Hépatite auto-immune 07/01/13 Alexandre Louvet. Epidémiologie Incidence et prévalence difficiles à estimer (critères diagnostiques standardisés en 1999)

Hépatite auto-immune

07/01/13

Alexandre Louvet

Epidémiologie• Incidence et prévalence difficiles à estimer (critères

diagnostiques standardisés en 1999)• De l’ordre de 50 à 200 cas/million d’habitants dans

les populations caucasiennes (?)• CBP: environ 150/million• CSP: environ 85/million• Distribution biphasique: 10-30 ans et après 40 ans• Plus fréquente chez les femmes (sex-ratio?)• HAI de type 2 beaucoup moins fréquente, surtout

chez le sujet jeune (femme quasi exclusivement)

Manns & Vogel Hepatology 2006Feld & Heathcote J Gastroenterol 2003

Epidémiologie• Différences ethniques ?

– Prévalence plus importante de la cirrhose chez les Noirs américains ?

– Nécessité de plus fortes doses d’immunosuppresseurs chez les Noirs américains?

– Maladie rare en Asie (Inde, Japon)

• Rôle de l’environnement ?

Lim et al. Am J Gastroenterol 2001Feld & Heathcote J Gastroenterol Hepatol 2003

Physiopathologie• Très partiellement comprise• Maladie très difficile à modéliser chez l’animal

(injections de concanavaline A chez la souris?)

Liberal et al. J Autoimmun 2012

Physiopathologie• Rôle d’un agent infectieux?• Rôle de la génétique:

– Transmission non mendélienne– Héritabilité faible– Risque plus élevé de maladies auto-immunes chez

les apparentés au premier degré

Manns & Vogel Hepatology 2006

Auto-anticorps et HAI


Auto-anticorps et HAI


• Critères internationaux de dosage

• Stratégie:– Ac antinucléaires, anti-muscle lisse, anti-LKM:

en première intention (diagnostic)– Ac anti-LC1, pANCA, Ac anti-SLA, Ac anti-

récepteurs à l’asialoglycoprotéine:dans un deuxième temps, si les premiers sont négatifs

– Ac anti-cardiolipine, anti-chromatine, ASCA:présents parfois, place non validée

Anticorps antinucléaires

Manns & Vogel Hepatology 2006Liberal et al. J Autoimmn 2012

• Aspécifiques (CBP, CSP, hépatites virales, hépatites médicamenteuses, MAF, population générale…)

• Dosés par IFI• Sous-typage des Ac antinucléaires inutile dans

l’HAI

Anticorps anti-muscle lisse


• Fréquents, dirigés contre le cytosquelette (actine ou non: vimentine, desmine, tubuline…)

• Souvent associés aux Ac anti-nucléaires• Détectés par IFI• Aspécifiques (rhumatismes inflammatoires)• Spécificité anti-actine F• En cas d’AC anti-muscle lisse positifs, la

spécificité de type actine serait plus associée à: HLA A1-B8-DR3, âge jeune, plus mauvais pronostic

Anticorps anti-LKM

Manns & Vogel Hepatology 2006Liberal et al. J Autoimmun 2012

• Groupe hétérogène

• Présents dans:– HAI de type 2– Hépatites médicamenteuses– Polyendocrinopathie auto-immune de type 1 (candidose

cutanéomuqueuse, insuffisance surrénalienne, hypoparathyroïdie + association à d’autres maladies auto-immunes comme l’HAI-2)

• Ac anti-LKM1: réactivité croisée avec des particules du VHC?• Ac anti-LKM2: Positifs dans l’hépatite au ticrynafène (anti-

hypertenseur retiré du marché)• Ac anti-LKM3: Détectés chez 10% des patients avec HAI de

type 2 (Ac anti-LKM1 positifs ou non)

Autres auto-anticorps


• Ac anti-SLA/LP (Soluble Liver Antigen/Liver Pancreas Antigen): – Détectés par ELISA– Positifs chez 10-30% des patients (HAI-1 ou 2)– Fonction inconnue– Positifs si HLA-DR3+, négatifs si HLA-DR4+

• Ac anti-LC1 (Liver Cytosol type 1):– Positifs chez 50% des HAI-2– Parfois présents en cas de VHC– Parfois seuls Ac positifs– Semblent corrélés à l’activité de la maladie

Autres auto-anticorps


• Ac anti-récepteurs à l’asialoglycoprotéine: – Aspécifiques– Fréquemment présents avec les autres Ac– Corrélés à l’activité de la maladie (rôle pronostique?)

• pANCA:– Détectés chez 65-95% des patients avec HAI-1– Positifs en cas de VHC ou de CSP– Dosés par immunofluorescence– Place dans l’HAI?

