Herencia ligada al sexo

Temas

• Determinación del sexo• Genes limitados e influenciados por el

sexo• Detección de portadores• Análisis de pedigree (y Ejercicios)• Ligamiento y recombinación• Determinación del porcentaje de

ligamineto y recombinación

La importancia del sexo

• El sexo es un mecanismo que ayuda para la gran cantidad de variabilidad genética que caracteriza a muchas poblaciones. La evolución permite que el organismo mejor adaptado sobreviva y se reproduzca.

• En los organismos superiores sólo hay dos sexos que pueden estar en individuos diferentes o en el mismo (hermafrodita).

Mecanismos de determinación del sexo: por Cromosomas sexuales

• Macho heterogamético: En mamiferos, la presencia del cromosoma Y puede determinar a los machos.

• Los Machos normales son XY y las hembras XX; esto produce una relaciónde los sexos de 1:1 por generación.

• El macho determina el sexo (Hetrogamético)• La hembra produce sólo una clase de gametos

(homogamética).

Ejercicio: hacer diagrama de Punnett para los cromosomas sexuales

Método XO: Algunos insectos

• Orden: Hemiptera y Orthoptera• Los machos son heterogaméticos, pero producen

gametos sin cromosoma sexual. Los machos son XO, es decir haploides para el cromosoma sexual.

• La relación de sexos es 1:1

Ejercicio: hacer diagrama de Punnett

Hembras heterogaméticas

• Lo presentan gran número de insectos (Mariposas, polillas, moscas, gusanos de seda), algunas aves y peces.

• La relación de sexos esperada es de 1:1

Método ZW: algunas aves

• Algunas aves como el pollo doméstico presentan un cromosoma similar al del Y en humanos.

• Para diferenciarlos se les llama Z y W

Ejercicio: hacer diagrama de Punnett.

Método ZO

• Las hembras de estas especies no tienen homologo para el cromosoma sexual (similar al método XO).

• La relación de sexos esperada es 1:1

Ejercicio: hacer diagrama de Punnett.

Métodos compuestos

• En este sistema hay varios tipos de cromosomas sexuales X (X1, X2,..) y Y (Y1, Y2,..)

• Algunas especies de marsupiales presentan sistemas complejos.

• Ejercicio socialización: Consultar un método complejo, explicarlo y decir a que especies corresponde.

Determinación génica del sexo

• No hay cromosomas sexuales y el sexo viene determinado por un gen o vários. El o los genes tienen una serie alélica donde el masculino (m) es el dominante, seguido de hermafroditismo (h) y femenino (f).

• Corresponde a Algunas plantasSexo Genotipo

Masculino mm, mh, mf

Hermafrodita Hh, hf

Femenino ff

m>h>f

Determinación del sexo por haplodiploidia

• En hormigas, abejas y termitas.• Los machos son haploides miestras las hembras son

diploides.• Los machos son gametos no fecundados

(partenogenesis)

Determinación ambiental del sexo

• No hay cromosomas sexuales• El medio modifica la expresión de proteinas

embrionarias y el metabolismo, haciendo que se diferencien las células en alguno de los dos sexos.

• La temperatura es determinante en la incubación de los huevos (Anfibios, reptiles y peces).

Hembras a mayor Tº Machos a mayor Tº Hembras a temperaturas extremas

Alternancia de generaciones: Plantas

Helechos

Briofitos

Herencia de los genes relacionados con el sexo

• Genes ligados al sexo (Al x o al Y)(Holandricos)• Genes parcialmente ligados al sexo • Genes influenciados por el sexo• Genes limitados por el sexo

Una carácterística gobernada por un gen recesivo ligado al sexo usualmente:1) Es más frecuente en machos que en hembras, 2)

aparece en hembras siempre y cuando haya aparecido en el padre, 3) Aparece en padre e hija sólo si la madre es portadora o la padece.

Herencia de un gen ligado al sexo

Ejercicio: Hemofilia ligado al X, ¿Y si la madre la padece y el padre no?

