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Herencia Multifactorial en el hombre

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Herencia Multifactorial en

el hombre

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Determinación Genética

100%

genético

100%

ambiental

diabetes

Tipo 1

Fibrosis

quística

Pierna

rota

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Rasgos multifactoriales en el

hombre

Normales

• Estatura

• Peso

• Color de

piel

• CI`?

Patologías

• Enfermedades comunes de la edad adulta:

HTA, Diabetes, Dislipemias,

Arteriosclerosis, Obesidad.

• Enfermedades Autoinmunes

• Asma

• Patologías Psiquiátricas

• Cáncer

• Susceptibilidad a infecciones

• Malformaciones congénitas simples

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Base Genética en rasgos cuantitativos

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Genotipo y Fenotipo en

caracteres

multifactoriales

- triple interacción

Un modelo de las patologías

complejas

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¿Existe un componente genético

en la etiopatogenia de la

enfermedad?

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Enfermedades comunes como enfermedades genéticas

1. Agregación familiar

Aumento del riesgo relativo para los hermanos ( r)

Alta concordancia entre gemelos MZ respecto de los DZ

Estudios casos-controles para historia familiar

Coeficiente de correlación

Poco efecto ambiental en familiares no biológicos (esposos e hijos

adoptados)

2. Epidemiología Genética

Agrupación racial o poblacional de los casos

Grupos “resistentes” residentes en regiones de alto riesgo

3. Heredabilidad: la proporción de la variación interindividual atribuible a

diferencias genéticas entre los individuos

4. Correlación entre ciertos loci polimórficos y la enfermedad

5. Formas monogénicas de la enfermedad

6. Estudios de selección en animales

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Regresión a la media de la altura

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Genetics and Mental

Disorders. Report of the

National Institute of

Mental Health'sGenetics

Workgroup, 1997

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Enfermedades comunes como

enfermedades genéticas complejas

1. Heterogeneidad

Mismos genes diferentes fenotipos

Distintos genes un mismo fenotipo

2. Factores Genéticos no bien definidos

Múltiples genes

Interacciones gene-gene

Mecanismos postgenómicos

3. Factores ambientales e interacción gene-ambiente:

• Toxicogenética

• Ecogenética

• Nutrigenética

• Farmacogenética

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Autismo

espectro de mutaciones de MECP2

duplicación materna de 15q11-q13 ¿sobreexpresión de UBE3A?

Síndrome de X frágil

Multifactorial• Genome Scans: 7q32-35, 2q, 16p, 19p• subunidad 3 de receptor GABAA

(GABRB3) • polimorfismo I/D del promotor de transportador de serotonina

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Malformaciones congénitas aisladas

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Malformaciones 2 fenotipos diferentes sobre la base de una variación contínua

Ejemplos:

· Estenosis pilórica.

· Defectos del tubo neural.

· Cardiopatías congénitas.

· Labio leporino y paladar hendido.

· Polidactilia multifactorial.

Rasgos multifactoriales con efecto umbral

Umbral

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Patologías con diferentes

umbrales en los 2 sexos:

· Estenosis Pilórica

(varones).

· Luxación congénita de

cadera (niñas).

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Estenosis Pilórica en descendientes de pacientes índice

Familiares Riesgo Múltiplo del riesgo poblacional

Hijos de pacientes varones 1/18 24

Hijas de pacientes varones 1/42 11

Hijos de pacientes mujeres 1/5 70

Hijas de pacientes mujeres 1/14 40

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¿Se puede determinar qué genes

participan en una enfermedad

multifactorial?

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Mapeo génico en caracteres complejos

• Análisis de ligamiento no paramétrico

• Estudios de asociación

• Genes candidatos:

• Modelos animales y genómica comparativa

• Formas monogénicas

• Conocimiento de la patogenia molecular

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Formas monogénicas o MF de una misma enfermedad:

Malformaciones sindrómicas (mutaciones puntuales o cromosomopatías) vs

malformaciones simples

Cáncer de mama

- formas familiares por mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, p53.

Enfermedad de Alzheimer

- formas monogénicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes de presenilinas y

APP.

- formas MF de inicio tardío y en general esporádicas, un factor claro riesgo está dado

por el alelo E4 del gene de la ApoE.

