Hépatites B et C Cours 15/11/2012 First part. Epidémiologie VHB-VHC

Hépatites B et C

Cours 15/11/2012First part

Epidémiologie

VHB-VHC

Prévalence du VHB dans le monde

WHO, 1998

0,7 %

INVS 2005

Répartition des génotypes VHB

Transmission du VHB

• Europe de l’ouest, Amérique du Nord, Pays scandinaves : contamination par voie sexuelle et par voie parentérale (usage de drogues IV)

• Possible par :● Partage d’objets personnels : brosse à

dents, rasoir● Transfusion sanguine

• Dans les pays émergents (Afrique, Asie …), la transmission verticale (mère-enfant) est prédominante.

6Le VHB est un agent pathogène extrêmement contagieux

1

3

5

7

9

11

13

L’infection par le VHB est dynamique

Tolérance immunitaire

Clairance immunitaire

Portage inactif

Récupération ?

Réactivation

ADN

du

VHB

Log 10

UI/

ml

Charge virale élevée

Charge virale faible

Charge virale intermédiaire

Charge viraleindétectable

Perte de toléranc

e

Clairance

virale spontan

ée

Clairance

virale spontan

ée

1

3

5

7

9

11

13

L’infection par le VHB est dynamique

Tolérance immunitaire

Clairance immunitaire

Portage inactif

Récupération ?

Réactivation

ADN

du

VHB

Log 10

UI/

ml

Charge virale élevée

Charge virale faible

Charge virale intermédiaire

Charge viraleindétectable

Perte de toléranc

e

Clairance

virale spontan

ée

Suivi minimal d’un an / 3–4 mois avec ALT (constamment <N) et ADN VHB (2000 UI/ml) avant de classer le patient comme porteur inactif.

Clairance

virale spontan

ée

Ag HBe+, AND VHB élevé, ALT N,pas ou peu d’inflammation et

de progression de la fibrose

Environ 3% de la population mondiale

170 millions d’individus

Prévalence du VHC dans le monde

Di Bisceglie, Lancet 1998Alter, Hepatology 1997

Roudot-Thoraval , Médecine/Sciences 2002

Variations géographiques (gradient Nord/Sud) - Pays du Nord : 0,5 % - USA : 1,8 % - Pays méditerranéens : 2,0 %

- Egypte : 15,0 %

1 %

INVS 2005

Transmission du VHC

• Par le sang : – Transfusion avant 1992 (actuellement risque # nul)– Usage de drogues intraveineuses voire par voie nasale

– Absence d’utilisation de matériel à usage unique • Exposition nosocomiale (chirurgie lourde, examens invasifs…)• Acupuncture • Tatouages, piercing

– Materno-fœtale : 3 à 5%, 20% si VIH+– Exceptionnelle par voie sexuelle (sang, IST)

http://www.francetop.net/pic/Le+tatouage_16198.jpg

http://www.zumablog.com/images/281/Piercing.jpg?0.8054530321496377

http://www.materiel-biomedical.com/files/u2/urgence-reanimation.jpg

http://www.villiard.com/blog/wp-content/uploads/2010/01/acupuncture-chinoise.jpg

http://www.larousse.fr/encyclopedie/data/images/1007392.jpg

• Hépatite C

– Rapports sexuels protégés uniquement si sang ou effraction muqueuse

– Dépistage conjoint et enfants

Conseils et prévention

1. Lok ASF, McMahon BJ. AASLD Practice Guidelines: Hepatitis B. Hepatology 45:507- 539, 2007.

Eviter la consommation d’alcool et les comportements à risqueImportance de la surveillance et du suivi à long terme

• Pas de partage des brosses à dents ou rasoirs • Protection des coupures et des égratignures • Pas de dons de sang, d’organes ou de sperme

• Hépatite B

– Rapports sexuels protégés – Vaccination des partenaires sexuels– Dépistage parents, fratrie, conjoint,

enfants

Histoire naturelle

VHB-VHC

Histoire naturelle de l’hépatite B

HépatiteAiguë

Guérison

Hépatite Chronique Cirrhose

CarcinomeHépato-cellulaire

10%

90%

30%

10 à 50 ans

5-10%par an

HépatiteFulminante

Possible en l’absence de cirrhose

HépatiteAiguë

Guérison


CarcinomeHépato-cellulaire

90%

10%

30%

10 à 50 ans

5-10%par an

HépatiteFulminante

Possible en l’absence de cirrhose

Impact de la transmission verticale sur l’histoire naturelle du VHB

Iloeje UH, Gastroenterology 2006

Impact de la charge virale VHB sur la cirrhose

10

20

30

40

Incidence cumulée de cirrhose (n=3582)

Années de suivie

Inci

de

nce

cu

mu

lée

de

cirr

ho

se d

u f

oie

(%

)

Charge virale de VHB à la baseline(copies/mL)

Valeur de p pour Test Log Rank <0,001

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

36,2 %

23,5 %

9,8 %

5,9 %4,5 %

≥ 1,0 x 106

1,0-9,9 x 105

1,0-9,9 x 104300-9,9 x 103

< 300

14,9 %

12,2 %

3,6 %

1,3 %1,4 %

Chen CJ, JAMA 2006

Impact de charge VHB sur le risque de cancer

Charge virale de VHB

à la baseline (copies/mL)Cohorte entière (n=3653)

Inci

de

nce

cu

mu

lée

d'h

ép

ato

carc

ino

me

(%

)

Années de suivie

8

10

12

14

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

6

4

4

≥ 1,0 x 106

1,0-9,9 x 105

1,0-9,9 x 104300-9,9 x 103

< 300

Histoire naturelle de l’hépatite C

HépatiteAiguë

Guérison


CarcinomeHépato-cellulaire 70%

30%

20%

10 à 50 ans

Evolution de la fibrose

F 0

F 4

15 ans 30 ans 45 ans

FibroseursRapides

FibroseursIntermédiaires

FibroseursLents

Poynard , Lancet 1997

AgeSexe

AlcoolCo-infection VIH,

VHBInsulino-

résistanceObésité

Index de fibrose médian : 0.133 MétaF/an

0 10 20 30 400.00

0.25

0.50

0.75

1.00> 50 ans

41-50 ans31-40 ans

21-30 ans

< 21 ans

Duration of Infection (years)

Pro

bab

ility

Poynard , J Hepatol 2001

Evolution exponentielle

Impact of Viral eradication on mortality Influence of excessive alcohol intake

23 %

52 %

0

20 %

40 %

60 %

80 %

% of severe fibrosis (F3/F4)

