Stabilitas Gugus Ester pada Enalapril Maleat, Quinapril Maleat, dan Senyawa Golongan Benzimidazole terhadap reaksi Hidrolisis    FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU Tugas Stabilitas Obat  Stabilitas Gugus Ester pada Enalapril Maleat, Quinapril Maleat, dan Senyawa Golongan Benzimidazole terhadap reaksi Hidrolisis     Oleh :  Kadek Joni Prayoga (0608505041)      JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAMUNIVERSITAS UDAYANA 2009 Stabilitas Gugus Ester pada Enalapril Maleat, Quinapril Maleat, dan Senyawa Golongan Benzimidazole terhadap reaksi Hidrolisis PENGETAHUAN ALAM 

 BAB I PENDAHULUAN  Sediaan  farmasi  yang  akan  dipasarkan  harus  memenuhi  persyaratan  farmakope, seperti  keamanan,  kemurnian,  efikasi,  dan  kestabilan.  Pada  dasarnya  zat  aktif  dalam keadaan tunggal memiliki profil kelarutan dan kestabilan yang kurang baik sehingga pada umumnya sediaan farmasi dikombinasikan dengan berbagai eksipien. Eksipien juga dapat berinteraksi dan mendegradasi beberapa zat aktif sehingga mengganggu kestabilan zat aktif baik fisika maupun kimianya. Evaluasi  kestabilan  fisika  dan  kimia  dari  zat  obat  murni  merupakan  salah  satu pengujian yang penting dalam formulasi suatu sediaan farmasi. Pengkajian kestabilan yang dihubungkan  dalam  formulasi  meliputi  kestabilan  obat  itu  sendiri  dalam  keadaan  padat, kestabilan  fase  larutan,  dan  kestabilan  dengan  adanya  bahan  tambahan  lainnya.  Secara kimia,  zat  obat  adalah  alkohol,  fenol,  aldehid,  keton,  ester,  asam,  garam,  alkaloid, glikosida,  dan  lain-lain,  masing-masing  dengan  gugus  kimia  relatif  yang  mempunyai kecenderungan berbeda terhadap ketidakstabilan kimia (Ansel, 2005). Hidrolisis adalah salah satu penyebab terjadinya  degradasi, sebab didalam sediaan farmasi,  air  seringkali  digunakan  sebagai  pelarut  dan  beberapa  obat  yang  mengandung gugus  ester  ataupun  amida  dalam  air  (Shaikh  and  Ali,  1996).  Hidrolisis merupakan  suatu proses  solvolisis  dimana  molekul  obat  berinteraksi  dengan  molekul-molekul  air menghasilkan  produk  pecahan  dari  konstitusi  kimia  yang  berbeda.  Proses  hidrolisis kemungkinan  besar  merupakan  proses  tunggal  yang  paling  penting  karena  hidrolisis merupakan  jalur  degradasi  utama  untuk  senyawa  obat  yang  memiliki  gugus  fungsi  ester (Ansel, 2005). Banyak  substansi  obat  mengandung  gugus  fungsi  ester.  Ester  umumnya  tersusun atas asam karboksilat dan berbagai alkohol. Walaupun demikian, ester lainnya terdiri atas asam  karbamat  atau  asam  sulfonat  dengan  berbagai  alkohol.  Senyawa-senyawa  yang mengandung  gugus  ester  terhidrolisis  melalui  serangan  nukleofilik  dari  ion  hidroksida (Yoshioka and Valentino, 2002). 

Reaksi  hidrolisis  dapat  dihindari  dengan  memodifikasi  bentuk  sediaan  misalnya dibuat dalam bentuk suspensi kering. Penyimpanan pada lemari pendingin juga dianjurkan sebagian besar preparat yang dianggap tidak stabil karena adanya reaksi hidrolisis. Seperti halnya  suhu,  pH  juga  merupakan  suatu  penentu  utama  dalam  kestabilan  obat  yang cenderung  mengalami  peruraian  hidrolitik.  Hidrolisis  dari  kebanyakan  obat  tergantung pada  konsentrasi  relatif  dari  ion  hidronium  dan  ion  hidroksida.  Oleh  karena  itu,  melalui penggunaan  dapar  (buffer)  yang  tepat,  kestabilan  senyawa-senyawa  yang  rentan  terhadap reaksi hidrolisis dapat ditingkatkan (Ansel, 2005).   

