HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA

Prof. Manuel Romero-Gómez.UCM Digestive Diseases & ciberehd.

Valme University Hospital. University of Seville, Seville,

Spain.

1889: von Recklinghausen “HAEMOCHROMATOSIS” Cirrosis + Fe

DEFINICIÓN: Enfermedad genética autosómica recesiva caracterizada por el acúmulo patológico de hierro.

Raza Blanca.

Gen HFE:

Mutación C282Y/C282Y: 57 - 93% de los pacientes.

Baja penetrancia (1-25%)

Mutación C282Y/H63D: 3 - 10% de los pacientes.

Penetrancia (< 1.5%).

Epidemiología y genética

Mapa de frecuencia del alelo C282Y según región de EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis.J Hepatol 2010.

Pasos en el desarrollo de hemocromatosis1. Ausencia de regulación de la absorción de hierro a nivel intestinal.

2. Aumento del hierro unido a transferrina.

3. Acumulación de hierro en tejidos (hemosiderina, ferritina)

4. Daño inducido por el depósito de hierro.

Fe hepatocitos

Alteración ADN

cirrosis HCC

ActivaciónCHE

Peroxidaciónlipídica

ApoptosisNecrosis Fibrosis

Métodos diagnósticos de sobrecarga férrica

• Sideremia• Indice de saturación de transferrina (IST)

IST = sidemia (mmol/dl) / transferrina (mg/dl)• Ferritina (intraeritrocitaria)

• Indice de hierro hepáticoIHH = Fe (mmol/g) / años > 2

• Tincion de Perl’sSiderosis III-IV

• Flebotomía cuantitativa > 5 gramos de FeFe extraido = (250 mg fe/Flebotomía – 2mg * día)

Fe (ng/ml) IST IHH SIDEROSIS Cuantitativa

HH >300 > 60% > 2 III-IV > 5 gramos

SF2ª > 300 > 60% < 1.8 I-II < 3 gramos

Sobrecarga férrica secundaria

• Transfu-siones frecuentes

• SF africana• SF Neonatal• Aceruloplasmi-

nemia• Atransferrinemia

• Sideroblástica• Talasemia• Hemolítica

autoinmune

• Hepatitis C• Alcohol• PCT• EHDGNA

HEPATO-PATÍAS ANEMIA

TRANSFU- SIONES

SOBRE-CARGA

FÉRRICA

Estructura de la molécula HFE

Feder et al 1996 describen que la mutación Cis282Tyr en HFE esta presente en la mayoría de pacientes con HH

•C282Y (cisteina por tirosina en

la posición 282 –

Exón 4-)

• H63D(aspartato por histidina

en la posición 63 –

Exón 2-)

Prevalencia de mutación C282YHEMOCROMATOSIS

AUSTRALIAREINO UNIDOUSA

ITALIA

64%

96.3% 90% 100%

FRANCIA87.6%

78%

11%

11%

Y282Y D63D NORMAL

Penetrancia de la mutación C282Y

0 20 40 60 80 100

H>40

H<40

M>40

M<40

CLINICASF

Olynyk JK. NEJM 1999;341:718-724.

Metabolismo del hierro

35-45 mg/KgHematíes 1.800 mg

Macrófagos SMF600 mgHígado

1.000 mg

1-2 mg/d

NEJM 1999;341:1986-1995

Blood 2005; 106:3710.

TfR2Y250X

Nramp2C1303A

Nramp1

SLC11A3A77D

GENES IMPLICADOS

Ferritina HA49U

TfR2Receptor-2 de la transferrina

• 4 familias con HEMOCROMATOSIS

Se han descrito 3 mutaciones en el gen TfR2:• Y250X• M172K• E60X

Roetto A. Blood 2001;97:2555-2560.

HEMOCROMATOSIS ADGen de ferroprotina 1

• Cromosoma 2 (2q32)• SCL11A3• A77D

• A49U• Subunidad ferritina H

defectuosa.• Alteración

FERROXIDASA

FERROPROTINA

HEMO-OXIGENASA

HEMATIE

Fe

Fe

Tf

Fe

b2-HFE-TfR

MACRÓFAGO

HH Gen Proteína Chr Herencia FenotipoInicio

Clínica

Probabilidad lesión órgano

Tipo 1 HFE HFE 6 AR Hepatopatía4ª- 5ª

décadasVariable

Tipo 2a HJV Hemojuvelina 1 ARMiocardiopatía + Endocrinopatía

2ª-3ª décadas

Alta

Tipo 2b HAMP Hepcidina 19 ARMiocardiopatía + Endocrinopatía

2ª-3ª décadas Alta

Tipo 3 TfR2Receptor

Transferrina7 AR Hepatopatía

4ª- 5ª décadas Alta

Tipo 4 SLC40A1 Ferroprotina 2 ADAtípico: bazo,

hígado

4ª- 5ª décadas Alta

mutaciones genéticas en la sobrecarga férrica

1. Inespecífica: apatía, astenia, pérdida de peso, etc.

2. Hepática: alteración PFH, dolor HCD, hepatomegalia.

3. Corazón: Miocardiopatía.

4. Articulaciones: Artritis 2ª metacarpofalángica.

5. Páncreas: Diabetes.

6. Piel y anejos: hiperpigmentación y pérdida de vello.

7. Hípofisis: hipogonadismo hipogonadotrófico (impotencia, disminución de la líbido, ginecomastia, amenorrea).

8. Tiroides: hipotiroidismo

9. Infecciones: mayor predisposición a infecciones por el aumento de la biodisponibilidad del hierro por parte de las bacterias: Yersinia enterocolítica

Clínica

Deposito Fe Hepatocitario

HemocromatosisManifestaciones clínicas

0 10 20 30 40 50 60 70

ASTENIA

ARTRALGIA

CIRROSIS

HCC

DM

IC

IMPOTENCIA

% PACIENTES

• Estadio 1: pacientes homocigotos pero sin sobrecarga férrica.