Herencia de un gen ligado al sexo

• Una carácterítica gobernada por un gen dominante ligado al sexo usualmente:

• 1) Se encuentra más frecuentemente en hembras, 2) Es encontrado en todas las hembras de la descendencia de un macho que muestre la caracterítica, 3) no puede ser transmitido de una madre que no exibe la caracterítica.

Ejercicio: Neurofibromatosis tipo I, ligado al X, que pasa si la madre es afectada homocigota y el padre es normal?

¿Que tipo de herencia es?

• Ligada al sexo, pero ¿recesiva o dominante?

Carácterísticas ligadas al sexo

• Un gen localizado en el cromosoma X (ó Z) es un gen ligado al sexo. Los machos heredan el X de la madre.

• Parcial: En región homologa (ligamiento parcial).• Total: En región diferencial.

• Ejemplo: Daltonismo y hemofilia

Daltonismo y Hemofilia: Herencia ligada al X

Alopecia Androgenética

• Los genes claves de la alopecia adrogenética estan ligados al X (Receptor de androgenos).

• Los hombres heredan el X de sus madres, por tanto su herencia es materna.

• Sin embargo, existe un componente multigenico para la determinación

• Depende de multiples factores ambientales.

¿El X inactivo?

Genes completamente ligados al sexo (Genes ligados al Y).

• Existen unos pocos genes en regiones no homologas del Y (Genes holándricos).

• En esos casos la carácterítica sólo se expresa en machos y se transmite de padre a hijos.

Desarrollo de testiculo y caracteres sexuales masculinos

Ligamiento parcial al sexo

• Se heredan igual que los genes autosómicos por estar en la región homologa de los cromosomas sexuales.

Ejemplo:

• Hipertricosis en orejas

Herencia de los genes influenciados por el sexo

• Genes ubicados en autosomas o en porciones homologas de los cromosomas sexuales.

• Se revierte la expresión de dominancia o recesividad por el ambinte creado por las hormonas sexuales.

• H1 presencia de cuernos es recesiva en hembras y dominante en machos

Dimorfismo sexual en aves

Expresión limitada por el sexo

• Expresión sólo en uno de los sexos, pero ambos pueden tener el genotipo. Expresión diferencial de genes.

• Ejemplos: Hembras: Producción de Leche y huevos

Machos: Tamaño escrotal

Reversión sexual

• Es posible hacer reversión de las carácteríticas sexuales secundarias

Detección de portadores

• La deteción de portadores de genes deletereos es muy importante en la producción pecuaria ya que permite erradicar enfermedades genéticas de los sistemas de producción.

• Importante idetificar portadores para la seelcción de los individuos que se van a reproducir.

• Ejemplos: BLAD, Marcadores de cancer, DUMPS, Sindactilismo, Hemofilia,

Sindrome de estrés porcino, etc

¿Para que idetificar variantes génicas?

• Detección de portadores.• Analisis de recien nacidos (humanos y mascotas)• Identificación genética (Trazabilidad, pruebas de

paternidad)• Selección asistida por marcadores moleculares• Análisis de diversidad genética• Desarrollo de terapias (terapia génica, elección de

tratamiento, diseño de medicamentos).

Existen multiples pruebas moleculares para identificar portadores

PCR, RFLPs, Secuenciación , etc

¿Y en la era de las Omicas?

• “Antes pensabamos que nuestro futuro estaba en las estrellas. Ahora sabemos que esta en nuestros genes.” James Watson

• “Por primera vez en la historia de la ciencia, caminamos con nuestro libro de intrucciones en la mano”. Francisc Colllins

• “La genómica obedece a la primera ley de la tecnología: Siempre se sobreestima el impacto a corto plazo, pero se subestima sus efectos a largo plazo”. Francisc Colllins

Gracias

¿Sera cierto?

Analisis de pedigrí

En Bovinos

¿Para que registrar el pedigrí en los animales?

