Hemoglobin A

7/18/2019 Hemoglobin A

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Prof. Ms. Rafaela Flávia Pomini Pinto

PROTEÍN S DE LIG ÇÃO O

OXIGÊNIO



As proteínas são moléculas dinâmicas cujas funções dependem de interações com outr

Essas interaçõe são afetadas de maneira fisiologicamente importante por alteraç

drásticas, na conformação das proteínas.

As funções de muitas proteínas envolvem a ligação reversível de outras moléculas

Uma molécula ligada reversivelmente a uma proteína é chamada de LIGANTELIGANTE: Pode ser qualquer espécie de molécula, incluindo outra proteína

LIGANTE SÍTIO DE LIGAÇÃO

PROTEÍNAS DE LIGAÇÃO AO OXIGÊNIO



SÍTIO DE LIGAÇÃO: Complementar ao ligante em:TAMANHO, FORMA, CARGA.






INTERAÇÃO ESPECÍFICA: A proteína pode discriminar entre diversas moléculas no

seletivamente se ligar em apenas uma (ou poucas).

A ligação entre uma proteína e o ligante é frequentemente acoplada a um

conformação da proteína que torna o sítio de ligação mais complementar ao liga

uma ligação mais forte.

A adaptação estrutural que ocorre entre a proteína e o ligante é chamada de AJUST

Em uma proteína de subunidades múltiplas, uma alteração de conformação em

subunidade frequentemente afeta a conformação de outras subunidades





OXIGÊNIO:

- Pouco solúvel em soluções aquosas

- A evolução dos animais dependeu da evolução de proteínas

que poderiam transportar e armazenar oxigênio.

- Para que o limite de difusão do O2 fosse superado, animais

desenvolveram o sistema circulatório.

- Dentro dos vasos e do sangue, encontram-se células

especializadas (hemácias) ricas numa proteína capaz de ligar etransportar o oxigênio

- As cadeias laterais das proteínas não são adaptadas para

ligação reversível com moléculas de oxigênio!

HEMÁCIAHEM




FERRO: Forte tendência a ligar-se ao oxigênio

- Incorporado em um grupo ligado a proteína: GRUPO HEME

GRUPO HEME: Estrutura organica complexa em anel (PROTOPORFIRINA), à qual se

átomo de ferro em estado ferroso (Fe+2) .



MIOGLOBINA:

- Proteína ligadora de oxigênio

- Pequena proteína globular produzida no tecido muscular.

- Proteína transportadora: facilita a difusão do oxigênio pelo tecido muscular


Mamíferos mergulhadores possuem maior quantidade de mioglobina

(armazenamento de oxigênio)

Rresponsável pela cor avermelhada do músculo




- Contém uma única cadeia polipeptídica de 153 aminoácidos e um grupo prostético p

(HEME), que liga oxigênio.

- O grupo heme se liga a uma cavidade

formada na estrutura terciária da

mioglobina.

- O grupo heme se complexa à proteína

através de um resíduo de histidina, que

participa da ligação da molécula de

oxigênio molecular.



Ao se enovelar, os resíduos hidrofóbicos, indicados em azul (d) e (e), são enterrados d

terciária da proteína.


Em vermelho, o grupo heme



- A hemoglobina é uma proteína globular, de estrutura

quaternária.

- Contém 4 cadeias polipeptídicas (duas α e duas β)

- um grupo heme ligado a cada uma das cadeias de globina.

- As cadeias α e β se associam em dímeros, que ligam uns

aos outros formando um tetrâmero.

Cadeias α: cada uma 141 resíduos de aa

Cadeias β: cada uma 146 resíduos de aa


HEMOGLOBINA:

Í Ã Ê




Í Ã Ê



A estrutura quaternária da hemoglobina destaca fortes interações entre subunidades não s

A interface α1β1 (α2β2) envolve mais de 30 resíduos o que faz sua interação suficientemen

A interface α1β2 (e α2β1) envolve 19 resíduos.


Í Ã Ê



Entre as cadeias da hemoglobina, pouco menos da metade

dos aa nas sequências polipeptídicas são idênticos, porém asestruturas tridimensionais são muito semelhantes

(semelhantes também a estrutura da MIOGLOBINA)


Comparação das sequência p

cadeias α e β d

Essas proteínas possuem sequências "DIFERENTES" mas"PARECIDAS" e apresentam a mesma ESTRUTURA e

FUNÇÃO.