Sous-types d’HAI


• Utilité débattue de la classification• HAI-1:

– Ac antinucléaires et/ou anti-muscle lisse– La plus fréquente

• HAI-2:– Ac anti-LKM1 ou LKM3 (avec ou sans Ac antinucléaires et

anti-muscle lisse)– Plus fréquente chez l’enfant (30% des HAI de l’enfant)– Rare aux Etats-Unis , plus fréquente en Europe– Progression plus rapide vers la cirrhose

• HAI-3:– Ac anti-SLA/LP – Existence controversée, ressemble à l’HAI-1– Rare chez l’adulte, progression plus rapide vers la

cirrhose?

HAI séronégative

Czaja Dig Dis Sci 2012

• Relativement rare• Moins de 7% des formes à révélation aiguë ou

aiguë sévère• De 1 à 34% des formes de révélation chronique• Le taux de γ-globulines peut être normal (surtout

en cas de forme aiguë)• Rôle essentiel de l’histologie

Sous-types d’HAI

Krawitt N Engl J Med 2006

Diagnostic clinique


• Présentation hétérogène• Signes aspécifiques:

– Asthénie– Anorexie– Douleurs abdominales– Prurit– Arthralgies touchant surtout les petites articulations

• Ictère, signes de cirrhose, hépatite sévère voire fulminante selon la sévérité

• Révélation per- ou post-partum possible

Associations pathologiques

Feld and Heathcote J Gastroenterol Hepatol 2003

Diagnostic biologique

• Cytolyse quasiment toujours prédominante• Cholestase possible• Hyperéosinophilie non exceptionnelle• Augmentation des Ig (γ-globulines), en

particulier les IgG (1,2 à 3 N)


Diagnostic histologique• Diagnostic souvent difficile• Infiltrat mononucléé (lymphocytes et plasmocytes)• Présence possible de PNE• Prédominance au niveau de l’espace porte et de la lame

bordante (hépatite d’interface)• Nécrose hépatocytaire parcellaire (« piecemeal

necrosis »)• Corps de Councilman: inclusions éosinophiles dans les

hépatocytes• Disposition en rosette des hépatocytes (formation de

pseudo-glandes)• Absence d’atteinte de l’épithélium biliaire (sauf syndrome

de chevauchement)• Fibrose voire cirrhose (jusqu’à 30% au moment du

diagnostic)Krawitt N Engl J Med 2006

Lohse & Wiegard Best Pract Clin Gastroenterol 2011

Diagnostic histologique

Manns et al. Hepatology 2010

Hépatite d’interface

Diagnostic histologique

Corps de Councilman(aspécifique, se voit dans les hépatites virales)

Disposition en rosette des hépatocytes (aspécifique également)

http://anapath-paris7.aphp.fr/imagerie/images/diapo203.jpg

Critères diagnostiques

Manns et al. Hepatology 2010IAIHG report J Hepatol 1999

Critères diagnostiques

Manns et al. Hepatology 2010IAIHG report J Hepatol 1999

Critères diagnostiques simplifiés

Hennes et al. Hepatology 2008

Recommandations AASLD


Indications de traitement


Indications de traitement


Protocoles de traitement


Protocoles de traitement


Traitement


Objectifs thérapeutiques






Algorithme de traitement

Czaja & Manns Gastroenterology 2010

Nouveautés et alternatives thérapeutiques

Liberal et al. Best Pract Clin Gastroenterol 2011Weiler-Normann J Hepatol 2012

11 patients difficiles à traiter(intolérance ou inefficacité des lignes de traitement antérieures)


Manns et al. Gastroenterology 2010


Manns et al. Gastroenterology 2010

Cas particuliers• TPMT et IMUREL:

– 0,3 à 0,5% ont un déficit sévère d’activité de la thiopurine méthyl transférase

– Pas de recommandations de détermination systématique de l’activité avant traitement dans l’HAI

– A déterminer si cytopénie avant traitement, cytopénie sous traitement et en cas de doses d’IMUREL > 150mg/j

• Carcinome hépatocellulaire:– Survient chez 4% des patients avec HAI-1– Probabilité annuelle de 2,9%– Surveillance semestrielle en cas de cirrhose


Transplantation hépatique et HAI• HAI: 4-6% des indications de TH (2-3% chez l’enfant)• Indications proches des autres hépatopathies (y compris en

cas de forme aiguë)• Immunosuppression après TH: corticoïdes+anticalcineurine• Récidive après TH: de l’ordre de 30% (médiane de 5 ans

environ)

Manns et al. Hepatology 2010Ilyas et al. Best Pract Clin Gastroenterol 2011

Transplantation hépatique et HAI


Documents

Hépatite auto-immune 07/01/13 Alexandre Louvet. Epidémiologie Incidence et prévalence difficiles à estimer (critères diagnostiques standardisés en 1999)