Upload
dinhanh
View
247
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Herencia Multifactorial en
el hombre
Determinación Genética
100%
genético
100%
ambiental
diabetes
Tipo 1
Fibrosis
quística
Pierna
rota
Rasgos multifactoriales en el
hombre
Normales
• Estatura
• Peso
• Color de
piel
• CI`?
Patologías
• Enfermedades comunes de la edad adulta:
HTA, Diabetes, Dislipemias,
Arteriosclerosis, Obesidad.
• Enfermedades Autoinmunes
• Asma
• Patologías Psiquiátricas
• Cáncer
• Susceptibilidad a infecciones
• Malformaciones congénitas simples
Base Genética en rasgos cuantitativos
Genotipo y Fenotipo en
caracteres
multifactoriales
- triple interacción
Un modelo de las patologías
complejas
¿Existe un componente genético
en la etiopatogenia de la
enfermedad?
Enfermedades comunes como enfermedades genéticas
1. Agregación familiar
Aumento del riesgo relativo para los hermanos ( r)
Alta concordancia entre gemelos MZ respecto de los DZ
Estudios casos-controles para historia familiar
Coeficiente de correlación
Poco efecto ambiental en familiares no biológicos (esposos e hijos
adoptados)
2. Epidemiología Genética
Agrupación racial o poblacional de los casos
Grupos “resistentes” residentes en regiones de alto riesgo
3. Heredabilidad: la proporción de la variación interindividual atribuible a
diferencias genéticas entre los individuos
4. Correlación entre ciertos loci polimórficos y la enfermedad
5. Formas monogénicas de la enfermedad
6. Estudios de selección en animales
Regresión a la media de la altura
Genetics and Mental
Disorders. Report of the
National Institute of
Mental Health'sGenetics
Workgroup, 1997
Enfermedades comunes como
enfermedades genéticas complejas
1. Heterogeneidad
Mismos genes diferentes fenotipos
Distintos genes un mismo fenotipo
2. Factores Genéticos no bien definidos
Múltiples genes
Interacciones gene-gene
Mecanismos postgenómicos
3. Factores ambientales e interacción gene-ambiente:
• Toxicogenética
• Ecogenética
• Nutrigenética
• Farmacogenética
Autismo
espectro de mutaciones de MECP2
duplicación materna de 15q11-q13 ¿sobreexpresión de UBE3A?
Síndrome de X frágil
Multifactorial• Genome Scans: 7q32-35, 2q, 16p, 19p• subunidad 3 de receptor GABAA
(GABRB3) • polimorfismo I/D del promotor de transportador de serotonina
Malformaciones congénitas aisladas
Malformaciones 2 fenotipos diferentes sobre la base de una variación contínua
Ejemplos:
· Estenosis pilórica.
· Defectos del tubo neural.
· Cardiopatías congénitas.
· Labio leporino y paladar hendido.
· Polidactilia multifactorial.
Rasgos multifactoriales con efecto umbral
Umbral
Patologías con diferentes
umbrales en los 2 sexos:
· Estenosis Pilórica
(varones).
· Luxación congénita de
cadera (niñas).
Estenosis Pilórica en descendientes de pacientes índice
Familiares Riesgo Múltiplo del riesgo poblacional
Hijos de pacientes varones 1/18 24
Hijas de pacientes varones 1/42 11
Hijos de pacientes mujeres 1/5 70
Hijas de pacientes mujeres 1/14 40
¿Se puede determinar qué genes
participan en una enfermedad
multifactorial?
Mapeo génico en caracteres complejos
• Análisis de ligamiento no paramétrico
• Estudios de asociación
• Genes candidatos:
• Modelos animales y genómica comparativa
• Formas monogénicas
• Conocimiento de la patogenia molecular
Formas monogénicas o MF de una misma enfermedad:
Malformaciones sindrómicas (mutaciones puntuales o cromosomopatías) vs
malformaciones simples
Cáncer de mama
- formas familiares por mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, p53.
Enfermedad de Alzheimer
- formas monogénicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes de presenilinas y
APP.
- formas MF de inicio tardío y en general esporádicas, un factor claro riesgo está dado
por el alelo E4 del gene de la ApoE.
