HEMOLYSE AIGUE EN PEDIATRIE : QUELLES ORIENTATIONS ?

11èmes journées d’Urgences Pédiatriques du Sud OuestVendredi 26 Novembre 2010

N. Aladjidi, M. Micheau, Y. Pérel, Hôpital des Enfants, CHU Bordeaux

Société d’Hématologie et d’Immunologie Pédiatrique (SHIP)

Centre de référence national des cytopénies auto-immunes de l’enfant

Diagnostic dDiagnostic d’’une anune anéémie hmie héémolytiquemolytique

Clinique

Asthénie, pâleur, tachycardie

Ictère

Splénomegalie

Urines rouges, marron, porto

Non spécifique : fièvre, douleur abdominale, vomissements

Biologique

NFS, hémoglobine, VGM, frottis

Réticulocytes > 120 000 G/L

Haptoglobine (Se 100%)

Bilirubine indirecte/libre (Se 80%)

LDH (Se 80%)

Hémoglobinurie

Mécanisme périphériqueMyélogramme inutile

Bilan étiologique avant transfusion ++++

HHéémolyse : prmolyse : préésentation cliniquesentation clinique

Intra-vasculaire Extra-vasculaire

Fièvre ± frissonsDouleurs lombaires

Début brutal ++Anémie profonde

Haptoglobine effondrée ++Hémoglobinurie / némie

Hémosidérinurie± Insuffisance rénale aigue

Peu ou pas de fièvreMode subaigu

IctèreSplénomégalie

Urines foncées si ictère

2 examens clés pour le diagnostic en urgence1. Frottis sanguin

2. Test de Coombs

Anémie hémolytique

Maladie fréquente Maladie rareIncidence < 1 / 2 000 / an - Prévalence < 30 000

Anémie hémolytique

Maladie fréquente Maladie rareIncidence < 1 / 2 000 / an - Prévalence < 30 000

Anémie hémolytique

ConstitutionnelleCorpusculaire

AcquiseNon corpusculaire

Anémie hémolytique

ConstitutionnelleCorpusculaire

AcquiseNon corpusculaire

Anémie hémolytique

ConstitutionnelleCorpusculaire

AcquiseNon corpusculaire

Interrogatoire +++Origine ethnique : Afrique, Antilles, bassin méditerranéen

Anamnèse familiale : anémie, ictère, splénectomie, cholécystectomie, HTAP, transmission dominante / récessive / liée à l’X

Facteur déclenchant : aliment, médicament, vaccin, infection Age de survenue : nouveau né, nourrisson, plus tard

Plutôt fréquent, parfois rare Plutôt rare

Anémie hémolytique

Réticulocytes +++ frottis sanguin +++ indices érythrocytaires +++

Examens spécialisés avant transfusion ++++

ElliptocytoseSphérocytose Ovalocytose Stomatocytose

Micro-sphérocytes SchizocytesHématies falciformes Ponctuations basophiles

Anémie hémolytique

HéréditaireCorpusculaire

Hémoglobinopathies Enzymopathies Anomalies de membrane

Drépanocytose Thalassémie

Déficit en G6PDDéficit en PK

Spherocytose (MC)ElliptocytoseOvalocytose

Stomatocytose

RareEnviron 15 000 en France

FréquentEnviron 250 000 en France ?

IntermédiaireEnviron 20 000 en France

Syndromes drSyndromes dréépanocytaires majeurs, thalasspanocytaires majeurs, thalasséémiemie

Electrophorèse de l’hémoglobine!!! Parvovirus associé (réticulopénie)

DDééficit en G6PDficit en G6PDDosage de l’activité de la G6PD

!!! Faussement normale si réticulocytes élevés

Autres déficits enzymatiques rares

Déficits de la voie d’Embden-Meyerhof

Déficit en pyruvate kinase

G6P isomérase

Hexokinase

Phosphofructokinase

Triose phosphate isomérase

Aldolase

Diphosphoglycérate mutase

Phosphoglycérate kinase

Déficits du métabolisme des nucléotides

Déficit en pyrimidine 5’nucléotidase

Activité enzymatique et études génétiques (Henri Mondor)

Maladies de la membrane Maladies de la membrane éérythrocytairerythrocytaireRésistance globulaire osmotique

Ektacytométrie, cytométrie de flux, études génétiques

« The Band 3 complex» : Band 3, ankyrin-1, protein 4.2, spectrin

and

chains J. Delaunay, modified, THJ 2003, 4 : 225-232

Maladies de la membrane Maladies de la membrane éérythrocytairerythrocytaireRésistance globulaire osmotique

