Hereditäre Optikusatrophien; Hereditary optic neuropathies;

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    medgen 2014 26:1120DOI 10.1007/s11825-014-0435-yOnline publiziert: 21. Februar 2014 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

    T.M. Neuhann1 B. Rautenstrauss1, 21 Medizinisch Genetisches Zentrum, Mnchen2 Friedrich-Baur-Institut, Ludwig-Maximilians-University, Mnchen

    Hereditre OptikusatrophienZusammenfassungBei hereditren Optikusatrophien werden 2 Untergruppen differenziert: isolierte hereditre Optikusatrophien und hereditre Optikusatrophien als Teil von syndromalen Erkrankungen. In der 1. Gruppe ist die Beeintrchtigung des N. opticus typischerweise die einzige Manifes-tation. Diese Gruppe umfasst insbesondere autosomal-dominante und autosomal-rezessive Optikusatrophien, darber hinaus auch die mitochondrial vererbte hereditre Leber-Opti-kusneuropathie (LHON).

    In der 2. Gruppe, die die syndromalen Erkrankungen umfasst, wird eine Vielzahl neuro-logischer und anderer systemischer Aufflligkeiten beobachtet. Am hufigsten sind hier Ver-nderungen der mitochondrialen DNA (mtDNA) urschlich. Weiterhin ist eine Optikusatro-phie Symptom von einigen erblichen peripheren Neuropathien bzw. Charcot-Marie-Tooth-Erkrankungen (CMT2A2, CMTX5), hereditren sensorischen Neuropathie Typ 3 (HSAN3), Friedreich-Ataxie, Leukodystrophien, Sphingolipidosen, Zeroidlipofuszinosen und Eisen-speichererkrankungen (neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA). Im vor-liegenden Beitrag werden die zugrundeliegenden genetischen Prdispositionen und die kli-nischen Phnotypen erlutert.

    SchlsselwrterHereditre Leber-Optikusneuropathie Wolfram-Syndrom MERRF-Syndrom Neuronale Ferritinopathie Mitochondriale Erkrankung

    CME Zertifizierte Fortbildung

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    11Medizinische Genetik 1 2014 |

  • CME

    Lernziele

    Nach der Lektre des Beitrags Fhaben Sie einen berblick ber klinische Symptome, typische Verlaufsformen und Visu-

    sprognosen der isolierten Optikusatrophien,Fsind Ihnen die Grundzge der Genetik einschlielich Erbgnge, Variabilitt und Penet-

    ranz der hufigen isolierten Optikusatrophien (autosomal-dominante Optikusatrophie, ADOA, und hereditre Leber-Optikusneuropathie, LHON) bekannt,

    Fkennen Sie die Therapieaussichten isolierter Optikusatrophien,Fsind Sie ber Klinik und Verlauf syndromaler Krankheitsbilder, die typischerweise mit

    einer Optikusatrophie einhergehen knnen, insbesondere der Mitochondriopathien und Neuropathien, informiert,

    Fkennen Sie sowohl von ophthalmologischer Seite als auch bez. mglicher extraokulrer Symptome und Therapieoptimierung den hohen Stellenwert der molekulargenetischen Diagnostik zur Diagnosesicherung und Einschtzung des weiteren Krankheitsverlaufs.

    Hintergrund

    Die hereditren Optikusneuropathien treten, bei einer geschtzten Hufigkeit von 1:12.0001:50.000, entweder isoliert oder als Teil syndromaler Erkrankungen auf [1]. Fr erbliche Optikusneuropathien ist ein symmetrischer bilateraler und zentraler Visusverlust mit zentralen oder zkozentralen Sko-tomen charakteristisch. blicherweise kommt es, mit nur wenigen Ausnahmen, zu einem progre-dienten und irreversiblen Visusverlust. Eine substanzielle Schdigung der Sehnervenfasern tritt be-reits auf, bevor klinische Zeichen manifest sind. Meist werden Optikusatrophien autosomal-domi-nant oder mitochondrial (maternal) vererbt, seltener sind isolierte autosomal-rezessive bzw. X-chro-mosomale Formen, wie das Charcot-Marie-Tooth-Neuropathiesyndrom, Typ 5 (CMTX5, Rosen-berg-Chutorian-Syndrom) oder das Pelizaeus-Merzbacher-Syndrom.

    Bei den isolierten bzw. primren hereditren Optikusneuropathien ist die eine Funktionsbeein-trchtigung des N. opticus. Der Visusverlust ist entweder beidseitig und symmetrisch oder bei Pa-tienten mit einer LHON asynchron, pltzlich und stark ausgeprgt [1]. Im Gegensatz dazu weisen die Optikusneuropathien im Kontext syndromaler Erkrankungen eine Vielzahl zustzlicher neurologi-scher und systemischer Symptome auf. Die Optikusatrophie ist speziell bei einigen peripheren Neu-

    Die hereditre Optikusneuropathie fhrt zu einem progredienten und irreversiblen Visusverlust

    Eine Funktionsbeeintrchtigung des N. opticus ist die einzige Manifesta-tion bei der isolierten oder primr hereditren Form