• Para controlar enfermedades• Para garantizar pureza (registro de razas puras)• Para controlar la endogamia• Para seleccionar• Para mantener la diversidad• Para implementar un programa de mejorameinto

genético• Para aumentar el valor del ganado

Introducción: Pedigrí

• Es un documento (diagrama) que representa las relaciones genealógicas de un individuo con sus parientes.

• Se presenta en forma similar a un árbol, donde se detallada por medio de una simbología definida, la aparición de un determinado fenotipo en la historia familiar.

Simbología de un pedigrí

Las lineas generacionales se presentan en número Romanos, empezando en I.Los números arabigos indican el orden de la descendencia de izquierda a derecha.

Simbología de un pedigríInfertilidad de la pareja, del macho o de la hembra (De izquierda a derecha)

Parto en curso

Aborotos espontáneos normales ó afectos (abajo)

Interrupción voluntaria del emabarazo

No nacidos:

Pedigrí

• El pedigrí permite simplificar la ocurrencia de una carácterística para intentar definir su mecanismo de herencia.

• Facilita la identificación de sindromes genéticos y los calculos de riesgo

¿Que podemos decir a partir del pedigrí?

ENDOGAMIA

• Los principios de Mendel aún aplican.

• Ejemplo: P1 Aa x Aa F1 ¼ AA

½ Aa ¼ aa

• Cuando los genetistas están analizando el pedigree buscan cierto patrón característico que los ayudará a determinar el modo en que se hereda la característica estudiada.

Pedigrí

Patrones de herencia

• Autosómico dominante• Autosómico recesivo• Ligado a X dominante• Ligado a X recesivo• Ligado a Y (holándrico)

Autosómico dominante

• La característica es expresada en ambos sexos y ningún sexo esta más propenso que el otro.

• Fenotipo aparece en todas las generaciones y cada persona afectada tiene un progenitor que padece la enfermedad

• Persona que no muestra el fenotipo no le transmitirán la condición a los hijos.

• En las familias en que uno de los padres tiene el gen hay una probabilidad de 50% de que cualquiera de los hijos herede la condición.

• Ejemplo condiciones autosómicos dominantes:– Acondroplasia– Neurofibromatosis– Enfermedad Huntington

¿Aplicaría esta característica a un patrón autosómico dominante?

I

II

Autosómico recesivo• Ambos sexos se afectan • Aunque los padres aparentan ser normales la

condición aparece en sus hijos en una fracción ¼ (ambos padres heterocigotos).

• La característica solo se expresa cuando el individuo es homocigoto recesivo.

• La probabilidad es más alta entre matrimonios consanguineos.

• La característica parece saltar generaciones.• Ejemplos:– Fenilcetonuria– Albinismo

Autosómico recesivo: Ejemplo con alelos

Las proporciones sexuales pueden ser una coincidencia

¿Y que podemos decir ahora?

Ligado a X dominante

• Si una mujer es heterocigota (XAXa) para cierta característica, tendremos que el 50% de sus hijos y 50% de sus hijas se espera que hereden el cromosoma X que lleva el alelo de la característica estudiada.

• Si la mujer es homocigota (XAXA) para dos alelos dominantes entonces toda su progiene heredará el alelo y también expresará la característica.

Ligado a X dominante

• Si un hombre es hemizigoto ligado a X dominante, por lo tanto todas sus hijas expresarán la característica miéntras que ninguno de sus hijos lo hará ya que estos heredan el cromosoma Y del padre.

• Varones afectados con esposas normales no tienen varones afectados, pero sí hijas afectadas.

• Más abundante en hembras que en varones 50%.

• Ejemplo: Síndrome Rett

¿Aplicaría un patrón ligado a X dominante?

Ligado a X Recesivo

• Si la mujer es heterocigota para el alelo estudiado el 50% de sus hijos heredarán y expresarán la característica mientras que el 50% de sus hijas portarán el alelo y lo expresarán solo si también lo heredan del padre.

• Si la madre es homocigota recesiva para el alelo estudiado el 100% de los hijos expresará la característica mientras que las hijas portarán la característica solo si la heredan a su vez del padre.