100 %

< 50 g / day alcohol

> 50 g / day alcohol

of whom 13%decompensated

of whom 42% decompensated

Deuffic-Burban S, J Hepatol 2008

Impact of Viral eradication on mortality Influence of excessive alcohol intake

4

0,370

2 %

4 %

6 %

10 %

0-39 yrs 40-64 yrs > 65 yrs

Alcohol < 50 g/day

Alcohol > 50 g/day

12 %M

orta

lity

ratio

In 2001, mean age at death was earlier in alcohol + patients : 69 vs 58 years

Deuffic-Burban S, J Hepatol 2008

11-fold increase

Evaluation de la fibrose

VHB-VHC

Modalités

« Examen de référence »Biopsie hépatique

Fibrotest FibroscanFIBRO

Ponction Biopsie Hépatique

• Avantages– Toujours possible – Transpariétale ou transjugulaire

• Inconvénients• Hospitalisation• Douleur : 20 %• Morbidité : 0,3 %• Mortalité : 0,03%

• Limites– Echantillonnage– Reproductibilité

« Gold standard »

Bedossa, Hepatol 2003

« Les lésions des maladies hépatiques diffuses ne sont pas réparties de façon homogène dans le foie »

F1 F2

F4

Erreur d’échantillonnage

Les marqueurs non invasifs de fibrose hépatique

Guéchot, Presse Med 2006

Performances diagnostiques au cours de l’hépatite chronique C

0,950,950,88Fibrotest® + Fibroscan®

0,96 à 0,990,90 à 0,950,79 à 0,88Fibroscan®

0,89Fibromètre®

0,87 à 0,920,74 à 0,920,73 à 0,85Fibrotest®

0,93 à 0,970,77 à 0,860,73 à 0,75Acide hyaluronique

Aire sous la courbe ROC(une valeur = 1 est la « performance absolue »)

Marqueurs ou score

Diagnostic de cirrhose

Diagnostic de fibrose extensive

Diagnostic de fibrose significative

0,950,950,88Fibrotest® + Fibroscan®

0,96 à 0,990,90 à 0,950,79 à 0,88Fibroscan®

0,89Fibromètre®

0,87 à 0,920,74 à 0,920,73 à 0,85Fibrotest®

0,93 à 0,970,77 à 0,860,73 à 0,75Acide hyaluronique

Aire sous la courbe ROC(une valeur = 1 est la « performance absolue »)

Marqueurs ou score

Diagnostic de cirrhose

Diagnostic de fibrose extensive

Diagnostic de fibrose significative

Les marqueurs non invasifs de fibrose hépatique

Âge,

Sexe.

alpha-2 macroglobuline,

haptoglobine,

apolipoprotéine A1,

bilirubine totale,

gamma-glutamyl-transpeptidase(gamma-GT).

Fibrotest®

Âge.

numération plaquettaire,

taux de prothrombine,

ASAT,

Alpha-2 macroglobuline,

acide hyaluronique,

urée

Fibromètre®

Paramètres cliniques

Paramètres

biologiquesSCORE

Âge,

Sexe.

alpha-2 macroglobuline,

haptoglobine,

apolipoprotéine A1,

bilirubine totale,

gamma-glutamyl-transpeptidase(gamma-GT).

Fibrotest®

Âge.

numération plaquettaire,

taux de prothrombine,

ASAT,

Alpha-2 macroglobuline,

acide hyaluronique,

urée

Fibromètre®

Paramètres cliniques

Paramètres

biologiquesSCORE

Guéchot , Presse Med 2006

ActitestFibrotest

FibroTestCe test combine cinq marqueurs (alpha-2-macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubine totale, gamma-glutamyl transpeptidase) avec ajustement sur le sexe et l’âge

FibroTest Estimation du Stade de Fibrose

ActiTest Estimation du Grade d’ Activité

0.75-1.00 F4

0.73-0.74 F3-F4 0.64-1.00 A3

0.59-0.72 F3 0.61-0.63 A2-A3

0.49-0.58 F2 0.53-0.60 A2

0.32-0.48 F1-F2 0.37-0.52 A1-A2

0.28-0.31 F1 0.30-0.36 A1

0.22-0.27 F0-F1 0.18-0.29 A0-A1

0.00-0.26 F0 0.00-0.17 A0

Poynard, Boston 2002

F0 F1 F2 F4F3

0.0

0.9

1.0

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

Stade de fibrose

Corrélation Biopsie/FibroTestF3/F4

F0/F1

Fibr

oTes

t

Limites du Fibrotest

• Hyperbilirubinémie– Syndrome de Gilbert – Médicamenteuse

• Hémolyse• Syndrome inflammatoire• Respect de la qualité des techniques de

mesure utilisées

Le FibroScan

2.5

cm 4 cm

1 cm

Volume exploré

PBH : 1/50.000 du foie

FibroScan® : 1/500 du foie

La sonde induit une onde mécanique à travers le foie

La sonde mesure la vitesse de propagation de l'onde sur 4 cm de long

kPa VHC-VIH VHC VHB

NASH ou

alcool

Sensibilité 95 % 14,6 10 12 13,2

Spécificité 95 % 17,6 14,1 14,3 27,7

Sensibilité + spécificité

10,4 10,3 21,5

FibroScan et fibrose

• Valeurs– De 2,5 à 75 kPa– N < 6 kPa

• Seuils de fibrose varient en fonction des étiologies

– Alcool : F4 à 22-23 kPa (Nahon, J Hepatol 2009)

– VHC : F4 à 14-15 kPa (de Lédinghen, Gastroenterol Clin Bio 2008)

– VHB : F4 à 17-18 kPa (de Lédinghen, Gastroenterol Clin Bio 2008)

– NAFLD : F4 à 11-12 kPa (Wong, Hepatol 2010)

• Ascite• Facteur d'absence de valeur :

BMI > 28– Sonde XL

• Enfants – Sonde S

2,5 cm ≤ Distance Peau Capsule < 3,5 cm

FibroScan et hépatite C

Ziol, Hepatol 2005

F≥2 0,84

F≥3 0,90

F=4 0,94

Hépatite virale CN = 327

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1-Spécificité

Sensib

ilité

F2

F3

F4

Facteurs limitant l’interprétation des méthodes d’évaluation de la fibrose

Méthode d’évaluation Facteurs limitant l’interprétation

PBH Taille biopsie < 15 mmNombre espaces portes < 10

Fibrotest®* Laboratoire n’utilisant pas des méthodes de dosage Fibromètre® standardisées avec les laboratoires de référence des Hépascore tests

Syndrome ou maladie inflammatoireSepsisHémolyse, syndrome de Gilbert, atazanavir, indinavirCholestase extra-hépatique, hépatite médicamenteuseHépatite aiguë

FibroScan® IMC > 28 kg/m2 ou < 19 kg/m2Rapport IQR/MDH > 0,2 indiquant une variabilité excessiveHépatite aiguë

IQR : interquartile range. MDH : médiane des mesures hépatiques

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

Quel impact dans la pratique clinique ?