Enfermedad de Parkinson
HTA
Diabetes tipo I y Maturity-onset diabetes of youth (MODY)
- mutaciones en gen de Glucokinasa y FT diferenciación de la célula beta
Hipercolesterolemia Familiar e Hipercolesterolemias multifactoriales
Mapeo génico en caracteres
complejos:
Polimorfismos genéticos asociados a Enfermedad
arteriosclerótica
¿Se puede detectar la
interacción genes-ambiente?
Heart disease, LPL D9N and smoking
LPL-N9 smokers have 10.4 x increased risk
38% of N9 smokers had an event in an 8 year period(Talmud et al, Atherosclerosis 149(2000) 75-81)
P
roport
ion S
urv
ivin
g
Time (days)0 1000 2000 3000 4000
0.69
1
N9 non smoker
D9 non smoker
D9 smoker
N9 smoker
Genotype-smoking
interaction p = 0.01
5/16
events
0/42
events
Survival plot for apoE and smoking
Smoking increases risk in all groups but
effect greatest in E4
proportion s
urviv
ing
Time(days)0 1000 2000 3000 4000
0.86
1
apoE4+ non smoker
All others
apoE4+ smokers
Asesoramiento genético en MF
• Riesgo empírico para familiares de primer grado: raíz cuadrada
de la frecuencia en la población general
•Riesgo de recurrencia empírico para familiares del mismo grado
de parentesco (es un promedio de la población y no se aplica
necesariamente a cada familia) y decae grandemente para
familiares de segundo y tercer grado
• Relación entre severidad y riesgo de recurrencia: ya que una
expresión fenotípica más severa estará asociada con una mayor
susceptibilidad (ej. hermanos de pacientes con labio leporino con
paladar hendido bilateral).
Asesoramiento genético en MF
•Cuando una enfermedad es mas frecuente en un sexo, los familiares
en primer grado de la descendencia de individuos afectados del sexo
que es menos frecuentemente afectado tienen un riesgo relativo
mayor (ej. Enfermedad Coronaria en hijos de mujeres con infarto
precoz).
• Otros factores que aumentan el riesgo de recurrencia son otros dos
elementos que contribuyen a aumentar la “carga génica”: la presencia
de más de un familiar afectado y consanguinidad entre los padres;
respecto a esto se puede diferenciar de la herencia AR en que en estas
el riesgo de recurrencia es 1/4, sean o no los padres consanguíneos.
• Si bien se da este aumento en el riesgo a medida que hay más
familiares afectados, el riesgo nunca llega al 100% (como si puede
suceder en patologías monogénicas según el genotipo de los padres).
Genética Molecular y Medicina
Una nueva taxonomía de las enfermedades
Diagnósticos moleculares en enfermedades monogénicas
Polimorfismos de predisposición en patologías multifactoriales
Epidemiología Genética
Farmacogenética
Terapia Génica
Family History
Tool
Average
Moderate
High
Standard prevention recommendations
Personalized prevention recommendations
Referral for genetic evaluation and personalized prevention recommendations
Classification InterventionAssessment
Using family history for disease prevention
Estratificación de riesgo basado en
la historia familiar
Rasgos cuantitativos a lo largo de una generación
Se asume que
los casamientos
son al azar
„Regresión a la media‟
Human Diseases Result from Gene-Environment
Interactions
Kenneth Rothman, Modern Epidemiology, 1986
“If all factors that determine disease
are taken into account, then 100% of
disease can be said to be inherited.
Analogously, 100% of any disease is
environmentally caused.”
Genética conductual
Tanto influencias genéticas como ambientales se evidencian, y se aplican
tanto a características de la personalidad, estilos de interacción, como a
enfermedades psiquiátricas.
Los efectos de los factores genéticos son probabilísticos y no
deterministas.
Los efectos de los factores genéticos y ambientales son interactivos y no
simplemente aditivos.
No se puede realizar una categorización entre genes “buenos” y “malos”,
dado que un mismo rasgo (o un mismo polimorfismo) puede ser
favorecedor del riesgo o protectivo en diferentes circunstancias.
Los factores de riesgo ambientales actuarían en forma diferente para
cada individuo; o dicho de otro modo, cada individuo tiene una forma
diferente de reaccionar a las influencias ambientales.
Importancia de analizar los sistemas de clasificación (diagnóstico)
usados en psiquiatría, así como minimizar los “errores de medida” al
determinar fenotipos conductuales.