    Hereditary optic neuropathies

    AbstractHereditary optic neuropathies comprise a group of clinically and genetically heterogeneous disor-ders, which can be divided into 2 subgroups: isolated hereditary optic atrophies and optic neuropa-thies as part of complex disorders. In the first group of isolated hereditary optic neuropathies, optic nerve dysfunction is typically the only manifestation of the disease. This group comprises autosomal dominant, autosomal recessive and X-linked recessive optic atrophy, and the mitochondrial inher-ited Lebers hereditary optic neuropathy (LHON). In the second group of complex disorders, vari-ous neurologic and other systemic abnormalities are regularly observed. The most frequent cause in this group are mitochondrial DNA (mtDNA) mutations, inherited peripheral neuropathies, Char-cotMarieTooth disorders (CMT2A2, CMTX5), hereditary sensory neuropathy type 3 (HSAN3), Friedreich ataxia, leukodystrophies, sphingolipidoses, ceroid-lipofuscinoses, and neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA). In the present article, the clinical phenotypes and underlying genetic predispositions are described.

    KeywordsOptic atrophy, hereditary, Leber Wolfram syndrome MERRF syndrome Neuroferritinopathy Mitochondrial disease

    12 | Medizinische Genetik 1 2014

  • CME

    ropathien oder Charcot-Marie-Tooths-Erkrankungen ein hufiger Befund. Hier seien Mutationen in den Genen Mitofusin2 (MFN2: CMT2A2, CMT6) und PRPS1 (CMTX5) besonders erwhnt [2, 3].

    Weitere neurologische Erkrankungen, die mit einer Optikusatrophie einhergehen, sind die he-reditre sensorische und autonome Neuropathie Typ 3 (HSAN3 auch familire Dysautonomie, Ri-ley-Erkrankung), Friedreich-Ataxie sowie einige Leukodystrophien. Beispiele fr letztere sind die Adrenoleukodystrophie, metachromatische Leukodystrophie, M. Krabbe, Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung, Canavan-Erkrankung und M. Alexander.Auch im Rahmen von Stoffwechselerkran-kungen, z. B. bei lysosomalen Speichererkrankungen (Sphingolipidosen, Zeroidlipofuszinosen so-wie den Eisenspeichererkrankungen neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA), tritt eine Dysfunktion des N. Opticus auf. Bei diesen Erkrankungen steht jedoch fr gewhnlich die systemische Manifestation mit Entwicklungsverzgerung und Beeintrchtigung weiterer Organe im Vordergrund [4].

    Isolierte oder primre hereditre Formen

    Die hufigsten und am besten beschriebenen Erkrankungen in dieser Gruppe sind die autosomal-do-minante Optikusatrophie (ADOA; Optikusatrophie Typ Kjer [5, 6]) und die LHON ([7], .Tab. 1).

    Mit Mutationen in OPA1 assoziiert: Optikusatrophie Typ Kjer, Optikusatrophie 1

    Wie im Jahr 2000 gezeigt wird die autosomal-dominante Optikusatrophie (ADOA), auch Optikus-atrophie Typ Kjer genannt, durch Mutationen im OPA1-Gen (Chromosom 3q29) verursacht [8, 9]. Mutationen in OPA1 sind die mit Abstand hufigste Ursache einer erblichen Optikusatrophie (In-zidenz bis zu 1:10.000 [6, 8]). Auch Patienten mit einer klinisch sporadischen Optikusatrophie kn-nen eine OPA1-Mutation tragen z. B. aufgrund eines subklinisch milden Verlaufs bei anderen Fa-milienmitgliedern oder einer De-novo-Mutation [4]. OPA1 ist ein nukler kodiertes mitochondria-les mit Dynamin verwandtes GTP-Protein. Es ist in der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert und beeinflusst die mitochondriale Integritt, was zu einer Beeintrchtigung der zellulren Energie-versorgung fhrt. Als Zeichen der Mitochondriopathie haben Patienten mit OPA1-Mutationen in der Muskelbiopsie eine mitochondrialen Myopathie mit multiplen Deletionen in der mitochondria-len DNA (mtDNA, [4]).

    Die mit OPA1-Mutationen assoziierte Optikusatrophie manifestiert sich typischerweise zwischen dem 4. und 6. Lebensjahr, der Phnotyp kann aber auch diskret und ohne subjektiven Visusverlust sein. Durch die verminderte Expressivitt knnen Mutationstrger asymptomatisch sein, die Unter-suchung weiterer Familienmitglieder ist angeraten. Die Fundoskopie zeigt eine blasse Papille, visu-ell evozierte Potenziale (VEP) knnen verzgert sein und eine kleine Amplitude aufweisen, das Elek-troretinogramm (ERG) zeigt eine Dysfunktion der Ganglionzellschicht. Darber hinaus zeigen Pa-tienten mit OPA1-Mutationen eine Tritanopie (Blau-Gelb-Schwche). Bis zu 10% der Patienten ha-

    Mutationen in OPA1 sind die mit Abstand hufigste Ursache einer erblichen Optikusatrophie

    Bei der Optikusatrophie 1 zeigt das Elektroretinogramm eine Dysfunkti-on der Ganglionzellschicht

    Tab. 1 Genetik und Klinik der isolierten hereditren Optikusatrophie in Abhngigkeit vom Gen

    Mit OPA1 assoziert LHON Mit OPA3 asso-ziiert

    Mit TMEM126A assoziiert

    Erbgang