Place de la biopsie hépatique

« Examen de référence »

Fibrotest FibroscanA valider

Prudence en raison de l’inflammation

Recommandée sauf si cirrhose cliniquement évidente ou

si l’indication de traitement est indépendante du stade de fibrose et/ou de l’activité


Profils de réponse virologique

• Peg-IFN • Analogues


Réponse virologique

ADN < 2000 IU/ml à M6, M12 et 6 et 12 mois post traitement

Réponse virologique soutenue

ADN < 2000 IU/ml plus de 12 mois après l’arrêt du traitement

Echappement

Augmentation ADN > 1 log10 IU/ml comparée au nadir sous traitement.

Réponse virologique partielle

Diminution ADN VHB > 1 log10 IU/ml mais toujours détectable à M6

Réponse virologique

ADN indétectable, tous les 3-6 mois sous traitement

Non réponse primaire

diminution ADN < 1 log10 IU/ml à M3

Les principales causes sont la non observance

et/ou les résistances (A1)

Objectifs du traitement


• Améliorer la qualité de vie et la survie en prévenant la progression de la maladie vers :– la cirrhose,– la cirrhose décompensée, – une hépatopathie au stade terminal, – le carcinome hépatocellulaire– le décès

• Ces objectifs peuvent être atteints grâce à (B1):- l’obtention d’une suppression maintenue de la réplication virale B- l’amélioration histologique

Traitement VHB

Qui et comment traiter?

Traitement de l’hépatite chronique BMédicaments ayant l ’AMM

– Peg Interféron • 2a Pégasys 180 µg (seringue/stylo) 1 SC/sem• 2b Viraféron Peg 1,5µg/kg (stylo) 1 SC/sem

– Lamivudine Zeffix 100 mg 1/j PO

– Adéfovir Hepséra 10 mg 1/j PO

– Entécavir Baraclude 0,5/1 mg 1/j PO

– Ténofovir Viread 245 mg 1/j PO

Marqueurs utiles au suivi du traitement

ADN du VHB (quantification)

Ag HBe / Ac anti HBe

Ag HBs / Ac anti-HBs

Mutations de résistanceau traitement

ADN VHB indétectable à 1, 2, 3 ans AgHBe +

ETV1 LAM1,2 ADV4PEG IFN3LdT2

Patie

nts

(%)

années

LIN† technique (copies/ml)ETV 300 Cobas Amplicor® HBV PCRLdT 300 Cobas Amplicor® HBV PCRLVD 300 Cobas Amplicor® HBV PCRPeg IFN 400 Cobas Amplicor® HBV PCRADV 400 Cobas Taqman® HBV PCRCLV 300 Cobas Amplicor® HBV PCRTDF 400 Cobas Taqman® HBV PCR

†limite de détection

1. Chang TT et al. N Engl J Med 2006 ; 354 (10) : 1001-10. 2. Lai CL et al. N Engl J Med 2007 ; 357 : 2576-88. 3. Lau GK et al. N Engl J Med 2005 ; 352 (26) : 2682-95. 4. Marcellin P et al. N Engl J Med 2003 ; 348 (9) : 808-165: Heathcote J et al Hepatology 2007 ; 46 ( suppl 1) : 861A.

67%

80%

82%

60%

56%

36%40%

14%

21%

40%

68%39%48%

25%

TDF5

76%

Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positif

ETV1 LAM1,2 ADV4PEG IFN3LdT2

Patie

nts

(%)

années

1. Chang TT et al. N Engl J Med 2006 ; 354 (10) : 1001-10. 2. Lai CL et al. N Engl J Med 2007 ; 357 : 2576-88. 3. Lau GK et al. N Engl J Med 2005 ; 352 (26) : 2682-95. 4. Marcellin P et al. N Engl J Med 2003 ; 348 (9) : 808-16.5: Marcellin P et al. N Engl J Med 2008 ; 359:2442-55

TDF50%

10%

20%

30%

40%

50%

1

3

5

21% 23% 18%22%

31% 30%

39%

32%

25%26%

23%28%

12%

29%

43%

21%

Efficacité du ténofovir à 4 ans chez les patients AgHBe+

Probabilité cumulative de perte de l’AgHBs

AASLD 2010 – Heathcote E.J., Canada, Abstract 477 actualisé

0,12

0,11

0,10

0,09

0,08

0,07

0,06

0,05

0,02

0,01

0,03

0,04

0,000 12 24 36 48 64 80 96 108 120 132 144 156 168 180 192

Semaines sous traitement

Remplacement par TDF

8,5 %

10,8 %

ADV-TDF

TDF-TDF

Prob

abili

té C

umul

ée (%

)

www.hepatonews.com

Ténofovir : amélioration histologique à 5 ans

• 96 % des patients ont soit une amélioration ou une absence de modification de la fibrose

Distribution du score de fibrose (Ishak)

Initial Année 1

0

20

40

60

80

100

Patie

nts

(%)

p = 0,001

8 %28 %

Année 5

Score Ishak de fibrose

6543210

Marcellin P, AASLD 2011, Abs. 1375 actualisé

74 % des patients ont eu une réversion de la fibrose (score Ishak < 5) 73 % des patients ont diminué le score de fibrose ≥ 2 points (Ishak) 25 % des patients n’ont aucun changement

Modification du score Ishak de fibrose à 5 ans chez les patients ayant initialement une cirrhose (n = 96)

+1

+3

+5

Mod

ifica

tion

scor

e de

fibr

ose

par

rapp

ort à

la P

BH

initi

ale

n = 15

n = 41

n = 14

n = 1

n = 24 n = 1

+2

+4

0

-5

-3

-1

-4

-2

Marcellin P, AASLD 2011, Abs. 1375 actualisé

69

Ténofovir : amélioration histologique à 5 ans

Incidence cumulée de résistance du VHB chez des patients non traités auparavant

4%0%

24%

0.2%

22%

3%

38%

0.5%

11%

49%

1.2%

18%

67%

1.2%

29%

70%

1.2%0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

LAM ADV ETV LdT TDF

Année 1

Année 2

Année 3

Année 4

Année 5

0% 0% 0% 0% 0% 0%

Suivi du traitement

• Par Peg-IFN– NFS, ALT /mois– TSH / 3 mois– ADN VHB à S12 et S24 afin de vérifier la réponse primaire