Ligado a X Recesivo

• El hombre hemicigoto heredará a sus hijas el alelo recesivo pero éstas solo serán portadoras a menos que hereden el mismo alelo de parte de la madre.

• Aparece en alta frecuencia en el varón. ¿Pq?• Ej. Daltonismo, hemofilia, etc.

Aplica a un patrón ligado al X recesivo?

Ligado a Y (holándrico)• Este patrón de herencia consiste en que la

característica se hereda de padres a hijos y nietos etc.

• La característica es transmitida solo a través del hombre y nunca de la mujer.

• Solo hombres expresan la característica.• Cromosoma Y tienen pocos genes.• Ejemplo: gen SRY gobierna la diferenciación de las

gónadas a testículos en los varones.

¿Aplica a un patrón ligado al Y?

Ejemplo

I

II

Esta ligado al sexo? Parece que síMacho afectado con hembra normal solo obtiene hembras afectadas.Todo parece indicar que es una característica ligada al X dominante

Ejercicio

¿Que podemos decir?

Ejercicio

¿Podrás construirlo? ¿cuántas generaciones?

Problemas en las definiciones del pedigrí

• La información del pedigree no siempre es correcta y muchas veces hay perdida de información de paternidad.

• 5-15% en Dinamarca, de 4 a 23% en Alemania y 10% en hatos lecheros de Inglaterra.

• Los errores en el pedigrí generan sesgos en la estimación de parámetros genéticos y en el progreso genético (afecta los índices de selección).

Razones para los errores en los registros de paternidad (Christensen et al., 1982).

1. Errores en el marcaje de las pajillas2. Identificación incorrecta del semen por parte del inseminador.3. Inseminación de vacas preñadas en una inseminación previa.4. Errores al anotar el nombre o numero de toro en el registro.5. El uso de toros para monta natural en vacas previamente inseminadas artificialmente.6. Errores en la identificación de los toros.7. Intercambio en la identidad de terneros que nacen el mismo día o intercambio de terneros entre granjas.8. Errores en la genotipificación, generación de mutaciones ó presencia de alelos nulos que generen rechazo de un pedigrí apropiado (Weller et al., 2004).9. Transferencia de ganado entre hatos.10. Perdida del numero de identificación.

• Pedigrí de un individuo. Cuando se pierde la información del padre se pierde la información de toda su ascendencia paterna.

• Esta perdida de información genera deficiencias en los programas de mejoramiento genético y perdidas económicas en los hatos

Perdida de información en el pedigrí• Inseminador y registro adecuado son los mas

importantes (weller et al., 2004).

• Cuando las herramientas de control fallan, para que no se pierda la información surgieron diferentes pruebas que permiten identificar de manera confiable las paternidades perdidas.

Toma de registros de pedigrí y linajes

¿Alternativas?

Control

IDEAL

Métodos estadísticos (matrices)

Pruebas de paternidad (linajes)

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Endogamia: Coeficiente de consanguinidad

• El coeficiente de endogamia (F), mide la proporción de alelos que son IBD.

• Resulta del apareamiento entre individuos emparentados.

• F es la mitad del valor de parentesco entre los padres.

• Para un animal en particular el parentesco consigo mismo es: 1+ F

• En una población finita, tras muchas generaciones todos los individuos deberán estar emparentados.

62

Endogamia

Endogamia

Dsiminución de la heterocigosidad

Depresión endogamica (Reproducción, producción y enfermedades).

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a) Depresión Endogámica

Tomado de: VanRaden et al., 2004. Development of a National Genetic Evaluation for Cow Fertility

64Adaptado de Hansen, 2006: Monitoring the worldwide genetic supply for cattle with emphasis on managing crossbreeding and inbreeding

a) Consanguinidad de la raza Holstein en el Mundo.

Sin embargo, La tasa promedio de entrecruzamiento por generación ha mostrado una tendencia a la disminución en los últimos años, lo cual permite plantear que el tamaño efectivo de la población (Ne=115) no cambiará significativamente en el futuro próximo (Stachowicz et al., 2011).