• Estadio 2: pacientes homocigotos con sobrecarga férrica leve.

• Estadio 3: pacientes homocigotos, con sobrecarga férrica y daño tisular severo.

Estadios clínicos de la HH

Diagnóstico

Mutación genética compatible

Sobrecarga férrica en el organismo

Manifestaciones clínicas

ISTFeIHH

HFE Fibrosis

Magnetic resonance (MR) imaging is the most sensitive and specific imaging modality in the diagnosis of hemochromatosis. The susceptibility effect caused by the accumulation of iron leads to signal loss in the affected tissues, particularly with the T2*-weighted sequences, which makes the diagnosis of iron overload possible.

Diagnosticar Estadio de

FibrosisElastografía Transitoria

(LSM)(> 7.1 kPa)

N=103 pacientes.53 Casos y 46 controles

FS®: 5.20 kPa en HH 4.9 kPa en controles

FS® > 7.1 kPa: 22.8% HH0% en controles. P<0.0001

Biopsia hepática

 Gastroenterol Clin Biol. 2008 Feb;32(2):180-7.Gastroenterology. 1998;115:929-936.

Hepatology.  2002 Sep;36(3):673-8.Gastroenterology  2008 Jul;135(1):32-40.Magn Reson Med. 2005 Jul;54(1):122-8.Radiographics. 2009 Oct;29(6):1575-89. Lancet. 2004 Jan 31;363(9406):357-62. 

Manejo de la hemocromatosis

F ib ro sca n (R )B IO P S IA H E P A T IC A

F e rritin a > 1 0 00A S T /A L T e le va d as

FLEB O TO M IAS

H EM O C R O M ATO SIS

A S T /A L T n o rm a lF e rritin a < 1 0 00

Y 28 2YC2 82 Y -H6 3D

C 2 8 2YC 2 8 2C

G E N O T IP O

IS T > 45%

Tavill AS. Hepatology 2001;33:1321-1328.

Manejo de la hemocromatosis sin mutación HFE

R evis ionan u al

F e no rm alA LT no rm al

H E M O C R O M A T O S IS

IH H > 1 .9

> 5 g ram os < 5 g ram os

F L EB O T O M IASC U A N T IT A T IVAS

1.9 < IH H > 1 .5

H EPA TO PA T IAS F 2»

IH H < 1 .5

F e a ltaA L T e levada

C 282YC 282C

IS T > 45%

Estudio familiar C282Y

E T A PAG E N É T IC A

N O R M AL

F L E B O T O M IAS

F e < 1000

B IO P S IA H E P A T ICAF ib ro scan (R)

F e > 1000

A L T E RA D AS

F err itinaIS TA LT

Y 282YC 282Y - H 63D

A LTA

C 282YC 282C

P A D R E SH E R M A N O S

H IJO S

TRATAMIENTO1. Flebotomías 500 ml/semana

• Ferritina <20 – 50 ng/ml• IST < 30%

Evitar alimentos ricos en Fe (Hígado, carnes rojas).

Aconsejar Té.

Control de la sobrecarga férrica.• Mejoran la supervivencia.• Mejora la astenia, hiperpigmentación, el dolor abdominal y

la hipertransaminasemia. • Mejora la impotencia en el 19% de casos.

• No previene el HCC en cirróticos.• No revierte la cirrosis, la DM ni la artritis destructiva.

2.- Quelantes• Deferasirox:

• Agente quelante mas reciente.• Dosis: inicial de 20mg/kg/día en dosis única. Dosis máxima de 40mg/kg/día.• Eficacia similar a DFO en la disminución de los niveles de ferritina y los depósitos de hierro

hepático.

• Deferiprona:• Administración por vía oral.• 75-100mg/kg/día en tres tomas.• Efectos adversos: agranulocitosis y neutropenia.• Controles: analítica semanal durante su uso.

• Deferoxamina (DFO):• Administración subcutánea o intravenosa.• Dosis: 20-40mg/kg/día.• Tiempo de administración: entres 8-12h.• Efectiva en la disminución de los niveles de ferritina y los depósitos de hierro hepático.

El uso combinado de deferiprona y deferoxamina ha demostrado ser mas efectiva en la reducción de los depósitos miocárdicos y la mejora en la fracción de eyección.

3.- Eritroacitaféresis• Ventajas:

• Técnica capaz de retirar grandes cantidades de hierro en una sola sesión en pacientes con HH sin anemia.

• Incovenientes:• Mayor coste.• Aparatos específicos no disponibles en todos los centros.• Experiencia clínica limitada.