• Par NUC– ADN VHB à S12 afin de déterminer la réponse virologique

puis toutes les 12 à 24 semaines

Suivi du traitement

• Rein– Elimination des NUC par voie rénale

• Ajustements posologiques chez les patients dont la clairance de la créatinine est réduite

– Rare insuffisance rénale chez VIH+ traités par anti-VHB ou chez patients recevant des médicaments néphrotoxiques en association au Ténofovir ou à l’Adéfovir

• Surveillance fonction rénale

• Os : – De rares cas de diminution de la densité minérale osseuse ont été

rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités par Ténofovir

• Carcinogenèse : – Suivi à long terme en cours chez des patients traités par Entécavir

• Myopathie : – De rares cas ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite B

chronique traités par Telbivudine

• Neuropathie périphérique :– Observée chez des patients traités par Interféron pégylé et

Telbivudine; cette association doit être évitée

Suivi du traitement

Précautions

• Eviter les interruptions de traitement

– Prolongées• Risque de reprise de la réplication virale parfois sévère

– Temporaires • Risque de résistance au traitement • Mutations génomiques

Traiter (A1)

ADN VHB < 2000 UI/mlALAT < N

Histologie peu sévère

Indications de traitement

Suivi régulier

Prise en compte également de l’âge, de l’histoire familiale de CHC ou de cirrhose et des manifestations extrahépatiques

ADN VHB

ADN VHB > 2000 UI/mlALAT > N

Histologie modérée à sévère


ADN VHB > 2000 UI/mlHistologie sévère

Traiter quelles que soient les ALT (A1)


• Immunotolérant

– Un suivi régulier tous les 3 à 6 mois est recommandé (B1)

– Patients < 30 ans, sans maladie hépatique et sans histoire familiale de cancer ou de cirrhose,

• Pas de biopsie immédiate ni de traitement


ou

Immunotolérants > 30 ans

Considérer la biopsie et/ou un traitement

Ag HBe+, AND VHB élevé, ALT N,pas ou peu d’inflammation et

de progression de la fibrose


• Patients AgHBe-

• Suivi régulier des ALT/3mois et ADN VHB /6-12 mois pendant au moins 3 ans est recommandé (C1).

• Au-delà, possible suivi annuel.

• Evaluation de la fibrose par les méthodes non invasives telles que le Fibroscan peut être utile (C2)


ALT N2.000 < ADN VHB < 20.000 UI/ml

sans maladie hépatique

Pas de biopsie immédiate ni de traitement (B1)


• Patients AgHBe- et AgHBe+

• La biopsie hépatique peut apporter des informations utiles mais qui, souvent, n’influent pas sur la décision thérapeutique

• Le recours aux marqueurs non invasifs pour l’estimation de la fibrose et surtout pour confirmer ou infirmer l’existence d’une cirrhose est très utile chez les patients ayant démarré un traitement sans biopsie (B1)


ALT > 2N et VHB >20.000 UI/ml

Possible traitement sans biopsie (B1)


• Cirrhose


Compensée et ADN VHB détectable

Indication de traitement quel que soit le niveau des ALT (B1)

Décompensée et ADN VHB détectable

En cas de décompensation majeure, AN parfois insuffisants justifiant l’évaluation simultanée de ces patients pour la transplantation hépatique (A1)

Indication urgente de traitement par analogues

Possible amélioration significative grâce au contrôle de la réplication virale

Stratégies thérapeutiques


NUCs PEG-IFN

Avantages

• Effet antiviral puissant• Excellente tolérance• Administration orale

• Durée définie• Absence de résistance• Possible réponse virologique prolongée

Inconvénients

• Durée indéfinie• Risque de résistance• Tolérance à long terme mal connue

• Effet antiviral modéré• Tolérance médiocre• Risque d’effets indésirables• Injections sous-cutanées• CI en cas de grossesse et de cirrhose décompensée

Entécavir et Ténofovir, puissants inhibiteurs du VHB avec une barrière génétique élevée, doivent être utilisés en première ligne en monothérapie

(A1)


• Cirrhose

• Peg-IFN : Augmentation du risque infectieux et de décompensation chez le cirrhotique mais pas de risque particulier chez le cirrhotique compensé (A1)

• Parmi les NUCs, l’Entécavir ou le Ténofovir en monothérapie sont à privilégier en raison de leur puissance et de leur (très faible ou absence) risque de résistance (A1)

• L’arrêt du traitement pourrait s’envisager en cas de perte de l’AgHBs


Maintenir un dépistage du CHC en dépit de la suppression de la réplication virale (B1)

La suppression prolongée de la réplication virale

participe à la stabilisation de la cirrhose (A1) et à une régression de la fibrose voire à la réversion de la cirrhose

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol (2012


• Cirrhose décompensée

• Les patients avec cirrhose décompensée doivent être traités au sein d’unités spécialisées et sont des candidats potentiels à la transplantation hépatique

• Possible risque d’acidose lactique sous Entécavir– Meld > 20– Monitoring clinico-biologique

rigoureux– Adaptation posologie si clairance<

50ml/mn

Le traitement repose sur l’Entécavir (1 mg) ou

le Ténofovir (A1)

Le traitement antiviral est indiqué quel que soit le niveau de réplication virale

pour prévenir toute réactivation


• Professionnels de santé

– Dans la plupart des pays, les professionnels de santé (chirurgiens, gynécologues, dentistes… ) AgHBs+ avec ADN VHB> 2000 UI/ml doivent être traités par Entécavir ou Ténofovir, pour obtenir une suppression de la réplication virale avant la reprise des procédures à risque (B1).


Peuvent nécessiter un traitement même en l’absence d’indication

afin de réduire le risque de transmission



• Grossesse– Projets de grossesse à envisager

avant traitement (A1)– CI au Peg-IFN (A1)– Ténofovir meilleur choix (B1)

• Profil de résistance/Tolérance

• Prévention de la transmission verticale

F0/F2

Peg-IFN possible (C1) Ténofovir maintenu

pendant la grossesse (B1)

Projet thérapeutique décalé après

les grossesses (C1)

F3/F4

Fibrose

Sérovaccination

ADN VHB > 6-7 logAgHBe+

NUCs au 3ème trimestreLamivudineTénofovir

(B1)

Possible réactivation en post-partum

Classification de la FDA sur les risques pour le foetus

A Des études adéquates, contrôlées, conduites chez la femme enceinte n’ont pas démontré de risque accru pour le fœtus.