BAB II PEMBAHASAN  Obat-obatan  golongan  ACE  inhibitor  dapat  digunakan  sebagai  monoterapi  pada hipertensi  esensial  dan  hipertensi  renovaskuler,  adapun  contoh  dari  obat-obatan  tipe  ini adalah:  enalapril  maleat  dan  quinapril  (Tjay  dan  Kirana,  2007).  Enalapril  maleat, `12angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor, adalah 1-{N-[(s)-1-carboxyl-3-phenyl-propyl]-L-alanyl-}-l-proline1-ethil  ester  (Al-Omari  et  all,  2000).  Adapun  struktur  kimia dari enalapril maleat adalah sebagai berikut :  Gambar 1. Struktur Kimia Enalapril Maleat.  Quinapril  hidroklorida  termasuk  dalam  kelas  dipeptide  angiotensin  converting enzyme inhibitor (ACE). Seperti ACE inhibitor yang lainnya, quinapril hidroklorida dalam bentuk  farmasinya  juga  bersifat  tidak  stabil,  terutama  terhadap  kelembaban  dan  suhu (Stanisz, 2005). Berikut struktur kimia dari quinapril hidroklorida :  Gambar 2. Struktur Kimia Quinapril Hidroklorida  Obat-obatan  yang paling sering digunakan dalam kasus cacingan termasuk kedalam golongan  benzimidazol,  dimana  contoh  yang  paling  terkenal  didunia    adalah  Albendazol (ALB),  Febendazol  (FEN),  dan  Membendazol  (MEB).  Obat  golongan  benzimidazol menghambat uptake glukosa secara irreversible sehingga menyebabkan kehabisan glikogen pada parasit (Ragno et all, 2006).  

  Gambar 3. Struktur Kimia Albendazol (ALB), Febendazol (FEN),  Mebendazol (MEB).  Al-Omari  (2000)  melakukan  uji  stabilitas  enalapril  maleat  dalam  eksipien  yang berbeda  yaitu  eksipien  yang  bersifat  asam  (asam  palmitat  trigliserida)  dan  eksipien  yang bersifat basa (sodium bikarbonat) terhadap pengaruh PH dan kelembaban. Enalapril maleat dalam bentuk tunggal atau dengan adanya asam palmitat trigliserida bentuk degradan yang utama  adalah  21%  diketopiperazin  sedangkan  bentuk  lainnya  2,6%  enalaprilat  melalui reaksi  dehidrasi  dan  dilanjutkan  dengan  intramolekul  siklisasi.  Kemungkinan  degradasi yang  terjadi  ini  disebabkan  oleh  interaksi  antara  zat  aktif  (enalapril  maleat)  dengan eksipiennya.  Sedangkan  enalapril  maleat  dalam  eksipien  basa  (sodium  bikarbonat) menghasilkan  degradan  utama  enalaprilat  (14,9%)  dan  diketopiperazin  dalam  konsentrasi yang lebih kecil (0,1%) melalui reaksi hidrolisis. Dimana reaksi hidrolisis ini terjadi pada gugus  ester  yang  terdapat  dalam  enalapril  maleat  menjadi  gugus  asam  karboksilat (enalaprilat)  kemungkinan  disebabkan  serangan  nukleofilik  katalisis  basa.  Dalam  reaksi ini,  yang  menjadi  ujung  tombak  adalah  ion  hidroksida  (OH-).  Gugus  asli  terpolarisasi karena  oksigen  terhadap  karbon  relative  bersifat  elektronegatif.  Maka  disini  sebagai langkah  pertama  dari  reaksi,  nukleofil OH- akan  menyerang  gugus  asil  atom  karbon (Connors, 1992). Adapun reaksi yang terjadi adalah sebagai berikut : 

 Gambar 4. Reaksi hidrolisis enalapril maleat  pada suasana basa (eksipien basa)  Sementara  itu  Stanisz  (2006)  juga  melakukan  uji  stabilitas  yang  hampir  sama terhadap  quinapril  hidroklorida  terhadap  eksipien  dengan  sifat  yang  berbeda  (eksipien dengan  sifat  asam  dan  basa)  dibawah  kondisi  yang  sama  (PH  dan  kelembaban).  Pada penelitian ini terjadi reaksi siklisasi dari quinapril hidroklorida pada eksipien yang bersifat asam  menjadi  diketopiperazin.  Sementara  itu  pada  eksipien  yang  bersifat  basa,  terjadi reaksi  hidrolisis  quinapril  hidroklorida  menjadi  quinaprilat.  Dimana  reaksi  hidrolisis  ini juga terjadi pada gugus ester quinapril hidroklorida akibat serangan nukleofilik katalis basa menjadi asam karboksilat pada quinaprilat. Dalam reaksi ini,  yang menjadi ujung tombak adalah  ion  hidroksida  (OH-).  Gugus  asil  terpolarisasi  karena  oksigen  terhadap  karbon relative bersifat elektronegatif. Maka disini sebagai langkah pertama dari reaksi, nukleofil OH- akan menyerang gugus asil atom karbon (Connors, 1992). Adapun reaksi yang terjadi adalah sebagai berikut:  Gambar 5. Reaksi Hidrolisis Quinapril Hidroklorida  pada suasana basa (eksipien basa)  