Estruturas semelhantes





LIGAÇÃO DO OXIGÊNIO AO GRUPO HEME:

- A ligação do oxigênio depende da pressão ou

concentração (pO2).

- A letra grega teta (θ) representa a fração ligada.

- Curva a: a concentração de L é hipotética e Kd indica

o ponto onde metade dos sítios de ligação ao ligante

estão ocupados

- Curva b: Ligação do oxigênio a hemoglobina, onde o

oxigênio liga-se fortemente a mioglobina com P50 de

apenas 0,26 kPa.

*O P50 é a pressão parcial de oxigênio necessária para saturar 50%

da hemoglobina




- O oxigênio transportado pelo sangue nos animais está ligado e é enviado pela H

eritrócitos

- Eritrócitos: celulas destinadas ao transporte da hemoglobina (dissolvida no citosol - 34

- SANGUE ARTERIAL: Hemoglobina 96% saturada com oxigênio

- SANGUE VENOSO: Hemoglobina 64% saturada com oxigênio.

Hemoglobina pode ser encontrada em dois estados: deoxihemoglobina (estado T) e oxihem

A deoxihemoglobina e oxihemoglobina absorvem em diferentes comprimentos de o

sangue oxigenado é vermelho e o sangue venoso (pobre em oxigênio) é "az






MUDANÇA NA CONFORMAÇÃO ESTRUTURAL DA HEMOGLOBINA:

- A deoxihemoglobina encontra-se no estado T, já a oxihemoglobina, encontra-se no estad

- O Oxigênio é capaz de se ligar a hemoglobina em qualquer estado, porém possui ma

ESTADO R.




- A ligação do oxigênio à hemoglobina, altera a conformação da proteína, aumentand

oxigênio

- A ligação do Oxigênio a subunidade T desencadeia uma conformação ao estado R.

- Quando a proteína toda sofre essa alteração, as estruturas da subunidades individuai

mas o par de subunidades alfa e beta desliza entre si e roda, estreitando o espaço en

beta







- A hemoglobina liga-se ao oxigênio nos pulmões e libera nos tecidos

- Uma proteína que liga o oxigênio com alta afinidade, não conseguiria libera-lo nos tecid

a ligação for de baixa afinidade , ela não captaria oxigênio suficiente nos pulmões

- A HEMOGLOBINA SOFRE ALTERAÇÃO ESTRUTURAL À MEDIDA QUE MAIS MOLÉCULAS

LIGADAS

- A ligação da primeira molécula, induz uma mudança de conformação da outra cade

estabilizando seu estado de maior afinidade pelo O2.

BAIXA AFINIDADE (ESTADO T) ALTA AFINIDADE (ESTADO R)

LIGAÇÃO COOPERATIVA DA HEMOGLOBINA COM O OXIGÊNIO:








PROTEÍNA ALOSTÉRICA:

- Aquela em que a ligação de um ligante a um sítio afeta as propriedades de ligação

mesma proteína.

- A alteração de conformação induzida por moduladores interconvertem formas mais e

proteínas.

Os moduladores para proteínas alostéricas podem ser inibidores ou ativadores.

- Quando o ligante normal e o modulador são idênticos a interação é chamada: HOMOTR

- Quando o ligante e o modulador não são a mesa molécula a interação é chamada: HETE




A LIGAÇÃO DA HEMOGLOBINA DEPENDE DA CONCENTRAÇÃO DE OXIGÊNIO


- Por existirem dois estados da hemoglobina (T e R), com diferentes afinidades pelo oxig

depende da sua concentração.- Esta mudança de conformação e afinidade pelo O2 é essencial para que o oxigênio se

nos pulmões ( AUMENTO pO2), mas se desligue nos tecidos ( DIMINUIÇÃO pO2).




- Essa regulação de afinidade entre OXIGÊNIO E HEMOGLOBINA é feita pelo 2,3- bifosfogl

- Está presente em altas concetrações nos eritrócitos

- O BPG liga-se ao centro da hemoglobina, inibindo a transição do estado de baixa parapelo oxigênio.