B Des études menées chez l’animal n’ont pas démontré de risque pour le fœtus, mais des études adéquates, contrôlées n’ont pas été conduites chez la femme enceinte.ouDes études menées chez l’animal ont montré un risque pour le fœtus mais il n’a pas été confirmé dans des études adéquates, contrôlées, conduites chez la femme enceinte.

C Des études menées chez l’animal ont montré un risque pour le fœtus, mais des études adéquates, contrôlées n’ont pas été conduites chez la femme enceinte.ouAbsence d’étude menée chez l’animal et d’étude adéquate, contrôlée, conduite chez la femme enceinte.

D Des études adéquates, contrôlées ou observationnelles, conduites chez la femme enceinte, ont montré un risque pour le fœtus. Cependant, les bénéfices du traitement peuvent l’emporter sur les risques.

X Des études adéquates, contrôlées ou observationnelles, menées chez l’animal ou chez la femme enceinte, ont montré un risque important. L’utilisation de ces traitements est contre-indiqué chez la femme enceinte ou avec un désir de grossesse.

Anonymous. FDA pregnancy class definitions. <http://en.wikipedia.org/wiki/Pregnancy_category

LamivudineAdéfovir Entécavir

Ténofovir Telbivudine


• Traitement pré-emptif


Screening HBs et HBc avant chimiothérapie ou immunosuppresseur

AgHBs+

ADN VHB

Traitement par NUCs pendant et 12 mois après (A1)

ADN < 2000 UI/mlCourte durée de traitement

Lamivudine (B1)

Vaccination (A1)

ADN > 2000 UI/mlLongue durée/cycles de traitement

Entécavir ou Ténofovir (C1)

AgHBs-, AcHBc+ADN VHB+ ADN VHB-

AgHBs-, AcHBc-

SurveillanceLamivudine (C2)

Rituximab


• Patients co-infectés par le VIH


Indications de traitement identiques à celles du patient VIH-reposant sur l’ADN VHB, les ALT et les lésions histologiques

En accord avec les récentes guidelines VIH, il est recommandé (A1):- de traiter simultanément de novo le VHB et le VIH - par du Ténofovir associé à l’emtricitabine ou à la lamivudine - + un 3ème agent contre le VIH

Lamivudine, entécavir et ténofovir CI en monothérapie VHB en raison

du risque de résistance pour le VIH (A1)

En cas de CD4>500, possible traitement du VHB avant le VIH mais par

Peg-IFN, adéfovir ou telbivudine car non efficaces sur le VIH

Traitement VHC

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025

Années

inci

denc

e an

nuel

le d

e la

mor

talit

é lié

e au

VH

C

En l’absence de traitement

Avec la prise en charge actuelle

-14% 7000 (6,700-7,300) décès

-32%

G1/4

G2/37400 (7,200-7,700) décès

Impact du traitement antiviral VHC sur la mortalité

Deuffic-Burban, J Hepatol 2008

Mortalité et morbidité liées au VHC en Europe

EASL 2011 - D’après Deuffic-Durban S et al., abstract 122, actualisé.

But : Impact des différentes approches de dépistage et de traitement sur la morbidité et la mortalité de l’hépatite C chronique en Europe

à partir d’un modèle mathématique

Avec PEG-IFN + RBV Avec les trithérapies

Avec les trithérapies + augmentation du dépistage et du pourcentage de patients traités

Pourcentage de diminution de la mortalité au génotype 1 en 2012 et 2021

+ 384 %*

+ 27 %*

+ 102 %*

+ 22 %*

+ 280 %*

+ 23 %*

+ 120 %*

+ 15 %*

+ 83 %*

+ 19 %*

+ 202 %*

+ 25 %*

* Gain par rapport à la diminution de mortalité avec le traitement actuel.

(%)

Yoshida H et al., Gut 2004

Bénéfice de l’Interféron en termes de survie sans CHC

Yoshida, Gut 2004

IFN 6 m.1989

IFN 12 m.1994

IFN + Riba1998

Peg-IFN + Riba2000

6%

16%

41%

40-45%

Peg-IFN + Riba + IP2011

75%

Efficacité des traitements anti VHC

Taux de RVS

Génotype 2 Génotype 3Génotype 1, CV faibleGénotype 4Génotype 1, CV forte

Traitement par Bithérapie Peg Impact du génotype sur la réponse virologique

100%

40%

VIHAlcool

Cirrhose Obésité

Insulino-résistance

Bocéprévir/Télaprévir en association avec Peg-IFN et Ribavirine

En échec au traitement :

Rechuteurs / Non répondeurs partiels ou « nuls »

Hépatite virale chronique C de génotype 1

sans maladie hépatique décompensée

Non traitée

au préalable

Les anti-protéases anti-VHC actuellement disponibles sont spécifiques des souches de

génotype 1

Toutes les hépatites C à génotype 2, 3, 4, 5 ou 6 doivent être traitées par

bithérapie Peg-Interféron/Ribavirine

Trithérapie anti-protéases Nouveaux concepts

• PIB : phase initiale de bithérapie (lead-in phase)– Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter la

trithérapie

• eRVR : réponse virologique rapide (S4) étendue – c’est-à-dire ARN VHC indétectable

• à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir• à S4 et S24 de trithérapie avec le bocéprévir

• RGT : durée de traitement adaptée à la réponse virologique– La durée du traitement peut être < 48 semaines s’il existe une eRVR

Télaprévir – Réponse virologique soutenue

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

83

24

41

9

59

15

29

5

Series1

Rechuteurs NR NR partiel NR nuls

RV

S %

Zeuzem , 2011

Bocéprévir – Réponse virologique soutenue

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Global Non répondeurs Rechuteurs

RVS

(%)

P < 0.0001Versus

contrôle (2 bras)

59

66

21

40

52

7

69

75

29

95/162 107/161 7/80 23/57 30/58 2/29 72/105 77/103 15/51

4 semaines PR + Traitement guidé par la réponse BOC + PR (n = 162)4 semaines PR + 44-week BOC + PR (n = 161)48-semaines PR (n = 80)

Bacon , N Engl J Med 2011

Poordad, EASL 2012, A1419

Réponse Fin TT RVS Rechute

↓ dose de RBV

EPO

Réponse virologique : 1ère stratégie

Patie

nts

(%)

Anémie au cours de la trithérapie avec le bocéprevir : la diminution de dose de ribavirine est possible

Qui et comment traiter en 2012 ?