Ligamiento y recombinación

Definiciones importante

• Locus: es una posición ó segmento en un cromosoma ejm: Posición de un gen o un marcador.

• Alelo: Una variante en la secuencia de un determinado locus se llama Alelo

• Loci: Plural de locus (varios locus)

• Por ejemplo: Dos loci ubicados en el gen de bGH se encuentran asociados con la producción de leche. Uno de los locus tiene alelos + y -, mientras el otro presenta el alelo A y a.

Principio de la combinación independiente: 3ra Ley de Mendel.

• Si dos loci están en cromosomas diferentes se combinan en forma diferente según la tercera Ley de Mendel (segregación).

• Cuando 2 Loci estan en cromosomas distintos, el heterocigoto produce 4 gametos distintos en igual prporción.

Pero, ¿y cuando estan en el mismo cromosoma?

• Cuando dos loci están en el mismo cromosoma, por definición están ligados. Todos los loci en el mismo cromosoma forman el grupo de ligamiento.

• Mientras más alejados estén dos loci, es más probable que se rompa el ligamiento por entrecruzamiento (Recombinación) y mientras más cercano es menos probable.

• La magnitud del ligamiento (D o r2), depende de la distancia (Morgan, cM), mientras más alejados dos loci, el ligamiento es menor.

Mas cercano Más alejado

Ejemplo• Un individuo doble heterocigoto produce 4 tipos de gametos en

igual proporción.• AaBb produce gametos: P(AB)=P(A)*P(B)= ½ * ½ = ¼ P(Ab)=P(A)*P(b)= ½ * ½ = ¼ P(aB)=P(a)*P(B)= ½ * ½ = ¼ P(ab)=P(a)*P(b)= ½ * ½ = ¼ • ¿Pero si no fueran independietes? Ligados• P(AB)=P(A)=P(B)= ½ • P(ab)=P(a)=P(b)= ½ • P(Ab)=0, si estuvieran completamente ligados• P(aB)=0, si estuvieran completamente ligados

Porque son eventos independientes

!Pero existe la recombinación que rompe el ligamiento¡

Loci ligados

• Dos loci ligados pueden estar en fase de acoplamiento (AB/ab) o en fase de repulsión (Ab/aB).

• Acoplamiento: dominantes estan juntos y los recesivos juntos.

• Repulsión: Un alelo dominante y otro recesivo sobre cada cromosoma.

Gametos recombinantes

¿Y Si incluimos la recombinación?

Si se suman en la meiosis los diferentes gametos que sufren o no sufren entrecruzamiento, podemos dar una probabilidad para los diferetes tipos de gametos.

P= La fracción de recombinación

Ejercicio

• Si se sabe que el 2% de los gametos ovinos son recombinates para dos genes en fase de acoplamiento, ¿cuáles serán las frecuencias de cada uno de los gametos?

• F(AB)= ½ (1-p)= ½ * (1-0.02)= 0.49• F(Ab)= ½ p = ½ * 0.02=0.01• F(aB)= ½ p = ½ * 0.02=0.01• F(ab)= ½ (1-p)= ½ * (1-0.02)= 0.49

Mapa de ligamiento

El ligamiento favorece las correlaciones genéticas¿qué correlaciones conoces?

Mediante la evaluación del ligamiento es posible dibujar las posiciones relativas de los genes a lo largo de los cromosomas.

Detección de ligamiento• Para detectar la diferencia entre la transmisión

independiente y la de ligamiento, el método más sencillo consiste en comparar el número de individuos de las clases genotipicas observadas de las esperadas bajo independencia y probarlo mediante una prueba chi-cudrado.

• Ejemplo: el apareamiento entre un individuo doble heterocigoto AaBb y un doble homocigoto recesivo aabb, genera 4 clases de descendientes, si los pares de genes se distribuyen independientemente, las cuatro clases se presentarían en la misma proporción de ¼ y con una prueba de chi-cuadrado se determinarían las desviaciones de dichas proporciones.

