Hépatite C : Réplication du Virus et Cibles

thérapeutiques (hors études cliniques)

Journées DES Avril 2014

Plan● Virus de l’hépatite C (VHC)

● Structure du génome du virus

● Cycle de Réplication du virus

● Traitements non spécifiques

● Traitements spécifiques

Virus VHC● Famille : Flaviviridae / Genre : Hepacivirus● Virus a ARN monocaténaire linéaire positif avec 9500 nucléotides● 6 génotypes, nombreux sous types● 3 formes : libre / associé au LDL / au VLDL (fraction infectieuse) = viro-

lipo-particules

Génome du VHC

Cycle de réplication du virus

Liaison et Endocytose● Viro-lipo-particule (LP)

● 5 récepteurs (LDLR, GAG,● SR-B1 Rec, CD18, protéines● de jonctions serrées : Claudine 1● et Occludine)

● Clathrine-dépendance

● Acidification (changement● de conformation)

● Libération du génome

Dans le cytosol et la membrane du RE

Dans la membrane du RE

Réplication

Assemblage/Maturation/Relargage

Traitements non spécifiques

● Interféron Pegylé α2 :– IFN : Glycoprotéines de la famille ds cytokines / naturellement

produits par cellules du système immunitaire

– Tyk-2 / Jak-1 : Tyrosines kinases– STATS : facteurs de transcription– ISRE : Interferon Sensitive Response Element (motif du

promoteur de transcription)

– Pegylation : diminue la clairance de l'IFN et augmente ainsi la demi-vie du médicament

● Transcription de gènes ISRE dépendant : - PKR (Proteine Kinase R)● - 2'-5' OAS (Oligo Adenylase

Synthetase)

Voie de la 2'-5' OAS

Voie de la PKR

● Ribavirine :– Analogue nucléosidique de la guanosine– Forme active : Ribavirine triphosphate (RTP)

Traitements spécifiques : AAD

Traitements spécifiques : AAD

Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011)

Boceprevir Telaprevir

- contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20%

- en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4

- surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011)

Boceprevir Telaprevir

- contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20%

- en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4

- surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011)

Boceprevir Telaprevir

- contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20%

- en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4

- surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 2eme G● Simeprevir (AMM en Janvier 2014 au USA-Canada)● - contre génotypes 1,2,3,4● - en trithérapie, guérison de 80%● pour GT1 et 4, naïfs de tout ttt● - Indications (RCP):● * virus VHC de GT4● * adultes atteints de maladie hépatique● compensée, y compris stade cirrhose● * avec ou sans co-infection par le VIH● * en échec après traitement par IFN● avec ou sans ribavirine

● Sofosbuvir (AMM en janvier 2014)● - Précurseur de médicament / Prodrogue - 1cp 400mg/j● - En association avec Ribavirine +/- Interferon - Pdt 3-6 mois● - Pour génotypes 1,2,3,4,(5,6)

Inhibiteurs nucléotidique de la polymérase (NS5B)

Conclusion● Cibles thérapeutiques multiples

● Agir sur toutes les phases de la réplication virale, de façon spécifique / action directe sur le VHC

● Nouvelles molécules : améliorer guérison, réduire la durée de traitement, limiter les effets secondaires et interactions médicamenteuses

● Vers éradication du virus quelque soit le génotype mais coût +++

● http://www.nature.com/nrmicro/journal/v11/n7/fig_tab/nrmicro3046_F2.html● http://hcvlifecycle.univ-lyon1.fr/● http://www.nature.com/nm/journal/v19/n7/full/nm.3248.html● http://www.chups.jussieu.fr/polys/viro/poly/POLY.Chp.6.html● http://vir.sgmjournals.org/content/81/7/1631.long● http://www.ema.europa.eu/● http://thebileflow.wordpress.com/2011/02/07/lecture-hcv-viral-kinetics/● http://fr.slideshare.net/odeckmyn/zarski-antiviraux-cytokines● http://www.intechopen.com/books/viral-replication/west-nile-virus-basic-principles-replication-mecha

nism-immune-response-and-important-genetic-determi● http://blogs.nejm.org/now/index.php/hepatitis-c-virus-infection/2013/05/17/● http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/

4412702689ebb58765d8da293238f04d.pdf

Bibliographie