• Homme, 38 ans, ex usager de drogues IV, VHC+ depuis 10 ans

• Substitution initiale par Subutex, mésusage justifiant le recours depuis 5 ans à la Méthadone 80 mg/jour

• Alcool interrompu depuis la prise de Méthadone• TOC et syndrome anxio-dépressif stabilisés sous psychotropes

• Souhait de traitement car a vu sur Internet l’existence de trithérapies

G3a, CV VHC 6,4 log10 , IL28B CTFibrotest A1F2, Fibroscan 7,6 KPa (IQR/Médiane 19%)

Ce patient peut-il recevoir un traitement antiviral par trithérapie?

L'hépatite C est plus fréquente en cas de trouble mental

• Augmentation de prévalence de l’hépatite C

– Usagers de drogues : 40-60%

– Abus ou dépendance à l’alcool : 6,7-18,4%– Maladie alcoolique du foie : 2-3%

– Populations d’hospitalisés pour retard mental, psychose ou démence : 6,7 %

– Psychose et ATCD de psycho traumatisme : • Facteurs de risque indépendants, majorés par la durée des

troubles mentaux et de l'hospitalisation.

Cividini, J Hepatol 1997; Vignau, Encéphale 2005

Les troubles mentaux sont plus fréquents en cas d'hépatite C

• VHC neurotrope– Déficits des fonctions cognitives, notamment des déficits de

l'attention et de la mémoire, un niveau de dépression et d'anxiété plus marqués et anomalies à la spectroscopie à résonance magnétique cérébrale

– Troubles plus fréquents que lors d’autres affections chroniques • Comparaison de patients pré-greffe VHC+/VHC-• Comparaison de « vétérans » hospitalisés VHC+/VHC-

• Impact délétère de l’annonce diagnostique sur le plan psychologique

Weissenborn, J Hepatol 2004; Bonkowski, Hepatol 1999Sing, Transplant 1999; Lee, Dig Dis Sci 1007

Traitement anti-VHC chez patients avec troubles psychiatriques/UD versus contrôle

Schaefer, Gastroenterol 2007

59%

6%

50%

9%

72%

28%

54%

15%

Contrôles Psy MTD AUD

% RVS

arrêts detraitement

% R

VS

p=NS

RVS identique mais plus d’arrêts de traitement chez UD

Hépatite C : traitement des usagers de drogues

Le traitement de l’hépatite C est possible chez les usagers de drogues et est associé à une réduction de leur addiction

Lewis H, EASL 2012, Abs. 1131

Evolution de l'addiction avant et après traitement

Héroïne i.v. prétraitement

Alcool post-traitement

Alcoolprétraitement

Cocaïne post-traitement

Cocaïneprétraitement

Héroïne i.v. post-traitement

Ancien usager

Usager actif

58 4977

69

58

75

52

6

29

30

16 23

0

20

40

60

80

100% p < 0,001 p < 0,001 p = 0,003

Les G2/3 avec RVR ont un taux élevé de SVR

Mangia, N Engl J Med 2005

Bithérapie et génotypes 2-3

Schiffman, New Engl J Med 2007

24 semaines de traitement sont identiquesà 16 semaines en cas de RVR


24 semaines de traitement sont supérieuresà 16 semaines en l’absence de RVR


Schiffman, New Engl J Med 2007

Mangia, Gastroenterol 2010

Bithérapie et génotypes 2-3Le polymorphisme IL28B détermine la SVR

chez les patients G2/3 qui n’obtiennent pas une RVR

TGR chez les patients G2 et G3

ARN-VHC

* Marginalement moins efficace en raison d’un taux de rechutes plus élevé en particulier chez les G3 avec charge virale élevée

EASL Clinical Practices Guidelines. J Hepatol 2011

BMI>25Older age

Tolérance thymique satisfaisante

Log

AR

N V

HC

1,17 log

Bithérapie PR

S0 S12 S24S4 RVS 24 2012

Réduction Méthadone

G3a, IL28B CT

Prise de risqueAlcool ++

Que lui proposer?

91

Tolérance thymique satisfaisante

Log

AR

N V

HC

1,17 log

Bithérapie PR

S0 S12 S24S4 RVS 24 2012

Prises de risquesAlcool ++

G3a, IL28B CT

Réduction MéthadoneRéduction Méthadone

G1a, F3

A. Oui, en raison des excellents résultats de la trithérapie

B. Non, compte tenu du terrain psychiatrique et des risques de non compliance si décompensation thymique

C. Oui, malgré le profil psychiatrique

D. Non, compte tenu de la prise de Méthadone

Ce patient peut-il recevoir une trithérapie?

A. Oui, en raison des excellents résultats de la trithérapie

B. Non, compte tenu du terrain psychiatrique et des risques de non compliance si décompensation thymique

C. Oui, malgré le profil psychiatrique

D. Non, compte tenu de la prise de Méthadone

Ce patient peut-il recevoir une trithérapie?

Quelles précautions prendre?

A. Modifier la substitution en remplaçant la Méthadone par le Subutex

B. Validation par le psychiatre référent du projet thérapeutique

C. Recueil exhaustif des prises médicamenteuses associées

D. Hospitaliser le patient pour l’initiation du traitement

A. Modifier la substitution en remplaçant la Méthadone par le Subutex

B. Validation par le psychiatre référent du projet thérapeutique

C. Recueil exhaustif des prises médicamenteuses associées

D. Hospitaliser le patient pour l’initiation du traitement

Quelles précautions prendre?

Recueil des prises médicamenteuses

• Traitement psychotrope – Tercian, Zyprexa et Théralène

• Traitement de substitution aux opiacés – Méthadone

Pas d’adaptation posologique pour la Méthadone avec TVR malgré la diminution de concentration

• The R-methadone* unbound fraction increased so that the unbound concentration was comparable with and without telaprevir

• There was no indication of opiate withdrawal• Clinical monitoring and ECG recommended

van Heeswijk R, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S491Telaprevir EU SmPC

(but free fraction +26%)

No change in concentration

Methadone alone Methadone + telaprevir

Unbound Unbound

Bound

Bound

R-m

eth

ad

on

e c

on

ce

ntr

ati

on

Unbound (= effective)concentration not affected

Effect on R-methadone

AUC Cmin

Methadone (dose range: 40–120 mg/day) ¯ 29% ¯ 31%

–29%

ECG: electrocardiogram; *R-methadone is mainly responsible for the opioid effect

Il est décidé d’instaurer un traitement antiviralaprès accord du psychiatre.