• El ligamiento no es la única causa que puede afectar las frecuencias esperadas.

• Las diferencias en viabilidad gametica y cigotica tambien puede alterar las proporciones de los pares de genes individuales.

• Por esto se hacen 3 pruebas chi-cuadrado para considerar dos genes ligados, una para comprobar la segregación conjunta (independencia) y otras dos para mirar la segregación individual.

Detección de ligamiento

Ejemplo:

• Apareamiento AaBb X aabb, luego se hace un cruzamiento de prueba y se observa:AaBb Aabb aaBb aabb Total140 38 32 150 360

1. Se resuelve con Chi cuadrado (primero conjunto). HipotesisHo: Las distribuciones son independientes, ¼ de cada genotipo H1: No hay independencia (ligamiento)2. Calculo los esperadosComo se espera de cada uno ¼ , entonces: ¼*360=903. Chi-cuadrado4. Decisión

Continuación Ejemplo:

• ¿Cual es la causa de tal discrepancia?

Recombinación

• Es un proceso por el cual una hebra de material genético (DNA) se corta y posteriormente se une a otra hebra. Normalmente se da en le meiosis (profase I), con el entrecruzamiento.

• Permite generar alelos quiméricos• Las enzimas recombinasas

Frecuencia de Recombinación

• La proporción entre las nuevas combinaciones de dos pares de genes sobre el total de todas las combinaciones se le conoce como frecuencia de recombinación.

• Por ejemplo: Usando el ejercicio anterior

• Los recombinates son: 38+32=70, entonces• F(r)=70/360=0.19. O sea, %R=0.19*100= 19% es la

proporción de recombinación.• La frecuencia de recombinación aumenta o disminuye

de acuerdo al aumento o disminución de la distancia entre dos genes.

AaBb Aabb aaBb aabb Total

140 38 32 150 360

Frecuencia de recombinación

• Teniendo en cuenta la relación entre el porcentaje de recombinación y la distancia entre dos genes, se ha planteado que un 1% de recombinación equivale a una unidad de mapa (u.m) tambien denominada centimorgan (cM).

• En el ejemplo anterior, los dos genes estan separados 19 cM, uno del otro. De esta manera se puede recontruir un mapa genético. La mayor frecuencia de recombinación posible es del 50%.

Para un trihibrido (Cruzamiento de tres puntas)

• Se usa para distancias mayores a 50cM y permite ubicar varios genes.

ABC Abc ABc AbCabc aBC abC aBc

Cruzamiento de tres puntas

Ejemplo

• Utilizando los siguientes datos de un cruce de prueba: calcule:

• Lo primero es determinar cual es el genotipo de los progenitores. Como es un cruce de prueba un genotipo es abc/abc, el otro sería la clase más abundante ABC/abc

Continuación ejemplo

• Ahora queremos saber la recombinación y comenzamos con los dobles recombinantes, que son los que aparecen en menor proporción.

• AbC/abc=5• aBc/abc=8• Si comprobamos:• De acuerdo con el grafico es posible confirmar el

orden, entonces se pueden calcular las frecuencias de recombinación.

Ejemplo

• Se debe considerar la suma de recombinantes de la zona 1 y de la zona 2

• %R (ab)=%R (Zona I + %R (dobles)=5.7+1.3=7%• %R (bc)=%R (Zona II + %R (dobles)=16.7+1.3=18%• %R (ac)=%R (zona I + Zona II + 2(%R (dobles)=25%

Construyendo el mapa

• Teniendo en cuenta que 1% de recombinación=1 cM, entonces la distancia entre a y b es de 7 cM, entre b y c de 18 cM y la distancia entre a y c es la suma de ambos, o sea 25 cM.

• De esta manera es posible construir los mapas para los diferentes cromosomas. Sin embargo, actualmente es posible contruir los mapas genéticos a partir de reconstrucciones con datos moleculares.

*Secuecuenciación (walking), genoma referencia, etc

Gracias