Ektacytométrie, cytométrie de flux, études génétiques

Anémie hémolytique

CorpusculaireHéréditaire

Non corpusculaireAcquise

Hémoglobino-pathies Enzymopathies Anomalies

de membrane Immune Mecanique Facteurs plasmatiques

Auto-immuneAllo-immune

(néonatale, transfusion)Médicaments

BrûluresValves cardiaques

CECCIVD

PTT / SHU

Infections : paludismeHépatopathie (Wilson)Abetalipoprotéinemie

HPN

FréquentRare Rare

Triade Paris – Zambie - Lybie

AlloAllo--immunisation foetoimmunisation foeto--maternellematernelle

Système Rh- : 15% des femmes

Allo-I (transfusion, GS antérieure)

RAI 3, 6, 8, 9 mois

Titrage des AC si + (Coombs indirect)

Amniocentèse : groupe-Rh-RAI, Hb, bilirubine

Saignée / exsanguinotransfusion / photothérapie / transfusions

Rophylac

Système ABO : 2% des enfants

Hétéro-I (antigène croisé infection, vaccin)

Possible à la 1ère grossesse

Moins sévère : groupe mère/enfant, Coombs direct, NFS réticulocytes, bilirubine

Système c, E, kell

AnAnéémie hmie héémolytique automolytique auto--immuneimmune

Maladie rare

AHAI et test de CoombsAHAI et test de Coombs

Test de Coombs direct

IgG ou IgG+C3d

C3d isolé = agglutinine froide (IgM)

IgA

Semi quantitatif (0 à ++++)

Sensibilité > 95%, spécificité moyenne (+ chez 0.4% de la population)

Caractéristiques physico-chimiques

Tester l’optimum thermique et l’amplitude thermique (4°C – 37°C)

Bonne corrélation AC chaud - IgG IgG/C3d, AC froids - C3d isolé

Test de Coombs indirect (RAI)

9 3 13

1 1 4

7 5 10

1 1

31 16 66

9 8 3

2 2 1 2

3

12

2 25 19 11

35 15 25

1 1 64 2

3 3

5

3 1

1 1 1

10 1 11

2

6

2 5 12

107 31 85

5

2

11

Cohorte cytopCohorte cytopéénies autonies auto--immunes de limmunes de l’’enfant enfant

AHAI isolée n = 262

Syndrome d’Evans n = 115

PTI chronique (> 12 m) n = 291

Prévalence (/100 000)

CEREVANCE 2004 - 2010

Données CEREVANCE

CEREVANCEN = 23

PMSIN = 118 EFS

N = 207

Croisementdesdonnées

Patientsdistinctspourl’étudeN=298

RetenusN=44 Exclus

N=216

NouvellesAHAIN=21

AHAIconnuesduCEREVANCE

N=23

DMN=38

Incidence moyenne sur 8 ans : 0.78 cas / 100 000 habitants < 18 ans10 fois moins d’AHAI que de PTI

EpidEpidéémiologie des AHAI de lmiologie des AHAI de l’’enfant en Aquitaineenfant en Aquitaine Exploitation de 3 sources de donnExploitation de 3 sources de donnéées dans 5 des dans 5 déépartements, 2000partements, 2000--20082008

Cyrielle Beaubois 2009, Julie Larre-Brusset 2010

AHAI de lAHAI de l’’enfant enfant Un diagnostic et un traitement urgentsUn diagnostic et un traitement urgents

Infection préalable 60 %Sévérité clinique initialeCollapsus, coma, insuffisance rénale

3 %

Hb médiane au diagnosticNadir d’Hb à 48h : 4g/dL

6 g/dL (2 à 10,9)

Reticulopénie < 100 000* 39 %Test de Coombs

Ig G Ig G + cc isolé (30% avec agglutinines froides)Ig A

42 % 33 %24 %1 %

Contact direct avec l’EFS +++

* Ascension > 100 000 en 6 jours (1 to 70), infection initiale à parvovirus : 3/87

Données CEREVANCE

AHAI de lAHAI de l’’enfantenfant Le type de Coombs prLe type de Coombs préédit ldit l’é’évolution chronique et la survie en RCDvolution chronique et la survie en RCD

Etat aux dernières nouvelles

Suivi médian 3.1 ans (0.1 à 21.2))

Décès 4%

NR / RP 6%

RC 51 %

RCD 39 %

Sans traitement 70 %

Traitement > 6 mois 71 %

Survie à 2 ans en RCD

18%

71%

Coombs IgG / IgG+c vs autres : RR 0.43[0.21-0.46], p=0.01

Etude uni et multivariés (Cox)

Données CEREVANCE

AHAI post infectieuses de lAHAI post infectieuses de l’’enfant enfant

N = 48N = 48

EBV 11

Mycoplasme 9

CMV 6

Parvovirus 5

Rotavirus 4

Varicelle 3

HHV6 3

E. Coli 3

Pneumocoque 2

Adénovirus 1

HHV1 1

Entérovirus 1

Infection documentée 22 %

Pathologies immunologiques associées 30%

Test de Coombs C3d 35%

Agglutinines froides 60%

Traitement > 6 mois 36 %

Ne pas sous estimer l’AHAIDonnées CEREVANCE

AHAI immunologiques de lAHAI immunologiques de l’’enfant enfant

Consanguinité 8 %

Pathologie immunologique familiale 14%

Pathologie immunologique personnelle 53%

Avant ou après l’AHAI

Maladie autoMaladie auto--immune (117)immune (117)