Quel schéma thérapeutique proposez-vous?

Place pour une bithérapie pégylée?

Peg-IFN + RBV

0 4 8 12 24 36 48Semaines

Patients ≈ 10% mais RVS ≈ 90%

F0-F2 et IL28B CC Bithérapie recommandée

Si RVR+, poursuite bithérapie Si RVR-, instauration trithérapie Phase de PIB

Recommandations AFEF 2011

NonInstauration trithérapie

Schémas thérapeutiques

Bien définir le profil de réponse

au(x) traitement(s) antérieur(s)

Bien connaître le stade de fibrose

Adaptation du schéma thérapeutique en termes de durée

Schémas thérapeutiques AMM : Bocéprévir

102

Patient naïf(sauf patient cirrhotique)

Patient en échec à un précédent traitement (sauf répondeur nul ou cirrhotique)

Patient cirrhotique ou répondeur nul

* Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHCSi ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12

Si ARN-VHC détectable à S24**En cas de mauvaise tolérance, possibilité d’arrêter la trithérapie à S36 et de poursuivre la bithérapie jusqu’à S48

PegIFN/RBV

S0 S4 S48S12* S24*

Victrelis® + PegIFN/RBV

S8 S36S28

PegIFN/RBVVictrelis® + PegIFN/RBV

ARN-VHC indétectable à S8

ARN-VHC détectable à S8

BOCEPREVIR

PegIFN/RBV

PegIFN/RBV Victrelis® + PegIFN/RBV

S0 S4 S48S12* S24* S36

BOCEPREVIR

PegIFN/RBV

Victrelis® + PegIFN/RBV

S0 S4 S48S12* S24* S36**

BOCEPREVIR

TrithérapieBithérapie

Schémas thérapeutiques AMM : Télaprévir

103** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC

Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4 Si ARN-VHC > 1000 UI/ml à S12 Si ARN-VHC détectable à S24

Télaprévir 12 semaines +PegIFN α2a + RBV

Patient naïf et rechuteur (sauf cirrhotique)

Patient répondeur nul et non répondeur

S0 S4** S48S12** S24**

PegIFN α-2a + RBV


PegIFN α-2a + RBV


PegIFN α-2a + RBV

Patient naïf cirrhotique

PegIFN α-2a + RBV

S0 S4** S48S12** S24**

S0 S4** S48S12** S24**

RVR : ARN-VHC indétectable à S4 et S12

Non-RVR : ARN-VHC détectable à S4 et/ou S12

BithérapieTrithérapie

104

RV

S (

%)

n/N = 137/363 233/368

Bocéprévir

158/361 271/363

Bocéprévir/Télaprévir - Patients naïfs Réponse Virologique Soutenue

Étude SPRINT-2 Étude ADVANCE

Télaprévir

∆ 25% ∆ 31%

105

Log

AR

N V

HC

1,17 Log

Peg-Riba 1800

S0 S12 S24S4 RVS 24 2012

Homme, hémophile, G1a, IL28B TT, F2

6,7 Log

4,9 Log

-2 log

PEG + Riba

LOD

S0 S12 S24 S48

Charge virale

Répondeur nul

Répondeur partiel

Rechuteur

Types de réponse à la bithérapie pégylée

106

107

Log

AR

N V

HC

1,17 Log

Peg-Riba 1800

S0 S12 S0S4

Homme, 39 ans, hémophile, G1a, IL28B TT, F4, NR Bithérapies

6,7 Log

4,9 Log

Trithérapie

DC frère VIH-VHCSouhait traitement

Classe Télaprévir Bocéprévir

Anxiolytiques Midazolam p.o, triazolam Midazolam p.o, triazolam

Antagoniste du récepteur Alpha 1

Alfuzosine Alfuzosine

Anti-arrhythmiqueAmiodarone, quinidine,

flecainide, propafenone, bepridil

Anticonvulsant Carbamazepine, phenobarbital, phenytoine

Antimycobactériens Rifampicine Rifampicine

Antihistaminiques Terfenadine, astemizole

Antipsychotiques Pimozide Pimozide

Contraceptifs (oraux) Drospirenone

Stimulants de la motilité digestive

Cisapride Cisapride

Dérivés de l’ergot du seigle

Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine

Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine

Produits végétauxMillepertuis (Hypericum

perforatum)Millepertuis (Hypericum perforatum)

Hypolipidémiants(inhibiteurs HMG CoA)

Simvastatine, lovastatine Simvastatine, lovastatine

Inhibiteurs PDE-5Sildenafil

(Hypertension pulmonaire artérielle)

Sildenafil, tadalafil (Hypertension pulmonaire artérielle)

En Gras : étude réalisée ; retiré / non disponible dans tous les pays

Contre indications Télaprévir et Bocéprévir

Médicaments pouvant augmenter

les concentrations plasmatiques

des anti-protéases

Rifampicine Rifabutine Phénytoïne Carbamazépine Phénobarbital Dexaméthasone (TVR,

BOC?) Millepertuis

Antifungiques : kétoconazole (TVR et BOC)

Itraconazole, posaconazole (TVR, BOC?)

Macrolides : clarythromycine, érythromycine (TVR, BOC peu d’effet)

Psoriasis : méthoxsalène Pamplemousse Anti-H2 : cimétidine

Inducteurs de CYP 3A contre-indiqués

avec les anti-protéases : baisse d’efficacité thérapeutique

Règles d’arrêtINCIVO (télaprevir) VICTRELIS (bocéprévir)

Semaine 4 ou 12:Si ARN > 1000 IU/ml, Arrêt Télaprevir, Peg-INF alfa et RBV

Pour les répondeurs nuls: Tester ARN du VHC entre S4 et S12 Si ARN >1000 IU/ml,arrêt Télaprevir, Peg-INF alfa et RBV

Semaine 24 ou 36: Si ARN détectable Arrêt Peg-INF alfa et RBV

Semaine 12 Si ARN > 100 IU/mL, arrêt Bocéprévir, Peg-INF alfa et RBV

Semaine 24: Si ARN détectable, Arrêt Bocéprévir, Peg-INF et RBV

Telaprevir AMM 2011, Bocéprevir AMM 2011.