- Reduz a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio estabilizando o estado T

- aumento da concentraçao de BPG em altas altitudes (diminuição de oxigênio): apenas

na captação dos pulmões, porém efeito considerável na liberação de oxigênio nos tecido





PROT ÍNAS IGAÇÃO AO OXIG NIO

- Carrega produtos finais da respiração cellular : H+ e CO2 , DOS TECIDOS PARA PULMÕES- O CO2 produzido na mitocôndria é hidratado para formar bicarbonato

OUTRAS SUBSTÂNCIAS TRANSPORTADAS PELA HEMOGLOBINA:

- Enquanto o grupo Heme transporta o O2, as cadeias laterais da hemoglobina transporta

- A hemoglobina transporta cerca de 40% do total de H+ e 15-20% do CO2 formados nos - A ligação do H+ e CO2 é inversamente relacionada à ligação com o oxigênio.




Ç

TECIDOS PERIFÉRICOS:

- Aumento de CO2

- Diminuição de pH

- Diminuição da afinidade da hemoglobina

pelo O2

- H+ e CO2 vão sendo ligados a medida que

o oxigênio é liberado nos tecidos

CAPILARES PULMONAR

- Excreção de CO2 (Diminuição

- Aumento de pH

- Aumento da afinidade da hem

pelo O2

ESSE EFEITO DO PH, DA CONCENTRAÇÃO DE CO2 NA LIGAÇÃO E LIBERAÇÃO DO OXHEMOGLOBINA É CHAMADO: EFEITO BOHR




TECIDOS PERIFÉRICOS:

- Aumento de CO2- Diminuição de pH

- Diminuição da afinidade da hemoglobina

pelo O2

- H+ e CO2 vão sendo ligados a medida que

o oxigênio é liberado nos tecidos

Ç




Ç

CAPILARES PULMONARES:

- Excreção de CO2 (Diminuição)

- Aumento de pH

- Aumento da afinidade da hemoglobina

pelo O2




- O transporte de H+ e CO2 pela hemoglobina e hemácias tem como resultado uma

sangue

- O pH do sangue, por outro lado, altera a afinidade da hemoglobina pelo O2

- Todas estas mudanças, tornam a hemoglobina uma molécula ideal para sua função: re

pulmões e libera-lo nos tecidos

- E ao mesmo tempo, recolher o CO2 acumulado nos tecidos, trazendo-o de volta parpulmões.




HEMOGLOBINA FETAL:

- O feto humano, e de outros mamíferos, produz uma hemoglobina diferente da HbA.

- Ao invés da cadeia β, o feto produz a cadeia γ, que se associa com a cadeia α formando

(HbF) (α2γ2).

- A HbF tem afinidade mais alta por oxigênio, em condições fisiológicas, do que a HbA

assim que o O2 seja transferido da mãe para o feto.

- As cadeias β e γ da hemoglobina têm o mesmo número de aminoácidos, porém, a cade

ao invés de uma histidina na posição 143.

- Está histidina é importante para a ligação do BPG. Assim, a HbF não liga BPG com

aumentando a ligação de O2




- A anemia falciforme demonstra a importância da estrutura primária,

secundária, terciária e quaternária da hemoglobina- Pessoas que carregam o gene da hemoglobina S, produzem uma

hemoglobina que contém uma Valina na posição 6, ao invés de um

ácido glutâmico

- Esta mudança faz com que a hemoglobina S tenha uma carga negativa

a menos que a hemoglobina normal, em pH 7.4. A substituição de um

aminoácido hidrofílico por um alifático, faz ainda com que se crie uma

região que não interage com a água

- A hemoglobina S começa, então, a agregar, formando as longas fibras

de agregados característicos da anemia falciforme

ANEMIA FALCIFORME:




MONÓXIDO DE CARBONO:

- O monóxido de carbono (CO) é um gás inodoro que se liga-se com alta afinidade à hemo

- É interessante observar, porém, que indivíduos expostos a CO e que tenham meta

comprometida venham a falecer.

- É sabido que pessoas com anemia conseguem viver razoavelmente bem com metade

um indivíduo normal.

- O problema é que o CO aumenta a afinidade da HbA pelo O2 e uma hemoglobina com

CO e duas moléculas de O2 ligadas, não libera o oxigênio para o tecido em condições fisi

- Para socorrer pessoas expostas a CO, é preciso remove-las rapidamente do local p

atmosférico possa substituir o CO ligado à hemoglobina.

- Administrar oxigênio 100% aumenta em até 4vezes a troca do CO pelo O2.

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