Syndrome d’Evans 99

Hépatite AI (1 GCH) 6

Thyroïdite 4

Lupus 2

Pathol. Rhumatol. 1

NAI 1

Diabète type 1 1

Vitiligo 1

Hépatite AI + diabète 1

GCH + maladie de Crohn 1

DDééficit immunitaire (20)ficit immunitaire (20)

Humoral 8

Cellulaire 4

Combiné 3

ALPS 3

HLA class 2 1

ADA 1

Prédisposition génétique ?Absence de maladie maligne chez l’enfantRare AHAI + Hépatite à cellules géantes

Données CEREVANCE

AHAI de lAHAI de l’’enfant enfant Rechercher un dRechercher un dééficit immunitaire primitifficit immunitaire primitif

Déficits immunitaires humoraux

Syndrome HIGM : déficit en AID

« DICV »

Déficits immunitaires combinés (CIDs)

Syndrome de Wiskott-Aldrich

Défaut d’expression des HLA class II

Déficit en adénosine déaminase (ADA)

Syndrome HIGM : déficit CD40L, CD40

Déficit hypomorphe en RAG1

Défaut de l’homéostasie

ALPS (FAS, Caspase 10)

APECED (AIRE)

IPEX (FOX P3)

Guidelines C. Picard, A. Fischer, laboratoire du CEDI, Necker, Paris

TCRaß

CD4-8-

AHAI : rechercher une pathologie immunologique sous jacenteAHAI : rechercher une pathologie immunologique sous jacente

Importance de l’Interrogatoire ++++

Rechercher des ATCD familiaux, consanguinité

Dysmorphie, anomalie du développement

ATCD infectieux (ORL, bronchiques, digestifs), infection en cours

Rechercher une cassure staturo-pondérale

Signes cutanés, rhumatologiques, thyroïdiens, digestifs (maladie coeliaque)…

Bilan immunologique à réaliser devant toute AHAI

Surtout si l’enfant est jeune

Immunité humorale, immunité cellulaire, auto-immunité

Savoir le répéter

AHAI de lAHAI de l’’enfantenfant Savoir y penser, et confirmer le diagnostic en urgenceSavoir y penser, et confirmer le diagnostic en urgence

Infection : mycoplasme, EBV, CMV, parvovirus, varicelle…Déficit immunitaire – Maladie auto-immune systémique ou d’organe

Rarement : hépatite à cellules géantes du nourrisson, hémopathies (Hodgkin)Et anemie < 11 g/dl

Ictère, urines rougesSplenomegalie

RéticulocytesHaptoglobine, bilirubine, LDH

Test de Coombs +Eliminer les diagnostics différentiels

Ne pas sous-estimer : risque de déglobulisation rapide ou sévère

Investigations familiales – Enquête immunologique - Regard multidisciplinaire – Suivi au long terme

Penser à doser réticulocytes et marqueurs d’hémolyse en cas d’anémie ou thrombopénie

AHAI : prise en charge hAHAI : prise en charge héématologique spmatologique spéécialiscialiséée urgente e urgente

Altération hémodynamique, rénale, neurologiqueDéglobulisation rapide ou sévère

Soins de supportPerfusion veineuse, 02, hydratation, acide folique

Antibiotiques adaptés

TransfusionsContact avec EFS

Risque vital / aggravation

Corticoïdes 2 mg/kg/j IV / POSelon le type de Coombs, durée de 1 à 12 moisDiminution lente: Hb > 11g & rétic < 120000

Surveillance attentive NFS / hémolyse 1 à 2 / jour au début

Rituximab

Absence d’étude pédiatrique prospective Seconde ligne en cas de cortico-résistance ou dépendance de haut niveau

Vigilance anti-infectieuse / Monitorage des fonctions immunitaires

HHéémolyse aigmolyse aigüüe de le de l’’enfant selon lenfant selon l’’âgeâge

Allo-immunisation foeto-maternelleDéficits enzymatiques rares

Drépanocytose (dépistage néonatal)

ThalassémieDéficit en G6PD

Saturnisme

Sphérocytose, autres maladies de membraneWilson

Causes mécaniques, SHU

PaludismeHPN

AHAI

HHéémolyse aigmolyse aigüüe : quand transfuser ?e : quand transfuser ?

Selon la tolérance clinique

Si anémie profond et brutale

Surtout si réticulopénie

Groupe phénotypé / rhésus / RAI(mère/enfant si nouveau né)

Seulement après les examens étiologiques

!!! si AHAICulot compatible difficile à identifierRisque d’hémolyse transfusionnelle

Transfusion lente

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