Nouvelles molécules…nouvelles procédures plus complexes

• Schémas thérapeutiques • Modalités de prise des médicaments• Interactions médicamenteuses• Effets indésirables• Résistances aux traitements

En ca d’oubli d’une prise de Bocéprévir :- Si < 2H / dose suivante : on saute la prise- Si ≥ 2 H / dose suivante : on prend la prise et prise suivante à l’heure initialement prévue

Bocéprévir VICTRELIS®

4 gélules (200 mg) 3 fois par jour, à + 8H d’intervalle, avec une collation libre

Ribavirine :800-1400

mg/j

Peginterféron :

8 H 14 H 20 H

7 H 15 H 23 H

20 H

Ribavirine :800-1400

mg/j

Peginterféron :

En ca d’oubli d’une prise de Télaprévir :- Si < 4H / heure prévue : on saute la prise- Si ≥ 4 H : on prend la prise et prise suivante à l’heure initialement prévue

Télaprévir (INCIVO®) 2 comprimés (375 mg) 3 fois par jour, à 8H d’intervalle, avec

une collation grasse

Effets secondaires : phase III poolés(trithérapie vs bithérapie)

Télaprévir

Effets indésirables sévères : 3% vs 0%• Rash : 56% vs 34%

Autres effets indésirables• Anémie : 36% vs 17%• Nausée : 39% vs 28%• Diarrhée : 25% vs 17%• Prurit : 47% vs 28%• Troubles proctologiques : 29% vs 7%

Arrêt pour effets secondaires : 16,5% vs 4,1%

Bocéprévir

Effets indésirables sévères : 11% vs 8%• Anémie : 49% vs 29%• Dysgueusie : 37-43% vs 18%

Arrêt pour effets secondaires : 12-16% vs 16%

Eruption au Télaprévir Données phases 2 et 3

55

33

0

20

40

60

80

100

Telaprevir arms Control arms

>90% léger ou modéré

Inci

denc

e of

ras

h (%

)

AspectsPlus de 90% : intensité légères à modérés

• Dermatose prurigineuse et eczématiforme atteinte <30% SC• Aggravation peu fréquente (<10%)

Début des lésions • 50% des cas les 4 premières semaines• Possibilité de survenue toute la durée du TT

Inci

denc

e of

ras

h (%

)

Surveillance virologique

• ARN-VHC doit être contrôlé

– Tous les mois pendant les 4 premiers mois du traitement soit S4, S8, S12 et S16

– Tous les 3 mois ensuite soit S24, S36, S48.

• ARN-VHC doit être contrôlé

– Tous les mois pendant toute la durée du traitement par Télaprévir soit S4, S8 et S12

– Tous les 3 mois après l’arrêt du Télaprévir soit S24, S36 et S48.

Bocéprévir Télaprévir

117

Log

AR

N V

HC

1,17 Log

Peg-Riba 1800

S0 S12 S0S4


6,7 Log

4,9 Log

Trithérapie

S2 S4 S8S6


Types de réponse virologique sous bithérapie

Semaines de traitement

Non détectable

RVP complète : ARN- à S12

RVS

RVR : ARN- à S4

NR nul : <2 log10 à S12

RVP partielle : >2 log10 et ARN+ à S12

Davis G et al, Hepatology 2003;38:645-652

0

1

2

3

4

5

6

7

-8 -4 -2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72

AR

N-V

HC

(Lo

g U

I/m

L)

Impact de la réponse virologique à S4 et S12sur les chances de réponse virologique soutenue

Données Roche issues des études Fried et Hadziyannis

16%(90/569)

42%(240/569)

22%(128/569)

20%(111/569)

RVS: 87% (78/90) RVS: 5% (5/111)

RVS: 27% (34/128)

RVS: 68% (162/240)

<50 UI/mL à S4 (RVR)

>50 UI/mL à S4, <50 UI/mL à S12 (RVPc)

>50 UI/mL à S4, >50 UI/mL, mais diminution ≥ 2log à S12 (RVPp)Réponse ARN VHC:

>50 UI/mL, diminution < 2 log à S12 (pas de RVP)

NR nul RVR

RVPc

RVPp

Réponse Virologique Soutenue (RVS) : Maintien de l’indétectabilité 6 mois après l’arrêt du traitement

Patients non-répondeursà un précédent traitement

120

121

Télaprévir - Patients Répondeurs Nuls Patients avec une charge virale négative dès S4 et S8

n/N = 19/72 34/72

Zeuzem S et al. EASL 2011

Étude REALIZEP

atie

nts

ave

c A

RN

-VH

C in

dé

tect

ab

le (

%)

Semaine 4 Semaine 8

122

Télaprévir - Patients Répondeurs NulsRVS chez les patients négatifs dès S4 et S8

n/N = 21/72 10/19

RV

S (

%)

20/34


Étude REALIZE

Patients négatifs à S4 Patients négatifs à S8

123

Bocéprévir - Patients Non Répondeurs Nuls Réponse virologique soutenue

n/N = 53/78 19/47

RV

S (

%)

Étude PROVIDE

Bronowicki JP et al. EASL 2012. #204

Répondeurs

partiels Répondeurs

nuls

Patients non-répondeursà un précédent traitement

124

125

Bocéprévir - Patients Non Répondeurs PartielsRVS chez les patients négatifs à S8

Étude RESPOND-2

n/N = 14/18 18/20

RV

S (

%)

REF ?????

126

Télaprévir - Patients Non Répondeurs Partiels Patients avec une charge virale négative dès S4 et S8

n/N = 32/49 40/49


Pa

tien

ts a

vec

AR

N-V

HC

ind

éte

cta

ble

(%

)Étude REALIZE

Semaine 4 Semaine 8

Bocéprévir - Patients rechuteursRVS chez les patients négatifs à S8

127

n/N = 50/56 56/64

Étude RESPOND-2R

VS

(%

)

MSD – Données internes

128

Télaprévir - Patients rechuteursRVS chez les patients négatifs dès S4 et S8

n/N = 91/101

RV

S (

%)

121/135


Patients négatifs à S4 Patients négatifs à S8

Étude REALIZE

129

Log

AR

N V

HC

1,17 Log

Peg-Riba 1800

S0 S12 S0S4


6,7 Log

4,9 Log

Trithérapie

S2 S4 S8S6


RésectionCHC

V36M+R155K+

85 % des G1a V36M + RI55Kn’ont plus de variants

détectables dans le sérum

EXTEND : suivi à long terme de patients traités par telaprevir + PEG-IFNα-2a/RBV

403020100

= V36M + R155K= V36M ou R155K= Sauvage (V36 + R155)

Temps jusqu’à l’échec au traitement (mois)

Don

nées

indi

vidu

elle

s (n

= 2

6)

AASLD 2010 – Zeuzem S., Allemagne, Abstract 227 actualisé

Documents

Hépatites B et C Cours 15/11/2012 First part. Epidémiologie VHB-VHC