosi signal uprkos blokadi na nivou receptora

Antitumorski efekat Cetuximaba je premošćen postojanjem mutacije

K-ras

Ko može da ima korist od ciljne terapije?

EGFR antitela Pacijenti sa K-RAS Wild type genom (nemutirani) Pacijenti koji imaju i BRAF Wild type gen Pacijenti koji imaju progresiju na Irinotekansku

hemioterapiju imaju dobar odgovor na Cetuximab i Panitumubab u kombinaciji sa Iriotekanom ili u vidu mono terapije

Zbog izdvajanja pacijenata koji mogu odgovoriti na terapiju od onih koji sigurno neće odgovoriti ova terapija se i naziva personalizovanom odnosno iskrojenom terapijom

100% prima nepersonalizovanu terapiju

Bez određivanja pacijenata koji mogu imati koristi od terapijeNeki pacijenti sigurno neće odgovoriti na terapiju, a izloženi su nepotrebnim uzgrednim efektima terapije

Šta ako možete pomoću biomarkera da izaberete pacijente koji će odgovoriti

Ako samo tim pacijentima (K-Ras wt) damo terapijuuspeh će biti veći, a izbeći će nepotrebna neželjena dejstva

Personalizovana terapija: Primer 2

1. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: colon cancer. 2011.

Kombinacija EGFR i VEGF antitela u prekliničkim studijama sugeriše sinergističke efekte antitumor receptor ciljane terapije

Preporuka za prvu liniju terapije mCRC

PrePrežživljavanje pacijenata sa mCRCivljavanje pacijenata sa mCRC Dokle smo došli?

Median OSMonths

1980s 1990s 2000s 2012

Cetuximab5,6

BSC

Irinotecan1

capecitabine2

Oxaliplatin3

Bevacizumab4

5-FU

Panitumumab7

15

10

5

0

20

25

30

1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. Rothenberg, et al. JCO 2003; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem et al, NEJM 2009

7. Van Cutsem, et al. JCO 2007

~512

18

28

ZAKLJUČCIZAKLJUČCI

Adjuvantna terapija je definitivno našla svoje mesto kod pacijenata sa CRC

Šira upotreba testova u odabiru pacijenata koji će odgovoriti na adjuvantnu terapiju (MSI, TS, TP, DPD) dovešće do boljeg odgovora i smanjiće nepotrebno izlaganje neželjenim efektima one koji neće odgovoriti

Neoadjuvantna hemioterapija je uz hirurgiju dramatično povećala odgovor u mCRC Dostupnost više terapijskih opcija i razumno korišćenje hirurgije su poboljšali rezultate u lečenju metastatkog kolorektalnog karcinoma

Upotreba novih lekova i kombinacija može uskoro biti personalizovana kako budu evoluirali podaci o prediktivnim faktorima