Enfermedad de Parkinson

HTA

Diabetes tipo I y Maturity-onset diabetes of youth (MODY)

- mutaciones en gen de Glucokinasa y FT diferenciación de la célula beta

Hipercolesterolemia Familiar e Hipercolesterolemias multifactoriales

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Mapeo génico en caracteres

complejos:

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Polimorfismos genéticos asociados a Enfermedad

arteriosclerótica

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¿Se puede detectar la

interacción genes-ambiente?

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Heart disease, LPL D9N and smoking

LPL-N9 smokers have 10.4 x increased risk

38% of N9 smokers had an event in an 8 year period(Talmud et al, Atherosclerosis 149(2000) 75-81)

P

roport

ion S

urv

ivin

g

Time (days)0 1000 2000 3000 4000

0.69

1

N9 non smoker

D9 non smoker

D9 smoker

N9 smoker

Genotype-smoking

interaction p = 0.01

5/16

events

0/42

events

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Survival plot for apoE and smoking

Smoking increases risk in all groups but

effect greatest in E4

proportion s

urviv

ing

Time(days)0 1000 2000 3000 4000

0.86

1

apoE4+ non smoker

All others

apoE4+ smokers

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Asesoramiento genético en MF

• Riesgo empírico para familiares de primer grado: raíz cuadrada

de la frecuencia en la población general

•Riesgo de recurrencia empírico para familiares del mismo grado

de parentesco (es un promedio de la población y no se aplica

necesariamente a cada familia) y decae grandemente para

familiares de segundo y tercer grado

• Relación entre severidad y riesgo de recurrencia: ya que una

expresión fenotípica más severa estará asociada con una mayor

susceptibilidad (ej. hermanos de pacientes con labio leporino con

paladar hendido bilateral).

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Asesoramiento genético en MF

•Cuando una enfermedad es mas frecuente en un sexo, los familiares

en primer grado de la descendencia de individuos afectados del sexo

que es menos frecuentemente afectado tienen un riesgo relativo

mayor (ej. Enfermedad Coronaria en hijos de mujeres con infarto

precoz).

• Otros factores que aumentan el riesgo de recurrencia son otros dos

elementos que contribuyen a aumentar la “carga génica”: la presencia

de más de un familiar afectado y consanguinidad entre los padres;

respecto a esto se puede diferenciar de la herencia AR en que en estas

el riesgo de recurrencia es 1/4, sean o no los padres consanguíneos.

• Si bien se da este aumento en el riesgo a medida que hay más

familiares afectados, el riesgo nunca llega al 100% (como si puede

suceder en patologías monogénicas según el genotipo de los padres).

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Genética Molecular y Medicina

Una nueva taxonomía de las enfermedades

Diagnósticos moleculares en enfermedades monogénicas

Polimorfismos de predisposición en patologías multifactoriales

Epidemiología Genética

Farmacogenética

Terapia Génica

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Family History

Tool

Average

Moderate

High

Standard prevention recommendations

Personalized prevention recommendations

Referral for genetic evaluation and personalized prevention recommendations

Classification InterventionAssessment

Using family history for disease prevention

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Estratificación de riesgo basado en

la historia familiar

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Rasgos cuantitativos a lo largo de una generación

Se asume que

los casamientos

son al azar

„Regresión a la media‟

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Human Diseases Result from Gene-Environment

Interactions

Kenneth Rothman, Modern Epidemiology, 1986

“If all factors that determine disease

are taken into account, then 100% of

disease can be said to be inherited.

Analogously, 100% of any disease is

environmentally caused.”

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Genética conductual

Tanto influencias genéticas como ambientales se evidencian, y se aplican

tanto a características de la personalidad, estilos de interacción, como a

enfermedades psiquiátricas.

Los efectos de los factores genéticos son probabilísticos y no

deterministas.

Los efectos de los factores genéticos y ambientales son interactivos y no

simplemente aditivos.

No se puede realizar una categorización entre genes “buenos” y “malos”,

dado que un mismo rasgo (o un mismo polimorfismo) puede ser

favorecedor del riesgo o protectivo en diferentes circunstancias.

Los factores de riesgo ambientales actuarían en forma diferente para

cada individuo; o dicho de otro modo, cada individuo tiene una forma

diferente de reaccionar a las influencias ambientales.

Importancia de analizar los sistemas de clasificación (diagnóstico)

usados en psiquiatría, así como minimizar los “errores de medida” al

determinar fenotipos conductuales.

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