 Ragno  (2006)  melakukan  uji  stabilitas  terhadap  tiga  macam  obat  cacingan  yang berasal  dari  golongan  benzimidazol,  yaitu:  Albendazol  (ALB),  Febendazol  (FEN), Mebendazol (MEB) terhadap kondisi cahaya dan suhu yang ekstrim, dimana ketiga sampel ini dilarutkan terlebih dahulu dalam pelarut etanol. Didapatkan hasil bahwa sampel dalam etanol mengalami hidrolisis terhadap pengaruh cahaya saja (photo-degradation) dan tidak mengalami  hidrolisis  terhadap  pengaruh  suhu  (Thermal-degradation).  Diduga  bahwa hidrolisis  yang  terjadi  akibat  adanya  pengaruh  air  dalam  pelarut  etanol  dengan  cahaya sebagai  katalis.  Adapun  tahapan  reaksi  yang  terjadi  yaitu  pertama-tama  senyawa  induk (sampel)  mengalami  reaksi  demetilasi  pada  gugus  esternya  kemudian  dilanjutkan  dengan terjadinya reaksi dekarboksilasi, tahapan reaksinya dapat dilihat pada gambar:  Gambar 6. Reaksi Hidrolisis (Demetilasi dan Dekarboksilasi) Albendazol (ALB), Febendazol (FEN), Mebendazol (MEB) dengan katalis cahaya    

BAB III PENUTUP  Enalapril  maleat,  quinapril  hidroklorida  serta  beberapa  sediaan  golongan benzimidazol  memiliki  gugus  fungsi  ester  yang  rentan  mengalami  reaksi  hidrolisis.  Pada enalapril  maleat  dan  quinapril  hidroklorida,  terjadi  reaksi  hidrolisis  gugus  fungsi  ester masing-masing  membentuk  enalaprilat  dan  quinaprilat  yang  dikatalisis  oleh  basa  (ion hidroksida),  pada  reaksi  ini  terjadi  serangan  nukleofilik  oleh  ion  hidroksida.  Sedangkan pada  sediaan  golongan  benzimidazol  mengalami  reaksi  hidrolisis  yang  dikatalisis  oleh cahaya, dimana reaksi ini terjadi akibat adanya etanol sebagai pelarut.   

DAFTAR PUSTAKA  Al-Omari, M.M., M.K Abdelah, A.A. Badwan, and A.M.Y. Jaber. 2000. Effect of the drug-matrix  on  the  stability  of  enalapril  maleate  in  tablet  formulations.  Journal  of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 25 (2001) 893-902.  Ansel, H. C. 2005. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Jakarta: UI Press.  Connors, KA., GL Amidon, dan VJ Stella.1992. Stabilitas Kimiawi Sediaan Farmasi Jilid I. Semarang : IKIP Semarang Press.  Ragno G., A. Risoli, G. Ioele, and M. de luca. 2006. Photo- and Thermal-Stability Studies on  Benzimidazole  Anthelmintics  by  HPLC  and  GC-MS.  Chem.  Pharm.  Bull.  54(6) 802—806 (2006).  Shaikh,  R.  H.,    and  Ali  A.  S.  1996.  Stability  Of  Pharmaceutical  Formulations.  Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.9(2), July 1996, pp.83-86  Stanisz,  B.,  2005.  The  Influence  Of  Pharmaceutical  Excipients  On  Quinapril Hydrochloride Stability, Acta Poloniae Pharmaceutica ñ Drug Research, Vol. 62 No. 3 pp. 189ñ193, 2005  Yoshioka, S and Valentino J. S. 2002. Stability of Drugs and Dosage Forms. New York, Boston, Dordrecht, London, Moscow : Kluwer Academic Publishers.